DE60222144T2 - Behandlung von hyperproliferativen zuständen von körperoberflächen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die ein Anthracyclin enthalten, und deren Verwendungen zur Behandlung von klinischen Zuständen von Körperoberflächen, wie beispielsweise Haut und Schleimhäuten, wobei abnormale Zelldifferenzierung und/oder Hyperproliferation ein primärer Faktor der Pathogenese ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Anthracycline
  • Anthracycline sind Antibiotika, die eine starke antineoplastische Aktivität aufweisen und die dementsprechend in der Behandlung verschiedener Krebsarten verwendet wurden. Der cytostatische Effekt der meisten Anthracycline wird durch die Beeinflussung von DNA-Funktionen erreicht, beispielsweise durch Inhibierung der RNA-Synthese, gewöhnlich durch Interkalieren mit der DNA.
  • Die Gruppe der Anthracycline umfasst beispielsweise Doxorubicin, Valrubicin, Epirubicin, Daunorubicin und Idarubicin. Doxorubicin und Epirubicin wurden gegen ein breites Spektrum von neoplastischen Erkrankungen angewendet, wohingegen Daunorubicin vorzugsweise gegen akute Leukämie eingesetzt wurde. Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin und Epirubicin werden gewöhnlich systemisch durch Injektion verabreicht. Die systemische Verabreichung dieser Anthracycline führt jedoch zu einer Anzahl von ungewollten Nebenwirkungen, wie beispielsweise Cardiotoxizität und Knochenmarksunterdrückung.
  • Anthracycline sind allgemein als äusserst gewebetoxisch bekannt. So führt beispielsweise eine paravenöse Injektion von Epirubicin zu schwerer Nekrose, wobei zur Verhinderung einer schweren lokalen Toxizität unmittelbare Maßnahmen getroffen werden müssen.
  • Valrubicin ist ein halbsynthetisches Analog von Doxorubicin und wurde zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs entwickelt und für eine derartige Verwendung in den Vereinigten Staaten genehmigt worden. Gewöhnlicherweise wird eine Gesamtmenge von 800 mg durch 40 mg/ml intravesikale Einträufelung von zwei Stunden Dauer für eine Gesamtmenge von sechs Mal einmal pro Woche verabreicht. Eine derartige Behandlung führt nicht zur systemischen Aufnahme, wobei jedoch Valrubicin in einer wirksamen Konzentration 1800 μm tief in dem Epithel der Blase gefunden werden kann (7).
  • Psoriasis
  • Psoriasis ist gekennzeichnet durch epidermale Hyperproliferation, einschließlich eines stark erhöhten Wachstums von Keratinocyten. Des Weiteren kann immer Parakeratose in Psoriasis-Patienten beobachtet werden, d.h. Zellkerne werden in dem Stratum Corneum zurückgehalten. Mit erhöhter Zellproliferation gibt es eine erhöhte DNA-Synthese in dem betroffenen Gewebe, was die Grundlage für Assays zur Bewrtung der Wirksamkeit von Antipsoriasis Mitteln gewesen ist.
  • Die Behandlung der Psoriasis hängt von der Art der Psoriasis und der Schwere der zu behandelnden Psoriasis ab. Psoriasis vulgaris, gesprenkelte Psoriasis, flexurale Psoriasis, erythrodermische Psoriasis, allgemeine Psoriasis pusulosa und örtlich begrenzte Psoriasis pusulosa sind die häufigsten Formen der Erkrankung.
  • Gewöhnlich verwendete Behandlungen gegen Psoriasis können beispielsweise sein
    • – lokale Behandlung mit Vitamin D-Derivat-Salben oder Cremes. Vitamin D wirkt langsam und kann vorübergehende Hautreizungen verursachen.
    • – lokale Behandlung mit steroiden Salben, die die mit Psoriasis in Verbindung gebrachte Entzündung hemmen können. Gewöhnliche Nebenwirkungen von Steroiden beinhalten Verdünnung der Haut, leichtes Bekommen von Blutergüssen und Streckungszeichen. Weiterhin führt die Verabreichung von Steroiden häufig zu Rückfallerscheinungen (rebound phenomena).
    • – Steinkohleteersalbe oder Steinkohleteerbäder, die die Entzündungsprozesse inhibieren. Steinkohleteer kann die Haut gegenüber UV-Licht sensibler machen und Teerprodukte färben Kleidung und Wäsche ein und können die Haut reizen.
    • – Kaliumpermanganat-Bäder, die einen desinfizierenden Effekt aufweisen.
    • – Klimatherapie, beispielsweise Sonnenbaden und Baden in Salzwasser, beispielsweise im Toten Meer. Allerdings sind 10% der Psoriasis-Patienten gegen Sonnenlicht hypersensitiv, und Sonnenbrand kann dazu führen, dass sich die Psoriasis verschlimmert. Weiterhin erhöht Sonnenbaden das Hautkrebsrisiko.
  • Diese Behandlungen sind häufig nicht effektiv und besonders schwere Fälle von Psoriasis können mit den zuvor beschriebenen Behandlungen nicht behandelt werden. Schwerere Fälle von Psoriasis können stattdessen mit der Lichttherapie behandelt werden, die allerdings in einem Krankenhaus oder einer Klinik durchgeführt werden muss. Lichttherapie kann beispielsweise sein:
    • – ultraviolette Lichtbehandlung (UVB), die insbesondere bei Fällen ausgedehnter, aber nicht sehr dicker Psoriasis eingesetzt wird, da UVB in eine dicke Schicht nicht eindringen kann.
    • – ultraviolette Licht- und Tablettenbehandlung (PUVA), was eine Kombinationsbehandlung ist, die die Verabreichung von 8-Methoxysporalen beinhaltet, das die Sensibilität der Haut gegenüber der UVA-Therapie erhöht, und Therapie mit UVA. Die Nebenwirkungen dieser Behandlung beinhalten Übelkeit und in bestimmten Fällen erhöhte biochemische Leberwerte. Darüber hinaus führt eine Bestrahlung mit UVA zu einem erhöhten Hautkrebsrisiko und vorzeitiger Hautalterung.
  • Sehr schwere Fälle von Psoriasis, die mit einer der zuvor genannten Behandlungen nicht effektiv behandelt werden können, können mit einem systemischen Behandlungsmittel behandelt werden, wie beispielsweise:
    • – Methotrexat – einem Cytostatikum, das auch zur Behandlung von Krebs verwendet wird. Die Dosis ist geringer als die in der Krebsbehandlung verwendete. Kurzzeitige Nebenwirkungen von Methotrexat beinhalten Übelkeit, Müdigkeit, Appetitsverlust und Mundschmerzen, wohingegen langzeitige Nebenwirkungen Leberschädigungen beinhalten können.
    • – Sandimmun/Cyclosporin – eine immuninhibierende Verbindung, die auch bei Organtransplantationen verwendet wird, die die abnormalen Immunprozesse in der Haut von Psoriasis-Patienten inhibiert. Nebenwirkungen können schwerwiegend sein. Sie sind denen durch andere cytotoxische Mittel hervorgerufenen Nebenwirkungen ähnlich und beinhalten Myelosuppression, verminderte Resistenz gegenüber Infektionen und das Risiko sekundärer Neoplasmen.
