DE60314896T2 - 5-ht 1b/1d rezeptor agonisten zur behandlung von kopfschmerz der aus der verabreichung von endothelin rezeptor antagonisten resultiert - Google Patents

5-ht 1b/1d rezeptor agonisten zur behandlung von kopfschmerz der aus der verabreichung von endothelin rezeptor antagonisten resultiert Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, die von der Verabreichung eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon herrühren. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Kombination, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Weltweit sind schätzungsweise 10 Million Menschen von Krebs betroffen. Diese Zahl umfaßt Inzidenz, Prävalenz und Mortalität. Aus Asien werden mehr als 4,4 Millionen Krebsfälle berichtet, darunter 2,5 Millionen Fälle aus Ostasien, das die höchste Indzidenzrate der Welt aufweist. Im Vergleich dazu gibt es 2,8 Millionen Fälle in Europa, 1,4 Millionen Fälle in Nordamerika und 627.000 Fälle in Afrika.
  • Beispielsweise werden im Vereinigten Königreich und in den USA mehr als ein Drittel der Menschen zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrem Leben ein Krebsleiden entwickeln. Die Krebsmortalität in den USA beläuft sich auf schätzungsweise etwa 600.000 pro Jahr, etwa ein Viertel aller Todesfälle, was als Prozentanteil aller Todesfälle nur noch von Herzerkrankung und als Todesursache von Kindern im Alter von 1-14 Jahren nur noch von Unfällen übertroffen wird. Die geschätzte Krebsinzidenz in den USA beläuft sich derzeit auf etwa 1.380.000 neue Fälle pro Jahr ausschließlich von etwa 900.000 Fällen nichtmelanotischem Hautkrebs (Basal- und Plattenepithelzellen-Hautkrebs).
  • Krebs ist mit nahezu 260.000 im Jahre 1997 registrierten neuen Fällen (ausschließlich von Nichtmelanom-Hautkrebs) auch eine Hauptursache der Morbidität im Vereinigten Königreich. Krebs ist eine Erkankung, die hautpsächlich ältere Leute betrifft, wobei 65% aller Fälle bei über 65jährigen auftreten. Da sich die durchschnittliche Lebenserwartung im Vereinigten Königreich seit Mitte des neunzehnten Jahrhunderts nahezu verdoppelt hat, ist die krebsgefährdete Population gewachsen. Sterblichkeitsraten infolge anderer Todesursachen, wie Herzerkrankung, sind in den letzten Jahren gefallen, wohingegen krebsbedingte Todesfälle verhältnismäßig stabil geblieben sind. Infolgedessen wird etwa ein Drittel aller Menschen während ihrer Lebenszeit mit Krebs diagnostiziert werden und etwa ein Viertel aller Menschen an Krebs sterben. Bei Menschen unter einem Alter von 75 Jahren ist die Zahl der krebsbedingten Todesfälle höher als die Zahl der durch Erkrankungen des Kreislaufsystems einschließlich ischämischer Herzkrankheit und Schlaganfall bedingten Todesfälle. Im Jahre 2000 gab es 151.200 krebsbedingte Todesfälle. Über ein Fünftel (22 Prozent) davon war durch Lungenkrebs bedingt und ein Viertel (26 Prozent) durch Krebserkrankungen des Dickdarms, der Brust und der Prostata.
  • Weltweit weisen die Inzidenz- und Mortalitätsraten bestimmter Krebsarten (des Magens, der Brust, der Prostata, der Haut usw.) große geographische Unterschiede auf, die Rassen-, Kultur- und insbesondere Umwelteinflüssen zugeschrieben werden. Es gibt über 200 verschiedene Krebsarten, aber die vier Haupttypen, Lungen-, Brust-, Prostata- und Kolorektalkrebs, sind für mehr als die Hälfte aller im Vereinigten Königreich und in den USA diagnostizierten Fälle verantwortlich. Prostatakrebs ist mit jährlich 400.000 diganostizierten neuen Fällen, was 3,9 Prozent aller neuen Krebsfälle entspricht, das vierthäufigste Malignom bei Männern weltweit.
  • Zu den gegenwärtigen Möglichkeiten zur Behandlung von Krebsleiden gehören externe Strahlentherapie und/oder systemische Chemotherapie. Diese sind bei einigen Krebsformen partiell erfolgreich, bei anderen aber nicht. Kürzlich sind Endothelin-A-Rezeptorantagonisten als potentiell von Wert bei der Behandlung von Krebs identifiziert worden (Cancer Research, 56, 663-668, 15. Februar 1996, und Nature Medicine, Band 1, Nummer 9, September 1999, 944-949).
  • Die Endotheline sind eine Familie endogener Peptide mit 21 Aminosäuren, die drei Isoformen umfassen, nämlich Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3. Die Endotheline werden durch Spaltung der Trp21-Va22-Bindung ihrer entsprechenden Proendotheline durch ein Endothelinkonvertierungsenzym gebildet. Die Endotheline gehören zu den wirksamsten bekannten Vasokonstriktoren und weisen eine charakteristische lange Wirkdauer auf. Sie zeigen eine breite Palette anderer Wirkungen einschließlich Zellproliferation und Mitogenese, Extravasation und Chemotaxis und Wechselwirken auch mit einer Reihe anderer vasoaktiver Mittel.
  • Die Endotheline werden aus einer Reihe von Gewebe- und Zellquellen einschließlich Gefäßendothel, glattem Gefäßmuskel, Niere, Leber, Uterus, Atemwegen, Darm und Leukozyten ausgeschüttet. Die Ausschüttung kann durch Hypoxie, Scherspannung, körperliche Verletzungen und eine breite Palette von Hormonen und Cytokinen ausgelöst werden. Bei einer Reihe von Krankheitszuständen beim Menschen einschließlich Krebsleiden sind erhöhte Endothelinniveaus festgestellt worden.
