DE60316798T2 - Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetes - Google Patents

Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetes Download PDF

Info

Publication number
DE60316798T2
DE60316798T2 DE60316798T DE60316798T DE60316798T2 DE 60316798 T2 DE60316798 T2 DE 60316798T2 DE 60316798 T DE60316798 T DE 60316798T DE 60316798 T DE60316798 T DE 60316798T DE 60316798 T2 DE60316798 T2 DE 60316798T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
gastrin
composition according
pharmaceutical composition
treatment
diabetes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60316798T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60316798D1 (de
Inventor
Stephen J. Lincoln BRAND
Antonio Toronto CRUZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Waratah Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Waratah Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Waratah Pharmaceuticals Inc filed Critical Waratah Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60316798D1 publication Critical patent/DE60316798D1/de
Publication of DE60316798T2 publication Critical patent/DE60316798T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2207—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung eines diabetischen Subjekts, welche eine Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie (I.N.T.TM) und ein Mittel zur Immunsuppression umfassen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Etwa 800.000 Menschen in der Bevölkerung der Vereinigten Staaten leiden an Insulinmangel-Diabetes (auch bekannt als juvenile oder Typ I-Diabetes), und etwa 30.000 neue Fälle entstehen jedes Jahr. Weiterhin besitzt eine extrem große und rasch zunehmende Zahl von Patienten Formen von Typ II-Diabetes (auch bezeichnet als adult einsetzende oder Insulinresistenz-Diabetes), in dieser Population auf einem Größenniveau epidemischer Anteile, die Pankreaserschöpfung und Insulininsuffizienz verursachen.
  • Die anormal hohe Blutglukose (Hyperglykämie), die für Diabetes kennzeichnend ist, wenn sie unbehandelt gelassen wird, resultiert in einer Vielzahl pathologischer Zustände, z. B. nicht-heilenden peripheren vaskulären Geschwüren, Retinaschädigung, die zu Blindheit führt, sowie Nierenversagen. Diabetes sowohl von Typ I als auch von Typ II wird durch Insulin-Injektion in Antwort auf die Blutglukosespiegel, bestimmt mittels Glukose-Selbstüberwachung durch den Patienten behandelt, obwohl nicht alle Typ II-Patienten soweit voranschreiten, dass sie Insulintherapie benötigen. Typischerweise werden durch den Patienten pro Tag mehrere Dosen von Insulin zugeführt. Mit einem Mangel an strenger Kontrolle des Blutglukosespiegels sind schwere pathologische Konsequenzen von Diabetes korreliert.
  • Zusammenfassung der Ausführungsformen
  • Bei einem Aspekt ist eine Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die folgendes umfasst: (i) eine Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie, umfassend wenigstens eines unter einem Gastrin und EGF, und (ii) ein Mittel zum Unterdrücken einer Immunantwort, welches Tacrolimus und/oder Sirolimus umfasst. Das Mittel kann Sirolimus umfassen. Das Mittel kann Sirolimus und Tacrolimus umfassen. Die Zusammensetzung kann ein Gastrin umfassen, z. B. Gastrin 17. Das Gastrin 17 kann z. B. Gastrin17Met15 oder Gastrin17Leu15 sein. Die Zusammensetzung kann EGF umfassen, z. B. rekombinanten humanen EGF51N.
  • Gemäß diesem Aspekt können die Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie und das Mittel zur Unterdrückung der Immunantwort für die aufeinanderfolgende Verabreichung formuliert sein. Ein Beispiel umfasst das Formulieren der Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie und des Mittels zur Unterdrückung der Immunantwort für die aufeinanderfolgende Verabreichung, und um dabei eine Zeitspanne von wenigstens einem Tag zwischen der Verabreichung des Mittels und der Verabreichung der Zusammensetzung zu erlauben. Alternativ beträgt die Zeitspanne zwischen der Verabreichung des Mittels und der Verabreichung der Zusammensetzung wenigstens eine Woche oder wenigstens sechs Wochen.
  • Bei den obigen Ausführungsformen kann wenigstens eines von der Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie und dem Mittel zur Unterdrückung der Immunantwort für die systemische Verabreichung formuliert sein. Alternativ kann wenigstens eines von der Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie und dem Mittel zur Unterdrückung der Immunantwort für die Verabreichung als Bolus formuliert sein. Beispielsweise kann wenigstens eines von der Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie und dem Mittel zur Unterdrückung der Immunantwort für die Verabreichung durch eine Route formuliert sein, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus intravenös, subkutan, intraperitoneal und intramuskulär. Bei bestimmten Ausführungsformen kann das Mittel zur Unterdrückung der Immunantwort für die orale Verabreichung formuliert werden.
  • In den meisten Fällen wird das Subjekt, für das die Anwendung formuliert wird, ein Säugetier mit Diabetes sein, z. B. kann das Subjekt ein Mensch sein. Alternativ kann das Subjekt ein Versuchstier sein, z. B. eine NOD-Maus.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes verwendet werden, wobei es das Verfahren zusätzlich beinhalten kann, einen physiologischen Parameter in dem Subjekt zu messen, z. B. das Messen der Blutglukosespiegel im nüchternen Zustand; des pankreatischen Insulingehalts; des β-Zell-Gehalts der Pankreas; und von Insulin-C-Peptid im Plasma. Das Subjekt ist ein Säuger, z. B. ist das Subjekt ein diabetischer Säuger, z. B. ist das Subjekt ein diabetischer Säuger mit kürzlich ausgebrochenem Diabetes, z. B. ist das Subjekt ein Mensch.
  • Ein weiterer Aspekt ist ein Kit für die Behandlung eines diabetischen Subjekts, umfassend eine Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie, wie im ersten Aspekt der Erfindung definiert, ein immunsuppressives Mittel, wie im ersten Aspekt der Erfindung definiert, und einen Behälter. Das Kit beinhaltet wenigstens eine Dosis von einer beliebigen oder mehreren der hier genannten Zusammensetzungen. Das Kit kann weiterhin Benutzungsanleitungen enthalten.
  • Alternative Diabetes-Therapien zur Glukoseüberwachung und Insulininjektion sind zuvor durch die Immunabweisung von Insulin und den β-Zellen, die Insulin produzieren, eingeschränkt worden. Die Verabreichung eines Mittels zur Immunsuppression mit einer Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie (I.N.T.TM; US-Patentnummern 5,885,956 und 6,288,301 ) wäre hochgradig vorteilhaft für die Behandlung von Diabetes.
  • Bei einigen Ausführungsformen werden die Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie und das Mittel zum Unterdrücken der Immunantwort gleichzeitig (simultan) verabreicht. Alternativ werden die Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie und das Mittel zum Unterdrücken der Immunantwort sequentiell verabreicht. Eine simultane Verabreichung kann so sein, dass die Zusammensetzung und das Mittel zusammen in einer Kombination verabreicht werden, oder dass sie getrennt und innerhalb von etwa 15 min, etwa 30 min, oder innerhalb etwa einer Stunde oder sogar innerhalb etwa eines Tages im Bezug aufeinander verabreicht werden. Eine sequentielle Verabreichung bedeutet, dass mehr als etwa ein Tag zwischen der Verabreichung der Zusammensetzung zur Inselneogenese-Therapie und des immunsuppressiven Mittels verstreicht, wobei z. B. etwa eine Woche, etwa zwei Wochen oder etwa sechs Wochen zwischen der Verabreichung der I.N.T.TM-Zusammensetzung und des immunsuppressiven Mittels verstreichen können.
  • Wenn die Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, um Diabetespatienten zu behandeln, so kann das immunsuppressive Mittel über einen Zeitverlauf von etwa einigen Tagen oder etwa einer Woche verabreicht werden, und die I.N.T.TM-Zusammensetzung kann später verabreicht werden, z. B. nach einer Zeitspanne, in der weder das Mittel noch die Zusammensetzung verabreicht werden. Die Zeitspanne der Verabreichung weder der Zusammensetzung noch des Mittels kann verwendet werden, um den Patienten zu überwachen, um zu bestimmen, ob eine Veränderung der Immunsuppression bei dem Patienten beobachtet werden kann. Bei einer alternativen Prozedur wird die I.N.T.TM-Zusammensetzung über einen Zeitverlauf von etwa einigen Tagen oder von etwa einer Woche oder von etwa einigen Wochen verabreicht, und das immunsuppressive Mittel wird später verabreicht, z. B. nach einer Zeitspanne der Verabreichung weder des Mittels noch der Zusammensetzung. Bei wiederum einer anderen, alternativen Prozedur können sowohl die I.N.T.TM-Zusammensetzung als auch das immunsuppressive Mittel verabreicht werden, und die I.N.T.TM-Zusammensetzung wird dann gestoppt, während die Immunsuppression fortgesetzt wird. Bei wiederum einer anderen Prozedur wird eine Kombination aus I.N.T.TM-Zusammensetzung und dem immunsuppressiven Mittel verabreicht, gefolgt von der Behandlung mit einer Kombination von Gastrin/CCK-Ligand und immunsuppressivem Mittel. Wie hier verwendet, kann der Begriff „ein(e)" auch „wenigstens ein(e)" meinen, sodass z. B. „ein immunsuppressives Mittel" zwei oder mehr immunsuppressive Mittel darstellen kann, die verabreicht werden, um eine erfolgreiche Unterdrückung der Immunreaktion zu bewirken.
  • Die Zusammensetzung zur Inselneogenese-Therapie wird systemisch verabreicht, z. B. wird sie als ein Bolus verabreicht, über eine Route, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus intravenös, subkutan (sc), intraperitoneal (ip) und intramuskulär (im). Die intravenöse Verabreichung kann als eine Infusion (Tropf) oder als ein Bolus zugeführt werden. Das Mittel zum Unterdrücken der Immunantwort kann oral verabreicht werden, z. B. wenn das Mittel ein oral verfügbarer Arzneistoff ist. Alternativ wird das Mittel zum Unterdrücken der Immunantwort systemisch verabreicht, z. B. durch eine Route, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus intravenös, subkutan, intraperitoneal und intramuskulär. Das Mittel zum Unterdrücken der Immunantwort umfasst Tacrolimus und/oder Sirolimus.