    • – Acitretin – eine Vitamin A ähnliche Verbindung, die Entzündungen inhibiert. Acitretin ist lediglich gegen Psoriasis pusulosa und erythrodermische Arten der Psoriasis wirksam und erhöht das Risiko, bei sich entwickelnden Föten Geburtsschäden zu verursachen.
  • Die Nebenwirkungen dieser Behandlungen sind beträchtlich und daher ist es nicht wünschenswert, irgendeine dieser Behandlungen häufig anzuwenden.
  • Stand der Technik
  • Die WO 89/10122 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Inhibitor für die de novo DNA-Synthese enthalten, beispielsweise Adriamycin, und einen Wiederverwendungsweg (Salvage-Pathway)-Inhibitor zur Behandlung mehrerer Zustände, beispielsweise Psoriasis.
  • Katada, Sei Marianna Ika Daigaku Zasshi 18(5) (1990), 818–31 beschreibt eine Salbe, umfassend Doxorubicin zur Behandlung von metastasierenden Melanomen.
  • Iwata et al., Yakuzaigaku, 45 (1985), 71–78 beschreibt eine Adriamycin enthaltende Salbe zur Behandlung von Brustkrebs oder Zervixkrebs.
  • Machida, Yakugaku Zasshi 113(5) (1993), 356–368 beschreibt eine Salbe zur Behandlung von Brustkrebs oder einen Stick zur Behandlung von Zervixkrebs. Die Salbe oder der Stick umfassen Adriamycin und ein Polymer, die eine topische Verabreichung ermöglichen.
  • Shimizu et al., Gan To Kagaku Ryoho 13 (1986), 590–592 beschreibt eine Salbe, umfassend Adriamycin, zur Behandlung von Brustkrebs. Es wird beschrieben, dass bei der Anwendung Probleme mit leichten Blutungen auftreten können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Dementsprechend gibt es einen großen Bedarf an verbesserten Behandlungen gegen Psoriasis, die wirksam sind, aber keine ungünstigen Nebenwirkungen verursachen.
  • Zur Behandlung von Psoriasis eingesetzte cytostatische Inhaltsstoffe, wie beispielsweise Methotrexat, müssen, um wirksam zu sein, systemisch verabreicht werden. Eine systemische Verabreichung läuft auf ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen hinaus, von denen einige schwerwiegend sein können. Zurzeit ist keine wirksame cytostatische Verbindung erhältlich, die am Ort der Erkrankung topisch aufgebracht werden kann, ohne eine lokale Toxizität der Haut hervorzurufen.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart, dass eine Anzahl cytostatischer Verbindungen, d.h. Mitglieder der Gruppe von Anthracyclinen, wie auch Derivate davon, in topischen Formulierungen zur Behandlung von Psoriasis und anderen klinischen Zuständen von Körperoberflächen verwendet werden können, bei denen Hyperproliferation ein primärer Faktor der Pathogenese ist.
  • Daher ist es eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die ein lipophiles Anthracyclin zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten, worin die pharmazeutische Verbindung für eine topische Verabreichung an eine Hautoberfläche formuliert ist.
  • Es ist eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verwendungen von pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitzustellen, die ein lipophiles Anthracyclin enthalten, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der mit Hyperproliferation oder pre-neoplastischen oder neoplastischen Prozessen einer Körperoberfläche in Verbindung gebracht wird.
  • ERLÄUTERUNGEN ZU DEN FIGUREN
  • 1: Tag 0, Psoriasis-Plaque auf dem linken Ellenbogen eines Patienten vor der Behandlung.
  • 2: Tag 1, Psoriasis-Plaque auf dem linken Ellenbogen eines Patienten nach einem Tag Behandlung mit einem ValDerm Okklusionsverband nach Waschen und Trocknen.
  • 3: Tag 5, Psoriasis-Plaque auf dem linken Ellenbogen eines Patienten nach vier Tagen Behandlung mit ValDerm Okklusionsverbänden, die täglich erneuert wurden.
  • 4: Tag 8, Psoriasis-Plaque auf dem linken Ellenbogen eines Patienten nach vier Tagen Behandlung mit ValDerm Okklusionsverbänden, die täglich erneuert wurden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Anthracycline
  • Erfindungsgemäße Anthracycline bilden eine Klasse von Antibiotika, die sich aus einem Actinomyceten aus der Gattung Streptomyces ableiten, sowie Derivate davon. Da Anthracycline in der Lage sind, die DNA- und/oder RNA-Synthese zu inhibieren, sind sie als antineoplastische Mittel nützlich und die Gruppen umfassen momentan mehr als 500 Arten. Jegliches Anthracyclin kann mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Beispielsweise können Anthracycline und/oder Derivate davon aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Doxorubicin, Valrubicin, Epirubicin, Daunorubicin, Idarubicin, Aclarubicin und 5-Iminodaunorubicin, Pirarubicin, Zorurubicin, Amrubicinhydrochlorid, N-Acetyladriamycin und Derivaten davon.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Anthracyclin aus der Gruppe der Anthracycline mit der allgemeinen Formel
    Figure 00060001
    ausgewählt, worin R1 und R2 individuell ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus -H, azyklischen Alkylen, zyklischen Alkylen, Arylen, Heteroarylen, Alkenylen, Alkinylen, Alkoxylen, Aminen, Hydroxylen, Carboxylen, Carboalkoxylen, Ester, Arylestern, Alkoxylestern, Amiden, Arylamiden, Heterozyklen und jeden der vorstehend aufgeführten, substituiert mit einem oder mehreren von Hydroxyl, Brom, Fluor, Chlor, Iod, Mercapto, Thio, Cyano, Alkylthio, Heterozyklus, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Carboalkoyl, Alkyl, Alkenyl, Nitro, Amino, Alkoxyl und/oder Amido.
  • So können beispielsweise R1 und R2 individuell ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -NH2, C1-10-Alkoxylestern und C1-10-Alkoxyl, substituiert mit Hydroxyl und/oder Amin und/oder Fluor.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden R1 und R2 individuell ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    -COCH2OCO(CH2)3CH3
    -COCH2OH
    -COCH3
    -NH2
    -H
    -OH
    -NHCOCF3
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R1 -COCH2OCO(CH2)3CH3 und R2 ist -NHCOCF3.
  • Vorzugsweise können Anthracycline gemäß der vorliegenden Erfindung die Proliferation von Zellen inhibieren und/oder verringern, wie beispielsweise die Proliferation von Säugetierzellen. Dieser Effekt wird vorzugsweise erreicht durch einen oder mehrere der folgenden:
    • – Inhibition und/oder Verringerung der DNA-Synthese
    • – Inhibition und/oder Verringerung der RNA-Synthese
    • – DNA Topoisomerase II Inhibition
    • – Inhibition des Nukleosid-Transports
  • Bevorzugte Anthracycline gemäß der vorliegenden Erfindung sind lipophile Anthracycline. Insbesondere sind lipophile Anthracycline in der Lage, die Zellmembran leicht zu passieren und sie können in das Cytoplasma und in den Nukleus in einer schnellen Art und Weise eindringen.
  • Ein Beispiel eines lipophilen Anthracyclins ist Valrubicin, das aufgrund der geringeren Ionisierung im Vergleich zu anderen Anthracyclinen sehr lipophil ist. Dementsprechend kann Valrubicin die Zellmembran leicht passieren und in einer schnellen Art und Weise in das Cytoplasma von Zellen eindringen. Valrubicin inhibiert so wie andere Anthracycline die RNA- und DNA-Synthese.
