DE60218165T2

DE60218165T2 - Lipolyseförderer zur Reduzierung des Körpergewichts und medizinische Anwendung

Info

Publication number: DE60218165T2
Application number: DE60218165T
Authority: DE
Inventors: Mariko San Francisco Hara; Yurie Odawara Sato; Takeshi Minamiashigara Ikemoto; Shintaro Odawara Inoue; Hiroyuki Fujisawa Nishio; Yasuo Morimoto
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2001-05-28
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2022-05-25
Also published as: EP1402886B1; JPWO2002096399A1; CN1512878A; KR100838422B1; DE60218165D1; JP4531335B2; JP5081270B2; JP2010222356A; WO2002096399A1; EP1402886A4; EP1402886A1; KR20040004661A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Lipolyseförderer, der nützlich ist, um fettleibige Konstitution durch Förderung des Schrumpfens allgemeiner und lokaler Fettgewebe zu verbessern, oder Fettleibigkeit durch Hindern des Fettgewebes am Wachstum zu unterdrücken oder zu verhindern. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine kosmetische Zusammensetzung, eine Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung, die jeweils denselben umfassen, eine Reduzierung des Körpergewichtes durch eine lipolytische Funktion desselben und ein Medikament, das denselben umfasst.
BESCHREIBUNG DES STANDS DER TECHNIK
In letzter Zeit leiden immer mehr Leute an Fettleibigkeit durch Zunahme von Gesamtkalorienaufnahme und besonders Zunahme von Fettaufnahme. Fettleibigkeit ist ein Zustand des Körpers, in dem übermäßiges interkorporales Fett bedingt durch Überernährung akkumuliert wird. Das interkorporale Fett wird durch Energieaufnahme, die den Energieverbrauch überschreitet, produziert und akkumuliert als neutrales Fett in den weißen Fettgeweben. Fettleibigkeit, bedingt durch übermäßig akkumuliertes interkorporales Fett, ist nicht nur ästhetisch unvorteilhaft, sondern verursacht auch verschiedene Krankheiten wie zum Beispiel Hyperlipidämie, das heißt Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie, Fettleber, Diabetes und Bluthochdruck.
Unter diesen Krankheiten ist Hyperlipidämie ein Zustand des Körpers, in dem ein oder mehrere Bestandteile der Serumlipide wie Cholesterin, Triglycerid, Phospholipid und freie Fettsäuren abnormal zunehmen. Wenn dieser Zustand lange anhält, neigt Cholesterin dazu sich an den arteriellen Leitungen abzulagern, was Arteriosklerose verursacht.
Fettleber ist ein Zustand des Körpers, in dem Lipide, insbesondere neutrales Fett, bedingt durch Überernährung und/oder Alkoholaufnahme übermäßig in der Leber akkumulieren. Es ist bekannt, dass besonders Fettleber eines fettleibigen Körpers, die durch Überernährung bedingt ist, durch Zunahme der Bewegung der Fettsäuren von peripheren Geweben, die durch übermäßige Kalorienaufnahme bedingt ist, und durch beschleunigte Synthese der Fettsäure und neutralen Fettes in einer Leber, verursacht wird (Sogo Rinsho, Band 50, Nr. 12, Seiten 3215-3221, 2001).
Es gibt einige Therapien für Hyperlipidämie oder Fettleber wie Diättherapie und Bewegungstherapie. Wenn die Symptome durch diese Therapien nicht gelindert werden, werden Medikamente verwendet. Medikamente, die gegenwärtig verwendet werden, beinhalten HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren und Fibrate-Medikamente (Journal of the Medical Society of Showa, Band 58, Nr. 5, Seiten 397-401, 1998).
Inzwischen sehnen sich Menschen, insbesondere Frauen vom Gesichtspunkt des Aussehens, nach einem schlanken und straffen Körper. Jedoch findet eine Akkumulation von intracelialem Viscera-Fett wie Mesenterium-Fett und Omentum-Fett häufig nicht nur in fettleibigen Leuten, sondern auch in solchen mit normalem Gewicht statt (Sogo Rinsho, Band 50, Nr. 12, Seiten 3277-3282).
Aus den oben genannten Gründen ist ein Lipolyseförderer gewünscht, um Fettleibigkeit beim Auftreten, verursacht durch Akkumulation von interkorporalem Fett, zu heilen und auch, um intraceliales Viscera-Fett zu lipolysieren.
Es ist schwierig akkumulierte Fettzellen zu vermindern, aber es ist einfacher die Zellen durch Abbau von Lipidtröpfchen in den Zellen zu verkleinern.
Die Lipidtröpfchen können mit einem Enzym, Phospholipase C, auf eine ähnliche Art und Weise wie Protein abgebaut werden. Sie sind jedoch von einer hydrophoben Phospholipidmembran umgeben, so dass das Enzym, das im endoplasmatischen Retikulum vorhanden ist, das ein hydrophiles Medium ist, nicht in die Lipidtröpfchen eindringen kann. Inzwischen werden sympathische Nerven aktiviert, um ein fettabbauendes Hormon zu sezernieren. Es wird angenommen, dass dieses Hormon mit der Phospholipidmembran interagiert, um dem Enzym zu erlauben, Zugang zu den Lipidtröpfchen zu erhalten, um auf diese Weise die Lipolyse zu fördern.