  • Die Verabreichung von Endothelinrezeptorantagonisten führt jedoch bekanntlich beim Menschen zu Kopfschmerzen. Bei Verabreichung von Bosentan (TracleerTM) in der empfohlenen Dosis von 125-250 mg bid an Menschen ruft dieser Endothelinrezeptorantagonist gemäß den Angaben in der Fachinformation bei 22% der Patienten Kopfschmerzen hervor (Physicians Desk Reference, 2002).
  • Die Inzidenz von Kopfschmerzen bei Krebspatienten unter Therapie mit einem anderen Endothelinrezeptorantagonisten, Atrasentan, wird bei einer Dosis von 20 mg und darüber mit 50-100% der Patienten angegeben (Carducci MA, Nelson JB, Bowling MK, Rogers T, Eisenberger MA, Sinibaldi V. Donehower R, Leahy TL, Carr RA, Isaacson JD, Janus TJ, Andre A, Hosmane ES, Padley RJ: „Atrasentan, an endothelin-receptor antagonist for refractory adenocarcinomas: safety and pharmacokinetics" J. Clin. Oncol., 15. April 2002; 20(8): 2171-80). Bezüglich dieser letztgenannten Veröffentlichung „begannen die Kopfschmerzen mit Beginn der Therapie und verschwanden nach einigen Tagen Behandlung mit Atrasentan... Diese Kopfschmerzen wurden bei Bedarf mittels standardmäßiger Analgetika-Therapie bekämpft".
  • Bei ZD4054 handelt es sich um einen Endothelinrezeptorantagonisten, dessen klinische Testung vor kurzem begonnen hat und der ebenfalls beim Menschen Kopfschmerzen hervorruft. Auf der Grundlage von Veröffentlichungen von Carducci (Carducci, 2002) wurde zur Behandlung der durch ZD4054 hervorgerufenen Kopfschmerzen eine Reihe „standardmäßiger Analgetika-Therapien" einschließlich Paracetamol, Ibuprofen und Codein versucht. Trotz der standardmäßigen Analgetika-Therapie berichteten einige Patienten immer noch über persistente Kopfschmerzen. Überraschenderweise hat sich die Verabreichung des 5HT1B/1D-Agonisten Zolmitriptan, der für die Behandlung von Migräne lizenziert ist, bei der Verringerung der Intensität der durch ZD4054 hervorgerufenen Kopfschmerzen bei einigen Patienten, bei denen die standardmäßige Analgetika-Therapie bereits versagt hatte, als effektiv erwiesen.
  • Es wird davon ausgegangen, daß bei Migräne übermäßige Hirngefäßdilatation und neurogene Entzündungsprozesse zu den Schmerzen beitragen. Die 5HT1B/1D-Rezeptoren vermitteln eine Verengung der Hirngefäße und inhibieren die neurogene Entzündung. 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten sind bei der Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Krankheitszuständen, bei denen Vasodilatation und neurogene Entzündung im zerebrovaskulären Bett angezeigt ist, von Vorteil.
  • In der WO 02/067987 werden Kombinationen eines 5HT1-Rezeptoragonisten mit einem Analgetikum und einem Antiemetikum und/oder Gastroprokinetikum beschrieben.
  • Bei eigenen Arbeiten wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch einen Endothelinantagonisten hervorgerufene Kopfschmerzen auf Migränetherapie ansprechen. Wie oben angegeben, besteht die Standardtherapie für die Kopfschmerzen aus einem herkömmlichen Analgetikum, das durch Unterbrechung des Schmerzmechanismus selbst arbeitet. Die 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten arbeiten durch Vasokonstriktion der Hirnarterien, und es ist überraschend, daß die durch einen Endothelinantagonisten hervorgerufenen Kopfschmerzen auf diese Vasokonstriktion ansprechen. Dieser unerwartete Befund war nicht vorhersehbar und bildet eine neuen Ansatz zur Behandlung der durch einen Endothelinantagonisten hervorgerufenen Kopfschmerzen. Des weiteren haben Endothelinantagonisten keine nachweisbare 5HT-Rezeptorbindungswirkung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, die von der Verabreichung eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon herrühren.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, bereitgestellt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß sich der Begriff „Kombination" auf gleichzeitige, separate oder sequentielle Verabreichung bezieht. In einem Aspekt der Erfindung bezieht sich „Kombination" auf gleichzeitige Verabreichung. In einem anderen Aspekt der Erfindung bezieht sich „Kombination" auf separate Verabreichung. In einem weiteren Aspekt der Erfindung bezieht sich „Kombination" auf sequentielle Verabreichung. Bei sequentieller oder separater Verabreichung sollte die Verzögerung der Verabreichung der zweiten Komponente nicht so groß sein, daß der Vorteil der Kombination verloren geht.
  • In einem Aspekt bezieht sich eine Bezugnahme auf eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nur auf die Verbindung. In anderem anderen Aspekt bezieht sich dies auf ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung.
  • Bei Bezugnahme auf den Begriff „Kopfschmerzen" versteht es sich, daß dieser Begriff Kopfschmerzen, Migränen, Cluster-Headaches und Kopfschmerzen in Assoziation mit Gefäßerkrankungen umfaßt.