  • Weiterhin sind bevorzugte Anthracycline gemäß der vorliegenden Erfindung in der Lage, in ein vielschichtiges Epithel einzudringen, vorzugsweise mehr als eine Zellschicht, wie beispielsweise zwei Zellschichten, beispielsweise ungefähr drei Zellschichten, wie beispielsweise ungefähr vier Zellschichten, beispielsweise vier bis sechs Zellschichten, wie beispielsweise sechs bis acht Zellschichten, beispielsweise acht bis zehn Zellschichten, wie beispielsweise ungefähr zehn bis zwölf Zellschichten, beispielsweise ungefähr zwölf bis fünfzehn Zellschichten in ein vielschichtiges Epithel. Besonders bevorzugt ist, dass die Anthracycline gemäß der vorliegenden Erfindung in das Hautepithel eindringen können, wenn sie auf die menschliche Hautoberfläche verabreicht werden, mehr bevorzugt ist, dass das Anthracyclin 0,1 bis 0,2 mm in die Haut eindringen kann, wie beispielsweise 0,2 bis 0,3 mm, beispielsweise 0,3 bis 0,5 mm, wie beispielsweise 0,5 bis 0,75 mm, beispielsweise 0,75 bis 1,0 mm, wie beispielsweise 1,0 bis 1,5 mm, beispielsweise 1,5 bis 2,0 mm, wie beispielsweise 2,0 bis 2,5 mm, beispielsweise 2,5 bis 3,0 mm, wie beispielsweise 3,0 bis 3,5 mm, beispielsweise 3,5 bis 4,0 mm, wie beispielsweise 4,0 bis 4,5 mm, beispielsweise 4,5 bis 5,0 mm.
  • Zusätzlich werden bevorzugte Anthracycline gemäß der vorliegenden Erfindung nach der topischen Verabreichung an eine Hautoberfläche systemisch in einer begrenzten Art und Weise absorbiert.
  • Vorzugsweise ist die systemische Absorption geringer als 10%, wie beispielsweise geringer als 8%, beispielsweise geringer als 6%, wie beispielsweise geringer als 5%, beispielsweise geringer als 4%, wie beispielsweise geringer als 3%, beispielsweise geringer als 2%, wie beispielsweise geringer als 1%.
  • Die systemische Absorption kann durch jegliches herkömmliche Verfahren bestimmt werden, beispielsweise kann die systemische Absorption durch Erfassen der Menge an Anthracyclinen in einer Blutprobe oder in Serum bestimmt werden. Anthracycline in Blut und/oder Serum können beispielsweise durch HPLC bestimmt werden.
  • Zusätzlich sind bevorzugte Anthracycline gemäß der vorliegenden Erfindung nicht lokal toxisch, wenn sie einem Individuum topisch auf die Körperoberfläche verabreicht werden, mehr bevorzugt sind die Anthracycline nicht oder nur leicht reizend, wenn sie einem Individuum in einer wirksamen Dosierung auf die Körperoberfläche verabreicht werden (siehe unten).
  • Histopathologische Tierversuche habe gezeigt, dass Valrubicin das normale Epithel nicht beeinflusst (1–3) und dass die Verabreichung von Valrubicin auf die Haut und Augen in einer Konzentration ähnlich der des Valrubicins, die in der Behandlung von Blasenkrebs verwendet wird, lediglich zu einer leichten bis gar keiner Reizung führt (4). Weiterhin ist Valrubicin weniger cardiotoxisch und hämatologisch toxisch als andere Anthracycline (5, 6).
  • Dementsprechend ist das Anthracyclin in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Valrubicin oder ein Derivat davon. Valrubicin, das auch als AD-32 oder N-Trifluoracetyladriamycin-14-Valerat bekannt ist, ist ein semisynthetisches Derivat von Doxorubicin. In Tabelle 1 sind die Eigenschaften von Valrubicin und Doxorubicin aufgeführt. Tabelle 1 Pharmakodynamische und -kinetische Eigenschaften von Valrubicin und Doxorubicin
    Valrubicin Doxorubicin
    Mechanismus
    DNA Bindung – +++
    DNA Topoisomerase II Inhibierung – (Eltern) ++
    ++ (Metabolite)
    DNA Synthese Inhibierung +++ (schnell) +++ (langsam)
    RNA Synthese Inhibierung +++ (schnell) + (langsam)
    Nucleosid Transport Inhibierung +++ +
    Pharmakologie
    zelluläre Aufnahme – Rate schnell langsam
    – Lokalisierung Cytoplasma Nucleus
    In vivo Metabolismus beträchtlich Minimal
    In vivo Eliminierung schnell langsam
  • Körperoberfläche
  • Eine Körperoberfläche gemäß der vorliegenden Erfindung ist jegliche Oberfläche eines Individuums, die von einer Außenseite des Individuums leicht zu erreichen ist. Die Körperoberfläche umfasst vorzugsweise ein Epithel oder besteht aus einem Epithel, das eine Einzelschicht von Zellen umfasst oder vielschichtig sein kann. Allerdings umfasst die Körperoberfläche vorzugsweise nicht Übergangsepithel.
  • Zum Beispiel kann die Körperoberfläche aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Haut, Schleimhäuten der Mundhöhle, Nase, Vagina, Auge, Larynx, Genitaltrakt, Lungen, Bronchien, Gastrointestinaltrakt und Rektum. Vorzugsweise wird die Körperoberfläche ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Haut, Schleimhäuten der Mundhöhle, Nase, Auge und Vagina.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Körperoberfläche eine Schleimhaut, vorzugsweise die Schleimhaut der Mundhöhle.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Körperoberfläche die Haut. Die Haut ist gemäß der vorliegenden Erfindung zusammengesetzt aus Epidermis und Dermis. Die Epidermis umfasst gewöhnlich fünf Schichten, die von der Innenseite zur Außenseite Stratum Basale, Stratum Spinosum, Stratum Granulosum, Stratum Lucidum und Stratum Corneum sind, wobei das Stratum Corneum aus keratinisierten Zellen besteht. Jede dieser Schichten kann eine oder mehrere Zellschichten umfassen. Die Dermis liegt unter der Epidermis und ist ein dichtes, irreguläres, verbindendes Gewebe. Die Dermis kann weiterhin Haarfollikel, Schweißdrüsen und/oder Nervenenden aufweisen. Der Begriff "Haut" kann innerhalb der Bedeutung der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere der zuvor erwähnten Schichten und Strukturen umfassen.
  • Zustände
  • Die zu behandelnden Zustände gemäß der vorliegenden Erfindung sind jegliche Zustände einer Körperoberfläche, die mit Hyperproliferation und/oder pre-neoplastische und/oder neoplastische Prozesse in Verbindung gebracht werden. Vorzugsweise ist der Zustand ein Zustand, in dem Hyperproliferation ein primärer Faktor der Pathogenese ist. Mehr bevorzugt wird der klinische Zustand mit Haut und/oder Schleimhäuten in Verbindung gebracht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Zustand mit dermaler Hyperproliferation und/oder dermalen pre-neoplastischen und/oder neoplastischen Prozessen in Verbindung gebracht. Dermale Hyperproliferation kann beispielsweise Hyperproliferation der Epidermis oder Hyperproliferation der Dermis sein. Allerdings ist die dermale Hyperproliferation vorzugsweise eine Hyperproliferation der Epidermis. Hyperproliferation der Epidermis kann beispielsweise die Hyperproliferation des Stratum Basale beinhalten.