Folglich bemühten sich die Erfinder der vorliegenden Erfindung, eine Substanz zu finden, die die Zugänglichkeit des Enzyms zu den Lipidtröpfchen auf eine ähnliche Art und Weise wie das Hormon fördert. Es wurde herausgefunden, dass Himbeerketon, Zingeron und Derivate davon einen Abbau des Fettes, das in Fettgeweben akkumuliert ist, fördern und somit effektiv sind, um Fettleibigkeit zu unterdrücken oder fettleibige Konstitution zu verbessern (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 2000-169325).
Obwohl Himbeerketon wie auch Zingeron als Lipolyseförderer effektiv sind, haben sie einen eigentümlichen Geruch und Geschmack. Deshalb sind ihre Dosierungsmengen limitiert und ihre Vielseitigkeit bei der Anwendungen als ein Antiadipositas-Wirkstoff, ein therapeutisches Medikament für Hyperlipidämie oder Fettleber ist nicht zufriedenstellend.
Somit ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Lipolyseförderer, der eine zufriedenstellende Vielseitigkeit ohne eigentümlichen Geruch oder Geschmack, eine Wirkung zur Verbesserung fettleibiger Konstitution durch Reduktion allgemeiner und lokaler Fettgewebe, oder eine Antiadipositas-Wirkung durch Verhindern einer Zunahme der Fettgewebe, hat, bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung zielt auch darauf ab, eine kosmetische Zusammensetzung, die denselben umfasst, eine Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung, die denselben umfasst, eine Reduzierung des Körpergewichts basierend auf der lipolytischen Funktion desselben, und eines Medikaments, das denselben umfasst, bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Um die oben genannte Aufgabe zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung wissenschaftliche Untersuchungen durchgeführt, um eine Substanz zu finden, die auf Fettgewebe einwirkt, Lipolyse fördert oder wenig Geruch und Geschmack hat. Es wurde herausgefunden, dass eine Verbindung, die durch die folgenden Formel (1) dargestellt wird, die Lipolyse akkumulierten Fettes in Fettgeweben fördert und eine heilende Wirkung auf Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und Fettleber durch die lipolytische Funktion hat:
worin Z eine Gruppe, dargestellt durch die Formel (2) oder (3) ist;
und eines von R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist und das andere ein Wasserstoffatom oder ein Glucoserest ist.
Somit stellt die vorliegende Erfindung einen Lipolyseförderer, der die Verbindung, die in der Formel (1) dargestellt ist, als einen aktiven Inhaltsstoff umfasst, eine kosmetische Zusammensetzung, die denselben umfasst, eine Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung, die denselben umfasst, eine Reduzierung des Körpergewichts durch die lipolytische Funktion desselben, und ein Medikament, das denselben umfasst, bereit.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Graph, der Mengen des subkutanen Fettes einer Gruppe von Ratten, die mit fettreichem Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer enthält, gefüttert wurden, einer Gruppe von Ratten, die mit einem fettreichen Futter gefüttert wurden, und einer Gruppe von Ratten, die mit einem Standardfutter gefüttert wurden, zeigt.
2 ist ein Graph, der Mengen des Fettes um Uterus und Fett des Retroperitoneums einer Gruppe von Ratten, die mit einem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer enthält, gefüttert wurden, einer Gruppe von Ratten, die mit einem fettreichen Futter gefüttert wurden, und einer Gruppe von Ratten, die mit einem Standardfutter gefüttert wurden, zeigt.
3 ist ein Graph, der Mengen des Mesenterium-Fettes einer Gruppe von Ratten, die mit einem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer enthält, gefüttert wurden, einer Gruppe von Ratten, die mit einem fettreichen Futter gefüttert wurden, und einer Gruppe von Ratten, die mit einem Standardfutter gefüttert wurden, zeigt.
4 ist ein Graph, der wöchentliche Änderungen der Serumtriglyceridmengen zeigt, in dem der Kreis eine Serumtriglyceridmenge einer Gruppe von Ratten, die mit einem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer enthält, gefüttert wurden, repräsentiert, das Dreieck diejenigen der Gruppe, die mit einem fettreichen Futter gefüttert wurden und das Quadrat diejenigen der Gruppe, die mit einem Standardfutter gefüttert wurden, repräsentiert.
In den Figuren bedeutet ein einzelnes Sternchen, dass es einen signifikanten Unterschied mit p < 0,05 im Dunnett-Test zur Gruppe fettreicher Fütterung gab; Doppelsternchen bedeuten, dass es einen signifikanten Unterschied mit p < 0,01 im Dunnett-Test zur Gruppe mit fettreicher Fütterung gab; und „double pounds" bedeuten, dass es einen signifikanten Unterschied mit p < 0,01 im Student-Test zur Gruppe mit fettreicher Fütterung gab.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung wird detailliert erklärt werden. Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind wie folgt:
4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on,
4-(3'-Glucosyl-4'-hydroxyphenyl)-butan-2-on,
4-(4'-Glucosyl-3'-hydroxyphenyl)-butan-2-on,
4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol,
4-(3'-Glucosyl-4'-hydroxyphenyl)-butan-2-ol, und
4-(4'-Glucosyl-3'-hydroxyphenyl)-butan-2-ol.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden erklärt werden. Einige der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wurden vorgeschlagen, um in kosmetischen Zusammensetzungen für die Haut, die einen hemmenden Effekt der Melaninbildung haben, verwendet zu werden, offengelegt durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung in der japanischen Patentanmeldung Nr. 2000-239143.
Die Verbindung der oben genannten Formel (1), worin Z eine Gruppe ist, die durch die Formel (2) dargestellt wird, und R¹ und R² beide ein Wasserstoffatom sind, d.h. 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on kann einfach nach dem Verfahren, das in der obigen Patentpublikation beschrieben ist, hergestellt werden. Besonders kann es einfach durch Entfernung des Methylethers von Zingeron, 4-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-butan-2-on, das in Ingwer enthalten ist, in einer bekannten Art und Weise mit zum Beispiel Bortribromid oder Jodwasserstoffsäure hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (1), worin R¹ oder R² ein Glucoserest ist, kann durch ihre Extraktion aus Pflanzen wie Himbeeren mit einem geeigneten Lösungsmittel und wenn notwendig durch Kondensation oder Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne in einem bekannten Verfahren erhalten werden (siehe Phytochemistry, Band 29, Nr. 12, 3853-3858 (1990)).
Die Verbindung der oben genannten Formel (1), worin Z eine Gruppe ist, die durch die Formel (3) dargestellt wird, und R¹ und R² beide ein Wasserstoffatom sind, kann 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol auf eine ähnliche Art und Weise, wie oben beschrieben, aus 4-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-butan-2-ol, das durch Reduktion von Zingeron mit Natriumborhydrid erhalten wurde, hergestellt werden.
Diese Verbindungen können durch Extraktion natürlicher Produkte hergestellt werden. Durch Verwendung von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on oder 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol können entsprechende Glucoside nach dem Verfahren, beschrieben in S. Mabic et al., Tetrahedron Letter, Band 34, Nr. 28, 4531-4534 (1993) hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (1) kann alleine oder in Kombination aus zwei oder mehreren von ihnen als Lipolyseförderer verwendet werden. Die Menge der Verbindung, die in die Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung oder das Medikament einzuarbeiten ist, kann abhängig von ihren tatsächlichen Formen variieren. In der Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung ist die Verbindung vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.-% eingearbeitet, vorzugsweise von 0,01 bis 10 Gew.-%, am bevorzugtesten von 0,01 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Wenn die Menge niedriger ist als die oben genannte Untergrenze, kann die Wirkung der vorliegenden Erfindung nicht erreicht werden. Wenn die Menge mehr ist als die oben genannte Obergrenze, kann die Wirkung nicht entsprechend zunehmen.
Die Menge der vorliegenden Verbindung, die in das Medikament einzuarbeiten ist, kann in Abhängigkeit von den Bedingungen Krankheit, Alter und Gewicht eines Patienten variieren. Vorzugsweise wird für einen Erwachsenen die vorliegende Verbindung oral oder parenteral in einer Menge von 1 mg bis 5.000 mg, vorzugsweise von 50 mg bis 2.000 mg in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht.
Der erfindungsgemäße Lipolyseförderer kann in Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzungen oder in Medikamente jeder Dosierungsart eingearbeitet werden.
Die Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung kann Kaugummi, Schokolade, Süßwaren, Gummigelee, Getränke, Suppe, Eiscreme, Nudeln, Bäckereiprodukte oder alkoholische Getränke sein.
