DE102006045594A1

DE102006045594A1 - Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol hoher chemischer Reinheit

Info

Publication number: DE102006045594A1
Application number: DE102006045594A
Authority: DE
Inventors: Christian Dipl.-Chem. Dr. Peschko; Jürgen Dipl.-Chem. Dr. Daiß
Original assignee: Wacker Chemie AG
Current assignee: Wacker Chemie AG
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2008-04-03

Abstract

Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol unter Verwendung eines wasserfreien Reaktionsmediums, enthaltend 4-Silyl-terminiertes 3-Butin-2-ol, Base oder ein Base freisetzendes Hilfsmittel, Alkohol, aus dem nach der Desilylierung des eingesetzten Butinols und nach Zugabe von Silylierungsmittel oder wasserfreier Säure 3-Butin-2-ol isoliert wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem oder racemischem 3-Butin-2-ol durch Umwandlung von optisch aktiven oder racemischen 3-Butin-2-ol-Derivaten unter wasserfreien Bedingungen.
Optisch aktive Hydroxyverbindungen, wie chirales 3-Butin-2-ol, sind wertvolle Synthesebausteine zur Herstellung wichtiger Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung und anderen wertvollen Eigenschaften. Diese Verbindungen sind durch klassische chemische Verfahren oft nur schwer herstellbar und die erforderlichen optischen Reinheiten für Anwendungen im pharmazeutischen oder agrochemischen Bereich auf diesem Wege nur schwer zu erreichen. Daher werden zur Herstellung derartiger chiraler Verbindungen im zunehmenden Maße biotechnologische Verfahren angewendet, wobei die stereoselektive Reaktion von ganzen Mikroorganismen oder mit vollständig oder teilweise gereinigten, isolierten Enzymen durchgeführt wird.
Zur biotechnologischen Herstellung chiraler 3-Butin-2-ole können beispielsweise prochirale 3-Butin-2-one durch Dehydrogenasen stereoselektiv zu einer Händigkeit des Alkohols reduziert werden.
Eine weitere Methode zur biotechnologischen Herstellung ist die Anreicherung chiraler 3-Butin-2-ole aus racemischen Gemischen entsprechender 3-Butin-2-ol-Ester mittels stereoselektiver Esterspaltung durch Esterasen bzw. Lipasen (allg. Hydrolasen), welche auch in umgekehrter Richtung zur Anreicherung von chiralen 3-Butin-2-olen aus racemischen 3-Butin-2-ol-Estern angewendet werden kann.
Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass die dehydrogenase-katalysierte Reduktion von 3-Butin-2-on mit schlechter Stereoselektivität verläuft und daher 3-Butin-2-on als Substrat für die dehydrogenase-katalysierte Herstellung von chiralem 3-Butin-2-ol von > 90 %ee nicht geeignet ist (T. Schubert, W. Hummel, M.-R. Kula, M. Müller, Eur. J. Org. Chem., 2001, S. 4181-4187). Hohe Enantioselektivitäten (> 90 %ee) werden erst dann erreicht, wenn die terminale Dreifachbindung des Substrats mit einem sterisch anspruchsvollen Rest, wie beispielsweise einem Silylrest, substituiert ist (im Folgenden 4-Silyl-terminiert genannt).
Auch bei Hydrolase-katalysierten Racemattrennungen wird durch die Einführung einer Silylgruppe an die terminale Dreifachbindung eine höhere Enantiomerenreinheit im erzeugten 3-Butin-2-ol-Derivat erzielt (D. Rotticci et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8(3), S. 359-362).
Für die Übergangsmetall-katalysierte Reduktion von Alkinonen werden zur Erreichung höherer Enantioselektivitäten bzw. zur Vermeidung von Nebenreaktionen ebenfalls bevorzugt Silyl-terminierte Alkinone, wie beispielsweise 4-Trimethylsilyl-3-butin-2-on, eingesetzt (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, S. 8738-8739).