  • Wo im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Behandlung von Kopfschmerzen auftritt, versteht es sich, daß sich dies sowohl auf die prophylaktische Verwendung eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten als auch auf die Verwendung eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten beim Einsetzen von Kopfschmerzen. bezieht.
  • Bei Bezugnahme auf Krebs bezieht sich dies insbesondere auf Speiseröhrenkrebs, Myelom, Leberzellkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Zervixkrebs, Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Kaposi-Sarkom, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Kolorektalkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Melanom, Lungenkrebs – nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC), Magenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Nierenkrebs, Hirnkrebs, Lymphom und Leukämie. Spezieller bezieht es sich auf Prostatakrebs. Außerdem bezieht es sich spezieller auf SCLC, NSCLC, Kolorektalkrebs, Eierstockkrebs und/oder Brustkrebs. Außerdem bezieht es sich spezieller auf SCLC. Außerdem bezieht es sich spezieller auf NSCLC. Außerdem bezieht es sich spezieller auf Kolorektalkrebs. Außerdem bezieht es sich spezieller auf Eierstockkrebs. Außerdem bezieht es sich spezieller auf Brustkrebs. Des weiteren bezieht es sich spezieller auf Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Melanom, Zervixkrebs und/oder Nierenkrebs. Außerdem bezieht es sich auf Endometrium-, Leber-, Magen-, Schilddrüsen-, Rektum- und/oder Hirnkrebs. In einem anderen Aspekt der Erfindung handelt es sich bei dem Krebs nicht um Melanom. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung befindet sich der Krebs insbesondere in einem metastasierenden Stadium, und spezieller produziert der Krebs Knochenmetastasen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung befindet sich der Krebs insbesondere in einem metastasierenden Stadium, und spezieller produziert der Krebs Hautmetastasen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung befindet sich der Krebs insbesondere in einem metastasierenden Stadium, und spezieller produziert der Krebs Lymphmetastasen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung befindet sich der Krebs in einem nicht metastasierenden Stadium.
  • Bei Bezugnahme auf die „Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen" vesteht es sich, daß sich dies auf die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen und verwandten Zuständen, beispielsweise zur Bereitstellung von Schmerzlinderung, Verringerung von Übelkeit, Verringerung von Photophobie und Phonophobie, bezieht.
  • Geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit Endothelinrezeptorantagonist wirkung sind u. a. diejenigen gemäß US 5292740 , US 5334598 , US 5378715 , US 5389620 , US 5420123 , US 5464853 , US 5482960 , US 5514691 , US 5514696 , US 5541186 , US 5543521 , US 5559105 , US 5571821 , US 5780473 , US 5962490 , US 5965732 , US 6080774 , US 6420567 , US 2002091272(A1) , WO 93/08799 , WO 93/21219 , WO 93/23404 , WO 93/25580 , WO 94/02474 , WO 94/03493 , WO 94/14434 , WO 94/21259 , WO 94/21590 , WO 94/24084 , WO 94/25013 , WO 94/27979 , WO 95/03044 , WO 95/03295 , WO 95/04530 , WO 95/04534 , WO 95/05372 , WO 95/05374 , WO 95/05376 , WO 95/08989 , WO 95/12611 , WO 95/13262 , WO 95/15944 , WO 95/15963 , WO 96/20177 , WO 95/26360 , WO 95/26716 , WO 95/26360 , WO 95/26957 , WO 95/33748 , WO 95/33752 , WO 95/35107 , WO 96/04905 , WO 96/06095 , WO 96/07653 , WO 96/08483 , WO 96/08486 , WO 96/08487 , WO 96/09818 , WO 96/11914 , WO 96/11927 , WO 96/12706 , WO 96/15109 , WO 96/19455 , WO 96/19459 , WO 96/22978 , WO 96/23773 , WO 96/30358 , WO 96/31492 , WO 96/33170 , WO 96/33190 , WO 96/40681 , WO 97/30045 , WO 98/09953 , WO 95/08550 , WO 98/49162 , WO 99/06397 , WO 01/49685 , WO 02/64573 , EP 436189 , EP 496452 , EP 510526 , EP 526708 , EP 552417 , EP 555537 , EP 601386 , EP 617001 , EP 628569 , EP 633259 , EP 658548 , EP 682016 , EP 713875 , EP 702012 , EP 733626 , EP 743307 , EP 749964 , GB 2266890 , GB 2275926 , GB 2276383 , GB 2277446 , GB 2295616 , DE 4341663 , JP 6256261 , JP 6122625 , JP 7330622 , JP 7133254 , JP 8059635 , JP 7316188 und JP 7258098 .
  • Zusätzliche geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung sind u. a. diejenigen gemäß den Aufsätzen in J. Med. Chem. 1996, 39, 2123-2128; 1997, 40, 3, 322-330; 2001, 44, 1211-1216; 2001, 44, 3978-3984.
  • Weitere geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung sind u.a. A-127722, Atrasentan (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, Feloprentan, BSF 420627, FR139317, IPI-950, L-749,329, L-754,142, LU 110896, LU 110897, PD 156707, PD 155080, Ro 46-2005, Bosentan (Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, TAK-044, YM598, Sitaxsentan (TBC11251), ZD1611, Ambrisentan, Tezosentan, Darusentan, N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-y1]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid und N-(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridin-3-sulfonamid (ZD4054).