In der erfindungsgemäßen Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung können sämtliche bekannten Substanzen zusätzlich zu den oben genannten erfindungsgemäßen Verbindungen eingearbeitet werden, zum Beispiel jene, die konventionell in einer Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung verwendet werden, wie Saccharide, Aromen, Emulgatoren, Milchprodukte, Proteine, Stabilisatoren, Färbemittel, Säuerungsmittel, Fette und Öle, Getreide, Eier und Gummigrundstoff; Xanthinderivate wie Koffein, Hydroxycitronensäure und solche, die Fettleibigkeit unterdrücken oder verhindern wie Capsaicin, Himbeerketon und Zingeron.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Reduzierung des Körpergewichts durch die Verwendung der Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung.
Das erfindungsgemäße Medikament, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer umfasst, kann in Form eines Mittels für orale Verabreichung wie Kapsel, Tablette, Körnchen, kleine Pille, Pulver und Flüssigkeit oder eines Mittels für parenterale Verabreichung wie Injektion oder externe Anwendung sein.
Das erfindungsgemäße Medikament kann die Verbindung, die durch die Formel (1) dargestellt ist, alleine sein. Das Medikament für orale Verabreichung kann auf jede konventionelle Art und Weise durch Zugabe, falls notwendig, konventioneller Medikamentenzusätze wie Arzneiträger und Desintegrator, zum Beispiel Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Maisstärke, kristalline Cellulose, Carmello secalcium, wasserfreie Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilicat und/oder Magnesiumstearat formuliert werden.
Die Injektion kann auf jede beliebige konventionelle Art und Weise durch Zugabe von, falls notwendig, isotonischen Wirkstoffe wie Manitol, Natriumchlorid, Glucose, Sorbitol, Glycerol, Xylitol, Fructose, Maltose und Mannose; Stabilisatoren wie Natriumsulfit; Konservierungsmittel wie Benzylalkohol und Methylparahydroxybenzoat; Solubilisierungsmittel; beruhigenden Wirkstoffen; und pH-Modifizierungsmittel formuliert werden.
BEISPIELE
Die vorliegenden Erfindung wird ausführlich unter Bezug auf die folgenden Testbeispiele erklärt werden. Die Wirksamkeit der Lipolyseförderung wurde in dem Lipolysetest und in dem Test auf subkutanen Fettabbau, der in der Spezifikation unten beschrieben ist, bewertet. Die Antiadipositas-Wirksamkeit wurde in dem Test auf Unterdrückung der Körpergewichtszunahme bei Mäusen mit fettreicher Fütterung und in dem Test auf Unterdrückung der interkorporalen Fettzunahme unter Verwendung von Ratten mit fettreicher Fütterung bewertet. Heilende Wirksamkeit für Hyperlipidämie wurde bei Ratten mit fettreicher Fütterung bewertet und heilende Wirksamkeit bei Fettleber wurde bei Mäusen mit fettreicher Fütterung bewertet. Es wurden kommerziell erhältliches Himbeerketon und Zingeron verwendet.
Herstellungsbeispiel 1: 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on
Zingeron, 4-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-butan-2-on, wurde in Dichlormethan gelöst, zu dem dann eine 1,0 mol/1 Bortribromidlösung in Dichlormethan bei -30°C zugegeben wurde. Unter Rühren wurde die Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur erhitzt und sie wurde für weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach Zugabe von Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch wurde eine wässrige 2%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatschicht, die somit erhalten worden war, wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde die Ethylacetatschicht vakuumkondensiert, um braunes Öl zu erhalten, das dann durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde, unter Verwendung einer Mischung von Hexan/Ethylacetat = 7/3 als Entwicklerlösung, um auf diese Weise 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on zu erhalten, um in der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden.
Herstellungsbeispiel 2: 4-(3',4'-Dihydroxphenyl)-butan-2-ol
Die Verfahrensschritte in Herstellungsbeispiel 1 wurden wiederholt, außer dass von 4-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-butan-2-ol, das durch Reduktion von Zingeron mit Natriumborhydrid erhalten wurde, anstelle von Zingeron Gebrauch gemacht wurde.
Testbeispiel 1: Bestimmung der lipolytischen Aktivität
(1) Testverfahren
Freie Fettzellen wurden von Nebenhodenfettgeweben von männlichen Wister-Ratten (Körpergewicht 150 bis 200 g) durch Verwendung einer Kollagenaselösung entsprechend der Methode Rodbell (M. Rodbell, J. Biol. Chem., 239, 375 (1964)) präpariert. Die Zellen wurden einer Hanks-balancierten Salzlösung, die 0,05 μg/ml Rinderserumalbumin, 0,05 μg/ml Noradrenalin und 100 μg/ml der erfindungsgemäßen Verbindung, die zu testen ist, zugegeben und dann bei 37°C für 1 Stunde reagieren gelassen. Freigesetzte Fettsäuren wurden extrahiert und mit ei nem Kupferreagenz und einem Farbentwicklungsreagenz quantifiziert. Lipolytische Aktivität wurde entsprechend der folgenden Gleichung berechnet. Lipolytische Aktivität (%) = [A/B] × 100,wobei