Ebenso trägt die Einführung von Alkin-terminalen Silylgruppen bei der Oxazaborolidin-katalysierten Reduktion von Alkinonen zur Verbesserung der Enantioselektivität bei (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10938-10939).
In EP 0 290 878 B1 ist ein Verfahren zur Erzeugung chiraler 4-Silyl-terminierter 3-Butin-2-ole bzw. deren Ester durch enzymkatalysierte Umesterung von racemischen 4-Silyl-terminierten 3-Butin-2-olen bzw. deren Ester beschrieben. Dabei wird das enatiomerenreine bzw. -angereicherte 4-Silyl-terminierte 3-Butin-2-ol beispielsweise durch Destillation aus der Reaktionsmischung isoliert. Zur Überführung der chiralen Produkte in chirales 3-Butin-2-ol machen die Autoren keine Angaben.
Im Stand der Technik ist die Erzeugung von 4-Silyl-terminiertem 3-Butin-2-ol zum Zwecke der Herstellung von 3-Butin-2-ol hoher Enantiomerenreinheit (> 97 %ee) demnach als vorteilhaft bekannt.
Zur Gewinnung von 3-Butin-2-ol hoher Enantiomerenreinheit aus den entsprechenden 4-Silyl-terminierten 3-Butin-2-ol-Estern bzw. 4-Silyl-terminiertem 3-Butin-2-ol werden die Silyl- bzw. Estergruppen chemisch abgespalten und nach der Aufarbeitung 3-Butin-2-ol aus den Reaktionsgemischen isoliert.
Aus WO2005/040076A1 ist bekannt, dass die Gegenwart von Wasser bei der Überführung von (R)-4-Trimethylsilyl-3-butin-2-yl-acetat in (R)-3-Butin-2-ol und bei der Destillation zur Bildung von schwer trennbaren Gemischen führt, was eine aufwändige Aufarbeitung mit wiederholter Destillation und folglich mäßiger Ausbeute (70 %) nach sich zieht.
Aus W. P. Gallagher et al., J. Org. Chem., 2003, 68(17), S. 6775-6779 ist bekannt, dass nach der Umwandlung von (R)-4-Trimethylsilyl-3-butin-2-ol in 3-Butin-2-ol mit Tetrabutyl-ammoniumfluorid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ether, bei der anschließenden Destillation nach wässriger Aufarbeitung ein Gemisch von 3-Butin-2-ol mit THF (0.49M bzgl. 3-Butin-2-ol) in mäßiger Ausbeute (68 %) anfällt.
Alle aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von 3-Butin-2-ol aus 4-Silyl-terminierten 3-Butin-2-ol-Estern bzw. 4-Silyl-terminiertem 3-Butin-2-ol haben den Nachteil, dass durch die zur Reaktion bzw. Aufarbeitung notwändige Gegenwart von Wasser schwer trennbare Gemische entstehen, von denen sich wasserfreies 3-Butin-2-ol hoher Reinheit nur mit erheblichem Aufwand und mäßigen Ausbeuten abtrennen lässt. Dabei wird die destillative Trennung der Stoffe beispielsweise durch deren Löslichkeiten und Siedepunkte erschwert (3-Butin-2-ol Sdp.: 108-11°C; Bis(trimethylsilyl)ether Sdp.: 101°C; Wasser Sdp.: 100°C) Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol mit hoher Reinheit, Ausbeute, einfacher Produktisolierung und hoher Raum-Zeit-Leistung bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird gelöst in einem Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol unter Verwendung eines wasserfreien Reaktionsmediums, enthaltend 4-Silyl-terminiertes 3-Butin-2-ol, Base oder ein Base freisetzendes Hilfsmittel, Alkohol, aus dem nach der Desilylierung des eingesetzten Butinols und nach Zugabe von Silylierungsmittel oder wasserfreier Säure 3-Butin-2-ol isoliert wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol enthaltend die Schritte

