DE60311599T2 - Verfahren zur herstellung von duloxetin und deren verwendeten zwischenprodukten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von duloxetin und deren verwendeten zwischenprodukten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Duloxetin, insbesondere ein Verfahren zum Herstellen von (+)-Duloxetin in einer enantiomer reinen Form, und Zwischenprodukte zur Verwendung darin.
  • Duloxetin, N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin, ist ein dualer Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer. (+)-Duloxetin hat eine besondere therapeutische Verwendbarkeit als Antidepressivum.
  • Duloxetin und seine Herstellung sind in den US-Patentschriften 5023269 und 4956388 und auch in Tetrahedron Letters, 31, (49), 7101-7104, 1990 beschrieben. Sieben verschiedene Synthesewege sind auch in Drugs of the Future 2000, 25 (9), 907-916 beschrieben worden. Diese Synthesen haben entweder eine Spaltung eines Schlüsselzwischenprodukts oder eine stereospezifische Reduktion einer Ketogruppe zu dem Alkohol umfasst.
  • EP 457559 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen chiraler 1-Aryl-3-aminopropan-1-ole, und die Synthese von chiralem Duloxetin wird erläutert. Das Produkt von Beispiel 10 ist das S-(+)-Isomer und nicht das S-(–)-Isomer. Die Chiralität wird in das Verfahren über die asymmetrische Synthese von S-(–)-1-β-Hydroxy-1-(2-thienyl)-3-dimethylaminopropan eingeführt (Beispiel 1, Stufe B). Das chirale Zwischenprodukt wird dann durch die Stufen C und D geführt, die keine asymmetrischen Reaktionen sind, was zur Herstellung von S-(+)-Duloxetinoxalat führt.
  • WO 00/61540 beschreibt Verfahren zur Herstellung von 3-Aryloxy-3-arylpropylaminen. Die Herstellung von Duloxetin ist nicht erläutert.
  • US 5,362,886 lehrt ein Verfahren zum Herstellen von (+)-Duloxetin. Die Chiralität wird in das Reaktionsschema durch die Spaltung eines Vorläuferalkohols ±-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin mit (S)-(+)-Mandelsäure eingeführt.
  • EP 0273658 lehrt die Herstellung von Duloxetin, aber es wird keine Spaltung von racemischem Duloxetin gelehrt.
  • WO 09/062219 beschreibt die Diastereoisomerisierung eines Schlüsselzwischenprodukts in der Synthese von Duloxetin, aber nicht seine weitere Umwandlung in gespaltenes Duloxetin.
  • Wir haben nun festgestellt, dass ein besonderes chirales Zwischenprodukt, das in der Synthese von (+)-Duloxetin verwendet wird, nämlich
    Figure 00020001
    eine beträchtliche Racemisierung während des Kuppelns mit einem 1-Naphthylhalogenid unter den im Stand der Technik verwendeten Reaktionsbedingungen eingeht. Insbesondere in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, und eines protischen polaren Lösemittels, wie DMSO, kann das Dimesylanion gebildet werden, das eine teilweise oder vollständige Racemisierung des kondensierten Produkts bewirken kann.
  • Es besteht daher ein Bedürfnis für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (+)-Duloxetin, welches die mit den Verfahren des Standes der Technik, wie vorstehend beschrieben, verbundenen Probleme vermindert. Wir haben ein solches Verfahren entwickelt, das vorteilhaft beim Verhindern einer Racemisierung ist, so dass eine enantiomer reine Form von (+)-Duloxetin erhalten wird. Insbesondere kann unser Verfahren den vorstehend beschriebenen Vorteil erreichen durch Durchführen einer Spaltung als Endschritt in dem Reaktionsverfahren (wodurch die Möglichkeit für eine Racemisierung während vorhergehender Zwischenverfahrensschritten verhindert wird) und/oder Vermeiden von Bedingungen, die zur Herstellung von Zwischenprodukten führen würden, die zur Racemisierung neigen würden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zum Herstellen von (+)-Duloxetin oder eines Säureadditionssalzes davon bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst:
    • (i) Spalten von racemischem (±)-Duloxetin mit einer chiralen Säure, so dass ein Salz der chiralen Säure und (+)-Duloxetin erhalten wird, das im Wesentlichen frei von (–)-Duloxetin ist; und
    • (ii) falls erwünscht, Umwandeln des in Schritt (i) hergestellten Salzes in die freie Base oder in ein anderes geeignetes Säureadditionssalz.
  • Der Spaltungsschritt (i) wird erreicht mit einer geeigneten chiralen Säure in einem geeigneten Lösemittel. Die chirale Säure kann typischerweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Mandelsäure, Weinsäure, Di-p-toluylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Campfersulfonsäure und Ähnlichen. Andere geeignete chirale Säuren können durch Prüfen bestimmt werden, und ihre Verwendung in einem Verfahren, wie vorstehend beschrieben, fällt in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Bevorzugt ist die in einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete chirale Säure (–)-Di-p-toluylweinsäure. In geeigneter Weise ist das verwendete Lösemittel ein niedriger Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, obwohl wiederum andere geeignete Lösemittel durch Prüfen bestimmt werden können, und ihre Verwendung in einem Verfahren, wie vorstehend beschrieben, fällt in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Ein bevorzugtes Lösemittel ist Methanol.
  • Die Salze von (+)-Duloxetin, hergestellt durch den Spaltungsschritt (i), sind als Zwischenprodukte zum Herstellen der freien Base oder eines anderen geeigneten Säureadditionssalzes verwendbar.
  • Geeignete Salze, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, umfassen (+)-Duloxetinmandelat, (+)-Duloxetintartrat, (+)-Duloxetin-di-p-toluyltartrat, (+)-Duloxetindibenzoyltartrat, (+)-Duloxetincampfersulfonat und Ähnliche. Ein bevorzugtes Salz ist (+)-Duloxetindi-p-toluyltartrat, welches als Zwischenprodukt zum Herstellen der freien Base oder eines anderen geeigneten Säureadditionssalzes verwendbar ist.
  • Zwischenproduktsalze, die gemäß der vorliegenden Erfindung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt sind, können in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz gemäß dem Schritt (ii) eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden. In geeigneter Weise kann ein Zwischenproduktsalz der chiralen Säure und (+)-Duloxetin mit einer Base, wie Natriumhydroxid, zum Erhalt der freien Base behandelt werden. Die freie Base selbst kann, falls erwünscht, in ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden.
  • Geeignete Säureadditionssalze, die in dem Schritt (ii) gebildet werden können, umfassen solche, die mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säu ren gebildet werden und sind dem Fachmann bekannt. Säuren, die gewöhnlich zum Bilden solcher Salze verwendet werden, umfassen sowohl anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, als auch organische Säuren, wie p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Oxal-, p-Bromphenylsulfon-, Kohlen-, Bernstein-, Citronen-, Benzoe- und Essigsäure, und verwandte anorganische und organische Säuren. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, 3-Hydroxybutyrat, Glycollat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und ähnliche Salze. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen solche, die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, gebildet werden, und solche, die mit organischen Säuren, wie Oxalsäure und Maleinsäure, gebildet werden. Ein besonders bevorzugtes Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid.
  • Ein besonders bevorzugtes Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst:
    • (i) Spalten von racemischem (±)-Duloxetin mit Di-p-toluylweinsäure zum Erhalt von (+)-Duloxetindi-p-toluyltartrat, das im Wesentlichen frei von (–)-Duloxetin ist; und
    • (ii) Umwandeln von (+)-Duloxetindi-p-toluyltartrat, hergestellt in dem Schritt (i), in (+)-Duloxetin-Hydrochlorid.
  • Ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ergibt bevorzugt (+)-Duloxetin in reiner enantiomerer Form. So kann das Verhältnis von (+)-Duloxetin : (–)-Duloxetin, wie durch die vorliegende Erfindung hergestellt, wenigstens etwa 94 : 6 betragen, wie wenigstens etwa 98 : 2 oder bevorzugter wenigstens etwa 99 : 1. Bevorzugt hat durch ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestelltes (+)-Duloxetin eine enantiomere Reinheit von wenigstens etwa 99% oder insbesondere wenigstens etwa 99,5%.
  • Der Anteil von (+)-Duloxetin, das durch ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wurde, kann erhöht werden, indem ein oder mehrere, z. B. zwei oder drei, Um kristallisierungen in dem Schritt (i) durchgeführt werden. Hierzu kann ein als Ergebnis einer Spaltung erhaltenes kristallines Salz in einem Lösemittel hierfür aufgelöst und das Salz aus der erhaltenen Lösung umkristallisiert werden. Auf diese Weise kann somit der Anteil eines Salzes mit (+)-Duloxetin erhöht werden, bis es im Wesentlichen rein ist, d. h. im Wesentlichen nur ein Salz mit (+)-Duloxetin vorhanden ist.
  • Die Mutterlauge aus dem Spaltungsschritt (i) oder die Mutterlauge aus dem oder jedem Umkristallisierungsschritt ist mit (–)-Duloxetin angereichert. Das (–)-Duloxetin, das in einer oder mehreren dieser Laugen oder den vereinigten Laugen vorhanden ist, kann in (±)-Duloxetin zur Wiederverwendung in einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, im Wesentlichen wie hierin vorstehend beschrieben, umgewandelt werden.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst:
    • (i) Spalten von racemischem (±)-Duloxetin mit einer chiralen Säure und Erhalten einer mit (–)-Duloxetin angereicherter Mutterlauge;
    • (ii) Umwandeln von in dem Schritt (i) erhaltenem (–)-Duloxetin in (±)-Duloxetin; und
    • (iii) falls erwünscht, Verwenden von in dem Schritt (ii) erhaltenem (±)-Duloxetin in einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, im Wesentlichen wie hierin vorstehend beschrieben.
  • In geeigneter Weise können eine oder mehrere Mutterlaugen, die aus einem Verfahren, wie vorstehend beschrieben, erhalten wurden, oder vereinigte solche Mutterlaugen mit einer Base behandelt werden, um restliche chirale Säure zu entfernen und dadurch die mit (–)-Duloxetin angereicherte freie Base zu erhalten. Die freie Base kann dann in das Racemat umgewandelt werden, typischerweise durch Erwärmen unter Rückfluss in einem geeigneten Lösemittel für einige Stunden, optional in Gegenwart einer geeigneten Säure (z. B. HCl) oder einer Base (z. B. NaOH), welches Racemat dann zur Verwendung in einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, im Wesentlichen wie hierin vorstehend beschrieben, recycelt werden kann.
  • Im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben, ist es ein Ziel eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung, eine mit Verfahren des Standes der Technik verbundene Racemisierung zu vermeiden, um eine enantiomer reine Form von (+)-Duloxetin zu erhalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dies erreicht werden durch die Spaltung von (±)-Duloxetin als Endverfahrensschritt bei der Herstellung von (+)-Duloxetin, im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben, und die Techniken des Standes der Technik zur Herstellung von Duloxetin können ebenfalls weiter unter Verwendung der folgenden Reaktionsbedingungen in einem O-Alkylierungsschritt, der in der Synthese von Duloxetin angewandt wird, modifiziert werden. Insbesondere umfasst ein Zwischenprodukt-Verfahrensschritt das Umsetzen von Zwischenproduktverbindungen der Formeln (I) und (II), so dass eine Verbindung der Formel (III) oder ein Säureadditionssalz davon erhalten wird:
    Figure 00060001
    in Anwesenheit einer Base und eines Phasenübertragungskatalysators, worin eine Gruppe von X und Y Hydroxy ist und die andere eine austretende Gruppe ist. Die Verwendung solcher Reaktionsbedingungen ist vorteilhaft zum Vermeiden der Verwendung stärkerer Basen, wie Natriumhydrid, die gemäß den Herstellungstechniken des Standes der Technik verwendet werden (solche stärkeren Basen sind eine Brandgefahr und ebenfalls teuer), unter Verwendung von Phasenübertragungskatalysatoren, welche den vorstehenden unter milderen Bedingungen durchzuführenden Reaktionsschritt erleichtern.
  • Die Verwendung der vorstehenden Reaktionsbedingungen können auch Vorteile bieten, wenn chirale Zwischenprodukte bei der Synthese von (+)-Duloxetin verwendet werden, durch Vermeiden der beträchtlichen Racemisierung des chiralen Zwischenprodukts (S)-2-(1-N,N-Dimethyl-3-hydroxy)propylamino)-thiophen, das während seiner Kupplung mit einem 1-Naphthylhalogenid unter den im Stand der Technik verwendeten Reaktionsbedingungen auftritt. Wie vorstehend diskutiert, wurde insbesondere in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydrid, und eines protischen polaren Lösemittels, wie DMSO, das Dimesylanion unter den Reaktionsbedingungen des Standes der Technik gebildet, was eine teilweise oder vollständige Racemisierung des kondensierten Produkts verursachte. Diese unerwünschte Racemisierung kann vermieden werden, indem der O-Alkylierungsschritt unter den hierin beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt wird zum Erhalt eines Verfahrens zum Herstellen von (+)-Duloxetin oder eines Säureadditionssalzes davon, welches den folgenden Zwischenprodukt-Verfahrensschritt des Umsetzens der Zwischenproduktverbindungen der Formeln (Ia) und (II) umfasst, so dass eine Verbindung der Formel (IIIa) oder ein Säureadditionssalz davon erhalten wird:
  • Figure 00080001
  • Bevorzugt kann die verwendete Base ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat oder Ähnliches sein. In geeigneter Weise kann die Base ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Ähnlichem. Kaliumhydroxid kann häufig bevorzugt sein.
  • Geeignete Phasenübertragungskatalysatoren können Kronenether, quaternäre Ammoniumsalze, quaternäre Phosphoniumsalze und Ähnliche sein. Ein bevorzugter Phasenübertragungskatalysator kann in geeigneter Weise Tetrabutylammoniumbromid oder 18-Krone-6 sein.
  • Eine geeignte austretende Gruppe, wie durch X oder Y wiedergegeben, kann p-Toluolsulfonyl, Methansulfonyl, Triphenylphosphinoxid, Halogen und Ähnliches sein, wobei Halogen bevorzugt ist.
  • Bevorzugt ist X Hydroxy und Y ist eine austretende Gruppe, wie Halogen, typischerweise Fluor.
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (III) oder ein Säureadditionssalz davon wird typischerweise in (±)-Duloxetin durch Demethylieren umgewandelt, typischerweise in Gegenwart eines Reagens, wie Phenylchlorformiat oder Trichlorethylchlorformiat oder Ähnliches, um das entsprechende Zwischenprodukt bereitzustellen, welches dann zum Erhalt von (±)-Duloxetin oder eines Säureadditionssalzes davon hydrolysiert wird. Ein Zwischenprodukt der Formel (IIIa) oder ein Säureadditionssalz davon wird in ähnlicher Weise typischerweise durch Demethylieren in (+)-Duloxetin oder ein Säureadditionssalz davon umgewandelt, typischerweise in Gegenwart eines Reagens, wie ein Phenylchlorformiat oder Trichlorethylchlorformiat oder Ähnliches, zum Erhalt des entsprechenden Zwischenprodukts, welches dann zum Erhalt von (+)-Duloxetin oder eines Säureadditionssalzes davon hydrolysiert wird.
  • Ein weiteres bevorzugtes Verfahren umfasst das Umsetzen von Zwischenproduktverbindungen der Formeln (I) und (II) zum Erhalt einer Zwischenproduktverbindung der Formel (III) oder eines Säureadditionssalzes davon, das Demethylieren einer Verbindung der Formel (III) oder eines Säureadditionssalzes davon, so dass (±)-Duloxetin erhalten wird, und das Umwandeln von (±)-Duloxetin in (+)-Duloxetin oder ein Säureadditionssalz davon unter Anwendung eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung, im Wesentlichen wie hierin vorstehend beschrieben. Ein noch weiter bevorzugtes Verfahren umfasst das Umsetzen von Zwischenproduktverbindungen der Formeln (Ia) und (II) zum Erhalt einer Zwischenproduktverbindung der Formel (IIIa) oder eines Säureadditionssalzes davon und das Demethylieren einer Verbindung der Formel (IIIa) oder eines Säureadditionssalzes, so dass (+)-Duloxetin oder ein Säureadditionssalz davon erhalten wird.
  • Ein besonders bevorzugtes Verfahren umfasst das Umsetzen von Zwischenproduktverbindungen der Formeln (I) und (II), worin X Hydroxy ist und Y Fluor ist, gefolgt von Oxalsäure zum Erhalt eines Oxalatsalzes der Zwischenproduktverbindung der Formel (III), das Demethylieren der Zwischenproduktverbindung der Formel (III), so dass (±)-Duloxetin erhalten wird, und das Umwandeln von (±)-Duloxetin in (+)-Duloxetin durch Anwenden eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung, im Wesentlichen wie hierin vorstehend beschrieben. Insbesondere ist es besonders bevorzugt, dass die Spaltung zum Erhalt von (+)-Duloxetin umfasst:
    • (i) Spalten von racemischem (±)-Duloxetin mit (–)-Di-p-toluylweinsäure zum Erhalt von (+)-Duloxetindi-p-toluyltartrat, das im Wesentlichen frei von (–)-Duloxetin ist; und
    • (ii) Umwandeln von (+)-Duloxetindi-p-toluyltartrat, hergestellt in dem Schritt (i), in (+)-Duloxetin-Hydrochlorid.
  • Die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen können nach in der Technik bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
  • (+)-Duloxetin oder ein Säureadditionssalz davon, hergestellt gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, kann in geeigneter Weise formuliert werden zum Erhalt einer pharmazeutischen Zusammensetzung, um eine pharmazeutische Zusammensetzung zu ergeben, die (+)-Duloxetin oder ein Säureadditionssalz davon umfasst, erhalten durch ein Verfahren, im Wesentlichen wie hierin vorstehend beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert, die den Bereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Beispiel 1
  • N,N-Dimethyl-γ-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanaminoxalat
  • 2-(1-N,N-Dimethyl-3-hydroxy)propylamino)thiophen (12,4 g) wurde in DMSO (70 ml) aufgelöst. Kaliumhydroxid (18,7 g) und Tetrabutylammoniumbromid wurden zugesetzt (0,1 g). Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, und 4-Fluornaphthalin (11,7 g) wurden langsam während 2 Stunden zugesetzt. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde sie in Eis-Wasser gequencht und in Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat aufgelöst, und Oxalsäure (7 g) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und filtriert (15,5 g, 76% Ausbeute).
  • Beispiel 2
  • (±)-N-Methyl-?-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanamin ((±)-Duloxetin)
  • N,N-Dimethyl-?-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanamin (50 g) wurde in Toluol (250 ml) aufgelöst. Zu der Reaktionsmischung wurden Diisopropylethylamin (24,8 g) und Phenylchlorformiat (30 g) langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Nach der vollständigen Reaktion wurde die Mischung in 50 ml 5%iger Natrumbicarbonatlösung gequencht. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, getrocknet und zum Erhalt eines Rückstandes konzentriert.
  • Der Rückstand wurde in einer Mischung von DMSO und Wasser aufgelöst. Dazu wurde Natriumhydroxid (22 g) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 700 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und zum Erhalt der Titelverbindung (74%) konzentriert.
  • Beispiel 3
  • (+)-N-Methyl-?-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanamin ((+)-Duloxetin)
  • (±)-Duloxetin (20 g) wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst, und (–)-Di-p-toluylweinsäure (6,5 g) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde unter Rückfluss gerührt, Methanol unter vermindertem Druck konzentriert, Aceton (150 ml) zugesetzt und auf 5°C abgekühlt. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und unter vermindertem Druck bei 40°C zum Erhalt des (–)-Di-p-toluyltartratsalzes von (+)-Duloxetin (12,5 g) getrocknet.
  • Das vorstehende Tartratsalz wurde in einer Mischung von Wasser und Toluol suspendiert, und 500 mg Natriumhydroxid wurden unter Rühren zugesetzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck auf den Rückstand konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat (20 ml) zugesetzt, gefolgt von Oxalsäure (2,2 g). Die Reaktion wurde auf 5°C abgekühlt und die Mischung 1 Stunde gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 40°C zum Erhalt der Titelverbindung als Oxalat (6,5 g) getrocknet.
  • Die nach der Filtration erhaltene methanolische Mutterlauge des (–)-DPTA-Salzes von (+)-Duloxetin wurde durch Laugelösung (50% NaOH) auf pH 10 basisch gemacht und 10 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Extraktionen mit Dichlormethan (100 ml), gefolgt von der Konzentration des Lösemittels ergaben die Racematbase (8,5 g) mit einem Enantiomerverhältnis (+/–) von 48 : 52 durch chirale HPLC.
  • Beispiel 4
  • (S)-N,N-Dimethyl-?-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanaminoxalat
  • (S)-2-(1-N,N-Dimethyl-3-hydroxy)propylamino)thiophen (12,5 g) wurde in DMSO (60 ml) aufgelöst. Kaliumhydroxid (20,5 g) und 18-Krone-6 wurden zugesetzt (0,12 g). Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, und 4-Fluornaphthalin (11,9 g) wurde langsam während 2 Stunden zugesetzt. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde sie in Eis-Wasser gequencht und in Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat aufgelöst, und Oxalsäure (7,5 g) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und zum Erhalt der Titelverbindung in 88%iger Ausbeute filtriert.
  • Beispiel 5
  • (+)-N-Methyl-?-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanamin-Hydrochlorid ((+)-Duloxetin-Hydrochlorid)
  • (S)-N,N-Dimethyl-?-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanaminoxalat (50 g) wurde in Wasser aufgelöst. Der pH der Lösung wurde auf zwischen 9 bis 10 mit 5% Natriumhydroxid eingestellt. Die Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde unter vermindertem Druck auf etwa 250 ml konzentriert. Zu der Reaktionsmischung wurde ?-Chlorethylchlorformiat (30 g) langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde die Mischung unter vermindertem Druck auf einen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt eines festen Rückstandes, der mit Aceton zum Erhalt der Titelverbindung (36 g) angerieben wurde.

Claims (8)

  1. Verfahren zum Herstellen von (+)-Duloxetin oder von einem Säureadditionssalz davon, wobei das Verfahren umfasst: (i) Spalten von racemischem (±)-Duloxetin mit einer chiralen Säure, so dass ein Salz von der chiralen Säure und (+)-Duloxetin erhalten wird, das im Wesentlichen frei von (–)-Duloxetin ist; und (ii) falls gewünscht, Umwandeln des in Schritt (i) hergestellten Salzes in die freie Base oder ein weiteres Säureadditionssalz.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die chirale Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Mandelsäure, Weinsäure, Di-p-toluylweinsäure, Dibenzoylweinsäure und Camphersulfonsäure.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die chirale Säure Di-p-toluylweinsäure ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Schritt (ii) das Umsetzen eines in (i) hergestellten Salzes mit Chlorwasserstoffsäure zum Erhalten von (+)-Duloxetin-hydrochlorid umfasst.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Produkt von Schritt (i) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (+)-Duloxetin-mandelat, (+)-Duloxetin-tartrat, (+)-Duloxetin-di-p-toluyltartrat, (+)-Duloxetin-dibenzoyltartrat und (+)-Duloxetin-camphersulfonat.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Produkt von Schritt (i) (+)-Duloxetin-di-p-toluyltartrat ist, das im Wesentlichen frei von (–)-Duloxetin ist.
  7. Verfahren zum Herstellen von (+)-Duloxetin-hydrochlorid, wobei das Verfahren umfasst: (i) Spalten von racemischem (±)-Duloxetin mit Di-p-toluylweinsäure, so dass (+)-Duloxetin-di-p-toluyltartrat erhalten wird, das im Wesentlichen frei von (–)-Duloxetin ist; und (ii) Umwandeln von in Schritt (i) hergestelltem (+)-Duloxetin-di-p-toluyltartrat in (+)-Duloxetin-hydrochlorid.
  8. Verfahren, welches umfasst: (i) Spalten von racemischem (±)-Duloxetin mit einer chiralen Säure in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und Erhalten einer mit (–)-Duloxetin angereicherten Mutterlauge; (ii) Umwandeln von in Schritt (i) erhaltenem (–)-Duloxetin in (±)-Duloxetin; und (iii) falls gewünscht, Einsetzen von in Schritt (ii) erhaltenem (±)-Duloxetin in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
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