  • Das Verfahren kann weiterhin umfassen, dass ein physiologischer Parameter in dem Subjekt gemessen wird, wie etwa der Nüchtern-Blutglukosespiegel, der pankreatische Insulingehalt, der pankreatische Gehalt an β-Zellen, sowie der pankreatische Inselgehalt. Das Subjekt kann ein diabetisches nicht-humanes Säugetier sein, z. B. ist das Subjekt eine nicht-fettsüchtige diabetische (NOD)-Maus. Bei dem letztgenannten Subjekt kann es das Verfahren weiterhin umfassen, dass das Ausmaß an Überleben in Abwesenheit der Verabreichung von Insulin bewertet wird. Alternativ ist das Subjekt ein Mensch, z. B. ist das Subjekt ein menschlicher Patient, z. B. ein menschlicher Diabetespatient, z. B. ein Mensch mit einer Form von Diabetes, und es hat Bedarf nach Behandlung.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Graph, der auf der Ordinate das prozentuale Überleben von NOD-Mäusen in jeder der vier Gruppen, wie in Beispiel 1 beschrieben, als eine Funktion der Zeit in Tagen auf der Abszisse zeigt. Beginnend bei Woche 4 wurden Tieren der Gruppe 1 (ausgefüllte Kreise) gleichzeitig eine I.N.T.TM-Zusammensetzung (Gastrin und EGF) und immunsuppressive Wirkstoffe (Sirolimus und Tacrolimus) verabreicht; Tieren der Gruppe 2 (ausgefüllte Quadrate) wurde nur die I.N.T.TM-Zusammensetzung verabreicht; Tieren der Gruppe 3 (offene Quadrate) wurden nur die immunsuppressiven Wirkstoffe verabreicht; und Tieren der Gruppe 4 (offene Kreise) wurde nur Vehikel verabreicht.
  • 2 ist ein Graph, der die Abnahme der Nüchternblutglukose (FBG) an den Wochen 7 und 9 von überlebenden Tieren der Gruppe 1, wie beschrieben in Beispiel 1, zeigt. Jede Linie repräsentiert die Daten einer individuellen überlebenden Maus.
  • 3 ist ein Diagramm, das die Mengenniveaus von Pankreasinsulin in ng/g Körpergewicht zeigt, aufgetragen als eine Funktion der Blutglukosekonzentration in mM bei überlebenden Mäusen aus Beispiel 1 (ausgefüllte Quadrate). Die Kontrolldatenpunkte enthalten einen 4-Wochen-Punkt einer mit Insulin behandelten nicht-diabetischen NOD-Maus, einen 12–15- Wochen-Punkt einer akuten prä-diabetischen NOD-Maus und einen 15-Wochen-Punkt einer chronischen diabetischen Maus (ausgefüllte Dreiecke). Die Daten zeigen, dass die Blutglukosespiegel bei I.N.T.TM/immunsupprimierten Mäusen pro Einheitsgewicht niedriger sind als die chronisch diabetischer Mäuse.
  • 4 ist ein Satz zweier Balkendiagramme, die die Mengenniveaus von Plasma-C-Peptid bzw. pankreatischem Insulin bei NOD-Mäusen mit jüngst ausgebrochenem Diabetes in jeder von vier Gruppen zeigen, die behandelt werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in Proben, die den Mäusen an den Tagen 0 und 28 der Behandlung abgenommen wurden. Tieren der Gruppe 1 wurden gleichzeitig eine I.N.T.TM-Zusammensetzung (Gastrin/EGF) und immunsupprimierende Wirkstoffe (Sirolimus und Tacrolimus) verabreicht; Tieren der Gruppe 2 wurde nur die I.N.T.TM-Zusammensetzung verabreicht; Tieren der Gruppe 3 wurden nur die immunsupprimierenden Wirkstoffe verabreicht und Tieren der Gruppe 4 wurde nur Vehikel verabreicht.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft in einem Aspekt Inselneogenese-Therapie (I.N.T.TM)-Zusammensetzungen und deren Verwendungen, beispielsweise Gastrin und EGF, in Kombination mit immunsupprimierenden Mitteln, um das Wachstum neuer β-Zellen in vivo zu stimulieren, um die Insel-Masse zu erhöhen, und um zu verbesserter Glukosetoleranz bei diabetischen Subjekten, z. B. bei diabetischen Menschen und Tieren, zu führen.
  • Gastrin und EGF können in einer einzigen kombinierten Dosis verabreicht werden, oder sie können separat in jeder beliebigen Reihenfolge verabreicht werden. Eine „wirksame kombinierte Dosis" dieser Zusammensetzungen ist eine solche, die einen Anstieg der Anzahl Insulin-sekretierender Zellen produziert, oder einen Anstieg des Insulin-Blutspiegels, oder einen Anstieg der β-Zell-Masse. Das Gastrin ist bei einer Ausführungsform humanes Gastrin mit einer Länge von 17 Aminosäureresten, wobei der Rest an Position 15 Leucin ist (1-17Leu15, hier bezeichnet als Gastrin 17Leu15); weiterhin ist der EGF humaner EGF51N. Die wirksame Dosis kann ein Verhältnis von Gastrin zu EGF enthalten, das größer als 1 ist, z. B. enthält die wirksame Dosis ein Verhältnis von Gastrin zu EGF von größer als 10. Eine günstige Verabreichungsroute der Dosis ist über eine systemische Injektion, z. B. einen subkutanen Bolus.
  • Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Gebrauch ist, so wird dem Empfängersubjekt ein Mittel verabreicht, das das Immunsystem supprimiert. Das Mittel umfasst Tacrolimus und/oder Sirolimus. Das Subjekt kann diabetisch sein; beispielsweise ist das Subjekt eine nicht-fettsüchtige diabetische Maus (die NOD-Maus) oder eine mit Streptozoticin behandelte Maus. Das Subjekt kann ein Mensch sein, z. B. ein Diabetespatient mit Typ I oder Typ II Diabetes oder mit Schwangerschaftsdiabetes, oder mit Diabetes in der Vergangenheit, z. B. mit Schwangerschaftsdiabetes bei einer zurückliegenden Schwangerschaft.
  • Weiterhin umfasst die Bewertung der Größe und Funktion neu entwickelter β-Insulin-sekretierender Zellen oder Inseln das Messen eines Parameters, der ausgewählt ist aus der Gruppe von: Insel-β-Zell-Masse, Insel-β-Zell-Zahl, Insel-β-Zell-Prozentwert, Blutglukose, Serumglukose, glykosyliertes Hämoglobin im Blut, pankreatische β-Zell-Masse, pankreatische β-Zell-Zahl, Plasma-C-Peptid-Gehalt im Nüchternzustand, Seruminsulin und pankreatischer Insulingehalt.
  • Da Diabetes in bestimmten Fällen eine Autoimmunerkrankung ist, ist eine Ausführungsform von I.N.T.TM die systemische Verabreichung therapeutisch wirksamer Dosen einer Kombination eines Gastrins und eines EGF, an Subjekte oder Patienten, die außerdem mit einem oder mehreren Mitteln behandelt werden, die das Immunsystem unterdrücken, d. h. immunsuppressiven Mitteln. Die Gastrin- und EGF-Kombination wäre systemisch zu verabreichen, wie für die Behandlung von Diabetes-Patienten beschrieben, bei denen es das Ziel ist, die Neogenese von Inseln zu stimulieren, die de novo in der Pankreas gebildet werden (siehe US-Patente Nr. 5,885,956 und 6,288,301 ).
  • Es kann eine Anzahl verschiedener Endpunkte verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Behandlung mit Gastrin und EGF oder die Behandlung mit der Kombination aus Gastrin und EGF und einem immunsupprimierenden Mittel die funktionelle Masse der β-Zellen in den Inseltransplantaten steigert. Dies beinhaltet die Messung gesteigerter Plasmaspiegel von zirkulierendem humanem C-Peptid und humanem Insulin, nachdem Mäuse eine Injektion mit β-Zell-Stimulantien, wie etwa Glukose oder Arginin, erhalten haben; eine Reaktion auf die Gastrin/EGF-Behandlung, gezeigt durch eine gesteigerte humane Insulin-Immunreaktivität oder gesteigerte mRNA-Spiegel, die aus den Inseltransplantaten extrahiert wurden; und eine gesteigerte Anzahl von β-Zellen, bestimmt durch die morphometrische Messung der Inseln in behandelten Tieren. Eine gesteigerte β-Zellfunktion menschlicher Inseln kann auch gezeigt werden durch eine Umkehrung der Hyperglykämie bei Empfängermäusen mit durch Streptozotocin induziertem oder genetischem (NOD) Diabetes. Bei den hier genannten Beispielen wurde eine gesteigerte β-Zellfunktion nach der Behandlung des diabetischen Empfängersubjekts mit Gastrin, mit EGF und mit einem oder mehreren immunsuppressiven Mitteln durch ein verbessertes Überleben bei Entzug von Insulin und durch die Korrektur von Hyperglykämie, wie angezeigt durch den Nüchternblut-Glukosespiegel, demonstriert. Weiterhin wurden Steigerungen sowohl für pankreatisches Insulin als auch für Plasma-C-Peptid beobachtet. Tabelle 1: Beispielhafte Mittel zur Immunsuppression und kommerzielle Quellen
    Name Firma Art
    2-Amino-1,3-propandiol-Derivate Novartis Verwendet zur Vorbeugung oder Behandlung chronischer Abstoßung bei einem Patienten, der ein Organ- oder Gewebe- Allo- oder Xeno-Transplantat erhalten hat
    2-Amino-2[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol-hydrochlorid Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd Immunsuppression, mit verstärktem „Lymphocyten-Homing"
    40-O-(2-Hydroxyethyl)-Rapamycin, SDZ-RAD, Everolimus (Certican®) Novartis Pharmaceuticals Sirolimus (Rapamycin) Derivat, verwendet bei akuter Nierenabstoßung; reduziert die Abstoßung und Transplantat-Vaskulopathie nach Herztransplantation durch Inhibieren der Zellproliferation
    6-(3-Dimethyl-aminopropionyl) Forskolin Matsumori Akia Nippon Kayaju Co Ltd Immunsupprimierende Wirkung, nützlich auch für die Behandlung von Autoimmunerkrankung
    6-Mercaptopurin (Purinethol®, 6-MP) Glaxo SmithKline Verwendet zur Behandlung der Crohnschen Erkrankung, bei entzündlicher Darmerkrankung und bei Organtransplantat-Therapie
    ABX-CBL (CBL-1) Abgenix Monoklonaler Maus-AK, abzielend auf humane T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen und Monozyten, zur Behandlung von Steroid-resistenten Graft-versus-Host-Erkrankungen, potentielle Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen
    Alefacept (humanes LFA-3 IgG1 Fusionsprotein, AMEVIVE®) University von Utah-Dermatology Dept/BIOGEN Bewirkt Knock out verursachender Gedächtnis-T-Lymphozyten; verwendet zur Behandlung von Psoriasis, einer T-Zell-vermittelten entzündlichen Erkrankung
    HLA-B2702 Peptid (Allotrap®) SangStat Medical Humanes Peptid, blockiert die Wirkung von NK-Zellen und T-Zell-vermittelten Toxizitäten, verwendet zur Prävention erster Nieren-Allo-Transplantat-Abstoßung
    Antisense ICAM-1 Inhibitor (ISIS 2302), Enlimomab, BIRR1, Alicaforsen) ISIS-Boehringer Ingelheim Monoklonaler Maus-AK, blockiert die Anheftung weißer Blutzellen an T-Zell-Oberflächenmolekül (ICAM-1r); Behandlung von Nierentransplantat-Abstoßung
    Azathioprin (Imuran®, Azasan®) Generisch, Glaxo SmithKline, Prometheus Laboratories, aaiPharma Behandlung rheumatoider Arthritis und Verhinderung von Nierentransplantat-Abstoßung, und andere Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, wie etwa entzündliche Darmerkrankung
    BTI-322 MedImmune Von der Maus abgeleiteter monoklonaler AK, abzielend auf den CD2-Rezeptor; verwendet zur Verhinderung erstmaliger Nierenabstoßung und zur Behandlung resistenter Abstoßung
    Cladribin (Leustatin®) Boehringer Ingelheim Antimetabolit und immunsuppressives Mittel, das relativ selektiv für Lymphozyten ist; verwendet zur Behandlung lymphoider maligner Erkrankungen, z. B. Haarzell-Leukämie.