  • Weitere geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung sind u. a. A-104029, A-158112, A-182086, A-192621, A-201661, A-203719, A-206377, A-207508, A-308165, ABT-306552, ABT-546, BE-18257B, BQ-017, BQ-145, BQ-238, BQ-518, BQ-928, J-104121, J-104132, J-112287, BSF-461314, BMS-187308, BMS-193884, Edonentan, IRL-1543, IRL-1722, IRL-1841, TBC-10662, TBC-11040, TBC-11299, TBC-3711, Ro-48-5694, Ro-61790C, VML-588, FR-901367, FR-901533, Ro-46-8443, IPI-616, LU-127043, K-8794, RES 1214-1, RES-1149-1, RES-701-1, RES-701-2, BQ-153, BQ-485, BQ-610, L-744453, L-746072, L-747844, EMD-122801, EMD-122946, EMD-94246, CGP-49941, CGS-27830, IRL-1038, IRL-1666, IRL-3461, PD-102566, PD-152884, PD-155719, PD-156123, PD-156252, PD-159020, PD-159433, PD-160672, PD-160874, PD-162073, PD-163070, PD-166673, PD-155218, CI-1034, PD-142893, PD-145065, PD-151242, PD-159110, PD-161721, PD-163610, PD-164800, RPR-105227, RPR-111613, RPR-110477, Ro-06-2687, Ro-43-1736, Ro-44-9099, Ro-48-5695, SPP-301, 50-235 (Shionogi & Co Ltd), 97-139 (Shionogi & Co Ltd), S-0139, S-1255, SB-255757, SB-215355, SB-234551, SB-247083, SQ-34520, SQ-35469, TAN-2162, T-0201, ATZ-1993, YM-62899 und ZD-2574.
  • Eine besondere Verbindung mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung ist Atrasentan (ABT-627) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Eine besondere Verbindung mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung ist YN598 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Eine besondere Verbindung mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung ist ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Eine besondere Verbindung mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung ist ZD1611 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung handelt es sich bei dem Endothelinrezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon um einen Endothelin-A-Rezeptorantagonisten. In einem weiteren Aspekt der Erfindung handelt es sich bei dem Endothelinrezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon um einen Endothelin-B-Rezeptorantagonisten. In einem zusätzlichen Aspekt der Erfindung handelt es sich bei dem Endothelinrezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon um einen gemischten Endothelin-A- und Endothelin-B-Rezeptorantagonisten.
  • Geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit 5HT1B/1D-Rezeptoragonistwirkung sind u. a. diejenigen gemäß EP 486666 , WO 97/06162 und EP 765322 .
  • Besondere Klassen von 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten sind die Triptane oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Weitere besondere Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die 5HT1B/1D-Rezeptoragonistwirkung besitzen, sind u. a. Zolmitriptan, Sumatriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Almotriptan. Insbesondere handelt es sich bei der Verbindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit 5HT1B/1D-Rezeptoragonistwirkung um Zolmitriptan ((S)-4-{{3-[2-(Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-2-oxazolidinon) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Weitere besondere Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die 5HT1B/1D-Rezeptoragonistwirkung besitzen, sind u. a. RU-24969, BMS-181885, GR-46611, MDL-74721, IS-159, L-694247, L-741604, L-772405, L-775606, CGS-12066B, CP-108509, CP-119333, CP-124439, CP-135807, CP-161242, CP-94253, CP-122288, Donitriptan, MT-400, Parthenolid, GMC-2021, SKF-99101H, SB-205209, SB-236057 und 5-(Nonyloxy)tryptamin.
  • Besondere Kombinationen der vorliegenden Erfindung sind u. a.:
    • • ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Zolmitriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • ZD1611 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Zolmitriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • Atrasentan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Zolmitriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und
    • • YN598 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Zolmitriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • Bosentan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Zolmitriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Sumatriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • ZD1611 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Sumatriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • Atrasentan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Sumatriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und
    • • YM598 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Sumatriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • Bosentan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Sumatriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Naratriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • ZD1611 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Naratriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • Atrasentan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Naratriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und
    • • YM598 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Naratriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • • Bosentan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Naratriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Weitere besondere Kombinationen sind u. a. die vier unmittelbar vorstehend angegebenen, aber unter Ersatz von Zolmitriptan durch Sumatriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan oder Almotriptan.
  • In jeder der hier beschriebenen Kombinationen einschließlich der Verwendung dieser Kombinationen, Kits oder Formulierungen, die sie enthalten, usw. können gegebenenfalls eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen (siehe unten) vorhanden sein. Die Kombination eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann gegebenenfalls in weiterer Kombination mit:
    • i) einem LHRH-Analogon und/oder
    • ii) einem Bisphosphonat
    verabreicht werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß sich der Begriff „LHRH-Analogon" auf jede chemische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, einschließlich kleiner Moleküle und Peptide, die bzw. das als Agonist oder Antagonist am LHRH-Rezeptor wirkt, ob durch Wechselwirkung mit einer LHRH-Bindungsstelle oder durch einen allosteren Mechanismus, d. h. an einer anderen Position am LHRH-Rezeptor als an der LHRH-Bindungsstelle wirkt. In einem Aspekt der Erfindung bezieht sich ein „LHRH-Analogon" auf einen LHRH-Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. In einem Aspekt der Erfindung bezieht sich ein „LHRH-Analogon" auf einen LHRH-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. In einem weiteren Aspekt der Erfindung bezieht sich ein „LHRH-Analogon" auf eine Kombination eines LHRH-Antagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines LHRH-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  • Besondere Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit LHRH-Analogonwirkung sind u. a. Azaline B, A-198401, A-75998, A-76154, A-84861, Abarelix, AN-152, AN-207, Antide, Avorelin, Cetrorelix, D-21775, D-23487, D-26344, D-63153, D-85108, Degarelix, Deslorelin, Detirelix, FE 200486, Ganirelix, Gonadimmune, Goserelin, Histrelin, Leuprolide, Leuprorelin, Metarelin, Nafarelin, NBI-42902 (Neurocrine), Org-30850, PH-45 (Pherin Corp), PTL-03001, Ramorelix, RWJ-47428-021, SPD-424, Surfagon, T-66 (Matrix Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-810, Teverelix, Triptorelinacetat, Triptorelinpamoat, Vomeropherin oder ZK-157348.