  • Allerdings kann der Zustand gemäß der vorliegenden Erfindung auch mit der Hyperproliferation oder pre-neoplastischen oder neoplastischen Prozessen von anderen Körperoberflächen in Verbindung gebracht werden. Daher kann gemäß der vorliegenden Erfindung eine große Anzahl an verschiedenen Zuständen behandelt werden. Beispielsweise kann der Zustand gemäß der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, aktinische Keratose, seborrheic Keratose, lichtinduzierte Keratose, Lichen Planus, basozelluläres Karzinom der Haut, planozelluläres Karzinom der Haut, Leukoplakie, Erythroplakie, Carcinoma in situ in dem Mund, Verruca vulgaris, Condyloma acuminatum der Haut oder Schleimhäute, kutane T-Zell-Lymphome, kutane Metastasis und Narbenhypertrophie.
  • In einer Ausführungsform ist der Zustand kutane Metastasis. Der primäre Tumor, von dem die Metastasis abgeleitet ist, kann jeglicher Tumor sein; beispielsweise kann der primäre Tumor Brustkrebs sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Zustand Psoriasis. Der Begriff Psoriasis gemäß der vorliegenden Erfindung beinhaltet alle Arten von Psoriasis, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise kann Psoriasis ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis vulgaris, gesprenkelte Psoriasis, flexurale Psoriasis, erythrodermische Psoriasis, allgemeine Psoriasis pusulosa und örtlich begrenzte Psoriasis pusulosa. Die gemäß der vorliegenden Erfindung zu behandelnde Psoriasis kann leichte, mittlere, schwerere und sehr schwere Psoriasis sein, wie beispielsweise Psoriasis, bei der weniger als 2 Prozent, beispielsweise 2% bis 5%, wie beispielsweise 5% bis 10%, beispielsweise 10% bis 15%, wie beispielsweise mehr als 15% der Haut betroffen ist.
  • Verabreichungsformen
  • Das gemäß der vorliegenden Erfindung zu behandelnde Individuum ist vorzugsweise ein Individuum, das an einem Zustand einer Körperoberfläche leidet, der mit Hyperproliferation und/oder pre-neoplastischen und/oder neoplastischen Prozessen in Verbindung gebracht wird, vorzugsweise an einem der zuvor genannten Zustände. Das Individuum kann jegliches Tier sein, allerdings ist das Individuum vorzugsweise ein Mensch.
  • Die Behandlung kann eine verbessernde Behandlung sein und/oder die Behandlung kann eine kurative Behandlung sein und/oder die Behandlung kann eine prophylaktische Behandlung sein. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Behandlung einige oder alle Symptome des Zustandes während der Behandlung und/oder für eine bestimmte Zeitspanne nach Beendigung der Behandlung beseitigen oder lindern, aber danach können ein oder mehrere Symptome wieder auftreten. Beispielsweise können die Symptome ungefähr einen Tag, wie beispielsweise ungefähr 2 Tage, beispielsweise ungefähr 3 Tage, wie beispielsweise ungefähr 3 bis 5 Tage, beispielsweise ungefähr 5 bis 7 Tage, wie beispielsweise ungefähr 7 bis 10 Tage, beispielsweise ungefähr 10 bis 15 Tage, wie beispielsweise ungefähr 15 bis 20 Tage, beispielsweise ungefähr 20 bis 30 Tage, wie beispielsweise ungefähr 30 bis 60 Tage, beispielsweise ungefähr 60 bis 120 Tage, wie beispielsweise mehr als 120 Tage nach der Beendigung der Behandlung wieder auftreten.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise topisch verabreicht.
  • Die topische Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung sollte als lokale Verabreichung direkt auf den Ort der Erkrankung verstanden werden. Vorzugsweise führt die topische Verabreichung dazu, dass die Mehrheit der aktiven Verbindungen, d.h. Anthracycline, systemisch nicht absorbiert werden und daher im Wesentlichen nur in der Lage sind, ihre Wirksamkeit lokal an der Verabreichungsstelle zu entfalten. Vorzugsweise ist die systemische Absorption geringer als 10%, wie beispielsweise weniger als 8%, beispielsweise weniger als 6%, wie beispielsweise weniger als 5%, beispielsweise weniger als 4%, wie beispielsweise weniger als 3%, beispielsweise weniger als 2%, wie beispielsweise weniger als 1%.
  • Die Behandlung kann einmal verabreicht werden, allerdings wird die Behandlung gewöhnlich mehr als einmal verabreicht, wie beispielsweise mehr als 2-mal, beispielsweise mehr als 5-mal, wie beispielsweise mehr als 10-, beispielsweise mehr als 15-, wie beispielsweise mehr als 20-, beispielsweise mehr als 30-mal, wie beispielsweise mehr als 100-mal, wie beispielsweise jedes mal, wenn eine Behandlung benötigt wird.
  • Wenn die Behandlung mehr als einmal verabreicht wird, können die individuellen Verabreichungen über eine Zeitspanne von beispielsweise 1–2 Stunden, wie beispielsweise 2–5 Stunden, beispielsweise 5–10 Stunden, wie beispielsweise 10–24 Stunden, beispielsweise 1–2 Tagen, wie beispielsweise 2–5 Tagen, beispielsweise 5–10 Tagen, wie beispielsweise 10–20 Tagen, beispielsweise 20–30 Tagen, beispielsweise 1–2 Monaten, wie beispielsweise 2–5 Monaten, beispielsweise mehr als 5 Monaten verteilt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die individuelle Verabreichung über eine Zeitspanne von 1 bis 7 Tagen verteilt, mehr bevorzugt von 2 bis 6 Tagen, noch mehr bevorzugt von 3 bis 5 Tagen, am meisten bevorzugt um 4 Tage herum.
  • Weiterhin ist die Zeitlücke zwischen zwei individuellen Verabreichungen weniger als 1 Stunde oder beispielsweise 1–2 Stunden, wie beispielsweise 2–5 Stunden, beispielsweise 5–10 Stunden, wie beispielsweise 10–24 Stunden, beispielsweise 1–2 Tage, wie beispielsweise 2–5 Tage, beispielsweise 5–10 Tage, wie beispielsweise 10–20 Tage, beispielsweise 20–30 Tage, beispielsweise mehr als 1 Monat. Die Zeitlücke zwischen zwei individuellen Verabreichungen kann immer die gleiche sein oder sie kann von Zeit zu Zeit unterschiedlich sein.
  • In einer bestimmten Ausführungsform kann die Behandlung bei jedem Auftreten und/oder Wiederauftreten des Zustands wiederholt werden. Bei jedem Auftreten und/oder Wiederauftreten des Zustands kann ein Behandlungsregime verabreicht werden. Solch ein Behandlungsregime umfasst die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung einmal oder mehr als einmal, wie beispielsweise mehr als 2-mal, beispielsweise 2 bis 5-mal, wie beispielsweise 5 bis 10-, beispielsweise 10 bis 15-, wie beispielsweise 15 bis 20-, beispielsweise 20 bis 30-mal, wie beispielsweise öfter als 30-mal pro Behandlungsregime.