    Cyclophosphamid (CTX, Neosar®, Cytoxan®, Procytox®) Generisch Immunsuppressives Mittel für die Behandlung von Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen und Krebs
    Cyclosporin (cyclosporin A, cyclosporin) (Sandimmune®, Neoral®, SangCya®) Novartis 11 Aminosäuren großes zyklisches Peptid; blockiert T-Helferzelle, immunsuppressives Mittel, verwendet bei der Organ-Transplantat-Therapie und anderen Immunerkrankungen
    Demethimmunomycin" (L-683,742: auch beschrieben als 31-Desmethoxy-31-hydroxy-L-683,590) Merck & Co Behandlung von Autoimmunerkrankungen, infektiösen Erkrankungen und/oder zur Verhinderung von Organ-Transplantat-Abstoßungen
    Dexamethason (Decadron, Dexone, Dexasone) Generisch Ein Adrenokortikoid, wirksames Mittel zur Immunsuppression bei verschiedenen Erkrankungen
    Docosahexaensäure (DHA) Nicht einsetzbar Immunsuppressives Mittel, das den Anteil von T-Zellen verringert, die CD4 oder CD8 exprimieren, das den Antigen-Erkennungsprozess blockiert; Taku et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2000; 48(4): 1047
    FTY720 (orales Myriocin-Derivat) Novartis Pharmaceuticals Verändert die Lymphozyten-Infiltration in transplantierte Gewebe; verwendet zur Verhinderung von Organabstoßung bei Nierentransplantaten
    Glatiramer Acetat (Co-Polymer-1, Copaxone®) Teva Pharmaceuticals Synthetisches Peptid-Copolymer; Köder, der die Struktur von Myelin nachahmt, sodass Immunzellen Copaxone anstelle von Myelin binden; bei Multipler Sklerose
    Glial fibrillary acidic Protein („Fibrilläres saures Glia-Protein") (GFAP) CalBiochem; Synx Pharma Besitzt immunsuppressive Aktivitäten bei diabetischen Tiermodellen; Winer et al., Nature Medicine 9: 198 (2003)
    Gusperimus, (15-Deoxyspergualin (Spanidin®) Bristol Myers-Squibb Intravenöses immunsuppressives Mittel; supprimiert die Produktion von zytotoxischen T-Zellen, Neutrophilen und Makrophagen
    hu1124 (anti-CD 11a) XOMA Humanisierter monoklonaler Antikörper; abzielend auf CD11a-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen, um selektiv die vom Immunsystem bewirkte Abstoßung transplantierter Organe zu inhibieren
    Infliximab (Remicade®) Centocor (Tochtergesellschaft von Johnson und Johnson) Monoklonaler AK, bindet und inaktiviert humanen TNF-alpha; verwendet zur Behandlung der Crohn'schen Erkrankung und von rheumatoider Arthritis
    Interferon Verschiedene Firmen einschließlich Serono, Biogen, etc. Immunmodulatorische Eigenschaften
    ISAtx247 Isotechnika Verwendet zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie etwa rheumatoider Arthritis und Psoriasis
    Isotretinoin Immunsuppressives Mittel, reduziert die Fähigkeit von T-Zellen, in Reaktion auf Immunbedrohungen zu proliferieren. Vergelli et al., Immunopharmacology, 1997, 31: 191.
    Medi-500 (T10B9) MedImmune Intravenöser monoklonaler AK, der auf humane T-Zellen abzielt; behandelt akute Nierenabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung
    Medi-507 MedImmune/Bio-Transplant Intravenöser humanisierter AK, gegen CD2 T-Zellen gerichtet; verwendet zur Behandlung von Kortikosteroidresistenter Graft-versus-Host-Erkrankung und zur Verhinderung von Nierenabstoßung
    Methotrexat (Rheumatrex®, Amethopterin, Trexall®) Wyeth Lederle, Generisch Antimetabolit, verwendet zur Behandlung der Crohn'schen Erkrankung, von schwerer Psoriasis und adulter rheumatoider Arthritis (und als ein Anti-Krebswirkstoff)
    Mitoxantron (Novantrone®) Immunex Antiproliferative Wirkung auf das zelluläre Immunsystem, einschließlich T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen; verwendet zur Behandlung von Hormon-refraktorischem Prostatakrebs, akuter myelogener Leukämie und Multipler Sklerose
    Mycophenolat Mofetil (Cell-Cept®) Roche Proliferation von T- und B-Lymphozyten durch Blockieren der Synthese von Purin-Nukleotiden; verwendet bei der Organ-Transplantat-Therapie und bei entzündlicher Darmerkrankung
    OKT4A R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute Monoklonaler Maus-AK, gerichtet gegen humane CD4 T-Zellen; verwendet zur Verhinderung von Nierentransplantatabstoßung, dabei Verwendung in Kombination mit anderen immunsuppressiven Mitteln
    Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®) R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute Monoklonaler AK, der an die Rezeptorstellen auf T-Zellen bindet, Vorbeugung der Aktivierung durch transplantiertes Gewebe
    Prednisolon (Deltasone®, Oraone®) Kortikosteroid, unterdrückt Entzündung, die mit Transplantat-Abstoßung assoziiert ist
    Basiliximab (Simulect®) Novartis Pharmaceuticals Monoklonaler AK, der an Rezeptorstellen auf T-Zellen bindet, Vorbeugung der Aktivierung durch transplantierte Gewebe (Nierentransplantat)
    S100β Gliaprotein Besitzt immunsupprimierende Aktivitäten in diabetischen Tiermodellen
    Sirolimus, Rapamycin (Rapamune®) Wyeth-Ayerst Laboratories Immunsuppressives Mittel und potenter Inhibitor von Zytokin (z. B. IL-2)-abhängiger T-Zell-Proliferation (Nierentransplantat)
    Tacrolimus (Prograf; FK-506) Fujisawa Greift in die IL-2 TCR Kommunikation ein
    Antithymozyten-Immunglobulin (ATGAM, Thymoglobulin®) SangStat Medical Corporation, Pharmacia und Upjohn Anti-Mensch-Thymozyten-Immunglobulin; verwendet bei der Umkehr von akuter Nierentransplantat-Abstoßung und vermutlich erfolgende Off-Label-Verwendung für die Transplantat-Induktions-Therapie
    Efalizumab (Xanelim®) XOMA T-Zell-Modulator, abzielend auf T-Zellen durch die Interaktion mit Adhäsionsmolekülen auf der endothelialen Zelloberfläche, Zielmigration von T-Zellen in die Haut und Zielaktivierung von T-Zellen; verwendet zur Behandlung von Psoriasis
    Daclizumab (Zenapax®), HAT (Humanisierter Anti-Tac), SMART Anti-Tac, Anti-CD25, und humanisierter Anti-IL2-Rezeptor Protein Design Laboratories/Roche Monoklonaler AK, inhibiert die Bindung von IL-2 an IL-2-Rezeptor durch Bindung an IL-2-Rezeptor; supprimiert T-Zell-Aktivität gegenüber Allo-Transplantaten (Nierentransplantat)
  • Die hier genannten Zusammensetzungen und deren Verwendungen erhöhen das Vertrauen, dass klinische Versuche der Behandlung mit Gastrin und EGF und einem immunsuppressiven Mittel eine Stimulierung des endogenen Wachstums von β-Inselzellen in der Pankreas von Patienten mit Typ I- und Typ II-Diabetes zeigen werden.
  • Wie hier verwendet, umfasst der Begriff „Gastrin" verschiedene Formen von Gastrin, wie etwa Gastrin 34 (großes Gastrin), Gastrin 17 (kleines Gastrin) und Gastrin 8 (Mini-Gastrin) (siehe US-Patent 6,288,301 ).