A:: Menge der Fettsäuren in einer Probenlösung und
B:: die in einer Kontrolllösung ohne erfindungsgemäße Verbindung.

(2) Testergebnisse
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Wie aus Tabelle 1 deutlich wird, förderte der erfindungsgemäße Lipolyseförderer 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on im Vergleich zum Vergleichsbeispiel die Lipolyse signifikant.
Testbeispiel 2: Test auf subkutane Fettlipolyse
(1) Testverfahren
Wister-Ratten (männlich, 7 bis 9 Wochen alt) wurden an ihren Bäuchen rasiert. Dann wurde der Bauchkortex zusammen mit subkutanen Fettgeweben denukleiert und Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einem Durchmesser von 2 cm montiert. Das Keratin, das in der oberen Zelle gehalten wurde, wurde gleichmäßig mit 0,5 g der Zusammensetzungen der Beispiele 1, 2, Vergleichsbeispiel und Referenzbeispiel, nachstehend beschrieben, beschichtet und die untere Zelle für die subkutane Gewebeseite wurde mit einer phosphatgepufferten physiologischen Salzlösung mit pH 7,2 gefüllt. Nach Halten der Zellen bei 37°C für 6 Stunden, wurde ein Aliquot der gepufferten Lösung aus der unteren Zelle herausgenommen und freigesetztes Glycerol in der Lösung wurde durch Enzymmethode mit F-Kit Glycerol von Boehringer Mannheim Co. quantifiziert. Für jede Probe wurde die Quantifizierung fünfmal wiederholt und die Daten wurden gemittelt.
(2) Testergebnisse
Die Testergebnisse können Tabelle 2 entnommen werden.
Tabelle 2
Wie aus Tabelle 2 deutlich wird, wurde durch Anwenden der Zusammensetzungen, die den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer (Beispiel 1 und 2, nachstehend beschrieben) umfassen, die Menge freigesetzten Glycerols, das ein Produkt der Lipolyse ist, signifikant erhöht, verglichen mit der Zusammensetzung ohne Lipolyseförderer (Referenzbeispiel, nachstehend beschrieben). Die Zusammensetzung, die Himbeerketon (Referenzbeispiel, nachstehend beschrieben) umfasst, zeigte die höhere Menge freigesetzten Glycerols, aber die Zusammensetzungen, die den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer (Beispiel 1 und 2, nachstehend beschrieben) umfassen, zeigten die noch höhere Menge freigesetzten Glycerols.
Testbeispiel 3: Test auf Unterdrückung der Körpergewichtszunahme bei Mäusen mit fettreicher Fütterung
(1) Testverfahren
Drei Gruppen ICR-Mäuse (männlich, 5 Wochen alt, durchschnittliches Körpergewicht von 31 g), jede 7 Mäuse umfassend, wurden verwendet. Die erste Gruppe der Mäuse wurde mit einem Standardfutter (festes Standardfutter MF von Oriental Yeast Co.) gefüttert; die zweite Gruppe wurde mit dem fettreichen Futter umfassend 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on, wie in Tabelle 3 gezeigt, gefüttert; und die dritte Gruppe wurde mit dem fettreichen Futter wie in Tabelle 3 gezeigt, gefüttert; und zwar jede für 3 Wochen. Die Mäuse wurden gewogen als der Test begann und 3 Wochen später. Den Mäusen wurde erlaubt, uneingeschränkt das Futter und Wasser aufzunehmen. Tabelle 3