  • Jedes Behandlungsregime kann über eine Zeitspanne von beispielsweise 1–2 Stunden, wie beispielsweise 2–5 Stunden, beispielsweise 5–10 Stunden, wie beispielsweise 10–24 Stunden, beispielsweise 1–2 Tagen, beispielsweise 5–10 Tagen, wie beispielsweise 10–20 Tagen, beispielsweise 20–30 Tagen, beispielsweise 1–2 Monaten, wie beispielsweise 2–5 Monaten, beispielsweise länger als 5 Monaten verabreicht werden.
  • Die Zeitlücke zwischen zwei individuellen Verabreichungen eines Behandlungsregimes kann weniger als 1 Stunde oder beispielsweise 1–2 Stunden sein, wie beispielsweise 2–5 Stunden, beispielsweise 5–10 Stunden, wie beispielsweise 10–24 Stunden, beispielsweise 1–2 Tage, wie beispielsweise 2–5 Tage, beispielsweise 5–10 Tage, wie beispielsweise 10–20 Tage, beispielsweise 20–30 Tage, beispielsweise langer als 1 Monat. Die Zeitlücke zwischen zwei individuellen Verabreichungen eines Behandlungsregimes können immer die gleichen sein oder sie können von Zeit zu Zeit unterschiedlich sein.
  • Die zu verabreichende Dosis hängt sowohl von dem bestimmten Individuum und dem Zustand und der schwere des zu behandelnden Zustands ab, wie auch von der Art der Verabreichung. Im Allgemeinen allerdings werden zwischen 1 μg und 5 mg Anthracyclin verabreicht.
  • In einer Ausführungsform wird das Anthracyclin in einer Dosis von vorzugsweise 1 μg bis 250 μg verabreicht, mehr bevorzugt von 5 μg bis 150 μg, noch mehr bevorzugt von 10 μg bis 100 μg, noch mehr bevorzugt von 15 μg bis 75 μg, noch mehr bevorzugt von 20 μg bis 50 μg, noch mehr bevorzugt von 25 μg bis 40 μg, noch mehr bevorzugt von 25 μg bis 35 μg und am meisten bevorzugt um 30 μg Anthracyclin pro Dosis. Solche Verabreichungsdosen sind beispielsweise geeignet für eine Verabreichung in einem Okklusionsverband oder für andere Verabreichungsformen.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das Anthracyclin in einer pharmazeutischen Formulierung verabreicht, die von 0,01% bis 10% w/w Anthracyclin umfasst, wie beispielsweise von 0,05% bis 8%, beispielsweise von 0,1% bis 7%, wie beispielsweise von 0,25% bis 6%, beispielsweise von 0,5% bis 5%, wie beispielsweise von 0,6% bis 4%, beispielsweise von 0,7% bis 2%, wie beispielsweise von 0,75% bis 1,5%, beispielsweise von 0,8% bis 1,2%. Weiterhin kann das Anthracyclin in einer pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden, die von 0,01% bis 0,05%, wie beispielsweise von 0,05% bis 0,1%, beispielsweise 0,1% bis 0,25%, wie beispielsweise von 0,25% bis 0,5%, beispielsweise von 0,5% bis 0,75%, wie beispielsweise von 0,75% bis 1,0%, beispielsweise von 1,0% bis 1,25%, wie beispielsweise von 1,25% bis 1,5%, beispielsweise von 1,5% bis 2,0% w/w Anthracyclin umfasst. Solche Verabreichungsdosen sind beispielsweise geeignet, wenn das Anthracyclin formuliert als Lösung, Gel, Salbe, Creme, Lotion oder in jeglicher anderen zur topischen Verabreichung geeigneten Form verabreicht wird.
  • In einer Ausführungsform wird das Anthracyclin in einer Salbe verabreicht, die um 1% oder beispielsweise um 0,7% oder beispielsweise um 0,5% w/w Anthracyclin umfasst.
  • Vorzugsweise führt die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht zu einem schweren Unwohlsein oder irgendeiner schweren Reizung, noch bevorzugter führt die Verabreichung nicht zu irgendeiner bedeutenden Beeinträchtigung des zu behandelnden Individuums, am meisten bevorzugt führt die Verabreichung nur zu einem leichten und/oder keinem Unwohlsein, Reizung und/oder Beeinträchtigung.
  • Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise mindestens ein Anthracyclin zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise in der Art und Weise formuliert, dass sie für die topische Verabreichung an eine Körperoberfläche geeignet sind.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann mehr als ein unterschiedliches Anthracyclin umfassen, so wie beispielsweise 2, beispielsweise 3, wie beispielsweise 4, beispielsweise 5, wie beispielsweise mehr als 5 verschiedene Anthracycline.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer Anzahl unterschiedlicher Wege formuliert werden, abhängig von dem zu behandelnden Zustand, dem zu behandelnden Individuum und dem Ort der Erkrankung. Dementsprechend wird die pharmazeutische Zusammensetzung entsprechend dem Bedarf der spezifischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung formuliert.
  • Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einer Suspension, Lösung, Salbe, Lotion, (sexuelles) Gleitmittel, Creme, Schaum, Aerosol, Spray, Zäpfchen, Implantat, Inhalationsmittel, Trockenpulver, Sirup, Balsam und Pastille. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung aus der Gruppe bestehend aus einer Lotion, einer Salbe, einem Gel, einer Creme, einem transdermalen Pflaster, einem Okklusionsverband umfassend eine Lösung oder Suspension umfassend dem Anthracyclin und einem Spray ausgesucht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung als eine Lösung, Salbe, Lotion, Creme oder ein Gel formuliert. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung als eine Salbe, Lotion oder Creme formuliert ist, wenn der Zustand Psoriasis oder ein anderer Zustand der Haut ist.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Anthracyclin gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, können durch herkömmliche technische Verfahren zubereitet werden, beispielsweise wie in Remington beschrieben: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editiert von E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Ausgabe, Easton, Pa.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sollten auch als zu dem Geltungsbereich der Erfindung zugehörig betrachtet werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze werden in einer Standard Art und Weise zubereitet. Wenn die Elternverbindung eine Base ist, wird sie mit einem Überschuss einer organischen oder anorganischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Wenn die Elternverbindung eine Säure ist, wird sie mit einer organischen oder anorganischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in Form eines alkalimetallischen oder erdalkalimetallischen Salzes davon verabreicht werden, gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Lösungen, Cremes, Salben oder Gele gemäß der vorliegenden Erfindung sind halbfeste Formulierungen des aktiven Bestandteils zur äußerlichen Verabreichung. Sie können durch Mischen der aktiven Bestandteile in fein zerteilter oder gepulverten Form hergestellt werden, alleine oder in Lösung oder Suspension in einem wasserähnlichen oder nicht-wasserähnlichen Fluid, mit der Hilfe von geeigneten Maschinen, mit einer fettigen oder nicht-fettigen Base, wie solche, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Beispiele von Basen sind Basen, die ein oder mehrere Kohlenwasserstoffe umfassen, wie beispielsweise hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerol, Paraffin Öl, Bienenwachs, eine metallische Seife, einen Klebstoff (mucilage), ein Öl natürlichen Ursprungs wie beispielsweise Mandel-, Mais-, Erdnuss-, Castor- oder Olivenöl oder Derivate davon wie beispielsweise Castorölpolyoxyl, Lanolin oder seine Derivate oder eine Fettsäure und/oder Ester wie beispielsweise sterische bzw. Stearinsäure oder Ölsäure oder Isopropylmyristat.
  • Die Base kann weiterhin ein Alkohol umfassen, wie beispielsweise Propylenglycol, Polyethylenglycol (PEG) unterschiedlicher molekularer Gewichte, Cetylalkohol, Ethanol oder ein Makrogel. Die Formulierung kann jegliches geeignete oberflächenaktive Mittel oder Emulgator aufnehmen, wie beispielsweise anionisches, kationisches oder nicht-ionisches Netzmittel wie beispielsweise Sorbitester (sorbitan ester), Polysorbat, Cremophor EL, Tween 20 oder ein Polyoxyethylen-Derivat davon. Stellmittel wie beispielsweise natürliche Gums, Cellulosederivate oder anorganische Materialien wie beispielsweise siliziöse Silicamaterialien (silicaceous silicas) und andere Bestandteile wie beispielsweise Lanolin können auch einbezogen werden.
  • Lotionen gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten solche, die für die Verabreichung auf die Haut oder die Augen geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wasserähnliche Lösung umfassen, optional ein Bakterizid enthaltend, und kann durch Standardverfahren hergestellt werden. Lotionen oder Einreibmittel zur Verabreichung an die Haut können auch ein Mittel zur Beschleunigung des Trocknens und zum Kühlen der Haut enthalten, wie beispielsweise ein Alkohol oder Aceton und/oder einen Befeuchter wie beispielsweise Glycerol oder ein Öl wie beispielsweise Castoröl oder Erdnussöl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere Verbindungen ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus Emulgatoren, Hydroxyverbindungen und Lipiden. Beispielsweise 2 Verbindungen, wie beispielsweise 3 Verbindungen, beispielsweise mehr als 3 Verbindungen.
  • Der Emulgator kann jeglicher dem Fachmann bekannte Emulgator sein, der für pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung geeignet ist. Vorzugsweise wird der Emulgator ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cremophor EL, Tween 20, Polysorbat 80 und Gemische davon, eher bevorzugt ist der Emulgator Polysorbat 80. Allerdings ist in der vorliegenden Erfindung auch enthalten, dass die pharmazeutische Zusammensetzung mehr als einen Emulgator umfasst.
  • Die Hydroxyverbindung kann jegliche dem Fachmann bekannte Hydroxyverbindung sein, die für pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann mehr als eine unterschiedliche Hydroxyverbindung umfassen, wie beispielsweise 2, beispielsweise 3, wie beispielsweise 4, beispielsweise 5, wie beispielsweise 6, beispielsweise mehr als 6. Vorzugsweise wird die Hydroxyverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglycol (PEG), Cetylalkohol und Gemische davon. Das PEG kann jegliches molekulare Gewicht PEG sein, vorzugsweise jedoch PEG 6000. Mehr bevorzugt wird die Hydroxyverbindung ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Glycerol, Propylenglycol, PEG 6000 und Cetylalkohol.
  • Das Lipid kann jegliches dem Fachmann bekannte Lipid sein, das für pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung geeignet ist. Der hier verwendete Begriff Lipid umfasst Fettsäuren und Ester davon. Vorzugsweise wird das Lipid ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus fetthaltigen Alkoholen, Fettsäureestern, Mineralöl, Öl natürlichen Ursprungs und Derivaten davon und Gemischen davon. Mehr bevorzugt wird das Lipid ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Castoröl-Polyoxyl, Parafinöl und Isopropylmyristat. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann entweder nur eine Art von Lipid umfassen oder sie kann mehr als eine Art umfassen, wie beispielsweise 2, beispielsweise 3, wie beispielsweise mehr als 3 unterschiedliche Lipide.
  • Beispiele von spezifischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen gegeben.
  • Kombinationstherapie
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine oder mehrere aktive Komponenten zusätzlich zu dem Anthracyclin aufweisen, wie beispielsweise ein, beispielsweise 2, wie beispielsweise 3, beispielsweise, wie beispielsweise 5, beispielsweise mehr als 5 unterschiedliche aktive Komponenten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin eine zweite aktive Komponente. Die zweite aktive Komponente kann jegliche dem Fachmann bekannte aktive Komponente sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die zweite aktive Komponente ausgewählt aus der Gruppe der aktiven Komponenten, von denen bekannt ist, dass sie gegen den zu behandelnden Zustand aktiv sind.
  • Entsprechend kann, wenn der Zustand Psoriasis ist, die zweite aktive Komponente eine Komponente sein, die im Stand der Technik dafür bekannt ist, gegen Psoriasis wirksam zu sein. Beispielsweise kann die zweite aktive Komponente ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Steinkohleteer, Calcipotrienen, Vitamin A, Anthralin und Salicylsäure.
  • Die durch die vorliegende Erfindung offenbarten Behandlungsverfahren können auch mit einer oder mehreren zweiten Behandlungen kombiniert werden. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die zweite Behandlung eine Behandlung mit einem anderen Anthracyclin sein, so dass das Verfahren die Behandlung mit 2, beispielsweise 3, beispielsweise 4, beispielsweise 5, mit beispielsweise mehr als 5 unterschiedlichen Anthracyclinen umfasst.
  • Allerdings kann die zweite erfindungsgemäße Behandlung auch eine Behandlung sein, die nicht die Verabreichung eines Anthracyclins ist. Vorzugsweise wird/werden die zweite/n Behandlungen ausgesucht aus der Gruppe von Behandlungen, von denen bekannt ist, dass sie gegen den zu behandelnden Zustand aktiv sind.
  • Entsprechend kann, wenn der Zustand Psoriasis ist, die zweite Behandlung eine Behandlung sein, die im Stand der Technik dafür bekannt ist, gegen Psoriasis wirksam zu sein. Beispielsweise kann die zweite Behandlung ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Behandlung mit Sonnenlicht, ultraviolettem Licht B (UVB) oder PUVA. Insbesondere kann das erfindungsgemäße Anthracyclin das Individuum gegenüber der Behandlung mit Sonnenlicht, ultraviolettem Licht B (UVB) oder PUVA in der Art und Weise sensibilisieren, dass eine geringere Menge Licht und/oder Strahlung benötigt wird, um den erwünschten Effekt zu erhalten. Weiterhin kann die zweite Behandlung die Verabreichung von mindestens einer Komponente sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Steinkohleteer, Calcipotriene, Vitamin A, Anthralin, Salicylsäure, Methotrexat, Retinoide und Cyclosporin.
  • Die Anthracycline und die zweite Behandlung können simultan oder nacheinander in jeglicher Reihenfolge verabreicht werden. In einer Ausführungsform werden die Behandlungen in einer Rotationsweise verabreicht, beispielsweise wird eine Behandlung für eine spezifische vorbestimmte Zeit verabreicht, nach der die zweite Behandlung für eine spezifische vorbestimmte Zeit verabreicht wird, nach der die erste Behandlung erneut verabreicht wird und so weiter. Die Rotationsbehandlung kann auch mehr als 2, wie beispielsweise 3, beispielsweise 4, wie beispielsweise 5, beispielsweise mehr als 5 verschiedene Behandlungen umfassen.
  • Jede der verschiedenen Behandlungen kann einmal oder mehrmals ermöglicht werden, wie zuvor für die Anthracycline beschrieben.
  • Wenn der Zustand ein neoplastischer oder pre-neoplastischer Prozess ist, wie beispielsweise eine kutane Metastasis, kann die zweite Behandlung jegliche im Stand der Technik bekannte Behandlung gegen neoplastische und/oder pre-neoplastische Prozesse sein.
  • Beispielsweise kann die zweite Behandlung Chemotherapie sein, beinhaltend die systemische oder topische Verabreichung jeglichen dem Fachmann bekannten geeigneten Cytostatikums. Weiterhin kann die zweite Behandlung ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus chirurgischer Behandlung, Strahlentherapie, Therapie mit Cytokinen, Hormontherapie, Gentherapie, dendritische Zellentherapie und Behandlungen die Laserlicht verwenden.
  • In einer Ausführungsform ist die zweite Therapie vorzugsweise Strahlentherapie, mehr bevorzugt Strahlentherapie umfassend Bestrahlung mit Elektronen und/oder Photonen. Insbesondere kann die topische Verabreichung von Anthracyclin lokal gegenüber Bestrahlung sensibilisieren, so dass die Strahlentherapie effizienter wird.
  • BEISPIELE
  • Die hier gemachten Beispiele sind erläuternde Beispiele von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und sollen nicht als begrenzend für die Erfindung angesehen werden.
  • Beispiel 1
  • Pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin.
  • VALDERM LÖSUNG
  • Eine Zusammensetzung aus den folgenden Bestandteilen:
    %
    Valrubicin 1
    Castoröl-Polyoxyl Ph. Eur. 10
    Ethanol Anhyd. 39
    Glycerol Anhyd. 50
    Gesamt 100
    wurde durch Lösen von Valrubicin in dem Gemisch aus Castoröl-Polyoxyl Ph. Eur. und Ethanol Anhydr. hergestellt. Danach wurde Glycerol Anhydr. dazugegeben.
  • Die folgende Lösung wurde wie zuvor beschrieben hergestellt. VALDERM (0,267 mg/g)
    Valrubicin 40 mg/ml 0,5 ml
    Cremophor E1 8,6 ml
    Ethanol 11,4 ml
    Glycerol Anhyd. 55 ml
    PLACEBO
    Cremophor E1 8,6 ml
    Ethanol 11,4 ml
    Glycerol Anhyd. 55 ml
  • Beispiel 2
  • Behandlung von Psoriasis vulgaris
  • Es wurden entweder 5 Tropfen des Placebos (siehe Beispiel 1) oder 5 Tropfen von ValDerm (siehe Beispiel 1) auf wasserfeste Okklusionsverbände (OpSite, Post-Op, Smith+Nephew, 6,5 cm × 5 cm) getropft. Danach wurden die Okklusionsverbände auf den linken Elenbogen (ValDerm) und den rechten Ellenbogen (Placebo) eines an Psoriasis vulgaris leidenden Patienten gebracht, der Patient wies große, sichtbare Psoriasis-Plaques an beiden Ellenbogen zu Beginn der Behandlung auf.
  • Die Okklusionsverbände wurden täglich erneuert. Wenn die Verbände erneuert wurden, wurden die Reste der alten verabreichten Substanz entfernt und die Toxikologie wurde abgeschätzt, bevor ein frischer Okklusionsverband mit frischem ValDerm oder Placebo aufgebracht wurde. Der Zustand der Ellenbogen und Knie wurde mittels digitaler Fotographie dokumentiert (Kodak DC 265, 1,2 Megapixel) mit automatischer Zeitangabe auf allen Bildern. Die Bilder wurden auf das Maß 12 × 8 cm verkleinert und auf einem HP Deskjet 970 Cxi Drucker auf Premium Glossy Photopapier gedruckt.
  • Die Behandlung wurde für vier Tage verabreicht.
  • Es gab einen deutlichen Effekt von ValDerm nach vier Tagen Behandlung, wie in den 1 bis 4 gezeigt, beinhaltend sowohl Abflachen/Glätten des behandelten Psoriasis-Plaque, als auch Heilung mit normal aussehender Haut. Am Tag 0, bevor die Behandlung gestartet wurde, gab es deutliche Psoriasis-Plaques an dem linken Ellenbogen; am Tag 1, nach einem Tag Behandlung, waren die Psoriasis-Plaques bereits weniger ausgeprägt (2); am Tag 5, nach 4 Tagen Behandlung, waren die Psoriasis-Plaques größtenteils verschwunden (3); und an Tag 8, nach 4 Tagen Behandlung, wurde eine weitere Verbesserung gegenüber Tag 5 beobachtet, mit erhöhter Heilung des Psoriasis-Plaques (4).
  • Rund 21 Tage nach der Beendigung der Behandlung traten die Psoriasis-Plaques in einer Größe ähnlich denen wie vor der Behandlung wieder auf. Rückfallerscheinungen wurden nicht beobachtet.
  • Der Patient wurde täglich nach Reizungen und anderen Nebenwirkungen der Behandlung gefragt. Der Patient fühlte kein Unwohlsein oder keine Reizungen an dem Ort der Behandlung und der Patient fühlte keinen Unterschied in der Beeinträchtigung nach der Behandlung mit dem Placebo vs. ValDerm. Beispiel 3 Pharmazeutische Lösung zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin
    % (w/w)
    Valrubicin 1
    Castoröl-Polyoxyl Ph. Eur. 10
    Ethanol 39
    Glycerol Anhyd. 50
    Gesamt 100
    Beispiel 4 Pharmazeutische Lösung zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin
    % (w/w)
    Valrubicin 1
    Polysorbat 20 10
    Ethanol 39
    Glycerol Anhyd. 50
    Gesamt 100
    Beispiel 5 Pharmazeutische Lösung zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin
    % (w/w)
    Valrubicin 2
    Castoröl-Polyoxyl Ph. Eur. 5
    Polysorbat 20 5
    Ethanol 38
    Glycerol Anhyd. 50
    Gesamt 100
    Beispiel 6 Pharmazeutisches Gel zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin
    % (w/w)
    Valrubicin 1
    Polysorbat 20 10
    Ethanol 40
    Polyethylenglykol 6000 49
    Gesamt 100
    Beispiel 7 Pharmazeutische Lösung zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin
    % (w/w)
    Valrubicin 1
    Castoröl-Polyoxyl Ph. Eur. 15
    Ethanol 54
    Propylenglykol 30
    Gesamt 100
    Beispiel 8 Pharmazeutische Lösung zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin
    % (w/w)
    Valrubicin 0,5
    Castoröl-Polyoxyl Ph. Eur. 5
    Ethanol 30
    Glycerol Anhydr. 39,5
    Propylenglykol 20
    Isopropylmyristat 5
    Gesamt 100
    Beispiel 9 Pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin
    % (w/w)
    Valrubicin 1
    Castoröl-Polyoxyl Ph. Eur. 5
    Polysorbat 20 5
    Ethanol 35
    Glycerol Anhydr. 49
    Parafinöl 5
    Gesamt 100
    Beispiel 10 Pharmazeutisches Gel zur topischen Verabreichung umfassend Valrubicin
    % (w/w)
    Valrubicin 0,7
    Castoröl-Polyoxyl Ph. Eur. 7
    Ethanol 35
    Glycerol Anhydrat 32,3
    Polyethylenglykol 6000 20
    Cetylalkohol 5
    Gesamt 100
  • Beispiel 11
  • Ein klinischer Versuch, topische Therapie von Psoriasis vulgaris
  • Ein Patient der dermale Manifestationen von Psoriasis vulgaris aufweist, wurde zur Therapie unter Verwendung der Erfindung ausgewählt. Valrubicin wurde als Lösung zubereitet (siehe Beispiel 5) in einer Konzentration von 2% (w/w) und wurde auf die betroffene Haut einmal täglich aufgebracht. Der Patient wurde in Bezug auf Verbesserungen seiner Manifestationen der Psoriasis vulgaris überwacht. Nachdem die Hautläsionen abgeklungen waren, wurde die Therapie abgebrochen.
  • Beispiel 12
  • Ein klinischer Versuch, topische Therapie von Psoriasis vulgaris
  • Ein Patient der dermale Manifestationen von Psoriasis vulgaris aufweist, wurde zur Therapie unter Verwendung der Erfindung ausgewählt. Valrubicin wurde als Lösung zubereitet (siehe Beispiel 8) in einer Konzentration von 0,5% (w/w) und wurde auf die betroffene Haut einmal täglich aufgebracht. Der Patient wurde in Bezug auf Verbesserungen seiner Manifestationen der Psoriasis vulgaris überwacht. Nachdem die Hautläsionen abgeklungen waren, wurde die Therapie abgebrochen.
  • Beispiel 13
  • Ein klinischer Versuch, topische Therapie von Psoriasis vulgaris
  • Ein Patient der dermale Manifestationen von Psoriasis vulgaris aufweist, wurde zur Therapie unter Verwendung der Erfindung ausgewählt. Valrubicin wurde als ein Gel zubereitet (siehe Beispiel 6) in einer Konzentration von 1% (w/w) und wurde auf die betroffene Haut einmal täglich aufgebracht. Der Patient wurde in Bezug auf Verbesserungen seiner Manifestationen der Psoriasis vulgaris überwacht. Nachdem die Hautläsionen abgeklungen waren, wurde die Therapie abgebrochen.
  • Beispiel 14
  • Ein klinischer Versuch, topische Therapie von Psoriasis vulgaris
  • Ein Patient der dermale Manifestationen von Psoriasis vulgaris aufweist, wurde zur Therapie unter Verwendung der Erfindung ausgewählt. Valrubicin wurde als Lösung zubereitet (siehe Beispiel 5) in einer Konzentration von 2% (w/w) und wurde auf die betroffene Haut zweimal täglich aufgebracht. Der Patient wurde in Bezug auf Verbesserungen seiner Manifestationen der Psoriasis vulgaris überwacht. Nachdem die Hautläsionen abgeklungen waren, wurde die Therapie abgebrochen.
  • Beispiel 15
  • Ein klinischer Versuch, topische Therapie von Psoriasis vulgaris
  • Ein Patient der dermale Manifestationen von Psoriasis vulgaris aufweist, wurde zur Therapie unter Verwendung der Erfindung ausgewählt. Valrubicin wurde als Lösung zubereitet (siehe Beispiel 5) in einer Konzentration von 2% (w/w) und wurde auf die betroffene Haut zweimal pro Woche aufgebracht. Der Patient wurde in Bezug auf Verbesserungen seiner Manifestationen der Psoriasis vulgaris überwacht. Nachdem die Hautläsionen abgeklungen waren, wurde die Therapie abgebrochen.
  • Beispiel 16
  • Ein klinischer Versuch, topische Therapie von Psoriasis vulgaris
  • Ein Patient der dermale Manifestationen von Psoriasis vulgaris aufweist, wurde zur Therapie unter Verwendung der Erfindung ausgewählt. Valrubicin wurde als Lösung zubereitet (siehe Beispiel 5) in einer Konzentration von 2% (w/w) und wurde auf die betroffene Haut einmal pro Woche aufgebracht. Der Patient wurde in Bezug auf Verbesserungen seiner Manifestationen der Psoriasis vulgaris überwacht. Nachdem die Hautläsionen abgeklungen waren, wurde die Therapie abgebrochen.
  • REFERENZEN
    • (1) Dantchev D, Slioussartchouk V, Paintrand M, Hayat M, Bourut C, Mathe G: Electron microscopic studies of the heart and light microscopic studies of the skin after treatment of golden hamsters with adriamycin, detorubicin, AD-32, and aclacinomycin. Cancer Treat Rep 1979; 63(5): 875–888.
    • (2) Dantchev D, Slioussartchouk V, Paintrand M, Bourut C, Hayat M, Mathe G. Ultrastructural study of the cardiotoxicity and light-microscopic findings of the skin after treatment of golden hamsters with seven different anthracyclines. Recent Results Cancer Res 1980; 74: 223–249.
    • (3) Dantchev D, Balercia G, Bourut C, Anjo A, Maral R, Mathe G. Comparative microscopic study of cardiotoxicity and skin toxicity of anthracycline analogs. Biomed Pharmacother 1984; 38(7): 322–328.
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    • (5) Onrust SV, Lamb HM. Valrubicin. Drugs Aging 1999; 15(1): 69–75.
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Claims (20)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend, ein lipophiles Anthracyclin zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, worin die pharmazeutische Zusammensetzung für topische Verabreichung auf eine Körperoberfläche formuliert ist.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das lipophile Anthracyclin Valrubicin ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Körperoberfläche die Haut ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Körperoberfläche die Mundhöhle ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Lotion, einer Salbe, einem Gel, einer Creme, einem transdermalen Pflaster, einer Okklusionsbandage mit einer Lösung und/oder Suspension, welche das lipophile Anthracyclin umfasst, und ein Spray.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die pharmazeutische Zusammensetzung eine zweite aktive Komponente umfaßt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die zweite Kompoenten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Steinkohleteer, Calcipotrien, Vitamin A, Anthralin und Salicylsäure.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin mindestens ein pharmazeutisch verträglicher Träger ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Emulgatoren, Hydroxyverbindungen und Lipiden.
  9. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der mit hyperproliferation oder pre-neoplastischen oder neoplastischen Prozessen einer Körperoberfläche assoziiert ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Körperoberfläche die haut ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Körperoberfläche eine Mucosamembran ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 9, worin die Körperoberfläche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nase, Vagina, Auge, Mund, Genitaltrakt, Lunge, gastrointestinaler Trakt und Rectum.
  13. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Körperoberfläche die Mundhöhle ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Zustand mit dermaler Hyperproliferation assoziiert ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, actinischer Keratose, basoczellulärem Carcinom der Haut, planoczellulärem Carcinom der Haut, Leukoplakie, Erythropiakie, in situ Carcinom im Mund, Verruca vulgaris, Condyloma acuminata auf der Haut oder mucosalen Membranen, cutane T-Zell-Lymphome und cicatriciale Hypertrophy.
  16. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Zustand Psoriasis ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Zustand Psoriasis ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis vulgaris, Guttat-Psoriasis, flexularer Psoriasis, erythrodemischer Psoriasis, generalisierter pustulärer Psoriasis und lokalisierter pustulärer Psoriasis.
  18. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Behandlung eine verbessernde Behandlung ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Behandlung eine heilende Behandlung ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Behandlung eine prophylaktische Behandlung ist.
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