DE60312474T2 - 5-ht3-rezeptorantagonisten und verwendungsverfahren - Google Patents

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Description

  • Querverweis auf verwandte Anmeldung
  • Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen der U.S. Provisional Application Serial No. 60/350,504, eingereicht am 18. Januar 2002.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Reizdarmsyndrom (IBS [irritable bowel syndrom]) ist eine der am häufigsten vorkommenden Störungen im Gastrointestinaltrakt, dessen Entstehung vermutlich auf eine Dysregulation der intestinalen motorischen, sensorischen sowie der zentralnervösen Funktion zurückzuführen ist. In den Vereinigten Staaten von Amerika liegt die geschätzte Prävalenz zwischen 15 und 20 %, wobei 75 % der Patienten weiblich sind. Ungeachtet seiner Prävalenz wird das IBS schlecht verstanden. Es zählt zu einer der über 20 funktionellen gastrointestinalen (GI) Störungen, die nicht durch identifizierbare strukturelle oder biochemische Anomalien zu erklären sind. Charakteristisch für das IBS sind persistierende oder immer wiederkehrende Schmerzen mit Durchfall und/oder Verstopfung. IBS steht vermutlich in Beziehung zu Anomalien der Motilität und/oder der afferenten Sensibilität, die durch das ZNS vermittelt werden. Patienten mit IBS haben eine verminderte Lebensqualität und benötigen erhebliche Ressourcen des Gesundheitswesens.
  • Die Behandlung der Patienten mit der Diagnose IBS umfasst Antidepressiva, Tranquillantien und Laxantien. Die pharmakologische Intervention bei IBS mit Durchfall als vorherrschendem Symptom konzentriert sich auf die Herabsetzung der Darmmotilität, der Spasmen und der Verweildauer. Peripher wirkende Opioid-Liganden, wie mit Pethidin verwandtes Diphenoxylat und Loperamid und der k-Opioid-Agonist Fedotozin, verlangsamen die gastrointestinaie Passage durch ihre Wirkung auf die Ring- und Längsmuskulatur. Während diese Arzneistoffe einige Auswirkungen auf die intestinale Motilität aufweisen, sind ihre Wirkungen bei mit IBS in Beziehung stehende abdominale Schmerzen und bei der Linderung der intestinalen Beschwerden im Allgemeinen unzureichend.
  • Alosetron, ein selektiver 5-HT3-Antagonist, der chemisch und pharmakologisch dem Ondansetron nahe verwandt ist, ist die erste Substanz dieses Typs, die gegen das Reizdarmsyndrom entwickelt wurde. Alosetron und seine Anwendungen sind z.B. im US-Patent Nr. 6,284,770 beschrieben, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. Eine Vielzahl verschiedener 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten ist offenbart worden, wie z.B. diejenigen der Gruppe A: Indisetron, Ro-93777, YM-114, Granisetron, Talipexol, Azasetron, Tropisetron, Mirtazapin, Ramosetron, Ondansetron, Lerisetron, Alosetron, N-3389, Zacoprid, Cilansetron, E-3620, Lintoprid, KAE-393, Itasetron, Mosaprid und Dolasetron.
  • Im UK-Patent Nr. 2209335 werden unter anderem die Verbindung 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol4-yl)methyl]-1H-pyrido-[4,3-b]indol-1-on, bekannt als Alosetron, und seine pharmazeutisch geeigneten Salze, Lösungen und geeignete Äquivalente derselben, vor allem dessen Chlorid, offenbart.
  • 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten sind bekannt für ihre Wirksamkeit bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen, an denen 5-HT3-Rezeptorvermittelte Wirkungsmechanismen beteiligt sind, einschließlich insbesondere der Emesis.