  • Kleine Formen von Gastrin, wie etwa Gastrin 17, werden ökonomisch durch Peptidsynthese hergestellt, und die synthetischen Peptide sind kommerziell erhältlich. Synthetisches humanes Gastrin 17 und Derivate, wie etwa humanes Gastrin 17, das Leucin anstelle von Methionin an Position 15 besitzt, wie in den hier vorliegenden Beispielen verwendet, sind außerdem bei der Bachem AG, Bubendorf, Schweiz, und von Researchplus, Nanasquan, New York, erhältlich.
  • Wie hier verwendet, umfasst der Begriff „EGF" EGF voller Länge, das EGF1-53 ist, und weiterhin beinhaltet er EGF1-48, EGF1-49, EGF1-52 und Fragmente und aktive Analoga hiervon.
  • Die Gruppe von Verbindungen, die EGF-Rezeptor-Liganden sind, beinhaltet weiterhin „modifizierten EGF", wobei es sich um Varianten von normalem oder wildtypischem EGF handelt. Für Modifikationen ist gezeigt worden, dass sie eine oder mehrere biologische Aktivitäten beeinflussen, wie etwa die Geschwindigkeit der Clearance von EGF. Der Begriff beinhaltet Peptide, die eine Aminosäuresequenz besitzen, die weitgehend ähnlich zu der von humanem EGF ist, z. B. mit einer oder wenigen Aminosäuresubstitutionen an verschiedenen Reste-Positionen.
  • Rekombinante EGF-Formen sind genetisch erzeugt worden, um Veränderungen in der Struktur und den Aktivitäten zu haben; z. B. ist ein EGF beschrieben worden, bei dem ein Methionin an Position 21 durch einen Leucinrest ersetzt wurde ( US-Patent Nummer 4,760,023 ). Rekombinanter humaner EGF (hEGF) mit 51 Resten, d. h. ohne die zwei C-terminalen Reste an den Positionen 52 und 53 von hEGF, und mit einer neutralen Aminosäuresubstitution an Position 51, behalten EGF-Aktivität bei und sind während eines mikrobiellen Produktionsprozesses und nach der Verabreichung an ein Subjekt resistenter gegenüber Proteaseabbau. Es ist eine Reihe von Nukleinsäuremolekülen beschrieben worden, die für eine Familie von Proteinen codieren, die eine signifikante Ähnlichkeit mit EGF besitzen ( WO 00/29438 ). Es sind „EGF-Muteine" (mutierter EGF) beschrieben worden ( WO 93/03757 ), bei denen Histidin an Rest 16 durch eine neutrale oder saure Aminosäure ersetzt wurde, wobei solche Formen die Aktivität bei niedrigen pH-Werten beibehalten. Chemische Analoga und Fragmente von EGF behalten die Fähigkeit bei, an verschiedene Mitglieder der EGF-Rezeptorfamilie zu binden ( US-Patent Nr. 4,686,283 ). Verschiedene Modifikationen von EGF verleihen vorteilhafte Eigenschaften, die eines oder mehrere von rekombinanter Proteinproduktion, Stabilität in vitro und in vivo, und In vivo-Aktivität beeinflussen. Ein bevorzugter rekombinanter modifizierter EGF, der in den hier stehenden Beispielen verwendet wird, ist eine im Bezug auf den C-Terminus deletierte Form von humanem EGF mit 51 Aminosäuren Länge, mit einem Asparagin an Position 51 (hier bezeichnet als EGF51N), wobei das EGF-Protein weitgehend die volle I.N.T.TM-Aktivität beibehält und eine In vivo- und/oder In vitro-Stabilität besitzt, die wenigstens etwa so groß oder größer ist als die von normalem oder wildtypischem hEGF (US-Patentanmeldung 10/000,840, S. Magil et al., veröffentlicht am 12. Mai 2003 als PCT/US02/33907 ).
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „immunsuppressives Mittel" jedwedes Mittel, das die Immunantwort unterdrückt. Beispielhafte immunsuppressive Mittel sind in Tabelle 1 gezeigt, und jedwedes Derivat dieser Mittel oder funktionelle Äquivalente hiervon werden als geeignet für die Ausführungsformen der Erfindung betrachtet, wie sie hier und in den Ansprüchen beschrieben sind.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich ein Dosierungsplan auf ein Protokoll zur Verabreichung einer I.N.T.TM-Zusammensetzung und eines oder mehrerer von einem immunsuppressiven Mittel, jeweils in einer wirksamen Dosis, zusammen oder getrennt verabreicht, und er beinhaltet die Menge der Zusammensetzung, die pro Tag verabreicht wird, sowie die Länge der Zeitspanne, über die jede Zusammensetzung verabreicht wird.
  • Die meisten Insulin-abhängigen Diabetespatienten benötigen eine Insulininjektion wenigstens auf einer täglichen Basis. Unter bestimmten Umständen der Erkrankung oder Diät zur Behandlung bzw. Handhabung des Diabetes sind mehrere Insulindosen pro Tag erforderlich, und die Insulinverabreichung wird durch die Ergebnisse häufiger Glukoseüberwachung angezeigt, eine weitere Aktivität, die vom Diabetespatienten gefordert wird, damit die Krankheit optimal behandelt werden kann, wobei diese z. B. immerhin fünf Mal täglich durchgeführt wird.
  • Eine Remission des Diabetes aufgrund erfolgreicher Inselneogenese-Therapie in Kombination mit einem immunsuppressiven Mittel wird angezeigt durch einen verringerten Nüchtern-Blutglukosespiegel, sowie durch ein abnehmendes Maß und eine abnehmende Dauer erhöhter Blutglukose in Reaktion auf eine Ernährungsbelastung durch Zuckerkonsum. Nach dem Erreichen erfolgreicher Inselneogenese wird die Insulinverabreichung reduziert, z. B. von fünf Injektionen auf zwei Injektionen pro Tag, von zwei Injektionen auf eine Injektion pro Tag, und von einer auf keine, wie angezeigt durch die Daten, die aus der Überwachung der Blutglukosespiegel erhalten werden. Ein Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Diabetologie ist bei der Behandlung eines Diabetespatienten vertraut mit der Einstellung der Insulindosierung im Bezug auf Blutglukosespiegel nach dem Fasten und unter anderen physiologischen Bedingungen.
  • Die Dosierungen der an ein Subjekt zu verabreichenden I.N.T.TM-Zusammensetzungen werden für bekannte Variationen von Spezies zu Spezies im Bezug auf Standarddaten umfassende Kriterien eingestellt, wie etwa Kriterien der Absorption, Verteilung, Halbwertszeit-Kinetiken im Blutkreislauf, Metabolismus, Exkretion und die Toxikologie der Rezeptorliganden der vorliegenden Ausführungsformen, z. B. für jede Primaten- und Nager-Spezies. Im Allgemeinen werden die Dosierungen für die Verabreichung an eine Nagerspezies auf etwa 6-fach bis etwa 100-fach größere Werte eingestellt als bei einer Primatenspezies.
  • Die immunsuppressiven Mittel in Tabelle 1 oder andere äquivalente Mittel werden verabreicht, wie sie von den Herstellern geliefert werden, und zwar unter Normalisierung im Bezug auf das Körpergewicht des Subjekts, wie es einem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmakologie bekannt ist. Beispielsweise wird Tacrolimus allgemein durch Injektion oder oral verabreicht, Sirolimus wird allgemein oral verabreicht.
  • Die Verabreichungsweisen der Rezeptor-Liganden-Zusammensetzungen und der immunsuppressiven Mittel beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, subkutane, transdermale, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intranasale und orale Routen. Die Verbindungen können durch jedwede geeignete Route verabreicht werden, z. B. durch Infusion oder Bolus-Injektion, mittels einer Pumpe, durch Absorption über epitheliale oder Schleimhaut-Auskleidungen (z. B. Mundschleimhaut, Rektal- und Darmschleimhaut, etc.). Die vorliegenden Rezeptor-Liganden können in Kombination mit einem oder einer Mehrzahl von anderen biologisch aktiven Mitteln verabreicht werden. Beispielsweise können einem Empfänger der vorliegenden Zusammensetzungen und Verfahren ein oder mehrere Antibiotika verabreicht werden, wenn eine bakterielle Infektion vorliegt, oder Aspirin, wenn ein Kopfschmerz vorliegt. Die Verabreichung der vorliegenden Rezeptor-Liganden erfolgt bevorzugt über eine systemische Route.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen bereit. Solche Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge eines Therapeutikums und einen pharmazeutisch verträglichen sterilen Träger oder Hilfsstoff. Solch ein Träger beinhaltet, ohne hierauf beschränkt zu sein, Saline, gepufferte Saline, Dextrose, Wasser, Glycerol, Ethanol und Kombinationen hiervon. Die Formulierung sollte zu der Verabreichungsweise passen.
  • Die Zusammensetzung kann, wenn gewünscht, auch kleinere Mengen an Benetzungsmitteln oder Emulgatoren, wie etwa Tween, oder pH-Puffermittel enthalten. Die Zusammensetzung kann eine flüssige Lösung, eine Suspension, Emulsion, Tablette, Pille, Kapsel oder eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung oder ein Pulver sein. Die Zusammensetzung kann als Zäpfchen formuliert werden, mit traditionellen Bindemitteln und Trägern, wie etwa Triglyceriden. Orale Formulierungen können Standardträger beinhalten, wie etwa pharmazeutische Qualitäten von Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Natrium-Saccharin, Cellulose, Magnesiumcarbonat, etc.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Zusammensetzung in Übereinstimmung mit Routineprozeduren als eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert, die für die intravenöse Verabreichung an Menschen konzipiert ist. Zusammensetzungen für die systemische Verabreichung sind typischerweise Lösungen in sterilem isotonischem wässrigen Puffer. Falls nötig, kann die Zusammensetzung auch zusätzliche Komponenten beinhalten, z. B. einen Lösungsvermittler.