  • Besondere LHRH-Analoga sind Peptide oder Peptidderivate.
  • Beispiele für besondere LHRH-Agonisten sind u. a.:
    • i) Buserelin ( US-PS 4 024 248 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3
    • ii) Triptorelin ( US-PS 4 010 125 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
    • iii) Leuprorelin ( US-PS 4 005 063 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3
    • iv) Goserelin ( US-PS 4 100 274 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2
    • v) Deslorelin ( US-PS 4 659 695 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CHZ-CHZ-NH2
    • vi) Histerelin ( US-PS 4 244 946 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3
    • vii) Avorelin ( US 5 668 254 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2
    • viii) Nafarelin ( US-PS 4 234 571 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-NaI(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3; Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin oder Detirelix.
  • Insbesondere ist der LHRH-Agonist unter Leuprorelin, Buserelin, Triptorelin und Goserelin ausgewählt. Spezieller handelt es sich bei dem LHRH-Agonisten um Goserelin.
  • Beispiele für geeignete LHRH-Antagonisten sind u. a. Antide, Abarelix, Antarelix, Vetrorelix, Azalin, Ganirelix und diejenigen gemäß den US-Patentschriften 5 470 947 (Folkers); 5 413 990 und 5 300 492 (Haviv); 5 371 070 (Koerber); 5 296 468 (Hoeger); 5 171 635 (Janaky); 5 003 011 und 4 431 635 (Coy); 4 992 421 (De); 4 801 577 (Nestor) und 4 851 385 , 4 689 396 und 5 843 901 (Foeske).
  • Weitere Beispiele für geeignete LHRH-Antagonisten sind u. a. die Verbindungen gemäß WO 02/066477 , WO 02/066478 , WO 02/066459 , WO 02/092565 , PCT/GB03/003603 und PCT/GB03/003606 .
  • Ein „Bisphosphonat" ist eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die bzw. das zur Regulierung des Metallkationengehalts (insbesondere Calciumgehalts) bei Menschen befähigt ist und eine Verbindung mit zwei Kohlenstoff-Phosphor-Bindungen ist. Zur weiteren Erklärung des Begriffs „Bisphosphonat" sei der Leser auf Endocrine Reviews, 1998, 19(1): 80-100, verwiesen.
  • Besondere Bisphosphonate zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind unter Tiludronsäure, Ibandronsäure, Incadronsäure, Risedronsäure, Zoledronsäure, Clodronsäure, Neridronsäure, Pamidronsäure, Alendronsäure, Minodronsäure, Olpadronsäure, TRK 530, CGP 47072, Calciumclodionat oder EB 1053 ausgewählt. Weitere besondere Bisphosphonate zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind unter Etidronsäure, PNU-91638, NE-21650, NE-58025, NE-10790 oder NE-10446 ausgewählt.
  • Des weiteren können in jeder der hier beschriebenen Kombinationen einschließlich der Verwendung dieser Kombinationen, Kits oder Formulierungen, die sie enthalten, usw. gegebenenfalls eine oder mehrere weitere oder alternative zusätzliche Verbindungen (siehe unten) vorhanden sein. Die Kombination eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann gegebenenfalls in weiterer Kombination mit Standard-Analgetika, wie:
    • i) Paracetamol;
    • ii) Acetaminophen;
    • iii) nichtsteroidalen Antiphlogistika und
    • iv) Opiaten,
    verabreicht werden.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind beispielsweise Salze mit Alkalimetallen (wie Natrium, Kalium oder Lithium), Erdalkalimetallen (wie Calcium oder Magnesium), Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, die physiologisch annehmbare Kationen liefern, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin und Morpholin. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind außerdem für Verbindungen mit ausreichender Basizität u. a. pharmazeutisch annehmbare Saäureadditionssalze mit Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure, Phosphorsäure und mit organischen Säuren wie Citronensäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Alternativ dazu können die Verbindungen in zwitterionischer Form existieren.
  • Es wurde gefunden, daß bei Patienten mit durch ZD4054 hervorgerufenen Kopfschmerzen eine oral verabreichte Dosis von 2,5-5 mg Zolmitriptan dort, wo die standardmäßige Analgetika-Therapie versagt hatte, bei der Verringerung der Schwere von Kopfschmerzen effektiv war.
  • Erfindungsgemäß wird die Verwendung eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, die von der Verabreichung eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon herrühren, bereitgestellt.
  • In diesem Aspekt der Erfindung wird die Verwendung eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, die von der Verabreichung eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeu tisch annehmbaren Salzes davon herrühren, bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in Kombination mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, bereitgestellt.
  • Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einer wirksamen Menge eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Zur Ausräumung von Zweifeln versteht es sich, daß dort, wo die Behandlung von Krebs angezeigt ist, dies sich auch auf die Prävention von Metastasen und die Behandlung von Metastasen, d. h. der Ausbreitung von Krebs, bezieht. Daher könnte die erfindungsgemäße Kombination zur Behandlung eines Patienten ohne Metastasen zur Verhinderung von deren Auftreten oder zur Verlängerung des Zeitraums vor deren Auftreten und eines Patienten, der bereits Metastasen aufweist, zur Behandlung der Metastasen selbst verwendet werden. Ferner bezieht sich die Behandlung von Krebs auch auf die Behandlung eines oder mehrerer etablierter Primärtumore oder eines oder mehrerer sich in der Entwicklung befindender Primärtumore. In einem Aspekt der Erfindung betrifft die Behandlung von Krebs die Prävention von Metastasen. In einem anderen Aspekt der Erfindung betrifft die Behandlung von Krebs die Behandlung von Metastasen. In einem anderen Aspekt der Erfindung betrifft die Behandlung von Krebs die Behandlung einer oder mehrerer etablierter primärtumore oder eines oder mehrerer sich in der Entwicklung befindender Primärtumore. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Behandlung von Krebs auch auf die Prävention von Krebs an sich.
  • Daneben bezieht sich die Behandlung von Krebs auch auf die Erzielung einer antiangiogenen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gegebenenfalls mit Gebrauchsanweisungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend:
    • a) einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer ersten Einheitsdosisform;
    • b) einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
    • c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform; und gegebenenfalls
    • d) mit Gebrauchsanweisungen,
    bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend:
    • a) einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
    • b) einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
    • c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform; und gegebenenfalls
    • d) mit Gebrauchsanweisungen,
    bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, in Kombination mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer geeigneten Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel (herkömmlich oder schnell schmelzend), für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer oder intravaskulärer Injektion oder Infusion), als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung als Salbe oder Creme, für die rektale Verabreichung oder für die intranasale Verabreichung einschließlich einer Nasensprayformulierung vorliegen. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Art und Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe und gemäß in der Formulierungstechnik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise Formulierungen des 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten Zolmitriptan gemäß EP 486666 , WO 01/39772 , US 5,178,878 und US 6,024,981 hergestellt werden.
  • So kann beispielsweise ZD4054 unter Verwendung der folgenden Hilfsstoffe als Tablette formuliert werden: ZD4054;
    Lactosemonohydrat (Füllstoff);
    Croscarmellose-Natrium (Sprengmittel);
    Povidon (Bindemittel);
    Magnesiumstearat (Gleitmittel);
    Hypromellose (Filmüberzugskomponente);
    Polyethylenglykol 300 (Filmüberzugskomponente) und
    Titandioxid (Filmüberzugskomponente).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend einen Endothelinrezeptor antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gegebenenfalls mit Gebrauchsanweisungen, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend
    • a) einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer ersten Einheitsdosisform;
    • b) einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
    • c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform; und gegebenenfalls
    • d) mit Gebrauchsanweisungen,
    zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend
    • a) einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
    • b) einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
    • c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform; und gegebenenfalls
    • d) mit Gebrauchsanweisungen,
    zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einem 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einem 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Behandlung von Krebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Endothelinantagonisten eignen sich bekanntlich auch zur Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder medizinischen Zuständen wie Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Stauungsherzinsuffizienz, Dyslipidämie, Atherosklerose, Restenose, akutem und chronischem Nierenversagen, ischämischem Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Claudication intermittens, kritischer Gliedmaßenischämie, Asthma und Organversagen nach Allgemeinchirurgie oder Transplantation. Sie eignen sich möglicherweise auch zur Behandlung von Präeklampsie, Frühgeburt, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Dysrhythmie, kardiogenem Schock und Endotoxinschock, Diabetes mellitus, Raynaud-Syndrom, Sklerodermia, Buerger-Krankheit, systemischer Sklerose, Bronchitis, akuter respiratorischer Insuffizienz, Leberzirrhose, Osteoporose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon, Harninkontinenz, Migräne, Glaukom und Arthritis. Daher werden auch die erfin dungsgemäßen Kombinationen zur Verwendung bei der Behandlung dieser Krankheiten geeignet sein.
  • Des weiteren eignen sich Endothelinantagonisten möglicherweise auch zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzen verschiedener Ursprünge und Ursachen einschließlich akuter sowie chronischer Schmerzzustände. Beispiele sind durch chemisches, mechanisches, strahlenbedingtes (einschließlich Sonnenbrand), thermisches (einschließlich Verbrennungen), infektiöses oder entzündliches Gewebetrauma oder Krebs verursachte Schmerzen, postoperative Schmerzen, postpartale Schmerzen, mit Gelenkerkrankungen (wie z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis) verbundene Schmerzen, mit Zahnerkrankungen (wie z.B. Zahnkaries und Gingivitis) verbundene Schmerzen, myofasciale Schmerzen und Schmerzen im unteren Rücken, mit Knochenerkrankungen (wie z.B. Osteoporose, Malignom-Hypercalcämie und Paget-Krankheit) verbundene Schmerzen und die mit Sportverletzungen und Verstauchungen, Dehnungen und Zerrungen verbundenen Schmerzen.
  • Auch neuropathische Schmerzzustände zentralen und peripheren Ursprungs könnten mit Endothelinantagonisten behandelt werden. Beispiele für diese Schmerzzustände sind mit trigeminaler Neuralgie verbundene Schmerzen, mit Post-Herpes-Neuralgie (PHN) verbundene Schmerzen, mit diabetischer Mono-/Polyneuropathie verbundene Schmerzen, mit Nerventrauma verbundene Schmerzen, mit Rückenmarksverletzungen verbundene Schmerzen, mit zentralem Post-Schlaganfall verbundene Schmerzen, mit multipler Sklerose verbundene Schmerzen und mit Parkinson-Krankheit verbundene Schmerzen.