*1: AIN Mineralmischung von ICN Co.
*2: AIN Vitaminmischung von ICN Co.

(2) Statistische Auswertungen
Körpergewichtszunahmen wurden verglichen zwischen der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter gefüttert worden war, und derjenigen, die mit dem fettreichen Futter mit dem erfindungsgemäßen Lipolyseförderer gefüttert worden war, verglichen. Da ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen im einfaktoriellen Varianzanalysetest (one way-ANOVA) gesehen wurde, wurden Mehrfachvergleiche (post-hoc test) gemacht.
(3) Testergebnisse
Die Testergebnisse können Tabelle 4 entnommen werden. Tabelle 4
Wie aus Tabelle 4 deutlich wird, war die Körpergewichtszunahme der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer umfasst, gefüttert worden war, signifikant unterdrückt, verglichen zu der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter ohne den Lipolyseförderer gefüttert worden war.
Testbeispiel 4: Test auf Unterdrückung der Körpergewichtszunahme bei Ratten mit fettreicher Fütterung
(1) Testverfahren
Drei Gruppen Sprague-Dawley-Ratten (weiblich, 9 Wochen alt), jede 8 Ratten umfassend, wurden verwendet. Die erste Gruppe Ratten wurde mit einem Standardfutter (CE-2 von Japan Clea Co.) gefüttert; die zweite Gruppe wurde mit dem fettreichen Futter gefüttert, das 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on umfasste; und die dritte Gruppe wurde mit dem fettreichen Futter wie in Tabelle 5 gezeigt für 6 Wochen gefüttert. Den Ratten wurde erlaubt, uneingeschränkt Futter aufzunehmen. Dann wurden die Ratten einer Autopsie unterworfen, um subkutanes Fett, das das untere Abdomen umgibt, Fett um den Uterus, Retroperitoneumfett und Mesenterium-Fett herauszulösen, und jedes Fett wurde gewogen.
Tabelle 5
(2) Statistische Auswertungen
Die Mengen des subkutanen Fettes, die das untere Abdomen umgeben, des Fettes um den Uterus, des Retroperitoneumfettes und Mesenterium-Fettes wurden zwischen der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter gefüttert worden war, und derjenigen, die mit dem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer umfasst, gefüttert worden war, verglichen.
Ein Significant Difference Test wurde entsprechend des Dunnett-Tests gemacht.
(3) Testergebnisse
Die Testergebnisse werden den 1 bis 3 entnommen.
Wie aus den 1 bis 3 deutlich wird, waren die Gewichte des subkutanen Fettes, das das untere Abdomen umgibt, des Fettes um den Uterus, des Retroperitoneumfettes und Mesenterium-Fettes der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer umfasst, gefüttert worden war, signifikant niedriger als die derjenigen der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter ohne den Lipolyseförderer gefüttert worden waren.
Testbeispiel 5: Test zur Bewertung der heilenden Wirksamkeit bei Hyperlipidämie bei Mäusen mit fettreicher Fütterung
(1) Testverfahren
Das gleiche Verfahren wie in Testbeispiel 4 wurde verwendet. Zu Beginn des Tests und je eine Woche nach dem Beginn wurden Blutproben genommen und die Menge des Serumtrigylcerids wurde bestimmt. Den Ratten wurde erlaubt, uneingeschränkt Futter und Wasser aufzunehmen.
(2) Statistische Auswertungen
Die Mengen der Serumtriglyceride wurden zwischen der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter gefüttert worden war, und derjenigen, die mit dem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer umfasste, gefüttert worden war, verglichen. Ein Significant Difference Test wurde entsprechend dem Dunnett-Test gemacht.
(3) Testergebnisse
Die Ergebnisse können 4 entnommen werden.