  • Allgemein werden die Bestandteile entweder getrennt oder vorgemischt in Einheitsdosisform bereitgestellt. Zusätzlich zur Lösungsform kann die Zusammensetzung als ein trockenes lyophilisiertes Pulver oder als ein nicht-wässriges Konzentrat geliefert werden, beispielsweise in einem hermetisch versiegelten Behälter, wie etwa einer Ampulle oder einem Beutel, wobei die Menge an Wirkstoff angezeigt ist. Dort, wo die Zusammensetzung durch Infusion zu verabreichen ist, kann sie unter Verwendung einer Infusionsflasche mit Wasser oder Saline steriler pharmazeutischer Qualität hergestellt bzw. verteilt werden. Dort, wo die Zusammensetzung durch Injektion zu verabreichen ist, kann eine Ampulle mit sterilem Wasser oder Saline für die Injektion bereitgestellt werden, sodass die Inhaltsstoffe vor der Verabreichung gemischt werden können.
  • Die therapeutischen Mittel-Ausführungsformen der Zusammensetzungen der Erfindung können als neutrale Formen oder Salzformen formuliert werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten solche, die mit freien Aminogruppen gebildet werden, wie etwa solche, die von Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, etc. abgeleitet sind, und solche, die mit freien Carboxylgruppen gebildet werden, wie etwa solche, die von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Eisenhydroxiden, Isopropylamin, Triethylamin, 2-Ethylaminoethanol, Histidin, Procain etc. abgeleitet sind.
  • Die Menge jedes der therapeutischen Mittel der vorliegenden Zusammensetzungen und ihre relative Menge im Hinblick aufeinander, die wirksam bei der Behandlung einer bestimmten Erkrankung oder eines bestimmten Zustandes sein wird, wird von der Natur der Erkrankung oder des Zustands abhängen und kann durch klinische Standardtechniken bestimmt werden. Die genaue Dosis, die bei einer Formulierung zu verwenden ist, hängt auch von der Verabreichungsroute und dem Ausmaß der Erkrankung oder Störung bei einem gegebenen Patienten ab und sollte gemäß dem Urteil des behandelnden Arztes und den Umständen des jeweiligen Patienten entschieden werden. Jedoch erstrecken sich geeignete Dosisbereiche für die parenterale Verabreichung allgemein von etwa 0,01 Mikrogramm oder 1 Mikrogramm bis etwa 100, etwa 200 oder bis etwa 500 Mikrogramm des Wirkstoffs pro Kilogramm Körpergewicht für EGF. Bevorzugt beträgt der Dosisbereich von EGF 0,01 Mikrogramm bis 100 Mikrogramm pro kg Körpergewicht. Weiterhin werden geeignete Dosisbereiche für die parenterale Verabreichung von Gastrin allgemein etwa 0,1 Mikrogramm oder etwa 0,2 Mikrogramm oder etwa 0,5 Mikrogramm bis etwa 2 Milligramm oder etwa 3 Milligramm oder bis etwa 5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht betragen. Bevorzugt beträgt der Dosisbereich von Gastrin etwa 0,1 Mikrogramm bis 2 Milligramm pro kg Körpergewicht.
  • Wirksame Dosen können ausgehend von Dosis-Antwort-Kurven extrapoliert werden, die von In vitro- oder Tiermodell-Testsystemen abgeleitet sind. Eine tägliche Dosis wird als eine Einzeldosis oder aufgeteilt auf eine Vielzahl kleinerer fraktionierter Dosen für die Verabreichung mehrere Male während des Tages verabreicht.
  • Zäpfchen enthalten allgemein Wirkstoff im Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%; orale Formulierungen enthalten bevorzugt etwa 10 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% an Wirkstoff.
  • Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung stellen auch eine pharmazeutische Packung oder ein Kit bereit, die/das einen oder mehrere Behälter umfasst, die mit einem oder mehreren Bestandteilen der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung gefüllt sind, z. B. einen Behälter mit einer Einheitsdosis eines jeden oder beider von Gastrin und EGF und einem oder mehreren eines immunsuppressiven Mittels. Assoziiert mit (einem) solchen Behälter(n) kann ein Hinweis in der Form sein, wie er von einer Regierungsbehörde vorgeschrieben wird, die die Herstellung, Verwendung oder den Verkauf von pharmazeutischen oder biologischen Produkten regelt, wobei der Hinweis die amtliche Zulassung für die Herstellung, Verwendung oder den Verkauf für die Anwendung beim Menschen wiedergibt. Die Packung oder das Kit kann bei bestimmten Ausführungsformen einen oder mehrere Behälter beinhalten, z. B. Behälter mit Insulin, das z. B. während des Dosierungsschemas vor der Einleitung der Inselneogenese und der Remission des Diabetes verabreicht werden soll.
  • Ohne sich hier auf ein bestimmtes Modell oder einen Mechanismus festzulegen, wird angenommen, dass ein frühes Einsetzen von Diabetes durch ein abweichendes Stadium der Inselzerstörung gekennzeichnet ist, z. B. einhergehend mit einer abweichenden Population pankreatischer Zellen gegenüber dem Diabetes des späten Stadiums. Beispielsweise ist es wahrscheinlich, dass der Patient mit früh einsetzendem Diabetes oder der prädiabetische Patient eine funktionelle β-Zellmasse und ein höheres Niveau an Inselzellvorläuferzellen besitzt; Populationen für die wahrscheinlich ist, dass sie bei Typ I Diabetes des späten Stadiums geringer sind oder defizient sind oder fehlen. Aus diesem Grund stellt die Erfindung in einer anderen allgemeinen Ausführungsform die Verwendung einer Zusammensetzung oder eines Kits der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zum Verhindern des Einsetzens von Diabetes oder zur Behandlung von Diabetes bereit, z. B. für früh einsetzenden Diabetes. Weiterhin wird ins Auge gefasst, dass eine solche Behandlung für eine verlängerte Versorgung des Diabetes-Patienten über eine lange Zeitspanne erfolgen kann.
  • Bei einem Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung oder eines Kits der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zum Expandieren einer zuvor bestehenden funktionellen β-Zellmasse in den Inseln des Subjekts, oder zum Expandieren einer funktionellen β-Zellmasse in pankreatischen Inseltransplantaten bei einem diabetischen Säugerempfänger eines Transplantats gereinigter Inseln.
  • Gastrin kann in Kombination mit einer Verletzung das Wachstum (Proliferation) neuer β-Zellen stimulieren, was in einer gesteigerten Inselmasse resultiert (Rooman, I. et al., 2002, Diabe tes 51(3), 686–690). Gastrin kann die Differenzierung einer pankreatischen Insel-Vorläuferzelle zu einer reifen Insulin-produzierenden Zelle bewirken, wodurch die Inselneogenese verstärkt wird und Diabetessymptome aufgehoben werden oder das Voranschreiten des Diabetes inhibiert wird.
  • Der Gastrin-Ligand und das immunsuppressive Mittel können in einer kombinierten Einzeldosis oder separat in jeder beliebigen Reihenfolge verabreicht werden. Eine „wirksame kombinierte Dosis" dieser Zusammensetzungen ist eine solche, die einen Anstieg der Anzahl an Insulin sekretierenden Zellen oder einen Anstieg des Insulin-Blutspiegels oder einen Anstieg der β-Zell-Masse hervorruft. Das Gastrin ist bei einer Ausführungsform humanes Gastrin mit einer Länge von 17 Aminosäureresten, wobei der Rest an Position 15 Leucin (Gastrin17Leu15) oder Methionin (Gastrin17Met15) ist. Eine günstige Route zur Verabreichung der Dosis ist die über eine systemische Injektion, z. B. über einen subkutanen Bolus.
  • Dem Subjekt werden Gastrin und ein Mittel zur Unterdrückung des Immunsystems verabreicht. Das Mittel umfasst Tacrolimus und/oder Sirolimus. Das Subjekt kann ein diabetischer Säuger sein, beispielsweise eine nicht-fettsüchtige diabetische Maus, die NOD-Maus. Das Subjekt kann ein humaner Diabetespatient sein, z. B. mit Typ I oder Typ II-Diabetes oder mit Schwangerschaftsdiabetes, oder jemand, der in der Vergangenheit Schwangerschaftsdiabetes hatte. Weiterhin besteht die Bewertung der Größe und Funktion der neu entwickelten β-Insulin sekretierenden Zellen oder Inseln im Messen eines Parameters, ausgewählt aus der Gruppe von: Insel-β-Zell-Masse, Insel-β-Zell-Zahl, Insel-β-Zell-Prozent, Blutglukose, Serumglukose, glykosyliertes Blut-Hämoglobin, pankreatische β-Zell-Masse, pankreatische β-Zell-Zahl, Gehalt von C-Peptid im Nüchtern-Plasma, Seruminsulin und pankreatischer Insulingehalt.
  • Da Diabetes in bestimmten Fällen eine Autoimmunerkrankung ist, kann die Zusammensetzung der Erfindung systemisch an Subjekte oder Patienten verabreicht werden, die außerdem mit einem oder mehreren Mitteln behandelt werden, die die Immunantwort unterdrücken (siehe Tabelle 1).
  • Es kann eine Anzahl verschiedener Endpunkte verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Behandlung mit Gastrin und dem Mittel, das eine Immunantwort unterdrückt, die funktionelle Masse an β-Zellen in den Inseltransplantaten erhöht. Dies beinhaltet die Messung gesteigerter Plasmaspiegel an zirkulierendem humanem C-Peptid und humanem Insulin, nachdem Mäuse Injektionen mit β-Zell-Stimulantien, wie etwa Glukose oder Arginin, erhalten hatten; eine Antwort auf die Behandlung mit Gastrin und dem immunsuppressiven Mittel, gezeigt durch eine gesteigerte Immunreaktivität im Bezug auf humanes Insulin oder gesteigerte mRNA-Spiegel, die aus den Inseltransplantaten extrahiert werden; und eine gesteigerte Anzahl von β-Zellen, bestimmt durch morphometrische Messungen der Inseln in behandelten Tieren. Eine erhöhte β-Zell-Funktion humaner Inseln kann auch durch eine Umkehrung der Hyperglykämie bei Empfängermäusen, die durch Streptozotocin indiziert wurde, oder bei genetischer (NOD)-Diabetes vorliegt, demonstriert werden.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen und ihre Verwendung sind außerdem wertvoll beim Bestimmen der Plasmaspiegel verschiedener Zusammensetzungen, wie etwa dem verabreichten Gastrin, das das Neuwachsen humaner Inseln in vivo stimuliert, oder eines anderen endogenen Faktors, der durch verabreichtes Gastrin induziert wird. In Kombination mit pharmakokinetischen Phase I-Daten können die Daten, die unter Verwendung dieser Verfahren erhalten werden, auch die Konzeption der klinischen Studien verbessern, indem sie Dosis-Nutzungsstudien beim Menschen reduzieren, um den wirksamen Dosisbereich für den Menschen zu bestimmen.