  • Andere Schmerzzustände visceralen Ursprungs, die durch Geschwüre, Dysmenorrhoe, Endometriose, Reizkolon, Dyspepsie usw. verursacht werden, könnten ebenfalls mit Endothelinantagonisten behandelt oder verhindert werden.
  • Endothelinantagonisten sind möglicherweise auch zur Vewendung bei der oralen Behandlung von neuropathischen oder zentralen Schmerzzuständen geeignet.
  • Daher werden die erfindungsgemäßen Kombination als weiterer Aspekt der Erfindung auch zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen einschließlich der oben aufgeführten Schmerzzustände geeignet sein.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher eine Kombinationsbehandlung, bei der man einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen therapeutischen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, verabreicht, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
  • Der Endothelinrezeptorantagonist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird normalerweise einem Warmblüter in einer Einzeldosis von 1 g oder weniger pro Tag, aber mehr als 2,5 mg verabreicht, und es wäre zu erwarten, daß dies eine therapeutisch wirksame Dosis bereitstellt. Die Tagesdosis wird jedoch notwendigerweise je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung variiert werden. Dementsprechend kann die optimale Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden. Insbesondere könnte der Endothelinantagonist einem Warmblüter in einer Einzeldosis von weniger als 250 mg pro Tag verabreicht werden. In einem anderen Aspekt der Erfindung könnte der Endothelinantagonist einem Warmblüter in einer Einzeldosis von weniger als 130 mg pro Tag verabreicht werden. In einem weiteren Aspekt der Erfindung könnte der Endothelinantagonist einem Warmblüter in einer Einzeldosis von weniger als 50 mg pro Tag verabreicht werden.
  • Der 5HP1B/1D-Rezeptoragonist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird normalerweise einem Warmblüter in einer Einzeldosis von beispielsweise etwa 0,5 mg bis 15 mg (beispielsweise 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg und 10 mg) Wirkstoff verabreicht. Wenn es sich bei dem 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten um Zolmitriptan handelt, kann eine herkömmliche Tablettenformulierung zur oralen Verabreichung mit 2,5 mg oder 5 mg Wirkstoff verwendet werden. Die Tagesdosis wird jedoch notwendigerweise je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung variiert werden. Dementsprechend kann die optimale Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die Dosierung jedes der beiden Arzneistoffe und ihre Anteile müssen so zusammengesetzt werden, daß die bestmöglichen Behandlungswirkungen, wie sie durch nationale und internationale Richtlinien (die regelmäßig neu überprüft und neu festgelegt werden) festgelegt sind, erzielt werden.
  • Experimentelles
  • Klinische Studie, die belegt, daß Zolmitriptan bei der Behandlung von durch ZD4054 hervorgerufenen Kopfschmerzen wirksam ist.
  • Es wurde eine Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Tolerabilität von mehreren Dosen ZD4054 bei gesunden jungen Freiwilligen in Dosishöhen von 100 mg, 50 mg und 25 mg pro Tag durchgeführt.
  • Bei der Dosishöhe von 100 mg nahmen 16 Freiwillige teil (12 Wirkstoff und 4 Placebo). Sie enthielten eine einzige Dosis von 100 mg ZD4054 oder Placebo und begannen eine Woche später mit der täglichen Einnahme. Beim größten Teil der mit ZD4054 behandelten Probanden wurde die Einnahme aufgrund von Kopfschmerzen innerhalb von 3-5 Tagen eingestellt. 10 der 12 Probanden, die ZD4054 erhielten, wurde zu irgendeinem Zeitpunkt zusätzlich Zolmitriptan (2,5-mg-Tabletten) verabreicht (neben Paracetamol und in einigen Fällen Ibuprofen).
  • Anmerkung: Alle Probanden erhielten am ersten Tag der Mehrfachdosierung Paracetamol (1 g alle 4 Stunden über die ersten 16 Stunden nach der ersten ZD4054-Dosis). Analgetika wurden nach Bedarf verabreicht.
  • Ergebnisse
  • Sieben Patienten bemerkten zumindest in einem Behandlungsstadium, daß Zolmitriptan ihre Kopfschmerzen linderte. Von diesen sieben Patienten waren die folgenden Beobachtungen bemerkenswert:
    • Proband 7: Am zweiten Tag der Mehrfachdosierung traten Kopfschmerzen CTC-Grad 2 auf, wobei Paracetamol wenig Besserung bewirkte. Dann wurde Zolmitriptan (2,5 mg) mit weiteren 2,5 mg 50 Minuten später verabreicht, und die Kopfschmerzen gingen 1-1,5 Stunden später auf CTC-Grad 1 zurück.
    • Proband 10: Im Mehrfachdosisstadium traten nach der ersten Dosis Kopfschmerzen CTC-Grad 1 auf. Am zweiten Tag verschlimmerten sich die Kopfschmerzen trotz Paracetamol auf CTC-Grad 3. Nach Verabreichung von Zolmitriptan (2,5 mg) gingen die Kopfschmerzen auf CTC-Grad 2 zurück. An Tag 3 verschlimmerten sich die Kopfschmerzen wiederum auf CTC-Grad 3. Es wurde Zolmitriptan (2,5 mg) verabreicht, und 50 Minuten später wurden weitere 2,5 mg verabreicht. die Kopfschmerzen gingen 2,5 Stunden später auf CTC-Grad 1 zurück.
  • Eine Erklärung der CTC-Grade, was für Common Toxicity Criteria steht, findet sich in einem Dokument des National Institue of Health, Version 2.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS März 1998.