  • Ondansetron hemmt die Emesis durch Blockade der 5-HT3-Rezeptoren an afferenten Vagusnervendigungen in der gastrointestinalen Schleimhaut und an Nervenendigungen derselben Vagusnerven im Brechzentrum im Dorsalmark des Hirnstammes. In verschiedenen Tiermodellen kann Alosetron die Steigerung der Sekretion von Darmflüssigkeit und der Motilität, die durch Serotoninfreisetzung ausgelöst wird, herabsetzen. Alosetron setzt die Empfindlichkeitsschwelle des Rektums bei Ballonausdehnung herauf, entweder durch eine direkte Wirkung auf die afferente Schmerzwahrnehmung oder über eine Steigerung der rektalen Dehnbarkeit. Darüber hinaus ist gezeigt worden, dass 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten die Kolonpassage im Menschen verlangsamen (Ondansetron und Alosetron). Klinische Ergebnisse von bis zu 3 Monaten Behandlungsdauer weisen darauf hin, dass Alosetron nach oraler Gabe bioverfügbar war und sowohl Plazebo als auch dem an glatten Muskeln wirkenden Muskelrelaxans Mebeverin signifikant überlegen war, wenn es darum ging, die viszerale Schmerzwahrnehmung, Spasmen und Durchfälle bei weiblichen Patienten mit IBS mit Durchfall als vorherrschendem Symptom zu verbessern.
  • Alosetron erhielt die FDA-Zulassung für die Behandlung vom IBS bei Frauen mit Durchfall Anfang des Jahres 2000. Es ist das erste Arzneimittel, dessen Wirksamkeit beim IBS bewiesen werden konnte. Alosetron (LotronexTM) wurde in den USA, seinem ersten Markt, und in Puerto Rico für die Behandlung von Frauen mit Reizdarmsyndrom und Durchfall als hauptsächlichem Symptom eingeführt. Jedoch zog Glaxo Wellcome im November 2000 Alosetron vom amerikanischen Markt zurück, veranlasst durch Berichte über Alosetron-bedingte ischämische Colitis (n = 49; charakterisiert durch abdominale Krämpfe und Schmerzen) sowie schwere Obstipation (n = 21). Die FDA erhielt darüber hinaus drei Berichte über Alosetron-assoziierte Todesfälle.
  • Alosetron weist eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 60 % und eine Halbwertszeit von 1,5 Stunden auf. Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern größere Schwankungen aller Parameter des pharmakokinetischen Profils beobachtet. Die Frauen waren auch einer 60 % höheren Arzneistoffmenge als die Männer ausgesetzt, mit durchschnittlich 45-100 % höheren Plasmahöchstkonzentrationen. Dies ist auf niedrigere Clearance-Werte und ein niedrigeres Verteilungsvolumen bei der weiblichen Population zurückzuführen. Über ähnliche geschlechtsspezifische Unterschiede ist auch bei Ondansetron berichtet worden. Mindestens 12 Metaboliten konnten im Harn nachgewiesen werden, die aus Plasma mit Halbswertszeiten von etwa 3 Stunden eliminiert wurden. 6-Hydroxyalosetron, das im Vergleich zu Alosetron doppelt so wirksam ist, konnte im Plasma nicht nachgewiesen werden; jedoch war die Nachweisgrenze 6-mal höher als der Ki-Wert dieses Metaboliten.
  • Das Muster der fäkalen und renalen Elimination von Alosetron und seinen Metaboliten deutet auf eine enterohepatische Rezirkulation hin, was zu einer „verzögerten" Exposition auf niedrigem Niveau führt. Darüber hinaus haben auch das 6-OH-Alosetronglucuronid und ein Hydroxymethyl-Metabolit eine starke Bindungsaffinität zum 5-HT3-Rezeptor. Die pharmakodynamischen Effekte dieser Metaboliten sind unbekannt. Die Clearance erfolgte hauptsächlich durch Verstoffwechselung und renale Ausscheidung. Massenbilanzstudien mit radioaktiv markiertem Arzneistoff deuten an, dass die Konzentration an zirkulierendem Metabolit mindestens um ein 10-faches höher liegt als die Alosetron-Konzentration, jedoch können zwei Drittel der zirkulierenden Radioaktivität weder dem Alosetron noch seinen Metaboliten zugeordnet werden. Dies hängt mit der langsameren Elimination und dem kleineren Vd-Wert der Metaboliten zusammen.
  • Mehr als 1200 Patienten mit IBS erhielten Alosetron über mindestens 12 Wochen während der Phase II und III der klinischen Studien. Verstopfung war die am häufigsten genannte Nebenwirkung; sie trat in 28 % der Fälle in der Alosetron-Gruppe und in 3 % der Fälle in der Plazebo-Gruppe auf. Diese Nebenwirkung scheint dosisabhängig zu sein und Verstopfung trat häufiger bei weiblichen Patienten auf. Dieser geschlechtsspezifische Unterschied steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem erhöhten Arzneistoff-Expositionsniveau bei den weiblichen Patienten.