  • Das Mittel, das das Immunsystem supprimiert, oder das Gastrin wird in einer Menge bereitgestellt, die in Kombination hinreichend ist, um eine Differenzierung der pankreatischen Inselvorläufer-Zellen zu Insulin-sekretierenden Inselzellen für eine verlängerte Zeitspanne zu induzieren.
  • Allgemein, zur Behandlung mit Gastrin und einem immunsuppressiven Mittel, ebenso wie für beliebige der vorliegenden Ausführungsformen, kann das Subjekt ein Säuger, wie etwa ein Mensch, sein. Zusätzlich kann der Säuger ein Nager, wie etwa eine Maus oder eine Ratte, oder ein Hund, eine Katze, ein Schaf, eine Ziege, eine Kuh, ein Pferd oder ein Affe, wie etwa ein Gorilla oder ein Schimpanse, sein.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich ein Dosierungsplan auf ein Protokoll zur Verabreichung von Gastrin und/oder EGF und wenigstens einem immunsuppressiven Mittel, jeweils in einer wirksamen Dosis, zusammen oder getrennt verabreicht, und dies beinhaltet die Menge der pro Tag zugeführten Zusammensetzung, sowie die Dauer der Zeitspanne, über die jede Zusammensetzung verabreicht wird.
  • Solange nicht anders definiert, besitzen alle hier genannten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, mit der sie üblicherweise vom Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden würden. Obwohl Verfahren und Materialien beim Durchführen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, die den hier beschriebenen ähnlich oder äquivalent sind, sind im Folgenden geeignete Verfahren und Materialien beschrieben. Die vorliegenden Beispiele und Ansprüche dienen veranschaulichenden Zwecken und sind nicht als weitere Einschränkung gedacht.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Überleben von Tieren, die mit einer Inselneogenese-Zusammensetzung und mit einer Zusammensetzung zur Immunsuppression behandelt wurden
  • Unter Verwendung eines vorliegenden Mausmodells für chronischen Diabetes, der NOD-Maus, wurden die Subjekte auf die Wirkungen von Mitteln zur Immunsuppression in Verbindung mit einer Zusammensetzung für die I.N.T.TM, bei der es sich um EGF51N und Gastrin 17Leu15 handelt, getestet. Die Konzeption des Versuchs ist in Tabelle 2 gezeigt. Die Behandlungen wurden gestartet, wenn die Subjekte ein Alter von etwa 25 Wochen hatten. Die Subjekte wurden in vier Behandlungsgruppen eingeteilt: Verabreichung der I.N.T.TM-Zusammensetzung (Gruppe 2), der immunsuppressiven Mittel (Gruppe 3), der Kombination beider (Gruppe 1) oder eine Kontrollgruppe, die nur mit dem Vehikelpuffer behandelt wurde (Gruppe 4). Mehrere diabetische Subjekte mit Blutglukosespiegeln von mehr als 30 mM (und Ketose) erhielten Insulinbehandlung, verabreicht als einmal täglich erfolgende sc-Injektion eines 1:1-Gemisches von regulärem (R) Schweineinsulin und NPH (N) Rinderinsulin (0,4 U an Gesamtinsulin) für 3–4 Wochen der Vorbehandlung und für 6 Wochen bei der Behandlung. Das Protokoll zur Verabreichung dieser Mittel nach der Insulin-Vorbehandlung ist in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2: Gleichzeitige Verabreichung von Sirolimus- und Tacrolimus-Immunsuppression mit I.N.T.TM
    Gruppe 1: Wochen 1–6: Behandlung sc 0,4 U R&N Rinder-/Schweine-Insulin täglich
    n = 16 Wochen 1–9: Gastrin 30 μg/kg/EGF 15 μg/kg ip zweimal täglich
    Wochen 1–9: Sirolimus 0,1 mg/kg, Tacrolimus 0,1 mg/kg oral täglich
    Gruppe 2: Wochen 1–6: Behandlung sc 0,4 U R&N Rinder-/Schweine-Insulin täglich
    n = 12 Wochen 1–9: Gastrin 30 μg/kg/EGF 15 μg/kg ip zweimal täglich
    Wochen 1–9: Vehikel oral täglich
    Gruppe 3: Wochen 1–6: Behandlung sc 0,4 U R&N Rinder-/Schweine-Insulin täglich
    n = 8 Wochen 1–9: Vehikel oral täglich
    Wochen 1–9: Sirolimus 0,1 mg/kg, Tacrolimus 0,1 mg/kg oral täglich
    Gruppe 4: Wochen 1–6: Behandlung sc 0,4 U R&N Rinder-/Schweine-Insulin täglich
    n = 9 Wochen 1–9: Vehikel oral täglich
    Wochen 1–9: Vehikel oral täglich
  • Daten, die aus diesem Versuch erhalten wurden, zeigen, dass die Verabreichung der I.N.T.TM-Zusammensetzung das Überleben von Mäusen verlängerte, die zuvor mittels Insulintherapie behandelt worden waren (1; Gruppe 2, ausgefüllte Quadrate). Die Hälfte dieser Subjekte überlebte den 6-Wochen-Zeitverlauf von Insulin und I.N.T.TM (Gruppe 2), im Vergleich zu 11% der Subjekte, die nur mit Insulin behandelt wurden (Gruppe 4, offene Kreise). I.N.T.TM erziel te etwa dasselbe Überleben wie die Behandlung mit Insulin und die Immunsuppression mit Sirolimus und Tacrolimus (Gruppe 3, offene Quadrate). Die Behandlung von Gruppe 1-Mäusen sowohl mit I.N.T.TM als auch mit Immunsuppression nach der Verabreichung von Insulin resultierte in vollständigem Überleben (100%) der Kohorte für die vollständige 6-Wochen-Dauer der Behandlung (Gruppe 1, ausgefüllte Kreise).
  • Eine Woche nach dem Entzug der Verabreichung von Insulin überlebten 56% in der Gruppe mit I.N.T.TM und gleichzeitiger Immunsuppression, im Vergleich zu 11% der mit Insulin behandelten Vehikel-Kontrollgruppe. Es gab keine Überlebenden bei der Verabreichung von I.N.T.TM alleine oder der Verabreichung von Immunsuppression alleine nach einer Woche. Drei Wochen nach Entzug der Insulinbehandlung überlebten 31% der Tiere aus Gruppe 1, die I.N.T.TM und gleichzeitige Immunsuppression erhielten, während es keine Überlebenden unter den Gruppe-4-Tieren gab, die die Vehikelkontrolle erhielten.
  • Die Nüchternblutglukosespiegel in der Gruppe 1 der überlebenden Mäuse in der I.N.T.TM plus Immunsuppressions-Gruppe zeigten einen signifikanten Abfall über die Drei-Wochen-Zeitspanne nach dem Entzug der Insulinbehandlung (Daten von 2).
    Tabelle 3. Überleben ohne Insulinbehandlung in Woche 7 und 9. Gleichzeitige Verabreichung von Gastrin/EGF und Sirolimus/Tacrolimus.
    Woche 7 Woche 9
    Überleben # (%) FBG mM Mittelwert ± SE Überleben # (%) FBG mM Mittelwert ± SE
    Gruppe 1: I.N.T.TM und IS (n = 16) 9(56) 18,7 ± 1,9 5(31) 12,3 ± 2
    Gruppe 2: I.N.T.TM (n = 12) 0(0) - - -
    Gruppe 3: IS (n = 8) 0(0) - - -
    Gruppe 4: Vehikel (n = 9) 1(11) 24,2 0 0
    • SE:
    Standardfehler
  • Ausgehend von diesen Daten, die für NOD-Mäuse mit chronischem schwerem Diabetes erhalten wurden, die eine Insulinersatztherapie erhielten, verlängerte die Verabreichung einer I.N.T.TM-Zusammensetzung alleine das Überleben und war wirksamer als die Verabreichung von Mitteln zur Immunsuppression alleine. Ein vollständiges Überleben für die 6 Wochen lange Zeitspanne der Insulinersatztherapie wurde in der Gruppe beobachtet, die gleichzeitig I.N.T.TM-Behandlung und Immunsuppression erhielt. Drei Wochen nach dem Entzug der Insulintherapie zeigten nur die Gruppe 1-Tiere, denen I.N.T.TM und gleichzeitig Immunsuppression verabreicht wurde, für 7 Wochen ein signifikantes Überleben (31%; Tabelle 3). Weiterhin zeigten die überlebenden Mäuse eine signifikante Abnahme der Blutglukosespiegel über die 3 Wochen.
  • Beispiel 2. Pankreatischer Insulingehalt chronisch diabetischer Mäuse nach der Behandlung mit einer I.N.T.TM-Zusammensetzung und einem immunsupprimierenden Mittel
  • Tabelle 4 enthält Referenzdaten, die den Zeitverlauf von Veränderungen der Nüchternblutglukose (FBG) und des pankreatischen Insulingehalts bei Proben zeigen, die von weiblichen NOD-Mäusen erhalten wurden, und zwar als eine Funktion des steigenden Alters bei den Subjekten dieses Mäusestamms. Es wird eine Beziehung zwischen diesen Parametern beobachtet.