  • Klinische Studie, die belegt, daß intranasales Zolmitriptan bei der Behandlung von durch ZD4054 hervorgerufenen Kopfschmerzen wirksam ist.
  • Die folgende doppelblinde, placebokontrollierte Überkreuzstudie kann zur Beurteilung der Wirksamkeit von intranasalem Zolmitriptan im Vergleich zu Placebo bei der Linderung von durch die akute Verabreichung von ZD4054 hervorgerufenen Kopfschmerzen bei gesunden Freiwilligen durchgeführt werden.
  • Mit dieser Studie kann auch die Wirkung von Zolmitriptan auf die Inzidenz von Übelkeit und/oder Erbrechen nach ZD4054 im Vergleich zu Placebo beurteilt werden.
  • Zwölf gesunde männliche Probanden werden die Studie abschließen. Die Probanden werden an zwei Behandlungszeiträumen mit einer durch mindestens 13 Tage getrennten Dosierung teilnehmen. In jedem Behandlungszeitraum werden die Probanden eine einzige orale Dosis von 50 mg ZD4054 erhalten. Ungefähr 1 Stunde nach dem Einsetzen von Kopfschmerzen werden die Probanden entweder 5 mg intranasales Zolmitriptan oder entsprechendes Placebo erhalten. Die Intensität und Linderung der Kopfschmerzen werden mittels Visual Analogue Scales und Descriptive Rating Scales beurteilt werden (Onset of Action of ibuprofen in the Treatment of Muscle-Contraction Headache; B. Schachtel et al.; Headache 28: 471-474, 1988; und Headache pain model for assessing and comparing the efficacy of over-thecounter analgesic agents: B Schachtel et al; Clin Pharmacol Ther:50: 322-329, 1991). 2 Stunden nach der Zolmitriptan/Placebo-Behandlung wird bei Bedarf zusätzliche Linderungsmedikation (Paracetamol) gestattet. Im zweiten Behandlungszeitraum werden die Probanden die alternative Behandlung erhalten.
  • Beurteilung der Wirksamkeit
  • Die Intensität der Kopfschmerzen wird während der Studie von Freiwilligen auf einer Visual Analogue Pain Intensity Scale von 100 mm eingeschätzt werden. Die Linderung ist definiert als die Verringerung auf leichte oder gar keine Kopfschmerzen zwei Stunden nach Verabreichung von Zolmitriptan.
  • Wie für den Fachmann ersichtlich ist, könnte jede der beiden obigen Studien auch mit einem anderen Endothelinantagonisten und/oder 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten durchgeführt werden.

Claims (18)

  1. Verwendung eines 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, die von der Verabreichung eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon herrühren, bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der der 5HT1B/1D-Rezeptoragonist unter Zolmitriptan, Sumatriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Almotriptan oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt ist.
  3. Verwendung nach den Ansprüchen 1-2, bei der es sich bei dem 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten um Zolmitriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
  4. Verwendung nach den Ansprüchen 1-3, bei der der Endothelinrezeptorantagonist unter A-127722, Atrasentan (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, Feloprentan, BSF 420627, FR139317, IPI-950, L-749,329, L-754,142, LU 110896, LU 110897, PD 156707, PD 155080, Ro 46-2005, Bosentan (Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, TAK-044, YM598, Sitaxsentan (TBC11251), ZD1611, Ambrisentan, Tezosentan, Darusentan, N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-y1]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid und N-(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridin-3-sulfonamid (ZD4054) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt ist.
  5. Verwendung nach den Ansprüchen 1-4, bei der der Endothelinrezeptorantagonist unter ZD4054 ausgewählt ist.
  6. Kombination, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Kombination nach Anspruch 6, in der der Endothelinrezeptorantagonist unter A-127722, Atrasentan (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, Feloprentan, BSF 420627, FR139317, IPI-950, L-749,329, L-754,142, LU 110896, LU 110897, PD 156707, PD 155080, Ro 46-2005, Bosentan (Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, TAK-044, YM598, Sitaxsentan (TBC11251), ZD1611, Ambrisentan, Tezosentan, Darusentan, N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid und N-(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridin-3-sulfonamid (ZD4054) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt ist.
  8. Kombination nach Anspruch 6 oder 7, in der der 5HT1B/1D-Rezeptoragonist unter Zolmitriptan, Sumatriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Almotriptan oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt ist.
  9. Kombination nach einem der Ansprüche 6-8, in der es sich bei dem Endothelinrezeptorantagonisten um ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und bei dem 5HT1B/1D-Rezeptoragonisten um Zolmitriptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
  10. Kombination nach einem der Ansprüche 6-9 zur Verwendung als Arzneimittel.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Kombination nach einem der Ansprüche 6-9 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  12. Verwendung der Kombination nach einem der Ansprüche 6-9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  13. Verwendung der Kombination nach einem der Ansprüche 6-9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei dem Krebs um Speiseröhrenkrebs, Myelom, Leberzellkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Zervixkrebs, Swing-Sarkom, Neuroblastom, Kaposi-Sarkom, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Kolorektalkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Melanom, Lungenkrebs – nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC), Magenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Nierenkrebs, Lymphom und Leukämie handelt.
  15. Verwendung nach Anspruch 12, bei der es sich bei dem Krebs um Prostatakrebs handelt.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 12-15, bei der der Krebs sich in einem metastasierenden Stadium befindet.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 12-15, bei der der Krebs sich in einem nicht metastasierenden Stadium befindet.
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 12-15, bei der es sich bei dem Krebs um Knochenmetastasen produzierenden Nieren-, Schilddrüsen-, Lungen-, Brust- oder Prostatakrebs handelt.
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