Wie aus 4 deutlich wird, wurde ein Anstieg des Serumtriglycerids in der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer umfasst, gefüttert worden war, signifikant unterdrückt im Vergleich zu der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter ohne den Lipolyseförderer gefüttert worden war.
Testbeispiel 6: Test zur Bewertung heilender Wirksamkeit bei Fettleber bei Mäusen mit fettreicher Fütterun
(1) Testverfahren
Drei Gruppen ICR-Mäuse (männlich, 5 Wochen alt), jede Gruppe aus 6 Mäusen bestehend, wurden verwendet. Zwei Gruppen der Mäuse wurden mit dem fettreichen Futter, gezeigt in Tabelle 3, für 6 Wochen gefüttert. Dann wurde eine der zwei Gruppen mit dem fettreichen Futter, das 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on umfasste, gefüttert und die andere wurde mit dem fettreichen Futter, gezeigt in Tabelle 3, gefüttert, und zwar jede für 5 Wochen. Die dritte Gruppe wurde mit einem Standardfutter (MF von Oriental Yeast Co.) für 11 Wochen gefüttert. Den Mäusen wurde erlaubt, Futter und Wasser uneingeschränkt aufzunehmen. Am letzten Tag des Tests wurden die Mäuse für 18 Stunden fasten gelassen. Dann wurden die Mäuse einer Autopsie unterworfen. Nachdem ein linker Teil der Leber mit einer physiologischen Salzlösung perfundiert worden war, wurde ein Stück des perfundierten Teiles entnommen. Einhundert mg der entnommenen Leber wurden in 0,9 ml einer physiologischen Salzlösung zu einer 10%igen homogenisierten Lösung homogenisiert. Zu 0,1 ml der 10%igen homogenisierten Lösung wurden 2,4 ml einer Mischung von Chloroform und Methanol mit einem Volumen-zu-Volumen-Verhältnis von 2 zu 1 zugegeben und durch Schütteln für 2 Minuten gemischt und dann bei 800 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Null Komma eins ml der Chloroformschicht wurde in ein Teströhrchen als Probe gegeben. Dann wurde das Chloroform in dem Teströhrchen durch Verwendung von Dry Block Bath von Iuchi Seieido Ltd. bei 70 Grad C unter Stickstoffgasstrom zur Trockne verdampft. Die Menge des Triglycerides wurde von einem Extinktionsmesswert, der durch Verwendung eines Analysekits eines Enzymverfahrens von Wako Pure Chemical Ltd. erhalten wurde, berechnet.
(2) Statistische Auswertungen
Die Mengen des Triglycerides in Lebern wurden zwischen der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter gefüttert worden war und der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer umfasst, gefüttert worden war, verglichen. Da ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen im einfaktoriellen ANOVA-Test gesehen wurde, wurden mehrere Vergleiche gemacht.
(3) Testergebnisse
Die Ergebnisse können Tabelle 6 entnommen werden.
Tabelle 6
Wie aus Tabelle 6 deutlich wird, wurde ein Anstieg des Lebertriglycerids in der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter, das den erfindungsgemäßen Lipolyseförderer enthält, gefüttert worden war, signifikant unterdrückt, verglichen mit der Gruppe, die mit dem fettreichen Futter ohne den Lipolyseförderer gefüttert worden war.
Die vorliegende Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, das Vergleichsbeispiel und das Referenzbeispiel erklärt werden.
Vergleichsbeispiele 1, 2 und 2a und Referenzbeispiel (Hautkosmetikum-Zusammensetzung vom Gel-Typ zur Gewichtsreduzierung)
Teile A und B wurden separat durch Mischen und Lösen der Substanzen in den Mengen, wie in Tabelle 7 gezeigt, in einem konventionellen Verfahren hergestellt. Dann wurde Teil B zu Teil A unter Rühren gegeben, um eine Hautkosmetikum-Zusammensetzung vom Gel-Typ zur Gewichtsreduzierung zu erhalten.
Tabelle 7
Beispiel 3 (Kaugummi)
Ein Kaugummi mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt.