  • Diese Daten zeigen, dass vor dem Beobachten eines signifikanten Anstiegs der Blutglukose bei den NOD-Mäusen ein signifikanter β-Zellverlust stattgefunden hat, wie angezeigt durch den raschen Abfall des pankreatischen Insulingehalts. Im Alter von 10–12 Wochen nahm der pankreatische Insulingehalt um 37% ab, auch wenn FBG mit 4,6 mM normal blieb. Weiterhin wurde nur eine leichte Hyperglykämie (FBG 7,4 mM) bei den NOD-Mäusen im Alter von 12–15 Wochen beobachtet, trotz tief greifender β-Zellzerstörung, die mit einem pankreatischen Insulingehalt assoziiert war, der um über 95% reduziert war. Weiterhin, wenn die Blutglukose auf über 30 mM anstieg, so betrug der beobachtete pankreatische Insulingehalt weniger als 0,1% des Wertes für den normalen pankreatischen Insulingehalt.
  • Diese Daten zeigen, dass eine hochsignifikante Reduzierung der Blutglukose als Ergebnis nur einer mäßigen Menge an β-Zellregeneration erhalten werden könnte, derart, dass die Regeneration den pankreatischen Insulingehalt um nicht mehr als 3% steigert, wenn der β-Zellverlust aufgrund einer Autoimmunzerstörung ebenfalls gestoppt werden kann.
    Tabelle 4: Referenzdaten für die Nüchternblutglukose-Konzentration und den pankreatischen Insulingehalt bei weiblichen NOD-Mäusen als Funktion des Alters.
    FBG, mM Pankreatischer Insulingehalt
    (Normal: 3,0–6,6 mM) ng/g (%)
    Alter 4 Wochen 4,8 ± 0,3 106.000 ± 8.140 (100%)
    Alter 10–12 Wochen 4,6 ± 0,4 67.200 ± 3.200 (63%)
    Alter 12–15 Wochen 7,4 ± 0,2 2.895 ± 240 (3%)
    Alter 12–15 Wochen 31 ± 1,3 44 ± 14 (<0,1%)
  • Tabelle 5 zeigt den pankreatischen Insulingehalt der Mäuse von Beispiel 1 nach dem Entzug der Insulintherapie. Überlebende Mäuse wurden nach 3 Wochen getötet (Überlebende in Gruppe 1, n = 5), oder früher, wenn aufgrund der hyperglykämischen diabetischen Ketoazidose sterbend (Gruppe 1, Nicht-Überlebende und alle Mäuse der Gruppen 2 und 3).
  • Die Daten in Tabelle 5 zeigen, dass der pankreatische Insulingehalt bei Nicht-Überlebenden der Gruppe 1 und der Gruppen 2 und 3 keinen Anstieg von den Ausgangswerten von 44 ng/g für unbehandelte Tiere (FBG-Niveaus im Alter von 12–15 Wochen bei diabetischen NOD-Tieren, FBG > 30 mM) zeigte. Jedoch gab es einen signifikanten (etwa 30-fachen) Anstieg des pankreatischen Insulingehalts bei den überlebenden Mäusen in der Gruppe, die die Verabreichung von I.N.T.TM mit gleichzeitiger Immunsuppression erhielten (Gruppe 1).
    Tabelle 5 aus Beispiel 1: Pankreatischer Insulingehalt für die verschiedenen Behandlungsgruppen
    Pankreatisches Insulin ng/g
    Gruppe 1: I.N.T.TM IS (Nicht-Überlebende) 43 ± 16 n = 9
    (Überlebende, FBG 12,3 ± 3,2) 1.342 ± 603 n = 5
    Gruppe 2: I.N.T.TM 10 ± 3 n = 8
    Gruppe 3: IS 11 ± 3 n = 3
    Gruppe 4: Vehikel 8 ± 1 n = 7
  • Unter den überlebenden Mäusen korreliert der beobachtete Anstieg des pankreatischen Insulingehalts mit der beobachteten Reduzierung der Blutglukosespiegel (3). Die zwei einzelnen Mäuse besitzen die höchsten pankreatischen Insulinspiegel (>1000 ng/g), und jede erreichte einen Nüchternblutglukosespiegel im nicht-diabetischen Bereich (3–6,6 mM).
  • Beispiel 3: Pankreatischer Insulingehalt und Plasma C-Peptid-Spiegel von Mäusen mit jüngst ausgebrochenem Diabetes nach der Behandlung mit einer Inselneogenese-Zusammensetzung und einer Zusammensetzung zur Immunsuppression
  • Nicht-fettsüchtige diabetische Mäuse wurden daher auf das anfängliche Auftreten von Diabetes hin überwacht, durch ein Verfahren, das tägliches Testen am Morgen beinhaltete, um Anzeichen für Glukosurie zu finden. Die Überwachung wurde im Alter von 10 Wochen gestartet, und Symptome der Glukosurie wurden unter Verwendung von Keto-Diastix (Bayer) bestimmt. Weiterhin, zum Zeitpunkt des Einsetzens von Glukosurie, wurden die Subjekte außerdem auf das Einsetzen von Diabetes hin überwacht, indem man den Spiegel der Nüchternblutglukose (FBG) maß. Unter Verwendung dieses Assays wurde das Erreichen eines Mengenniveaus der FBG von mehr als 6,6 mmol/l für ein Subjekt an zwei aufeinander folgenden Tagen als definierend für das Einsetzen von Diabetes bei diesem Subjekt ausgewählt.
  • Durch die Verwendung dieses Ansatzes der täglichen Überwachung des Diabetes unter 800 bis 1000 weiblichen NOD-Mäusen gleichzeitig wurden NOD-Mäuse innerhalb von 2–5 Tagen nach dem Einsetzen des Diabetes gesammelt. Diese Mäuse, im Alter von 16–22 Wochen und mit FBG-Spiegeln von 15–17 mmol/l (Mittelwert 15 mmol/l) wurden in zufälliger Weise auf vier Behandlungsgruppen verteilt. Diese Gruppen erhielten dann Behandlungen wie folgt:
    • Gruppe 1: Vehikel (unbehandelte Kontrolle, n = 9)
    • Gruppe 2: IS (Immunsuppressive Mittel Sirolimus und Tacrolimus, n = 12)
    • Gruppe 3: I.N.T. (EGF und Gastrin, n = 8)
    • Gruppe 4: I.N.T. und IS (EGF und Gastrin; und Sirolimus und Tacrolimus, n = 7)
  • Sirolimus (0,1 mg/kg/Tag) und Tacrolimus (0,1 mg/kg/Tag) wurden einmal pro Tag am Morgen durch Stopfung über MCT-Öl (mittelkettiges Triglycerid-Öl, erhältlich als Lebensmittelzusatz) verabreicht. Die Behandlungsprotokolle wurden beim Einsetzen des Diabetes gestartet und nach 14 Tagen beendet. Jedes von EGF (EGF51N, 3 μg/kg/Tag) und Gastrin (Gastrin17Leu15, 10 μg/kg/Tag) in sterilem PBS, enthaltend 0,1% BSA, wurden in zwei halben Dosen von 1,5 bzw. 5 μg/kg/Tag über eine intraperitoneale Route (ip) für 14 Tage verabreicht. Die Behandlungen wurden vom Einsetzen der Erkrankung an für 14 Tage verabreicht und dann gestoppt. Es wurde während dieser Studie keine Insulintherapie verabreicht.
  • Die Messungen jedes von Plasma-C-Peptidspiegel und pankreatischem Insulingehalt wurde für die Subjekte in jeder Behandlungsgruppe durchgeführt. Die Analyse der Daten zeigt, dass, obwohl die Behandlung mit EGF und Gastrin Anstiege sowohl beim Plasma-C-Peptid als auch bei den pankreatischen Insulinspiegeln bewirkte, die signifikant größer waren als die entsprechenden Niveaus bei der mit Vehikel behandelten Gruppe oder bei der mit Sirolimus/Tacrolimus behandelten Gruppe, die Behandlung mit der Kombination von EGF und Gastrin und Sirolimus und Tacrolimus am wirksamsten dabei war, sowohl den Plasma-C-Peptidspiegel als auch den pankreatischen Insulingehalt bei diesen NOD-Mäusen nach dem Einsetzen von Diabetes zu erhöhen (siehe 4).

Claims (19)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend: (i) eine Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie, umfassend wenigstens eines unter einem Gastrin und EGF, und (ii) ein Mittel zum Unterdrücken einer Immunantwort, welches Tacrolimus und/oder Sirolimus umfasst.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Mittel Sirolimus umfasst.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Mittel Sirolimus und Tacrolimus umfasst.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung ein Gastrin umfasst.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung Gastrin17 umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Gastrin17 Gastrin17Met15 oder Gastrin17Leu15 ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung EGF umfasst.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der EGF rekombinanter humaner EGF51N ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie und das Mittel für die aufeinanderfolgende Verabreichung formuliert sind.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung und das Mittel für die orale oder die systemische Verabreichung formuliert sind.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche für die Behandlung eines Säugetiers.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 für die Behandlung eines Säugetiers mit Diabetes.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 für die Behandlung eines Säugetiers mit Diabetes mit kürzlich ausgebrochenem Diabetes.
  14. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche für die Behandlung eines Menschen.
  15. Kit umfassend: (i) eine Zusammensetzung für die Inselneogenese-Therapie, wie sie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert ist, (ii) ein Mittel zum Unterdrücken einer Immunantwort, wie es in einem der vorangehenden Ansprüche definiert ist, (iii) einen Behälter.
  16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines Kits nach Anspruch 15.
  17. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines Kits nach Anspruch 15 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Verfahren für die Behandlung von Diabetes bei einem Patienten.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Arzneimittel formuliert ist, um Gastrin und das Mittel, wie es in Anspruch 15 definiert ist, in Abwesenheit von EGF zu verabreichen, und wobei das Verfahren weiterhin einen Zeitraum ohne Verabreichung des Mittels oder der Zusammensetzung umfasst.
  19. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, wobei das Verfahren zur Behandlung weiterhin umfasst, dass man einen physiologischen Parameter in dem Patienten misst, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe der Messung der Niveaus von: Nüchternblutglukose, Pankreasinsulingehalt, Pankreas-β-Zellgehalt und Plasma-Insulin-C-Peptid.