  • Daher wäre es besonders wünschenswert, potente und selektive 5-HT3-Antagonisten mit vergleichbarer pharmakodynamischer Wirkung wie jener des Alosetron, mit einem vorhersagbareren Metabolismus und einem verbesserten Sicherheitsprofil zu finden.
  • Kurze Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung stellt nützliche und neue 5-HT3-Antagonisten, eine pharmazeutische Zusammensetzung und eine Verwendung des Antagonisten für die Herstellung eines Medikaments bereit.
  • Vorteilhaft stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die leicht durch die körpereigenen metabolische Arzneistoff-Entgiftungssysteme metabolisiert werden können. Speziell enthalten die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform eine Estergruppe, welche nicht die Fähigkeit dieser Verbindungen schmälert, einen therapeutischen Nutzen zu entfalten, die jedoch dafür sorgt, dass die Verbindungen empfindlicher gegenüber dem Abbau durch Hydrolasen werden, vor allem gegenüber Hydrolasen im Serum und/oder Zytosol.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Strukturen der drei 5-HT3-Antagonisten Alosetron, Ondansetron und Granisetron.
  • 2 zeigt die Stellen im Molekül, an denen Alosetron gemäß der vorliegenden Erfindung modifiziert werden kann (Stellen für sanfte Chemie), um Analoga zu schaffen, die vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen, wie hierin beschrieben.
  • 3 zeigt spezielle Analoga der vorliegenden Erfindung sowie den primären inaktiven Metaboliten, nachdem die aktive Verbindung der Wirkung hydrolytischer Enzyme ausgesetzt worden ist.
  • 4 zeigt spezielle Analoga der vorliegenden Erfindung sowie den primären inaktiven Metaboliten, nachdem die aktive Verbindung der Wirkung hydrolytischer Enzyme ausgesetzt worden ist.
  • 5 zeigt spezielle Analoga der vorliegenden Erfindung sowie den primären inaktiven Metaboliten, nachdem die aktive Verbindung der Wirkung hydrolytischer Enzyme ausgesetzt worden ist.
  • 6 zeigt ein Beispiel für ein Syntheseschema, das verwendet werden kann, um bestimmte spezielle Analoga der vorliegenden Erfindung zu synthetisieren.
  • 7 zeigt ein Beispiel für ein Syntheseschema, das verwendet werden kann, um bestimmte spezielle Analoga der vorliegenden Erfindung zu synthetisieren.
  • 8 zeigt ein Beispiel für ein Syntheseschema, das verwendet werden kann, um bestimmte spezielle Analoga der vorliegenden Erfindung zu synthetisieren.
  • Detaillierte Offenbarung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform können die 5-HT3-Antagonisten der vorliegenden Erfindung durch hydrolytische Enzyme zu einem primären inaktiven Metaboliten inaktiviert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft verwendet werden, um Individuen zu behandeln, die eine Behandlung mit einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten benötigen. In einer bevorzugten Ausführungsform finden die Verbindungen vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Patienten Verwendung, die an gastrointestinalen Störungen wie beispielsweise dem Reizdarmsyndrom leiden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders vorteilhaft wegen ihrer voraussagbaren Pharmakokinetik.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Individuum/Individuen" einen Säuger, dem eine Verbindung oder Zubereitung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird. Bei dem Säuger kann es sich beispielsweise um eine Maus, Ratte, ein Schwein, Pferd, Kaninchen, eine Ziege, Katze, einen Hund oder einen Menschen handeln. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Individuum ein Mensch.
  • Granisetron und Ondansetron sind wirksame 5-HT3-Antagonisten, die eine breite Anwendung bei der Behandlung von durch Chemotherapie bedingter Emesis finden (1). Während Ondansetron die erste Substanz war, die eine 5-HT3- antagonistische Wirkung im Kolon aufweist, wodurch die Schmerzwahrnehmung und die Stuhlpassage durch das Kolon herabgesetzt wird, war Alosetron die erste Substanz dieses Typs, die für das Reizdarmsyndrom entwickelt wurde.
  • In einer speziellen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Alosetron-Analoga bereit, die bevorzugt durch endogene hydrolytische Enzyme metabolisiert werden. Die neuen Substanzen stellen bioaktive Moleküle dar, die ihre Wirkung im Gastrointestinaltrakt entfalten und einer Inaktivierung durch hydrolytische Enzyme zu primären inaktiven Metaboliten unterliegen.
  • Die Stellen, an denen Alosetronan gemäß der vorliegenden Erfindung modifiziert werden kann, sind in 2 dargestellt. Spezielle Analoga der vorliegenden Erfindung wie auch die primären Metaboliten sind in den 3-5 dargestellt.
  • Unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen (DDI), erhöhte Leberfunktionstest(LFT)-Werte und eine zu "Torsades-de-pointes (TDP)" führende QT-Verlängerung sind die drei Hauptgründe, weswegen es Arzneistoffanwärtern nicht gelingt, die FDA-Zulassung zu bekommen. All diese Faktoren sind zu einem gewissen Grad stoffwechselbedingt. Ein Arzneistoff, dessen Struktur es erlaubt, zwei Stoffwechselwege, einen oxidativen und einen nicht-oxidativen, einzuschlagen, ist in der pharmazeutischen Industrie im höchstem Maße erwünscht. Ein alternativer, nicht-oxidativer Stoffwechselweg liefert dem behandelten Individuum einen alternativen Arzneistoff-Entgiftungsweg (einen Fluchtweg), wenn einer der oxidativen Stoffwechselwege in seiner Kapazität gesättigt wird oder nicht funktionstüchtig ist. Obwohl ein dualer Stoffwechselweg zur Entgiftung notwendig ist, um einen Stoffwechsel-Fluchtweg bereitzustellen, werden auch weitere Merkmale benötigt, um Arzneistoffe zu erhalten, die hinsichtlich DDI-, TDP- und LFT-Erhöhungen als sicher gelten können.
  • Zusätzlich zum Vorliegen von zwei metabolischen Abbauwegen sollte ein Arzneistoff eine schnelle metabolische Clearance (kurze metabolische Halbwertszeit) haben, so dass die Blutkonzentrationen von ungebundenem Arzneistoff in Fällen von DDI auf der Protein-Ebene nicht auf bedenkliche Werte ansteigen. Auch wird, wenn die metabolische Halbwertszeit des Arzneistoffes zu lang ist, das CYP450-System wieder zum Haupteliminationsweg und macht so den ursprünglichen Zweck des Designs zunichte. Um hohe Peakkonzentrationen und rasch abfallende Blutkonzentrationen nach der Verabreichung zu vermeiden, sollte ein Arzneistoff auch mit Hilfe einer Darreichungsform verabreicht werden, die zeitlich konstante und steuerbare Blutkonzentrationen erzeugt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung weisen ein oder mehrere der folgenden Merkmale oder Eigenschaften auf:
    • 1. Die Verbindungen der Erfindung werden sowohl durch CYP450 als auch durch ein nicht-oxidatives metabolisches Enzym oder Enzymsystem metabolisiert.
    • 2. Die Verbindungen der Erfindung haben eine kurze (bis zu vier (4) Stunden) nicht-oxidative metabolische Halbwertszeit.
    • 3. Die orale Bioverfügbarkeit der Verbindungen steht mit der oraler Verabreichung unter Verwendung standardisierter pharmazeutischer oraler Formulierungen im Einklang; jedoch können die Verbindungen oder Zubereitungen derselben auch mit Hilfe jeder beliebigen Applikationsform verabreicht werden, die zu zeitlich konstanten und steuerbaren Blutkonzentrationen führt.
    • 4. Die Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten eine hydrolysierbare Bindung, die nicht-oxidativ durch hydrolytische Enzyme gespalten werden kann.
    • 5. Die Verbindungen der Erfindung können mit Hilfe von Standardmethoden der chemischen Synthese sowohl im kleinen wie auch im großen Maßstab hergestellt werden.
    • 6. Die primären Metaboliten der Verbindungen dieser Erfindung sind das Ergebnis der nicht-oxidativen Metabolisierung der Verbindungen.
    • 7. Die primären Metaboliten sind beim physiologischen pH-Wert wasserlöslich, unabhängig von den Löslichkeitseigenschaften der Ausgangsarzneistoffs, und haben im Vergleich zur Ausgangsverbindung eine signifikant verminderte pharmakologische Aktivität.
    • 8. Die primären Metaboliten haben im Vergleich zum Ausgangsarzneistoff bei normalen therapeutischen Konzentrationen des Ausgangsarzneistoffs im Plasma eine vernachlässigbare Hemmwirkung am IKR-(HERG-)Kanal (d.h. die Konzentration des Metaboliten muss mindestens fünfmal höher sein als die normale therapeutische Konzentration der Ausgangsverbindung, damit eine Aktivität am IKR-Kanal verzeichnet werden kann).
    • 9. Weder die Verbindungen der Erfindung noch ihre Metaboliten führen zu metabolischen DDI, wenn sie gleichzeitig mit anderen Arzneistoffen verabreicht werden.
    • 10. Weder die Verbindungen der Erfindung noch ihre Metaboliten führen zu erhöhten LFT-Werten, wenn sie allein verabreicht werden.
  • In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die beliebige zwei der oben aufgeführten Merkmale oder Eigenschaften aufweisen. Andere Ausführungsformen stellen Verbindungen bereit, die mindestens beliebige drei der oben aufgeführten Eigenschaften oder Merkmale aufweisen. In einer weiteren Ausführungsform besitzen die Verbindungen oder Zubereitungen derselben irgendeine Kombination von mindestens vier der oben aufgeführten Merkmale oder Eigenschaften. Eine weitere Ausführungsform stellt Verbindungen bereit, die eine beliebige Kombination von fünf bis zehn der oben aufgeführten Merkmale oder Eigenschaften aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Erfindung alle zehn aufgeführten Merkmale oder Eigenschaften.
  • In verschiedenen Ausführungsformen haben die primären Metaboliten der erfindungsgemäßen Verbindungen bei normalen therapeutischen Arzneistoffkonzentrationen im Plasma eine vernachlässigbare Hemmwirkung am IKR(HERG)-Kanal, unabhängig von den elektrophysiologischen Eigenschaften des Ausgangsarzneistoffs. Vorzugsweise muss die Konzentration des Metaboliten mindestens fünfmal höher sein als die normale therapeutische Konzentration der Ausgangsverbindung, bevor eine Aktivität am IKR-Kanal verzeichnet wird. Vorzugsweise muss die Konzentration des Metaboliten mindestens zehnmal höher als die normale therapeutische Konzentration der Ausgangsverbindung sein, bevor eine Aktivität am IKR-Kanal verzeichnet wird.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hauptsächlich durch endogene hydrolytische Enzyme über die hydrolysierbaren Bindungen metabolisiert, die in ihre jeweiligen Strukturen eingefügt worden sind. Die primären Metaboliten, die aus diesem Stoffwechselweg resultieren, sind wasserlöslich und weisen kein oder ein verringertes Maß an DDI auf, wenn sie zusammen mit anderen Medikamenten (Arzneistoffen) verabreicht werden. Nicht beschränkende Beispiele für hydrolysierbare Bindungen, die in die Verbindungen gemäß der Erfindung eingebaut werden können, schließen Amid, Ester, Carbonat, Phosphat, Sulfat, Harnstoff, Urethan, Glykosid und andere Bindungen ein, die durch Hydrolasen gespalten werden können.
  • Die Salze der hier als Beispiele aufgeführten Verbindungen liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung. Die begleitenden Figuren zeigen spezielle Verbindungen, einschließlich jener, die mit Nieder-(C1-4)-alkyl substituiert sind. Der Fachmann erkennt, dass andere Substituenten hergestellt werden könnten, um weitere Substanzen zu erhalten, welche die vorteilhafte biologische Wirkung (5-HT3-Rezeptor-Antagonist) und vorteilhaften pharmakokinetischen Eigenschaften besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen, die als Enantiomere isoliert worden sind, und Zusammensetzungen, welche die Verbindungen einschließen, für einen 5-HT3-Antagonismus. Die isolierten enantiomeren Formen der Verbindungen der Erfindung sind im Wesentlichen frei voneinander (d.h. in enantiomerem Überschuss). Mit anderen Worten sind die "R"-Formen der Verbindungen im Wesentlichen frei von den "S"-Formen der Verbindungen und somit in enantiomerem Überschuss über die "S"-Formen. Umgekehrt sind "S"-Formen der Verbindungen im Wesentlichen frei von "R"-Formen der Verbindungen und somit in enantiomerem Überschuss über die "R"-Formen. In einer Ausführungsform der Erfindung liegen die isolierten enantiomeren Verbindungen mit etwa 80 % enantiomerem Überschuss vor. In einer bevorzugten Ausführungsform sind liegen die Verbindungen mit mindestens etwa 90 % enantiomerem Überschuss vor. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform liegen die Verbindungen mit mindestens etwa 95 % enantiomerem Überschuss vor. In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform liegen die Verbindungen mit mindestens etwa 95 % enantiomerem Überschuss vor. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform liegen die Verbindungen mit mindestens 99 % enantiomerem Überschuss vor.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen therapeutische Eigenschaften, die denen der nicht-modifizierten Ausgangsverbindungen ähneln. Folglich sind die Dosierungsverhältnisse und Verabreichungswege der offenbarten Verbindungen jenen ähnlich, die bereits in diesem Fachgebiet verwendet werden und dem Fachmann bekannt sind (siehe z.B. Physicians' Desk Reference. 54. Aufl., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch nützlicher Zubereitungen formuliert werden. Die Rezepturen sind in einer Anzahl Quellen detailliert beschrieben worden, die dem Fachmann geläufig und leicht zugänglich sind. So werden beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Science von E.W. Martin Rezepturen beschrieben, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung so formuliert, dass eine wirksame Menge der bioaktiven Verbindungen) enthalten ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen bereitgestellt, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer oder mehrerer der Verbindungen sowie einen oder mehrere nicht-toxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten. Beispiele für Trägerstoffe, die bei der Erfindung Verwendung finden können, sind Ethanol, Dimethylsulfoxid, Glycerol, Kieselerde, Tonerde, Stärke und gleichwertige Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Die geeigneten Trägerstoffe können außerdem fest oder flüssig sein. Zu den festen Präparaten zählen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tabletensprengmittel oder Einkapselungsmaterialien dienen.
  • Die offenbarten pharmazeutischen Zubereitungen können in Dosierungseinheiten unterteilt werden, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Form der Dosierungseinheit kann ein abgepacktes Präparat sein, wie z.B. in Karton- oder Kunststoffbehältern oder in Fläschchen oder Ampullen abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver. Die Dosierungseinheit kann auch als ein Präparat auf flüssiger Basis oder zur Einverleibung in feste Lebensmitteln, Kaugummi oder Lutschtabletten formuliert sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Verfahren zur Synthese der einmaligen und vorteilhaften therapeutischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereit. Es werden insbesondere Verfahren zur Erzeugung weniger toxischer therapeutischer Wirkstoffe gelehrt, welche die Einführung von Estergruppen in therapeutische Wirkstoffe umfassen. Die Esterbindung kann in die Verbindung an einer Stelle eingeführt werden, die im industriellen Herstellungsverfahren für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckmäßig ist. Verschiedene als Beispiel dienende Synthesewege für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den 6-8 beschrieben. Darüber hinaus kann die Empfindlichkeit der Esterbindung durch die Hinzufügung von Seitengruppen manipuliert werden, welche die hydrolytische Aktivität der Hydrolasen oder Esterasen, die für d e Spaltung des Arzneistoffes an der Stelle ddes Esters verantwortlich sind, hemmen oder fördern. Verfahren zur Hinzufügung solcher Seitengruppen sowie die Seitengruppen selbst sind dem Fachmann geläufig und können unter Anwendung der hierin bereitgestellten Leitlinien ohne weiteres durchgeführt werden.

Claims (6)

  1. Verbindung mit der Struktur
    Figure 00130001
    in der X für N oder CH steht; und R für C1-4-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit OH oder NH2 substituiert ist; oder ein Salz derselben.
  2. Verbindung mit der Struktur
    Figure 00130002
    in der X und R wie in Anspruch 1 definiert sind; und n für 0 oder 1 steht; oder ein Salz derselben.
  3. Verbindung mit der Struktur
    Figure 00140001
    in der X und R wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein Salz derselben.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutischen Träger.
  5. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments zum Blockieren von 5-HT3-Aktivität in einem Patienten.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der das Medikament der Behandlung des Reizdarmsyndroms dient.
DE60312474T 2002-01-18 2003-01-21 5-ht3-rezeptorantagonisten und verwendungsverfahren Expired - Lifetime DE60312474T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35050402P 2002-01-18 2002-01-18
US350504P 2002-01-18
PCT/US2003/001876 WO2003061657A1 (en) 2002-01-18 2003-01-21 5-ht3 receptor antagonists and methods of use

Publications (2)

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