DE60303101T2 - Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren Salzen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril der Formel (I):

  

  und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
• Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
• Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßeweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
• Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz.
• Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
• Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es wichtig, sie mit einem wirksamen technischen Syntheseverfahren, welches leicht in technischem Maßstab durchgeführt werden kann, welches Perindopril mit einer guten Ausbeute und ausgezeichneter Reinheit ausgehend von preisgünstigen Ausgangsmaterialien liefert, herstellen zu können.
• Das Patent EP 0 308 341 beschreibt die technische Synthese von Perindopril durch Peptidkupplung des Benzylesters der (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure mit N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alaninethylester, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung.
• Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß es mit einer guten Ausbeute zu Perindopril führt, ausgehend von Ausgangsmaterialien, deren technische Synthese beschrieben ist.
• Es besitzt jedoch die Nachteile, die mit der Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid bei der Kupplungsreaktion verknüpft sind: nämlich der Bildung von Nebenprodukten der Kupplung, wie Dicyclohexylharnstoff, einem schwer zu entfernenden Nebenprodukt.
• Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril bereitgestellt, welches die Bildung dieser Nebenprodukte vermeidet.
• Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (II):

  

  mit einer Verbindung der Formel (III):

  

  in der R₁ eine Imidazolyl-, Benzimidazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):

  

  welche man mit einer Verbindung der Formel (V):

  

  in der R₂ ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet,
  oder seinem Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VI) erhält:

  

  in der R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel,
  bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar hydriert, so daß man gegebenenfalls nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Säurefunktion Perindopril der Formel (I) erhält, welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das tert.-Butylaminsalz, umwandelt.
• Das nachfolgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
• BEISPIEL: tert.-Butylaminsalz der (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Stufe A: (2S)-2-[(4S)-4-Methyl-2-oxido-5-oxo-1,2,3-oxathiazolidin-3-yl]-pentansäureethylester
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl](S)-alanin und 1,5 l Dichlormethan, wonach man bei 0°C 325 g 1H-Imidazol-1-sulfinylchlorid zugibt.
• Man bringt das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur, rührt während 1 Stunde, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, dampft das erhaltene Filtrat zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
• Stufe B: (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäure und 1,5 l Dichlormethan und dann 180 ml Triethylamin.
• Anschließend gibt man langsam eine Lösung von 315 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 500 ml Dichlormethan zu und rührt während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur.
• Nach der Zugabe von Wasser kühlt man das Reaktionsgemisch auf 15°C ab und bringt den pH-Wert durch Zugabe einer 2 N Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 4,2. Nach der Extraktion wäscht man die organischen Phasen, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt.
• Stufe C: (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man beschickt ein Hydriergefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und dann mit 5 g 10% Pt/C. Man hydriert bei einem Druck von 5 bar bei Raumtemperatur bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge.
• Man entfernt den Katalysator durch Filtration, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C ab und gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz.
• Stufe D: tert.-Butylaminsalz der (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
• Man löst das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Material (200 g) in 2,8 1 Ethylacetat und gibt dann 40 g tert.-Butylamin und 0,4 1 Ethylacetat zu.
• Man erhitzt die erhaltene Suspension bis zur vollständigen Auflösungen zum Sieden am Rückfluß, filtriert die erhaltene Lösung dann in der Wärme und kühlt unter Rühren bis auf eine Temperatur von 15–20°C ab.
• Man filtriert den erhaltenen Niederschlag, teigt ihn erneut mit Ethylacetat an, trocknet, verreibt und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 95%.

Claims (3)

1. Verfahren zur technischen Synthese der Verbindungen der Formel (I):

   

   und von ihren pharmazeutische annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):

   

   mit einer Verbindung der Formel (III):

   

   in der R₁ eine Imidazolyl-, Benzimidazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):

   

   welche man mit einer Verbindung der Formel (V):

   

   in der R₂ ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder ver zweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, oder seinem Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VI) erhält:

   

   in der R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar hydriert, so daß man gegebenenfalls nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Säurefunktion Perindopril der Formel (I) erhält, welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das tert.-Butylaminsalz, umwandelt.
2. Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck der Hydrierungsreaktion zwischen 1 und 10 bar liegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Synthese von Perindopril in Form seines tert.-Butylaminsalzes.