a) Umsetzung von 4-Silyl-terminiertem 3-Butin-2-ol in einem wasserfreien Reaktionsmedium enthaltend Base oder ein Base freisetzendes Hilfsmittel und Alkohol,
b) Zugabe von Silylierungsmittel oder wasserfreier Säure,
c) Isolierung von 3-Butin-2-ol.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch hohe Ausbeuten bei zugleich hoher Reinheit von wasserfreiem 3-Butin-2-ol aus. Die Gegenwart oder Bildung von Wasser sowie die durch Wasser bedingte Bildung von Verbindungen, die die Abtrennung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol erschweren, wie dies in den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren der Fall ist, und was zu schlechten Ausbeuten und Produktqualitäten führt, wird hier vermieden. Ferner ist das erfindungsgemäße Verfahren apparativ sehr einfach durchzuführen und somit großtechnisch kostengünstig umsetzbar.
Die Umwandlung von 4-Silyl-terminiertem 3-Butin-2-ol in 3-Butin-2-ol wird dabei so durchgeführt, dass weder bei der chemischen Reaktion Wasser benötigt noch gebildet wird. Ebenso wird bei der anschließenden Produktisolierung weder Wasser benötigt noch gebildet. Durch diese Verfahrensweise ist die durch Wasser bedingte Entstehung von Verbindungen, die die Abtrennung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol erschweren, ebenso ausgeschlossen wie die Gegenwart von Wasser als solches.
Als Edukte können allgemein 3-Butin-2-ole mit Silylgruppe in 4-Position verwendet werden. Dabei können die verwendeten 3-Butin-2-ole enatiomerenrein, enantiomer angereichert oder racemisch sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als Edukte 3-Butin-2-ole der allgemeinen Formel (I) R¹R²R³Si-C≡C-CH(OH)-CH₃ (I)eingesetzt, wobei
R¹ und R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend C₁-C₂₀-Alkyl, C₃-C₂₀-Cycloalkyl, C₅-C₂₀-Aryl, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₃-C₂₀-Cycloalkenyl, C₅-C₂₀-Aralkyl, C₅-C₂₀-Alkylaryl, C₂-C₂₀-Alkinyl, C₁-C₂₀-Alkoxy, C₃-C₂₀-Cycloalkoxy, C₁-C₂₀-Aryloxy, C₅-C₂₀-Aralkyloxy, C₁-C₂₀-Alkylmercapto, C₁-C₂₀-Arylmercapto, C₁-C₂₀-Aralkylmercapto,
und wobei zwei oder drei Reste R¹, R² oder R³ gemeinsam mit dem Si-Atom zu einem oder mehreren Ringen verbunden sein können und
in R¹ und R² und R³ gegebenenfalls unabhängig voneinander eine oder mehrere Methylengruppen durch gleiche oder verschiedene Gruppen Y ersetzt sein können, wobei
Y ausgewählt wird aus der Gruppe enthaltend -CR⁴=CR⁴-, -C≡C-, -Si(R⁴)₂-, -Si(R⁴)₂O-, -Si(R⁴)(OR⁴)-, -OSi(R⁴)₂O-, -OSi(R⁴)₂- oder -Si(R⁴)₂OSi(R⁴)₂- und
R⁴ für Wasserstoff steht oder die Bedeutung von R¹ haben kann.
Bevorzugte C₁-C₂₀-Alkyl-, C₃-C₂₀-Cycloalkyl-, C₅-C₂₀-Aryl- oder C₂-C₂₀-Alkenyl-Reste für R¹ oder R² oder R³ werden insbesondere ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertbutyl, Phenyl, Cyclohexyl, Allyl, Vinyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden ausgewählt aus der Gruppe enthaltend 4-(Trialkyl)silyl-3-butin-2-ole, 4-(Triaryl)silyl-3-butin-2-ole, 4-(Alkenyldialkyl)silyl-3-butin-2-ole, 4-(Aryldialkyl)silyl-3-butin-2-ole, 4-(Diarylalkyl)silyl-3-butin-2-ole, und 4-(Alkoxydiaryl)silyl-3-butin-2-ole.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind 4-(Trimethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Tertbutyldimethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Triethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Tris-Isopropyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Phenyldimethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Tertbutyldiphenyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Diphenylmethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Tertbutoxydiphenyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Allyldimethyl)silyl-3-butin-2-ol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden im erfindungsgemäßen Verfahren in einer Menge von 1 % bis 75 % bezogen auf das Gesamtgewicht eines jeden Reaktionsansatzes eingesetzt, bevorzugt von 10 % bis 60 %, insbesondere von 30 % bis 50 %.
Als Base können beispielsweise Alkalimetall-Alkoxide, Erdalkalimetall-Alkoxide, Alkalimetall-Aryloxide oder Erdalkalimetall-Aryloxide, organische Amine, Alkalimetall-Amide oder Erdalkalimetall-Amide eingesetzt werden. Die Menge an Base beträgt bevorzugt von 0.001 Mol-Äquivalente bis 1 Mol-Äquivalente, besonders bevorzugt von 0.001 bis 0.1 Mol-Äquivalente, ganz besonders bevorzugt von 0.01 bis 0.05 Mol-Äquivalente bezüglich der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Als Base freisetzendes Hilfsmittel können beispielsweise im wasserfreien Reaktionsmedium lösliche oder teilweise lösliche Fluoridsalze eingesetzt werden. Bevorzugt werden organische Ammoniumfluoride oder Alkali- oder Erdalkalifluoride eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Tetrabutylammoniumfluorid eingesetzt.
Als Alkohol wird ein Alkylalkohol, bevorzugt aus der Gruppe Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Tertbutanol, Glycol oder Propylenglycol zugefügt. Besonders bevorzugt wird Methanol, Ethanol oder Isopropanol verwendet. Die bei jedem Ansatz zugesetzte Alkoholmenge beträgt 25 % bis 99 % bezogen auf das Gesamtgewicht des Ansatzes, bevorzugt 40 % bis 90 %, besonders bevorzugt 50 % bis 70 %.
Die Temperatur des Reaktionsgemisches beträgt bevorzugt von 0°C bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Alkohols, besonders bevorzugt von 20°C bis 70°C.
Im Laufe der Reaktion kann weitere Base, Base freisetzendes Hilfsmittel oder Edukt, insbesondere in Form von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zugegeben werden.
Je nach Art und Menge der eingesetzten Base bzw. des Base freisetzenden Hilfsmittels und der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (I) beträgt die Reaktionszeit zwischen 30 Min. und 50 h, bevorzugt 1 h bis 20 h.
Vor Isolierung des 3-Butin-2-ol wird der Reaktionsmischung ein Silylierungsmittel oder eine wasserfreie Säure zugefügt.
Das Silylierungsmittel wird bevorzugt aus der Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb) R⁵R⁶R⁷Si-X (IIa), R⁵R⁶SiX₂ (IIb) ausgewählt, wobei
R⁵ und R⁶ und R⁷, von diesen unabhängig und untereinander unabhängig, die für R¹ und R² und R³ bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I) definierten Bedeutungen haben und wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Chlor, Brom, Iod, -OSO₂Alkyl, -OSO₂Aryl.
Bevorzugte Reste R⁵ oder R⁶ oder R⁷ werden insbesondere ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertbutyl, Phenyl, Cyclohexyl, Allyl, Vinyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb) werden ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Trialkylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Triarylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Aryldialkylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Alkenyldialkylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Alkoxydiarylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, und Diarylalkylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Dialkylsilyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate, Diarylsilyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate, Aryl(alkyl)silyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate, Alkenyl(alkyl)silyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate und Alkoxy(aryl)silyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb) sind Trimethylsilyl-chlorid, Tertbutyldimethylsilyl-chlorid, Triethylsilyl-chlorid, Tris-Isopropylsilyl-chlorid, Phenyldimethylsilyl-chlorid, Tertbutyldiphenylsilyl-chlorid, Diphenylmethylsilyl-chlorid, Allyldimethylsilyl-chlorid, Dimethyldichlorsilan und Diethyldichlorsilan.
Die wasserfreie Säure wird bevorzugt aus der Gruppe Halogenwasserstoff, Carbonsäure, organische Sulfonsäure, Mineralsäure, saures Salz ausgewählt.
Besonders bevorzugte wasserfreie Säuren werden aus der Gruppe HCl, HBr, HF, Essigsäure, Trifluoressigsäure, para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Phosphorsäure ausgewählt.
Die bei jedem Ansatz zugesetzte Menge an Silylierungsmittel aus der Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder wasserfreier Säure gemäß der oben genannten Auswahl beträgt von 0.001 Mol-Äquivalente bis 1 Mol-Äquivalente, bevorzugt von 0.001 bis 0.1 Mol-Äquivalente, besonders bevorzugt von 0.01 bis 0.05 Mol-Äquivalente bezüglich der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (I), ganz besonders bevorzugt beträgt die Menge an Silylierungsmittel oder wasserfreier Säure der Menge an eingesetzter Base bzw. des Base freisetzenden Hilfsmittels.
Die Silylierungsmittel oder die wasserfreien Säuren können der Reaktionsmischung als pure Stoffe oder in Form von geträgerten Stoffen oder im Gemisch mit wasserfreien Lösemitteln zugefügt werden.
Nach der Zugabe von Silylierungsmittel oder wasserfreier Säure zum Reaktionsgemisch wird das 3-Butin-2-ol der Formel (III) H-C≡C-CH(OH)-CH₃ (III)aus diesem Gemisch isoliert. Dazu wird dieses vorzugsweise destillativ aufgearbeitet, wobei eine Anreicherung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol erreicht und die teilweise bis vollständige Abtrennung von Nebenprodukten bewirkt wird.
Das so erhaltene 3-Butin-2-ol zeichnet sich typischerweise durch chemische Reinheiten > 95 % und Wassergehalte < 0.5 % aus.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Synthese von wasserfreiem 3-Butin-2-ol hoher Reinheit und in hoher Ausbeute aus 4-Silyl-terminiertem 3-Butin-2-ol.
Die Destillation als besonders einfach durchführbare Methode zur Isolierung von 3-Butin-2-ol ermöglicht das Erreichen hoher Raum-Zeit-Leistungen von > 15 g/l h.
Das Verfahren erweist sich als besonders vorteilhaft für die Synthese von wasserfreiem 3-Butin-2-ol hoher Enantiomerenreinheit (> 97 %ee) und chemischer Reinheit (> 97 %), wenn dazu als Edukte enantiomerenangereicherte bzw. enantiomerenreine 4-Silyl-terminierte 3-Butin-2-ol-Derivate eingesetzt werden, die aus einer stereoselektiven Reaktion oder Trennoperation hervorgegangen sind. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Enantiomerenverhältnis der Edukte und Produkte nicht verändert. Die Desilylierung des Eduktes verläuft ohne Racemisierung.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von 3-Butin-2-ol ausgehend von 4-Silyl-terminierten 3-Butin-2-ol-Derivaten geben dem Fachmann keinerlei Hinweis darauf, dass die Durchführung der Umsetzung und der Aufarbeitung unter Wasserausschluss zu signifikanten Vorteilen der geschilderten Art führen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beipiel 1a:
Eine Mischung von 412,6 g (2,9 Mol) (2R)-4-Trimethylsilyl-3-Butin-2-ol, 580 ml wasserfreiem Methanol und 1,9 g (0,035 Mol) Natriummethoxid wurde unter Argon-Atmosphäre bei 25°C für 6 Stunden gerührt. Anschließend wurden 3,8 g (0,035 Mol) Trimethylchlorsilan zugegeben. Nach destillativer Abtrennung von Methanol und Trimethylsilylmethylether bei Normaldruck wurde aus der verbleibenden Mischung (2R)-3-Butin-2-ol abdestilliert.

Ausbeute: 193 g (95 %)

Chem. Reinheit (GC): 99,5 %

Wassergehalt (GC): 0,13 %

ee (GC): 99,9 %

Raum-Zeit-Leistung: 32 g/l h
Beipiel 1b:
Eine Mischung von 412,6 g (2,9 Mol) (2R)-4-Trimethylsilyl-3-Butin-2-ol, 580 ml wasserfreiem Methanol und 1,9 g (0,035 Mol) Natriummethoxid wurde unter Argon-Atmosphäre bei 25°C für 6 Stunden gerührt. Anschließend wurden 28 ml (0,035 Mol) einer 1,25-molaren Lösung von HCl in Methanol zugegeben. Nach destillativer Abtrennung von Methanol und Trimethylsilylmethylether bei Normaldruck wurde aus der verbleibenden Mischung (2R)-3-Butin-2-ol abdestilliert.

Ausbeute: 195 g (95 %)

Chem. Reinheit (GC): >99,5 %

Wassergehalt (GC): 0,11 %

ee (GC): 99,9 %

Raum-Zeit-Leistung: 32 g/l h
Vergleichsbeispiel 1c:
Eine Mischung von 41,26 g (0,29 Mol) (2R)-4-Trimethylsilyl-3-Butin-2-ol in 400 mL Diethylether wurde bei 0°C mit 350 ml (0,35 Mol) einer 1-molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (TRAF) in Tetrahydrofuran versetzt und nach Entfernen des Eisbades für 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von 250 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und bei Normaldruck und 40°C destillativ von Diethylether befreit. Die verbliebene Mischung wurde bei Normaldruck und 110°C destilliert. Man erhielt (2R)-3-Butin-2-ol im Gemisch mit Tetrahydrofuran (0,52 molar).

Ausbeute: 14,43 g (71 %)

Chem. Reinheit (GC): 0,52 molare Lösung in THF

Wassergehalt (GC): 3,3 %

ee (GC): > 98 %

Raum-Zeit-Leistung: ca. 5,8 g/l h

Claims

Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 3-Butin-2-ol enthaltend die Schritte a) Umsetzung von 4-Silyl-terminiertem 3-Butin-2-ol in einem wasserfreien Reaktionsmedium enthaltend Base oder ein Base freisetzendes Hilfsmittel und Alkohol, b) Zugabe von Silylierungsmittel oder wasserfreier Säure, c) Isolierung von 3-Butin-2-ol.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung von 4-Silyl-terminiertem 3-Butin-2-ol in 3-Butin-2-ol so durchgeführt wird, und dass bei der chemischen Reaktion und der Aufarbeitung weder Wasser benötigt noch gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzten 3-Butin-2-ole enatiomerenrein, enantiomer angereichert oder racemisch sind.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Edukte 3-Butin-2-ole der allgemeinen Formel (I) R¹R²R³Si-C≡C-CH(OH)-CH₃ (I)eingesetzt werden, wobei R¹ und R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend C₁-C₂₀-Alkyl, C₃-C₂₀-Cycloalkyl, C₅-C₂₀-Aryl, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₃-C₂₀-Cycloalkenyl, C₅-C₂₀-Aralkyl, C₅-C₂₀-Alkylaryl, C₂-C₂₀-Alkinyl, C₁-C₂₀-Alkoxy, C₃-C₂₀-Cycloalkoxy, C₁-C₂₀-Aryloxy, C₅-C₂₀-Aralkyloxy, C₁-C₂₀-Alkylmercapto, C₁-C₂₀-Arylmercapto, C₁-C₂₀-Aralkylmercapto, und wobei zwei oder drei Reste R¹, R² oder R³ gemeinsam mit dem Si-Atom zu einem oder mehreren Ringen verbunden sein können und in R¹ und R² und R³ gegebenenfalls unabhängig voneinander eine oder mehrere Methylengruppen durch gleiche oder verschiedene Gruppen Y ersetzt sein können, wobei Y ausgewählt wird aus der Gruppe enthaltend -CR⁴=CR⁴-, -C≡C-, -Si(R⁴)₂-, -Si(R⁴)₂O-, -Si(R⁴)(OR⁴)-, -OSi(R⁴)₂O-, -OSi(R⁴)₂- oder -Si(R⁴)₂OSi(R⁴)₂- und R⁴ für Wasserstoff steht oder die Bedeutung von R¹ haben kann.
Verfahren nach Ansprüchen 4, dadurch gekennzeichnet, dass die C₁-C₂₀-Alkyl-, C₃-C₂₀-Cycloalkyl-, C₅-C₂₀-Aryl- oder C₂-C₂₀-Alkenyl-Reste für R¹ oder R² oder R³ aus der Gruppe enthaltend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertbutyl, Phenyl, Cyclohexyl, Allyl, Vinyl ausgewählt sind.
Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus der Gruppe enthaltend 4-(Trialkyl)silyl-3-butin-2-ole, 4-(Triaryl)silyl-3-butin-2-ole, 4-(Alkenyldialkyl)silyl-3-butin-2-ole, 4-(Aryldialkyl)silyl-3-butin-2-ole, 4-(Diarylalkyl)silyl-3-butin-2-ole, und 4-(Alkoxydiaryl)silyl-3-butin-2-ole ausgewählt sind.
Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 4-(Trimethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Tertbutyldimethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Triethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Tris-Isopropyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Phenyldimethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Tertbutyldiphenyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Diphenylmethyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Tertbutoxydiphenyl)silyl-3-butin-2-ol, 4-(Allyldimethyl)silyl-3-butin-2-ol sind.
Verfahren nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer Menge von 1 % bis 75 % bezogen auf das Gesamtgewicht eines jeden Reaktionsansatzes, bevorzugt von 10 % bis 60 %, besonders bevorzugt von 30 % bis 50 % eingesetzt werden.
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Alkalimetall-Alkoxide, Erdalkalimetall-Alkoxide, Alkalimetall-Aryloxide oder Erdalkalimetall-Aryloxide, organische Amine, Alkalimetall-Amide oder Erdalkalimetall-Amide in einer Menge von 0.001 Mol-Äquivalente bis 1 Mol-Äquivalente bezüglich der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (I), eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Base freisetzendes Hilfsmittel im wasserfreien Reaktionsmedium lösliche oder teilweise lösliche Fluoridsalze aus der Gruppe enthaltend organische Ammoniumfluoride, Alkali- oder Erdalkalifluoride eingesetzt werden.
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol ein Alkylalkohol aus der Gruppe Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Tertbutanol, Glycol oder Propylenglycol in einer Menge von 25 % bis 99 % bezogen auf das Gesamtgewicht des Ansatzes zugefügt wird.
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Silylierungsmittel aus der Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb) R⁵R⁶R⁷Si-X (IIa), R⁵R⁶SiX₂ (IIb)ausgewählt ist, wobei R⁵ und R⁶ und R⁷, von diesen unabhängig und untereinander unabhängig, die für R¹ und R² und R³ bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I) definierten Bedeutungen haben und wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Chlor, Brom, Iod, -OSO₂Alkyl, -OSO₂Aryl.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb) ausgewählt werden aus der Gruppe enthaltend Trialkylsilylhalogenide, -mesylate und -tosylate, Triarylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Aryldialkylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Alkenyldialkylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Alkoxydiarylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, und Diarylalkylsilyl-halogenide, -mesylate und -tosylate, Dialkylsilyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate, Diarylsilyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate, Aryl(alkyl)silyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate, Alkenyl(alkyl)silyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate und Alkoxy(aryl)silyl-dihalogenide, -dimesylate und -ditosylate.
Verfahren nach Ansprüchen 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb) aus der Gruppe enthaltend Trimethylsilyl-chlorid, Tertbutyldimethylsilyl-chlorid, Triethylsilyl-chlorid, Tris-Isopropylsilyl-chlorid, Phenyldimethylsilyl-chlorid, Tertbutyldiphenylsilyl-chlorid, Diphenylmethylsilyl-chlorid, Allyldimethylsilyl-chlorid, Dimethyldichlorsilan und Diethyldichlorsilan gewählt werden.
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserfreie Säure aus der Gruppe enthaltend Halogenwasserstoff, Carbonsäure, organische Sulfonsäure, Mineralsäure, saures Salz ausgewählt ist.
Verfahren nach Ansprüchen 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Silylierungsmittel oder die wasserfreien Säuren der Reaktionsmischung als pure Stoffe oder in Form von geträgerten Stoffen oder im Gemisch mit wasserfreien Lösemitteln zugefügt werden.