DE60316798T 2002-06-07 2003-06-09 Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetes Expired - Lifetime DE60316798T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38703202P 2002-06-07 2002-06-07
US387032P 2002-06-07
US43059002P 2002-12-03 2002-12-03
US430590P 2002-12-03
PCT/US2003/018377 WO2003103701A1 (en) 2002-06-07 2003-06-09 Compositions and methods for treating diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60316798D1 DE60316798D1 (de) 2007-11-22
DE60316798T2 true DE60316798T2 (de) 2008-07-24

Family

ID=29739925

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60316798T Expired - Lifetime DE60316798T2 (de) 2002-06-07 2003-06-09 Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetes
DE60329724T Expired - Lifetime DE60329724D1 (de) 2002-06-07 2003-06-09 Methoden und Kompositionen um Diabetes zu behandeln

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60329724T Expired - Lifetime DE60329724D1 (de) 2002-06-07 2003-06-09 Methoden und Kompositionen um Diabetes zu behandeln

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7560425B2 (de)
EP (1) EP1511509B1 (de)
JP (1) JP2005533775A (de)
KR (1) KR20050048542A (de)
CN (1) CN1671407B (de)
AT (2) ATE375166T1 (de)
AU (1) AU2003243501A1 (de)
CA (1) CA2486584A1 (de)
DE (2) DE60316798T2 (de)
ES (1) ES2334268T3 (de)
IL (2) IL165285A0 (de)
WO (1) WO2003103701A1 (de)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6558952B1 (en) * 1992-12-14 2003-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
GB9409496D0 (en) * 1994-05-12 1994-06-29 London Health Ass Method for improving glycaemic control in diabetes
ES2315350T3 (es) 2001-01-12 2009-04-01 Waratah Pharmaceuticals Inc. Composiciones para la introduccion de la neogenesis de islotes, que contienen unos ligandos para el receptor de gastrina/cck y ligandos para el receptor de efg.
US7037504B2 (en) * 2001-10-23 2006-05-02 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Epidermal growth factor protein and gene, and methods of use therefor
WO2003100024A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
US7560425B2 (en) 2002-06-07 2009-07-14 Waratah Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition consisting of rapamycine and gastrin 17(LEU15) and a method for treating diabetes
EP1837031B1 (de) 2002-06-07 2009-10-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Methoden und Kompositionen um Diabetes zu behandeln
US20040229810A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-18 Antonio Cruz Gastrin compositions and formulations, and methods of use and preparation
EP1615640B1 (de) * 2003-04-22 2007-01-24 Wyeth Antineoplastische zusammensetzungen
US20080039379A1 (en) * 2003-05-27 2008-02-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Compositions Comprising Gastrin Compounds and Their Use in Diabetes
CA2554458A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Waratah Pharmaceuticals, Inc. The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels
WO2006002532A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions using cd3 agonists
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
WO2006074091A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Hill's Pet Nutrition, Inc. Compositions for feline consumption
CA2625150A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Combined use of dpp-iv inhibitors and gastrin compounds
US11311477B2 (en) * 2006-03-07 2022-04-26 Sgn Nanopharma Inc. Ophthalmic preparations
US10137083B2 (en) * 2006-03-07 2018-11-27 SGN Nanopharma Inc Ophthalmic preparations
US8173594B2 (en) * 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) * 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) * 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7425542B2 (en) * 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20090326193A1 (en) * 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
CN101489578A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 浦项工科大学校产学协力团 表皮生长因子增加胰岛素分泌并降低血糖
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
JP2011529078A (ja) * 2008-07-25 2011-12-01 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 自己免疫疾患を治療および予防するための方法および組成物
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8940705B2 (en) 2009-01-09 2015-01-27 The Regents Of The University Of California Method of treating disease and selectively modulating transcriptional regulation by a glucocorticoid receptor by administering aclacinomycin and dexamethasone
EP2739277B1 (de) * 2011-08-03 2016-11-23 Ma, Zhongmin Behandlung von typ 2-diabetes mit fty720
CA2853687A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Tolera Therapeutics, Inc Antibody and methods for selective inhibition of t-cell responses
US20130273089A1 (en) 2011-11-03 2013-10-17 Tolera Therapeutics, Inc. Antibody and methods for selective inhibition of t-cell responses
WO2014138003A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Neuralstem, Inc. Compositions comprising an immunosuppressive drug and/or neural stem cells and methods of using same for the treatment of neurodegenerative diseases and/or disorders
EP3932414A1 (de) 2015-11-10 2022-01-05 City of Hope Konditionierungsschemen und verfahren zur induzierung von gemischtem chimärismus
US20190000889A1 (en) * 2015-12-31 2019-01-03 City Of Hope Methods for treating diabetes
WO2019005871A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 City Of Hope METHODS FOR CULTURE OF CELLS OF THE ISLANDS OF LANGERHANS
EP3823590A4 (de) * 2018-07-18 2022-04-20 REGENXBIO Inc. Behandlung von mucopolysaccharidose i mit vollständig menschlicher glykosylierter menschlicher alpha-l-iduronidase (idua)
JOP20210298A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Provention Bio Inc طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول
KR20230092863A (ko) 2020-06-11 2023-06-26 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
WO2022261357A2 (en) * 2021-06-10 2022-12-15 City Of Hope Compositions and methods for islet cell transplants

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US6558952B1 (en) 1992-12-14 2003-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
US5885956A (en) 1992-12-14 1999-03-23 Research Triangle Pharmaceuticals Treatment for diabetes using a gastrin/CCK receptor ligand and an EGF receptor ligand
DE69435212D1 (de) * 1994-01-24 2009-07-16 Waratah Pharmaceuticals Inc Behandlung von Diabetes
US5624895A (en) * 1994-02-18 1997-04-29 Georgetown University Medical Center Treatment and/or prevention of type I diabetes mellitus with gamma interferon administration
GB9409496D0 (en) 1994-05-12 1994-06-29 London Health Ass Method for improving glycaemic control in diabetes
US20040037818A1 (en) 1998-07-30 2004-02-26 Brand Stephen J. Treatment for diabetes
DE69911975T2 (de) 1998-07-31 2004-09-09 Novo Nordisk A/S In-vitro stimulation von beta zellen vermehrung
US6610535B1 (en) 2000-02-10 2003-08-26 Es Cell International Pte Ltd. Progenitor cells and methods and uses related thereto
DK1283735T4 (da) 2000-03-31 2013-02-04 Royalty Pharma Collection Trust Fremgangsmåde til forbedring signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf
ES2315350T3 (es) 2001-01-12 2009-04-01 Waratah Pharmaceuticals Inc. Composiciones para la introduccion de la neogenesis de islotes, que contienen unos ligandos para el receptor de gastrina/cck y ligandos para el receptor de efg.
ATE382057T1 (de) 2001-06-28 2008-01-15 Novo Nordisk As Stabile formulierung von modifiziertem glp-1
US7037504B2 (en) 2001-10-23 2006-05-02 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Epidermal growth factor protein and gene, and methods of use therefor
WO2003100024A2 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
US7560425B2 (en) 2002-06-07 2009-07-14 Waratah Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition consisting of rapamycine and gastrin 17(LEU15) and a method for treating diabetes
EP1837031B1 (de) 2002-06-07 2009-10-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Methoden und Kompositionen um Diabetes zu behandeln
US20040229810A1 (en) 2002-10-22 2004-11-18 Antonio Cruz Gastrin compositions and formulations, and methods of use and preparation
CA2501677A1 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diabetes
EP1620464A1 (de) 2003-04-30 2006-02-01 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Kombinierte verwendung von keratinocyte-growth-factor agonisten und gastrin verbindungen
AU2004243541A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising gastrin compounds and their use in diabetes
CA2554458A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Waratah Pharmaceuticals, Inc. The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels
WO2006002532A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions using cd3 agonists
CA2625150A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Combined use of dpp-iv inhibitors and gastrin compounds
WO2007062531A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Combination treatments with gastrin agonists for diabetes and related diseases
WO2007095737A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Waratah Pharmaceuticals Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005533775A (ja) 2005-11-10
ATE445407T1 (de) 2009-10-15
US20040023885A1 (en) 2004-02-05
US20060183674A1 (en) 2006-08-17
US20090269337A1 (en) 2009-10-29
EP1511509A4 (de) 2005-04-27
DE60316798D1 (de) 2007-11-22
KR20050048542A (ko) 2005-05-24
CN1671407A (zh) 2005-09-21
EP1511509A1 (de) 2005-03-09
CA2486584A1 (en) 2003-12-18
IL165285A (en) 2010-04-29
US7560425B2 (en) 2009-07-14
IL165285A0 (en) 2005-12-18
EP1511509B1 (de) 2007-10-10
CN1671407B (zh) 2010-05-26
DE60329724D1 (de) 2009-11-26
WO2003103701A1 (en) 2003-12-18
AU2003243501A1 (en) 2003-12-22
ATE375166T1 (de) 2007-10-15
ES2334268T3 (es) 2010-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60316798T2 (de) Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetes
EP1837031B1 (de) Methoden und Kompositionen um Diabetes zu behandeln
JP6811203B2 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
EP1569680B1 (de) Behandlung von diabetes.
EP2397142B1 (de) Verwendungen von DPP IV Inhibitoren
US20130039905A1 (en) Diazoxide For Use In The Treatment Or Prevention Of A Central Nervous System (CNS) Autoimmune Demyelinating Disease
KR101951220B1 (ko) 조합 als 치료법
MX2012007941A (es) Farmaceutico para impedir o tratar alteraciones acompañadas por angiogenesis ocular y/o permeabilidad vascular ocular elevada.
JP2020172554A (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
NL8700191A (nl) Immunosuppressieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen.
US20240216315A1 (en) Methods and compositions for treatment of diabetic retinopathy and related conditions
Holland et al. Immunosuppresive Therapy in Ocular Surface Transplantation
CA3206708A1 (en) Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
ZA200409490B (en) Compositions and methods for treating diabetes
EP2384752A1 (de) Kombinationspräparat umfassend einen Phosphodiesterasehemmer und einen COX-Inhibitor zur Behandlung von Krebs
EP1312365A1 (de) Pteridinone zur Behandlung der erektilen Dysfunktion
Djalilian et al. Immunosuppressive Therapy in

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition