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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
eines (4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats, das als ein Zwischenprodukt
für eine
Agrochemikalie oder eine Medizin nützlich ist. Die vorliegende
Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung
eines (S)-(4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats, das als ein Zwischenprodukt
für eine
Agrochemikalie oder eine Medizin besonders nützlich ist.
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Stand der
Technik
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Für die Synthese
von (4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoaten und deren Analoga sind
die folgenden Verfahren berichtet worden.
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Ein Verfahren zur Herstellung eines 5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats
durch Umsetzung von Methylisopentanoat mit 1,3-Dichlor-1-propen
in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA) bei einer extrem niedrigen
Temperatur (–78°C) (USP4492799).
- (2) Das Verfahren (1), bei dem die Umsetzung bei –15°C unter Verwendung
von Natriumiodid (NaI) für
höhere
Reaktivität
(Beispiele in WO02/08172 und WO01/09079) durchgeführt wird.
- (3) Ein Verfahren zum Synthetisieren von 5-Chlor-2-isopropyl-4-pentensäure, welches
eine Quartäralkylierung
von Diethylisopropylmalonat mit 1,3-Dichlor-1-propen in Ethanol
als Lösungsmittel
in Gegenwart von Natriumethoxid (NaOC2H5), Hydrolyse der zwei Esterverknüpfungen
und Monodecarboxylierung der resultierenden Dicarbonsäure („Akad.
Nauk Armyan, S.S.R. Khim. Nauki",
1960, Bd. 13 (4), S. 259–262,
(Rußland))
umfaßt.
- (4) Ein Verfahren zum Synthetisieren verschiedener 4-Pentenoatderivate,
welches eine Quartäralkylierung eines
Diethylmalonatderivats mit einem Chlorpropenderivat in Toluol als
Lösungsmittel
in Gegenwart von Natriumhydrid (NaH) und Dealkoxycarbonylierung
jeder Esterverknüpfung
(USP4492799) umfaßt.
Für die Synthese
von optisch aktiven (S)-(4E)-S-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoaten und
deren Analoga sind die folgenden Verfahren berichtet worden.
- (5) Ein Verfahren zur Herstellung von Ethyl-(S)-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat,
welches das einmalige Zugeben von Schweineleberesterase (Roche Diagnostics,
Technical Grade) zu dem racemischen Ethyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
umfaßt,
das durch das Verfahren (2) erhalten wird (WO01/09079).
- (6) Ein Verfahren zur Herstellung von (S)-(4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentensäure, welches
das Hydrolysieren des racemischen Ethyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoats, das
durch das Verfahren (2) erhalten wird, Behandeln der resultierenden
racemischen (4E)-S-Chlor-2-isopropyl-4-pentensäure mit optisch aktivem Cinchonidin
für diastereomere
Salzbildung, Trennung des (S)-diastereomeren Salzes durch Umkristallisation
und Behandeln des (S)-diastereomeren Salzes mit einer Säure (WO01/09079)
umfaßt.
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In
den Berichten der Verfahren (1), (3) und (4) wird jedoch nichts über das
E/Z-Verhältnis der
Doppelbindung in den 5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoaten gesagt. Ferner
ergibt, während
in Verfahren (2) berichtet wurde, daß die E-Isomere eines 5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats
in Ausbeuten von 84 % und 76 % erhalten wurden, die Reproduktion
von Experimenten, die hierin durch die betreffenden Erfinder offenbart
sind, kein E-Isomer in der berichteten Ausbeute, sondern in einer
Ausbeute von nur etwa 4,2 %. Daher ist es schwierig gewesen, das
E-Isomer von 5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoaten in großen Ausbeuten
ohne Isomerisierung zu der Z-Form selektiv zu synthetisieren.
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Da
die Verwendung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) ferner erfordert,
daß die
Reaktionstemperatur thermostatisch bei einer solch extrem niedrigen
Temperatur wie –78°C gehalten
werden muß,
und da LDA aus teurem n-Butyllithium (n-BuLi) hergestellt wird,
ist das Verfahren (1) für
industrielle Massenproduktion aus wirtschaftlichen Gründen und
im Hinblick auf die betrieblichen Schwierigkeiten ungeeignet und
ergibt das Produkt in solch einer niedrigen Ausbeute wie 46 %. Das
Verfahren (2) hat das Problem, daß das Produkt in einer niedrigen
Ausbeute erhalten wird, und es schwierig, zu reinigen ist, da Methylisopentanoat
als Ausgangsmaterial Nebenreaktionen wie Selbstkondensation unterliegt.
Das Verfahren (3) hat das Problem, daß die Veresterung von 5-Chlor-2-isopropyl-4-pentensäure, welche
in einer 23%igen Ausbeute erhältlich
ist, ein 5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoat in einer noch niedrigeren
Ausbeute ergibt. Das Verfahren (4) ist wirtschaftlich und betrieblich für die industrielle
Massenproduktion angesichts der Verwendung von NaH ungeeignet.
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Der
Bericht von Verfahren (5) offenbart nicht ausreichend die Reaktionsbedingungen
zur Herstellung eines optisch aktiven Isomers, und läßt vollkommen
offen, wie die gewünschte
Verbindung überhaupt
erhalten wird. Die Verfahren (5) und (6) sind für die industrielle Massenproduktion
ungeeignet, da die Verwendung des Verfahrens (2) zur Herstellung
des Racemats, das abgetrennt werden soll, die Gesamtausbeute erheblich
verringert.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist erreicht worden, um die obengenannten
Probleme zu lösen,
und stellt ein Verfahren zur Herstellung eines (4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats unter
Verwendung von preisgünstigem
Ausgangsmaterial und Reagenzien bereit. Das Verfahren der vorliegenden
Erfindung kann selektiv die E-Form in einer hohen Ausbeute durch
einfache Reaktionen herstellen und ist für die industrielle Massenproduktion
geeignet. Die vorliegende Erfindung stellt ebenso ein Verfahren
zur Herstellung eines (S)-(4E)-S-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats
in einer hohen Ausbeute und in einem hohen Enantiomerenüberschuß durch
optische Spaltung des resultierenden (4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats
bereit.
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Die
vorliegende Erfindung stellt nämlich
Folgendes bereit.
- 1. Ein Verfahren zur Herstellung
eines (4E)-S-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats, dargestellt durch die
folgende Formel (4), (worin R eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe
ist), welche das Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die
folgende Formel (2), in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels
(II) mit einer Base (II) und anschließend mit (1E)-1,3-Dichlor-1-propen
unter Erhalten einer Verbindung, dargestellt durch die folgende
Formel (3), und das Dealkoxycarbonylieren eines von beiden Estern
in der Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (3), umfaßt.
- 2. Das Verfahren gemäß 1, wobei
die Base (II) ein Metallalkoxid ist, dargestellt durch die Formel
M2OR2 (worin M2 Na oder K ist und R2 eine
Niederalkylgruppe ist).
- 3. Das Verfahren gemäß 2, wobei
die Verbindung, dargestellt durch die Formel (2), mit dem Metallalkoxid, dargestellt
durch die Formel M2OR2 (worin
M2 und R2 die Gleichen
wie vorstehend definiert sind), als die Base (II) in Gegenwart des
aprotischen Lösungsmittels
(II) umgesetzt wird, und anschließend ein Alkohol, dargestellt
durch die Formel R2OH, erzeugt als ein Nebenprodukt,
vor der Reaktion mit (1E)-1,3-Dichlor-1-propen entfernt wird.
- 4. Das Verfahren gemäß einem
von 1 bis 3, wobei das aprotische Lösungsmittel (II) aus mindestens
einem Lösungsmittel,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Xylol, Benzol, Heptan, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylenglykoldimethylether,
Tetrahydrofuran, t-Butylmethylether und Sulfolan, besteht.
- 5. Das Verfahren gemäß einem
von 1 bis 4, wobei die Verbindung, dargestellt durch die Formel
(2), eine Verbindung ist, erhalten durch Umsetzung einer Verbindung,
dargestellt durch die folgende Formel (1), mit einer Base (I) und
anschließend
mit einem Isopropylhalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel
(I) (worin R der Gleiche wie vorstehend definiert ist).
- 6. Das Verfahren gemäß 5, wobei
die Base (I) ein Metallalkoxid, dargestellt durch die Formel M1OR1, ist (worin
M1 Na oder K ist und R1 eine
Niederalkylgruppe ist).
- 7. Das Verfahren gemäß 6, wobei
die Verbindung, dargestellt durch die Formel (1), mit dem Metallalkoxid, dargestellt
durch die Formel M1OR1 (worin
M1 und R1 die Gleichen
wie vorstehend definiert sind), in Gegenwart des aprotischen Lösungsmittels
(I) umgesetzt wird und anschließend
ein Alkohol, dargestellt durch die Formel R1OH,
erzeugt als ein Nebenprodukt, vor der Reaktion mit dem Isopropylhalogenid
entfernt wird.
- 8. Das Verfahren gemäß einem
von 5 bis 7, wobei die Verbindung, dargestellt durch die Formel
(1), mit mindestens 1 Moläquivalent
des Isopropylhalogenids umgesetzt wird und anschließend das
Isopropylhalogenid entfernt wird, bis die Menge des Isopropylhalogenids
5 Mol-% oder darunter, auf Basis der resultierenden Verbindung,
dargestellt durch die Formel (2), erreicht.
- 9. Das Verfahren gemäß einem
von 5 bis 8, wobei das aprotische Lösungsmittel (I) aus mindestens
einem Lösungsmittel,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Toluol, Xylol, Benzol, Heptan, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylenglykoldimethylether,
Tetrahydrofuran, t-Butylmethylether und Sulfolan, besteht.
- 10. Das Verfahren gemäß einem
von 1 bis 9, wobei die Dealkoxycarbonylierung in einem polaren Lösungsmittel
in Gegenwart von Wasser und einem anorganischen Salz durchgeführt wird.
- 11. Das Verfahren gemäß einem
von 5 bis 10, wobei nachdem die Verbindung, dargestellt durch die
Formel (2), erhalten worden ist, die Umsetzung, welche die Verbindung,
dargestellt durch die Formel (3), ergibt, in dem gleichen Gefäß durchgeführt wird.
- 12. Ein Verfahren zur Herstellung eines (S)-(4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats,
dargestellt durch die folgende Formel (5) (worin R der Gleiche wie
vorstehend definiert ist), welches das optische Spalten eines (4E)-S-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats,
dargestellt durch die Formel (4), erhalten durch das Verfahren,
wie in einem von 1 bis 11 definiert, umfaßt.
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Beste Weise zur Durchführung der
Erfindung
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Hierin
nachstehend wird die Verbindung, dargestellt durch die Formel (1),
ebenso als die Verbindung (1) bezeichnet. Die anderen Verbindungen
sind ähnlich
bezeichnet.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung ist durch die folgende Formel
dargestellt, ist aber nicht auf die folgende Formel beschränkt.
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Die
Verbindung (1) wird nämlich
einem Schritt (hierin nachstehend als Schritt (a) bezeichnet) der
Umsetzung der Verbindung (1) mit einer Base (I) in einem aprotischen
Lösungsmittel
(I) und anschließend
mit einem Isopropylhalogenid unterzogen, um die Verbindung (2) zu
erhalten. Die Verbindung (2) wird einem Schritt (hierin nachstehend
als Schritt (b) bezeichnet) der Umsetzung der Verbindung (2) mit
einer Base (II) in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels (II) und anschließend mit
(1E)-1,3-Dichlor-1-propen
unterzogen, um die Verbindung (3) zu erhalten. Die Verbindung (3)
wird einem Schritt (hierin nachstehend als Schritt (c) bezeichnet)
der Dealkoxycalbonylierung eines von beiden Estern unterzogen, um
die Verbindung (4) zu erhalten. Die Verbindung (4) wird einem Schritt
(hierin nachstehend als Schritt (d) bezeichnet) der optischen Spaltung
der Verbindung (4) unterzogen, um die Verbindung (5) in (S)-Form
zu erhalten.
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Hierin
ist R eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe. Die Niederalkylgruppe
bedeutet eine C1-4-Alkylgruppe, wie eine
Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine iso-Propylgruppe,
eine n-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine iso-Butylgruppe oder
eine tert-Butylgruppe.
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Die
Aralkylgruppe bedeutet eine Aryl-substituierte Niederalkylgruppe,
bevorzugt eine Niederalkylgruppe, substituiert mit einer oder zwei
Arylgruppen. Die Arylgruppe ist eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
welche eine oder mehrere Substituenten am Ring aufweisen kann. Die
Substituenten sind bevorzugt Niederalkylgruppen. Die Aralkylgruppe
kann beispielsweise eine Benzylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe
sein. R ist bevorzugt eine Niederalkylgruppe, besonders bevorzugt
eine Methylgruppe.
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Als
die Base (I) und die Base (II) können
Metallhydride, Metallalkoxide, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithiumhexamethyldisilazid,
Pyridin, Triethylamin, anorganische Basen und dergleichen verwendet
werden. Es ist besonders bevorzugt, ein Metallalkoxid, dargestellt
durch die Formel M1OR1,
als die Base (I) und ein Metallalkoxid, dargestellt durch die Formel
M2OR2, als die Base
(II) zu verwenden (worin M1 und M2 Na oder K sind und R1 und
R2 Niederalkylgruppen sind), weil sie hochreaktiv
und handhabbar und wirtschaftlich vorteilhaft sind.
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Als
die Metallalkoxide, dargestellt durch die Formeln M1OR1 und M2OR2, können
Natriummethoxid (NaOCH3), Natriumethoxid
(NaOC2H5), Natriumtert-butoxid
(t-BuONa) beziehungsweise Kalium-tert-butoxid (t-BuOK) erwähnt werden.
Preisgünstig
erhältliches
NaOCH3 und NaOC2H5, speziell in Form von Pulver oder Lösung, sind
bevorzugt. Wenn diese Metallalkoxide in Form von Lösungen vorliegen,
ist es bevorzugt, daß das Metallalkoxid,
dargestellt durch die Formel M1OR1, in Form einer Lösung in einem Alkohol, dargestellt
durch die Formel R1OH, vorliegt, und das
Metallalkoxid, dargestellt durch die Formel M2OR2, in Form einer Lösung in einem Alkohol, dargestellt
durch die Formel R2OH, vorliegt (worin M1, M2, R1 und
R2 die Gleichen wie vorstehend definiert
sind). Die Konzentrationen der Lösungen
betragen bevorzugt 5 bis 35 Masse-%, besonders bevorzugt 15 bis
35 Masse-%. Diese Metallalkoxide können aus einem Alkalimetall
und einem Niederalkohol vor der Verwendung hergestellt werden. Diese
Metallalkoxide werden vorteilhafterweise verwendet, da sie handhabbarer
und preisgünstiger
als konventionell verwendete Basen, wie LDA und NaH, sind.
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Das
aprotische Lösungsmittel
(I) und das aprotische Lösungsmittel
(II) sind bevorzugt aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Toluol, Xylol und Benzol; aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie
Hexan und Heptan; Amidlösungsmittel,
wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA) und N-Methylpyrrolidinon
(NMP); Sulfoxidlösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfonlösungsmittel, wie Sulfolan;
oder Etherlösungsmittel,
wie Diethylenglykoldimethylether (DME), Diethylenglykoldimethylether,
Tetrahydrofuran (THF) und t-Butylmethylether (TBME). Diese Lösungsmittel
können
einzeln oder in Form eines Lösungsmittelgemisches
aus zwei oder mehreren verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung
sind das aprotische Lösungsmittel
(I) und das aprotische Lösungsmittel
(II) bevorzugt ein Lösungsmittelgemisch
aus Toluol mit einem Amidlösungsmittel
oder Sulfolan im Hinblick auf die Verhinderung von Verunreinigungsbildung, Handhabbarkeit
und Rückgewinnung
und Wiederverwendung des Lösungsmittels.
Das (Amidlösungsmittel oder
Sulfolan) und Toluol werden bevorzugt in einem (Amidlösungsmittel
oder Sulfolan)/Toluol-Verhältnis
(Volumenverhältnis)
von 1/2 bis 1/50, insbesondere von 1/3 bis 1/10 gemischt.
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Nun
werden die Schritte (a) bis (d) nacheinander beschrieben. In Schritt
(a) wird als die Verbindung (1) Dimethylmalonat, Diethylmalonat,
Diisopropylmalonat oder dergleichen, bevorzugt Dimethylmalonat verwendet.
Als das Isopropylhalogenid wird Isopropylbromid, Isopropylchlorid,
Isopropyliodid oder dergleichen verwendet. Malonsäurediester,
Isopropylhalogenide und (1E)-1,3-Dichlor-1-propen sind allgemein
bekannte Verbindungen, die industriell zu niedrigen Preisen erhältlich sind.
Es ist normalerweise bevorzugt, diese Verbindungen als kommerzielle
Produkte zu erhalten. Diese kommerziellen Produkte können normalerweise
ohne Reinigung verwendet werden, obwohl sie gereinigt werden können, wenn
notwendig.
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Der
Schritt (a) umfaßt
eine tertiäre
Alkylierung, welche die Verbindung (2) durch die Umsetzung der Verbindung
(1) in einem aprotischen Lösungsmittel
(I) mit einer Base (I) und dann mit einem Isopropylhalogenid ergibt.
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In
Schritt (a) beträgt
die Menge des Isopropylhalogenids bevorzugt mindestens 1,0 Moläquivalent,
bezogen auf die Verbindung (1), im Hinblick auf die Umwandlung während der
Reaktion, stärker
bevorzugt von 1,0 bis 50,0 Moläquivalente,
besonders bevorzugt 1,0 bis 3,0 Moläquivalente im Hinblick auf
die Handhabbarkeit, Volumeneffizienz und Kosten. Das Isopropylhalogenid
ist bevorzugt Isopropylbromid im Hinblick auf die Reaktivität und den
Preis.
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Die
Menge der Base (I) beträgt
bevorzugt 0,9 bis 5 Moläquivalente,
insbesondere 1,0 bis 3,0 Moläquivalente,
bezogen auf die Verbindung (1). Die Menge des aprotischen Lösungsmittels
(I) beträgt
bevorzugt 0,5 bis 20 ml pro 1 g der Verbindung (1).
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In
dem Schritt (a) kann ein Metalliodid, wie Natriumiodid (NaI) und
Kaliumiodid (KI), oder ein Metallbromid, wie Natriumbromid (NaBr)
und Kaliumbromid (KBr), zugegeben werden, um die Reaktivität weiter
zu erhöhen.
Die Menge eines solchen Metalliodids oder -bromids beträgt, wenn
zugegeben, bevorzugt 1 mol-% bis 100 mol-%, insbesondere 1 mol-%
bis 10 mol-%, bezogen auf das Isopropylhalogenid.
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In
Schritt (a) beträgt
die Reaktionstemperatur bevorzugt +30 bis +180°C, insbesondere +70°C bis +140°C und die
Reaktionszeit beträgt
bevorzugt 1 bis 30 Stunden. Der Reaktionsdruck ist bevorzugt atmosphärischer
Druck oder darüber,
insbesondere atmosphärischer
Druck.
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In
Schritt (a) wird die Reaktion bevorzugt durch ein Verfahren (a-1),
bei dem die Verbindung (1), die Base (I) und das Isopropylhalogenid
in dieser Reihenfolge zugegeben werden, oder durch ein Verfahren
(a-2), bei dem die Base (I), die Verbindung (1) und das Isopropylhalogenid
in dieser Reihenfolge zugegeben werden, durchgeführt.
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In
Schritt (a) wird als die Base (I) eine Base, dargestellt durch die
vorherig erwähnte
Formel M1OR1 (M1 und R1 sind die
Gleichen wie vorher definiert), bevorzugt verwendet. Wenn eine Base,
dargestellt durch die Formel M1OR1, verwendet wird, ist es ebenso bevorzugt,
die Verbindung (1) mit der Base in Gegenwart des aprotischen Lösungsmittels
(I) zuerst und anschließend
mit dem Isopropylhalogenid gemäß dem Verfahren (a-1)
oder (a-2) umzusetzen. Die Umsetzung mit einer Base, dargestellt
durch die Formel M1OR1,
stellt einen Alkohol, dargestellt durch die Formel R1OH,
als ein Nebenprodukt her. Beispielsweise wird, wenn die Base NaOCH3 ist, Methanol als ein Nebenprodukt hergestellt,
und wenn die Base NaOC2H5 ist,
wird Ethanol als ein Nebenprodukt hergestellt. Der Alkohol, hergestellt
als ein Nebenprodukt, wird bevorzugt aus dem Reaktionssystem vor
der Reaktion mit dem Isopropylhalogenid entfernt. Der Alkohol wird
bevorzugt durch Verdampfung entfernt, normalerweise durch Erhitzen
vor der Zugabe des Isopropylhalogenids. Es ist bevorzugt, ein protisches
Lösungsmittel,
wie den Alkohol, hergestellt als ein Nebenprodukt, im Hinblick auf
die Umwandlung und die Reaktionszeit zu entfernen, obwohl er den
Verlauf der Reaktion nicht aufhält,
selbst wenn er in dem Reaktionssystem verbleibt.
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In
Schritt (a) ist es bevorzugt, das Isopropylhalogenid in einer Menge
von mindestens 1 Moläquivalent, bezogen
auf die Verbindung (1), zu verwenden und das restliche Isopropylhalogenid
aus dem Reaktionssystem nach der Reaktion zu entfernen. Wenn das
Isopropylhalogenid in großen
Mengen zurückbleibt,
unterliegt das Isopropylhalogenid einer Nebenreaktion, wie Quartäralkylierung
der Verbindung (2) oder einer Reaktion mit einer Base, dargestellt
durch die Formel M2OR2 (worin
M2 und R2 die Gleichen
wie vorher definiert sind), wie NaOCH3 in
dem anschließenden
Schritt (b), wodurch die Ausbeute der Verbindung (3) als das gewünschte Produkt
ungünstig
verringert wird. Es ist bevorzugt, das Isopropylhalogenid zu entfernen,
bis die Menge des Isopropylhalogenids 5 mol-% oder weniger, insbesondere
1 mol-% oder weniger, bezogen auf die Verbindung (2), erreicht.
Das entfernte Isopropylhalogenid kann für die Reaktion in Schritt (a)
wiederverwendet werden.
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Der
Schritt (b) umfaßt
Quartäralkylierung,
die die Verbindung (3) durch die Umsetzung der Verbindung (2) mit
einer Base (II) in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels (II) und dann
mit (1E)-1,3-Dichlor-1-propen ergibt.
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In
Schritt (b) beträgt
die Menge von (1E)-1,3-Dichlor-1-propen bevorzugt 0,9 bis 50,0 Moläquivalente, bezogen
auf die Verbindung (2), besonders bevorzugt 1,0 bis 3,0 Moläquivalente
im Hinblick auf die Handhabbarkeit, Volumeneffizienz und Kosten.
Der Überschuß an (1E)-1,3-Dichlor-1-propen,
wenn vorhanden, kann zur Wiederverwendung in Schritt (b) rückgewonnen
werden.
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Die
Menge der Base (II) beträgt
bevorzugt 0,9 bis 5 Moläquivalente,
insbesondere 0,9 bis 3,0 Moläquivalente,
bezogen auf die Verbindung (2). Ein Überschuß der Base (II) kann eine Nebenreaktion
der nicht umgesetzten Base (II) mit (1E)-1,3-Dichlor-1-propen hervorrufen.
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Das
aprotische Lösungsmittel
(II) wird bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 20 ml pro 1 g der
Verbindung (2) verwendet.
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In
Schritt (b) kann ein Metalliodid, wie NaI und KI, oder ein Metallbromid,
wie NaBr und KBr, zugegeben werden, um die Reaktivität weiter
zu erhöhen.
Die Menge eines solchen Metalliodids oder -bromids beträgt, wenn
zugegeben, bevorzugt 1 mol-% bis 100 mol-%, insbesondere 1 mol-%
bis 10 mol-%, bezogen auf (1E)-1,3-Dichlor-1-propen.
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In
Schritt (b) beträgt
die Reaktionstemperatur bevorzugt +30 bis +180°C, insbesondere +70°C bis +140°C und die
Reaktionszeit beträgt
bevorzugt 1 bis 30 Stunden. Der Reaktionsdruck ist bevorzugt atmosphärischer
Druck oder darüber,
insbesondere atmosphärischer
Druck.
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In
Schritt (b) wird die Reaktion bevorzugt durch ein Verfahren (b-1),
bei dem die Verbindung (2), die Base (II) und (1E)-1,3-Dichlor-1-propen
in dieser Reihenfolge zugegeben werden, oder ein Verfahren (b-2),
bei dem die Base (II), die Verbindung (2) und (1E)-1,3-Dichlor-1-propen
in dieser Reihenfolge zugegeben werden, durchgeführt.
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In
Schritt (b) wird als die Base (II) eine Base, dargestellt durch
die vorher erwähnte
Formel M2OR2 (M2 und R2 sind die
Gleichen wie vorher definiert), bevorzugt verwendet. Wenn eine Base,
dargestellt durch die Formel M2OR2, verwendet wird, ist es ebenso bevorzugt,
die Verbindung (2) zuerst mit der Base in Gegenwart des aprotischen
Lösungsmittels
(II) und dann mit (1E)-1,3-Dichlor-1-propen gemäß dem Verfahren (b-1) oder (b-2)
umzusetzen. Die Umsetzung mit einer Base, dargestellt durch die
Formel M2OR2 stellt
einen Alkohol, dargestellt durch die Formel R2OH,
als ein Nebenprodukt her. Beispielsweise wird, wenn die Base NaOCH3 ist, Methanol als ein Nebenprodukt hergestellt,
und wenn die Base NaOC2H5 ist,
wird Ethanol als ein Nebenprodukt hergestellt. Der als ein Nebenprodukt
hergestellte Alkohol wird bevorzugt aus dem Reaktionssystem vor der
Umsetzung mit (1E)-1,3-Dichlor-1-propen entfernt. Der Alkohol wird
bevorzugt durch Verdampfung entfernt, normalerweise durch Erhitzen
vor der Zugabe von (1E)-1,3-Dichlor-1-propen. Es ist bevorzugt,
ein protisches Lösungsmittel,
wie den als ein Nebenprodukt hergestellten Alkohol, im Hinblick
auf die Umwandlung und Reaktionszeit zu entfernen, obwohl er den
Verlauf der Reaktion nicht aufhält,
selbst wenn der in dem Reaktionssystem verbleibt.
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In
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wenn dem Schritt (a) unmittelbar
der Schritt (b) folgt, ist es bevorzugt, die Reaktionen nacheinander
in demselben Reaktionsgefäß ohne Reinigung
der in Schritt (a) hergestellten Verbindung (2) durchzuführen. Der
Herstellung der Verbindung (2) in Schritt (a) folgt nämlich bevorzugt
die Re aktion in Schritt (b) in demselben Reaktionsgefäß, um die
Verbindung (3) zu erhalten.
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Es
ist vorteilhaft, den Schritt (a) und den Schritt (b) nacheinander
in demselben Reaktionsgefäß zur industriellen
Produktion durchzuführen,
da es die Reaktionszeit verkürzt
und die Vorgänge
erleichtert. Jedoch reagiert, wenn Schritt (a) und Schritt (b) nacheinander
durchgeführt
werden, das restliche Isopropylhalogenid, das nach der Reaktion
in Schritt (a) verblieb, mit dem Diisopropylmalonat (der Formel
2), wodurch die Ausbeute in Schritt (b) verringert wird. Deshalb
ist es bevorzugt, das Isopropylhalogenid aus dem Reaktionssystem nach
Beendigung des Schritts (a) zu entfernen, um die Verringerung der
Ausbeute zu verhindern.
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In
der vorliegenden Erfindung folgt dem Schritt (b) der Schritt (c).
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Der
Schritt (c) umfaßt
eine Dealkoxycarbonylierung, die ein (4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoat, dargestellt
durch die Formel (4), ergibt, indem einer von beiden Estern in der
Verbindung (3) dealkoxycarbonyliert wird. „Dealkoxycarbonylierung" bedeutet hierin
eine Reaktion, die eine Esterkomponente (-COOR-Komponente) durch
ein Wasserstoffatom ersetzt.
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In
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Dealkoxycarbonylierung
bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel
in Gegenwart von Wasser und einem anorganischen Salz unter Erhitzen
durchgeführt.
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Das
anorganische Salz, das in Schritt (c) verwendet werden soll, ist
bevorzugt ein Alkalimetallhalogenid, wie Natriumchlorid (NaCl),
Lithiumchlorid (LiCl) oder Natriumbromid (NaBr), besonders bevorzugt
NaCl oder LiCl.
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In
Schritt (c) beträgt
die Menge des anorganischen Salzes bevorzugt 0,5 bis 50 Mol-äquivalente, insbesondere 0,5
bis 10 Moläquivalente,
bezogen auf die Verbindung (3). In Schritt (c) wird Wasser in einer
Menge von 0,1 bis 50 Moläquivalenten,
insbesondere 0,1 bis 3 Moläquivalenten,
bezogen auf die Verbindung (3), verwendet.
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Das
polare Lösungsmittel
kann ein Amidlösungsmittel,
wie DMF, DMA oder NMP, ein Sulfoxidlösungsmittel, wie DMSO, ein
Sulfonlösungsmittel,
wie Sulfolan, oder ein Etherlösungsmittel,
wie DME oder THF, sein. Als polares Lösungsmittel kann ein einzelnes
polares Lösungsmittel
oder ein Lösungsmittelgemisch
aus zwei oder mehren polaren Lösungsmitteln
verwendet werden. Als polares Lösungsmittel
ist Sulfolan bevorzugt, da es eine hohe Reaktivität sicher
stellt, sich während
der Reaktion nicht zersetzt und einen betrieblich günstigen Siedepunkt
aufweist. Die Menge des polaren Lösungsmittels beträgt bevorzugt
das 2- bis 30fache, insbesondere 5- bis 15fache, bezogen auf die
Masse, von der der Verbindung (3).
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In
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die Verbindung (2),
hergestellt in Schritt (a), die Verbindung (3), hergestellt in Schritt
(b), und die Verbindung (4), hergestellt in Schritt (c), zweckentsprechend bevorzugt
einer Nachbehandlung und/oder Reinigungsbehandlung unterzogen, beispielsweise
durch Zugeben von Wasser oder wässerigem
Natriumchlorid und dann eines nicht mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittels,
wie Dichlormethan, Toluol, Ethylacetat, Butylacetat, t-Butylmethylether,
Diisopropylether oder Diethylether, zu der rohen Reaktionslösung und
Trennen, dann Konzentrieren und Destillieren der organischen Schicht
zur Isolierung der gewünschten
Verbindung (Behandlung 1), durch Waschen der organischen Schicht, die
in Behandlung 1 erhalten wird, mit Wasser und/oder wässerigem
Natriumchlorid und dann Konzentrieren und Destillieren der organischen
Schicht zur Isolierung der gewünschten
Verbindung (Behandlung 2), oder durch Abkühlen der rohen Reaktionslösung und
deren Destillieren unter reduziertem Druck (Behandlung 3). Ferner
können,
wenn notwendig, den Behandlungen 1 bis 3 Filtration oder Zugabe
eines Adsorptionsmittels, wie Aktivkohle, vorausgehen oder diesen
folgen. Es ist besonders bevorzugt, ein Adsorptionsmittel zu dem Produkt
des Schrittes (c) zur erfolgreichen Entfernung von teerartigen Substanzen
aus dem Reaktionsprodukt zuzugeben.
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Das
(4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoat (Formel 4), erhalten durch
das Verfahren der vorliegenden Erfindung, ist eine Verbindung, die
bekanntermaßen
als ein Zwischenprodukt für
eine Agrochemikalie oder eine Medizin verwendet werden kann. Die
Verbindung (4) ist als ein Zwischenprodukt für ein Insektizid oder ein Antihyper tonikum
besonders nützlich
(WO01/9079). Die Verbindung (4) wird normalerweise als ein Racemat
durch das Verfahren erhalten, und kann, wenn notwendig, der optischen
Spaltung unterzogen werden (Schritt (d)). Der Schritt (d) umfaßt die optische
Spaltung des (4E)-S-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats, dargestellt
durch die Formel (4), welches eine optisch aktives (S)-(4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
(Formel 5) ergibt.
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Die
optische Spaltung kann beispielsweise durch die folgenden Verfahren
durchgeführt
werden.
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Verfahren
(d-1): ein Verfahren, umfassend das Hydrolysieren der racemischen
Verbindung (4) zu der entsprechenden racemischen Carbonsäure, Behandeln
der Carbonsäure
mit einer optisch aktiven Base, um diastereomere Salze zu erhalten,
Trennen des gewünschten
diastereomeren Salzes durch Umkristallisation, Behandeln des abgetrennten
diastereomeren Salzes mit einer Säure, um eine Carbonsäure freizusetzen,
und Verestern der Carbonsäure.
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Verfahren
(d-2): ein Verfahren, umfassend das Führen der Verbindung (4) durch
eine Trennsäule
für optische
Isomere, um das gewünschte
optisch aktive Isomer zu erhalten.
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Verfahren
(d-3): ein Verfahren, umfassend das Behandeln der Verbindung (4)
mit Lipase oder Esterase, um jedes optisch aktiv Isomer zu dem gewünschten
optisch aktiven Ester selektiv zu hydrolysieren.
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In
dem Verfahren (d-1) kann als die optisch aktive Base Cinchonidin,
Phenethylamin oder dergleichen verwendet werden.
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In
dem Verfahren (d-2) ist die präparative
Hochleistungsflüssigchromatographie
unter Verwendung einer Trennsäule
für optische
Isomere, speziell unter Verwendung eines SMB-Systems (Simulated
Moving Bed System), bevorzugt.
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In
dem Verfahren (d-3) kann die Lipase oder Esterase (hierin nachstehend
gemeinsam als „Enzym" bezeichnet) ein
Enzym für
ein Reagens, medizinische oder industrielle Verwendung sein. Wenn
ein Enzym, das auf die (R)-Form der Verbindung (4) einwirkt, in
dem Verfahren (d-3) verwendet wird, katalysiert das Enzym die Hydrolyse
der (R)-Form der Verbindung (4) zu der optisch aktiven Verbindung
(6), aber katalysiert nicht die Hydrolyse der Verbindung (5) als
das (S)-Isomer der Verbindung (4). Folglich enthält nach der enzymatischen Reaktion
die Reaktionslösung
die optisch aktive Verbindung (5) und die optisch aktive Verbindung
(6). Die Verbindung (5) und die Verbindung (6) können durch eine Trenntechnik
unter Verwendung der Unterschiede in den Eigenschaften zwischen
der -COOR-Gruppe in der Verbindung (5) und der -COOH-Gruppe in der
Verbindung (6) getrennt werden, und die gewünschte Verbindung (5) wird
rückgewonnen.
Daher wird die optische Spaltung erreicht.
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Der
Schritt (d) wird bevorzugt mittels des Verfahrens (d-3) durchgeführt, da
es die gewünschte
Verbindung (5) in einer hohen Ausbeute und in einem hohen ee ohne
spezielle Vorrichtung mit leichten Betriebsweisen ergibt und zur
industriellen Massenproduktion geeignet ist. Nun wird als eine bevorzugte
Ausführungsform der
optischen Spaltung das Verfahren (d-3) in Bezug auf ein Enzym, das
auf die (R)-Form einwirkt, beschrieben.
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Das
Enzym, das in dem Verfahren (d-3) verwendet werden soll, kann ohne
spezielle Einschränkungen jeglichen
Ursprungs sein und kann beispielsweise von Hefe (Candida Antarctica)
im Fall von Lipase oder von Schweineleber im Fall von Esterase stammen.
Beispielsweise kann als eine Schweineleberesterase das Enzym, das
für die
optische Spaltung durch Johnston DBR et al., wie in J. Am. Chem.
Soc., Bd. 100, S. 313–315 (1978)
offenbart, verwendet wird, verwendet werden. Ein Protein, das durch
die Einführung
des Gens eines Enzyms, isoliert aus einer solchen Lipase oder Esterase,
in einen Vektor exprimiert wird, kann als das Enzym in dem Verfahren
(d-3) verwendet werden.
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Die
Lipase oder Esterase kann zu einem inerten Trägermaterial im Hinblick auf
die Erleichterung des Vorgangs immobilisiert werden. Das inerte
Trägermaterial
ist bevorzugt Celite, poröse
Glasperlen, Cellulose oder deren Derivate, Chitin oder deren Derivat,
Calciumalginat, κ-Carrageenan,
Polystyrol oder dessen Derivat, Polyurethan, Polyacrylamid, Nylon,
Polyvinylalkohol, ein Polyethylenglykolderivat, ein Polypropylenglykolderivat
oder ein Polybutadienderivat, besonders bevorzugt poröse Glasperlen,
Chitin oder seine Derivate oder Calciumalginat.
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Die
Menge der Lipase oder Esterase hängt
von ihrer hydrolytischen Aktivität
zu der Verbindung (4) als das Ausgangsmaterial der optischen Spaltung
ab und beträgt
normalerweise 1 × 10–5 bis
1 × 10
Masse-%, bevorzugt 1 × 10–5 bis
5 Masse-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Verbindung (4).
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Die
optische Spaltung durch das Verfahren (d-3) kann, wenn notwendig,
ein Lösungsmittel
einsetzen, und setzt bevorzugt ein Lösungsmittel ein, um den Vorgang
zu erleichtern. Das Lösungsmittel,
das verwendet werden soll, kann ein wässeriges Lösungsmittel, ein organisches
Lösungsmittel
oder ein Lösungsmittelgemisch
davon sein, bevorzugt ein wässeriges
Lösungsmittel,
da die Verbindung (5) in hoher Ausbeute und in hohen ee erhalten
wird. Das Lösungsmittel
kann ein einzelnes Lösungsmittel
oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln, bevorzugt aus
einem wässerigen
Lösungsmittel
und einem organischen Lösungsmittel
sein.
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Die
Menge des Lösungsmittels
beträgt
0,1 bis 50 Masse-%, insbesondere 1 bis 30 Masse-%, bezogen auf die
Verbindung (4).
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Das
wässerige
Lösungsmittel
kann Wasser oder ein Puffer, ausgewählt aus allgemein verwendeten Puffern,
wie Phosphatpuffer, Citratpuffer, HEPES-Puffer, TRIS-Puffer, Acetatpufter
und MES-Puffer, sein.
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Das
organische Lösungsmittel
ist aus allgemeinen organischen Lösungsmitteln, wie Alkohollösungsmitteln,
wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol
und t-Butylalkohol; aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln,
wie Pentan, Hexan und Heptan; aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln,
wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln,
wie Methylenchlorid, Chloroform und Kohlenstofftetrachiorid; Etherlösungsmitteln,
wie Diethylether, Diisopropylether, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran
und Dioxan; Ketonlösungsmitteln,
wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; und anderen
Lösungsmitteln,
wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, ausgewählt. Aufgrund
der möglichen
katalytischen Wirkung des Enzyms auf Esterlösungsmittel, ist es bevorzugt,
wenn verwendet, ein Esterlösungsmittel
auszuwählen,
welches der katalytischen Wirkung des Enzyms widersteht. Ferner
ist es, da die Umesterung zwischen Esterlösungsmitteln und dem Ausgangsmaterial
auftreten kann, bevorzugt, ein Esterlösungsmittel auszuwählen, das
nicht der Umesterung unterliegt. Diese organischen Lösungsmittel
können
einzeln oder als ein Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.
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Die
optische Spaltung durch das Verfahren (d-3) wird bevorzugt durch
Zugeben der Verbindung (4) zu einer Lösung des Enzyms in dem Lösungsmittel
durchgeführt.
Die Verbindung (4) kann auf einmal oder allmählich, bevorzugt allmählich in
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zugegeben werden. Wie oben
beschrieben, wird in dem Verfahren (d-3) die Verbindung (6), die
eine optisch aktive Carbonsäure
ist, hergestellt. Da die Carbonsäure
eine starke Denaturierungswirkung auf das Enzym besitzt, verringert
sich gewöhnlich
die enzymatische Aktivität,
wenn das Enzym länger
der Carbonsäure
mit progressiv zunehmender Konzentration der Carbonsäure ausgesetzt
ist. Deshalb wird die enzymatische Behandlung der Verbindung (4)
bevorzugt durch allmähliches
Zugeben der Verbindung (4) zu dem Reaktionssystem durchgeführt, da
es möglich
ist, die plötzliche
Erhöhung
der Konzentration der Verbindung (6) in dem Reaktionssystem und
die Denaturierung und den Verlust der Aktivität des Enzyms zu verhindern.
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Die „allmähliche Zugabe" steht begrifflich
im Gegensatz zu „diskontinuierlicher
Zugabe", was bedeutet, daß die Verbindung
(4) auf einmal zugegeben wird, und bedeutet, daß die Verbindung (4) mindestens
einmal nach der Initiierung der Reaktion der Verbindung (4) zugegeben
wird. Die allmähliche
Zugabe wird bevorzugt durch Einführen
einer beliebigen Menge der Verbindung (4) in das Reaktionssystem
mindestens zweimal nach der Initiierung der Reaktion oder durch
kontinuierliche Einführung
der Verbindung (4) über
einen bestimmten Zeitraum nach der Initiierung der Reaktion durch
Zugabe des Enzyms durchgeführt.
Ein solcher Vorgang kann einmal oder mindestens zweimal während der
Reaktion durchgeführt
werden.
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Die
Verbindung (4) kann beispielsweise durch Zugeben der Verbindung
(4) direkt oder nach dem Lösen
in einem Lösungsmittel
zu einer Lösung
aus dem Enzym in ein Lösungsmittel
bevorzugt unter Rühren
zugegeben werden.
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Für die Zugabe
der Verbindung (4) oder ihrer Lösung
kann pneumatischer Druck, eine Pumpe oder Schwerkraftzuführung ohne
spezielle Einschränkungen
verwendet werden.
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Die
Beschickungsrate der Verbindung (4) beträgt bevorzugt 0,005 bis 0,1
mol/Stunde, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,05 mol/Stunde, pro 1
mg des Enzyms, obwohl sie nicht besonders eingeschränkt ist.
Die Beschickungsrate kann konstant sein oder variieren. Die Verbindung
(4) wird bevorzugt über
4 bis 30 Stunden, besonders bevorzugt 5 bis 20 Stunden zugegeben,
obwohl die Dauer der Zugabe nicht besonders eingeschränkt ist,
so lange wie sie innerhalb eines industriell akzeptablen Bereiches
liegt.
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Es
ist bevorzugt, die Verbindung (4) in einer Gesamtmenge von 0,1 bis
60 Masse-%, besonders 1 bis 50 Masse-% zuzugeben, im Hinblick auf
die Herstellung in industriellem Maßstab, in bezug auf die Gesamtkonzentration
der Verbindung (4) (bezogen auf die Summe der Lösungsmittelmenge und die Gesamtmenge der
Verbindung (4)).
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Die
enzymatische Reaktion in Schritt (d) erfordert normalerweise die
Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie Reaktionstemperatur und
den pH der Reaktionslösung.
Die Reaktionsbedingungen werden entsprechend unter Berücksichtigung
der enzy matischen Reaktion, Racemisierung des Reaktionsproduktes
und der Bildung von Nebenprodukten ausgewählt. Wenn ein Lösungsmittel
verwendet wird, beträgt
die Reaktionstemperatur im Hinblick auf die Reaktionsrate normalerweise
bevorzugt –20
bis +90°C,
insbesondere 0 bis +60°C, besonders
bevorzugt +25 bis 45°C.
Der pH der Reaktionslösung
beträgt
im Hinblick auf die Reaktionsrate und die Reinheit der resultierenden
Verbindung (5) bevorzugt 1 bis 10, insbesondere 3 bis 9, besonders
bevorzugt 7,5 bis 8,5. Die Verbindung (6), hergestellt in dem Reaktionssystem,
kann mit dem Verlauf der optischen Spaltung den pH der Reaktionslösung außerhalb
des bevorzugten Bereiches verschieben. In einem solchen Fall ist
es bevorzugt, den pH der Reaktionslösung durch Zugeben einer anorganischen
Base, wie einer wässerigen Lösung aus
einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat
oder wässerigen
Ammonium zu der Reaktionslösung
einzustellen.
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Die
Reaktionszeit ist nicht besonders einschränkt, so lange wie das Enzym
seine Aktivität
behält
und die Reaktion verläuft.
Jedoch beträgt
im Hinblick auf die industrielle Produktion die Reaktionszeit nach
Beendigung der allmählichen
Zugabe im allgemeinen bevorzugt 1 Stunde bis 10 Tage, besonders
bevorzugt 1 bis 96 Stunden.
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Die
in Schritt (d) erhaltene Verbindung (5) wird bevorzugt einer Nachbehandlung
und/oder Reinigungsbehandlung in Abhängigkeit des Zwecks unterzogen.
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Beispielsweise
kann die Extraktion der rohen Reaktionslösung, erhalten durch die oben
erwähnte
Reaktion durch die Zugabe eines nicht-wässerigen organischen Lösungsmittels
(wie Hexan, Ethylacetat, t-Butylmethylether, Methylenchlorid, Chloroform
oder Diethylether), gefolgt von kräftigem Mischen, anschließender Flüssig-Flüssig-Trennung
und Rückgewinnung
des nicht-wässerigen
organischen Lösungsmittels
erwähnt werden.
Die Extraktion mit einem nicht-wässerigen
organischen Lösungsmittel
kann mehr als einmal wiederholt werden. Die oben erwähnte Extraktionsverfahrensweise
ergibt das nicht-wässerige,
organische Lösungsmittel,
enthaltend die Verbindung (5) als den Extrakt, und hinterläßt die Verbindung
(6) (oder die Verbindungen (6) und (7), wenn der pH wie oben beschrieben
eingestellt ist) (worin M ein Alkalimetallatom oder NH4 ist)
in der wässerigen
Lösungsmittelschicht.
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Die
nicht-wässerige
organische Lösungsmittelschicht
wird bevorzugt mit einem wässerigen
Alkalimetallcarbonat (bevorzugt 5%ige Natriumcarbonatlösung) gewaschen,
um die Verbindung (6) von der nicht-wässerigen organischen Lösungsmittelschicht
zu entfernen. Dann wird die nicht-wässerige organische Lösungsmittelschicht
unter reduziertem Druck konzentriert oder destilliert, um die Verbindung
(5) zu isolieren. Die isolierte Verbindung (5) kann, wenn notwendig,
weiter durch Destillation oder dergleichen gereinigt werden.
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Die
wässerige
Lösungsmittelschicht,
erhalten nach der Extraktion, enthält die Verbindung (6) und/oder die
Verbindung (7). Die Verbindung (6) kann von der wässerigen
Lösungsmittelschicht,
enthaltend die Verbindung (6) und/oder die Verbindung (7), durch
Ansäuern
der wässerigen
Lösungsmittelschicht
mit Salzsäure oder
dergleichen (bevorzugt auf pH 4 oder darunter), Extrahieren mit
einem nicht-wässerigen
organischen Lösungsmittel
(wie Hexan, Ethylacetat, t-Butylmethylether, Methylenchlorid, Chloroform
oder Diethylether) und dann Trennen und Konzentrieren der nichtwässerigen
organischen Lösungsmittelschicht
rückgewonnen
werden. Die rückgewonnene
Verbindung (6) kann mit einer Alkoholverbindung, dargestellt durch
die Formel ROH, in Gegenwart von Schwefelsäure verestert und zur Wiederverwendung
in Schritt (d) racemisiert werden (worin R das Gleiche wie vorstehend
definiert ist).
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist das folgende Verfahren
zur Herstellung der Verbindung (5a). Die Verbindung (1a) wird nämlich zu
der Verbindung (2a) isopropyliert, dann wird die Verbindung (2a)
mit (1E)-1,3-Dichlor-1-propen umgesetzt, um die Verbindung (3a)
zu erhalten, und einer von beiden Estern in der Verbindung (3a)
wird dealkoxycarbonyliert, um die Verbin dung (4a) in einer hohen
Ausbeute ohne Isomerisierung zu erhalten. Die optische Spaltung
der Verbindung (4a) ergibt die Verbindung (5a) in einer hohen Ausbeute
und in einem hohen ee.
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Beispiele
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Nun
wird die vorliegende Erfindung speziell in bezug auf die Beispiele
beschrieben. Jedoch ist die vorliegende Erfindung keineswegs auf
diese speziellen Beispiele beschränkt. Hierin nachstehend wird
die Gaschromatographie als GC bezeichnet, und die Menge eines Enzyms
wird in „Einheiten" angegeben. 1 Einheit wird
als die Aktivität
eines Enzyms definiert, die erforderlich ist, um 1 μmol Ethylbutyrat
zu 1 μmol
Butansäure pro
1 Minute bei 25°C
umzuwandeln. Die Strukturen der gebildeten Verbindungen wurden durch
den Bezug auf die zuvor erhältlichen
Daten identifiziert. Die Enantiomerenreinheit und der Enantiomerenüberschuß wurden
durch GC mittels Lipodex E 50 m × 0,25 mm (Macherey-Nagel)
als Säule
bestimmt.
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Beispiel 1
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Beispiel (1) der Synthese
von Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
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Schritt (a):
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Ein
5-I-Kolben, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem
Kondensator und einem Destilliergerät, wurde mit 28%igem NaOCH3 in Methanol (373,8 g) gefüllt, Toluol
(1250 ml), Dimethylformamid (375 ml) und Dimethylmalonat (250 g)
in Toluol (375 ml) wurden dazu tropfenweise zugegeben. Das resultierende
Gemisch wurde allmählich
erhitzt, während
das Methanol, das als ein Nebenprodukt gebildet wurde, und das Methanol,
das aus dem 28%igen NaOCH3 in Methanol stammt,
entfernt wurden. Das Destillat, erhalten unter Erhitzen, wurde durch
GC analysiert und die Erhitzung wurde gestoppt, wenn der Methanolgehalt
des Destillats 1 % oder niedriger erreichte. Nachdem das System
auf 80 bis 90°C
abgekühlt
wurde, wurde Isopropylbromid (264,8 g) in Toluol (375 ml) zugegeben
und dann wurde das System unter Rühren für 20 Stunden erhitzt. Nach
der Bestätigung
des fast vollständigen
Verschwindens der Ausgangsmaterialien durch GC, wurde Methanol (200
ml) zugegeben und das System wurde allmählich erhitzt, wodurch das
restliche Isopropylbromid entfernt wurde. Das Reaktionssystem wurde
auf 80°C
abgekühlt,
28%iges NaOCH3 in Methanol (318,4 g) wurde
tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe von Toluol (600 ml) wurde
das Reaktionssystem, wie vorher beschrieben, allmählich erhitzt,
wodurch Methanol entfernt wurde, während das Destillat, erhalten
unter Erhitzen, durch GC analysiert wurde, und die Erhitzung wurde
eingestellt, wenn der Methanolgehalt des Destillates 0,5 % oder
niedriger erreichte.
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Schritt (b):
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Nach
Schritt (a) wurde das Reaktionssystem auf 90°C abgekühlt, und (1E)-1,3-Dichlor-1-propen (192,3
g) in Toluol (250 ml) wurde zugegeben. Nach 2 Stunden Erhitzung
unter Rühren
wurde das System auf 50°C
abgekühlt
und Wasser wurde zugegeben, wodurch die Reaktion beendet wurde.
Die wässerige
Schicht wurde mit Diisopropylether (IPE) extrahiert und der Extrakt
wurde mit der organischen Schicht vereinigt und mit Wasser und 5%igem
wässerigen
NaCl nacheinander gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck eingedampft, wodurch Dimethyl-2-[(2E)-3-chlor-2-propenyl]-2-isopropylmalonat
(409,7 g) erhalten wurde. Das Produkt enthielt 87 % (GC-Reinheit)
Dimethyl-2-[(2E)-3-chlor-2-propenyl]-2-isopropylmalonat und höchstens
0,5 % (gemessen durch GC) Isopropylbromid, enthielt aber kein Z-Isomer.
1HNMR (400 MHz, CDCl3):
0,98 (d, 6H, J = 6,76), 2,31 (m, 1H), 2,62 (dd, 2H, J = 1,16, 7,64),
3,73 (s, 6H), 5,89 (dt, 1H, J = 7,60, 13,19), 6,01 (dt, 1H, J =
1,16, 13,19).
13CNMR (400 MHz, CDCl3): 18,33, 32,41, 35,14, 51,94, 62,06, 119,83,
128,87, 170,66.
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Schritt (c):
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Dimethyl-2-[(2E)-3-chlor-2-propenyl]-2-isopropylmalonat
(408,0 g), erhalten in Schritt (b), wurde mit DMSO (2774 g), H2O (59 g) und NaCl (96 g) auf 180°C erhitzt
und dann für
7 Stunden gerührt,
bis die fast vollständige
Beendigung der Reaktion durch GC bestätigt wurde. Nachdem das Reaktionssystem
abkühlt
wurde, wurde der Feststoff abfiltriert, und der Filterkuchen mit
IPE gewaschen. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht
mit IPE extrahiert und die resultierende organische Schicht mit
Wasser und 5%igem wässerigem
NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck
eingedampft und unter reduziertem Druck destilliert, wodurch Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
(254,2 g) in einer 75%igen Ausbeute erhalten wurde, bezogen auf
Dimethylmalonat als Ausgangsmaterial. Das Produkt aus Schritt (c) enthielt
kein Z-Isomer.
1HNMR (400 MHz, CDCl3): 0,91 (d, 1H, J = 6,96), 0,95 (d, 1H,
J = 6,60), 1,88 (m, 1H) 2,19–2,38
(m, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,82 (dt, 1H, J = 7,26, 13,19), 5,99 (dd,
1H, J = 5,99, 13,19).
13CNMR (400 MHz,
CDCl3): 19,95, 20,03, 30,14, 30,75, 118,60,
130,88, 174,74.
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Beispiel 2
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Beispiel (2) der Synthese
von Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
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Schritt (c):
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Dimethyl-2-[(2E)-3-chlor-2-propenyl]-2-isopropylmalonat
(10 g), erhalten in Schritt (b) in Beispiel 1, wurde mit Sulfolan
(102 ml), H2O (1 g) und NaCl (3,5 g) auf
225°C erhitzt
und dann für
13 Stunden gerührt,
bis die Beendigung der Reaktion durch GC bestätigt wurde. Das Reaktionssystem
wurde abgekühlt
und unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch rohes Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
(12,1 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt ergab Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
(10 g) nach der Verdünnung
mit IPE und Entfernung des restlichen Sulfolans durch Waschen mit
Wasser. Die NMR-Analyse des Produktes stimmte mit den Daten, die in
Beispiel 1 erhalten wurden, überein.
Das Produkt des Schrittes (c) enthielt kein Z-Isomer.
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Beispiel 3
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Beispiel (1) der enzymatischen
optischen Spaltung von Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
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Zu
einer Lösung
aus 614 Einheiten von Schweineleberesterase (Roche Diagnostics,
Technical Grade) in Phosphatpuffer (pH 7,0, 5 mmol/l, 230 ml), gehalten
bei 35 bis 40°C,
wurde racemisches Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat (20
g), erhalten in derselben Weise wie in Beispiel 2, bei einer Geschwindigkeit
von 0,065 g/min mit einer Rohrpumpe eingespeist, während das
Reaktionssystem mit einer Rührschaufel
gerührt
wurde, um das Ausgangsmaterial durch das Reaktionssystem zu dispergieren.
Nachdem das Ausgangsmaterial kontinuierlich über 5 Stunden und 10 Minuten
eingespeist wurde, wurde die Reaktion für 21 Stunden unter gleichen
Bedingungen fortgesetzt. Das Ausgangsmaterial wurde auf eine Gesamtkonzentration
von 8 Masse-% eingespeist.
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Das
Reaktionsprodukt wurde mit t-Butylmethylether extrahiert und die
organische Schicht wurde mit 5%igem wässerigen Natriumcarbonat gewaschen,
wodurch (R)-(4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentensäure zu der wässerigen
Phase überführt wurde.
Es wurde durch GC-Analyse herausgefunden, daß Methyl-(S)-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
in der organischen Schicht in einer 96%igen Ausbeute erhalten wurde
und eine Enantiomerenreinheit von mindestens 98% ee aufwies.
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Beispiel 4
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Beispiel (2) der enzymatischen
optischen Spaltung von Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
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Die
Reaktion und die Nachbehandlung in Beispiel 3 wurden durchgeführt, außer daß racemisches
Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat (20 g) bei einer Geschwindigkeit
von 0,017 g/min über
19 Stunden und 40 Minuten eingeführt
wurde, und dann die Reaktion für
6 Stunden fortgesetzt wurde. Es wurde durch GC-Analyse herausgefunden,
daß Methyl-(S)-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
in der organischen Phase in einer 96%igen Ausbeute erhalten wurde
und eine Enantiomerenreinheit von mindestens 98% ee aufwies.
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Beispiel 5
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Beispiel (3) der enzymatischen
optischen Spaltung von Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
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Die
optische Spaltung wurde in derselben Weise, wie in Beispiel 3, durchgeführt, außer daß der pH der
Reaktionslösung
auf 8,0 mit 0,5 mol/l wässerigem
NaOH vor der Einspeisung des racemischen Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoats
(20 g) eingestellt und bei 8,0 mittels eines pH-Reglers bis zur
Beendigung der Reaktion gehalten wurde. Nach der Beendigung der
Reaktion wurde die Reaktionslösung
in derselben Weise, wie in Beispiel 3, nachbehandelt. Es wurde durch
GC-Analyse herausgefunden, daß Methyl-(S)-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
in der organischen Phase in einer 96%igen Ausbeute erhalten wurde
und eine Enantiomerenreinheit von mindestens 98% ee aufwies.
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Beispiel 6
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Beispiel (4) der enzymatischen
optischen Spaltung von Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat
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Die
Reaktion und Nachbehandlung in Beispiel 3 wurde durchgeführt, außer daß racemisches
Methyl-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat (20 g) auf einmal gleichzeitig
als die Initiierung der Reaktion zugegeben wurde und die Reaktion
für 26
Stunden fortgesetzt wurde. Methyl-(S)-(4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentenoat wurde
in der organischen Phase erhalten und wies eine Enantiomerenreinheit
von höchstens
90% ee auf.
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein kurzes Verfahren zur selektiven
Herstellung eines (4E)-S-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats, das als
ein Zwischenprodukt für
eine Agrochemikalie oder eine Medizin in einer hohen Ausbeute ohne
Isomerisierung nützlich
ist, und ein Verfahren zur Herstellung eines (S)-(4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats, das
als ein Zwischenprodukt für
eine Agrochemikalie oder eine Medi zin in einer hohen Ausbeute und
in hohem ee durch optische Spaltung des (4E)-5-Chlor-2-isopropyl-4-pentenoats, erhalten
durch das oben erwähnte
Verfahren, noch nützlicher
ist, bereit. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung nutzen preisgünstigere
und handhabbarere Reagenzien als konventionelle Verfahren und sind daher
wirtschaftlich ausgezeichnet. Ferner sind die Verfahren der vorliegenden
Erfindung zur industriellen Herstellung praktisch, da sie hohe Ausbeuten
ohne spezielle Reaktionsvorrichtung ergeben können.