Gew.-%

Gummigrundstoff 20

Maltitol 73,5

reduzierter klebriger Stärkesirup 4

Apfelaroma 0,5

Garcinia-Cambogia-Extrakt* 1

4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on 1

*1: Garcinia-Cambogia-Extrakt, Citrimax HCA-500-F (Handelsname) von Interhealth Inc., beinhaltend 47,5% Hydroxycitronensäure (HCA).

Beispiel 4 (Süße Tabletten)
Süße Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt.

Gew.-%

Sorbitol 72,9

Saccharoseester von Fettsäure 4

Himbeeraroma 0,1

Garcinia-Cambogia-Extrakt 3

4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on 10

Beispiel 5 (Tablette) Rezeptur:

Gewichtsteile

4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on 1

Lactose 93

synthetisches Aluminiumsilicat 5

Magnesiumstearat 1
Vorgehensweise:
Die oben beschriebenen Bestandteile wurden gemischt. Die Mischung wurde dann zu 300-mg-Tabletten geformt, jede 30 mg 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on enthaltend.
Beispiel 6 (Tablette)
Die Vorgehensweise des Beispiel 5 wurde wiederholt außer dass 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol anstelle von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on verwendet wurde.
Beispiel 7 (Tablette)

Die Vorgehensweise des Beispiels 5 wurde wiederholt, außer dass 4-(3'-Glucosylhydroxyphenyl)-butan-2-ol anstelle von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on verwendet wurde. Beispiel 8 (Hautlotion) Rezeptur:

	Menge, Gew.-%
4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on	3,0
Ethanol	10,0
Polyoxyethylen (20)-Sorbitanmonolaurat	5,0
Dibutylhydroxytoluol	0,01
Parfüm	0,05
Glycerol	5,0
Xanthangummi	0,1
Hydroxyethylcellulose	0,1
gereinigtes Wasser	Rest

Vorgehensweise:
In einer Mischung der Bestandteile von Glycerol bis zu gereinigtem Wasser in der obigen Liste wurde 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on homogen gelöst. Dann wurden die erhaltene Mischung und die Bestandteile von Ethanol bis zu Parfüm durch Rühren zu einer homogenen Dispersion gemischt, um eine Hautlotion herzustellen.
Beispiel 9 (Hautlotion)
Die Vorgehensweise des Beispiels 8 wurde wiederholt, außer dass die Menge von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on 0,5 Gew.-% betrug.
Beispiel 10 (Hautlotion)
Die Vorgehensweise des Beispiels 8 wurde wiederholt, außer dass die Menge von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on 0,01 Gew.-% betrug.
Beispiel 11 (Hautlotion)
Die Vorgehensweise des Beispiels 8 wurde wiederholt, außer dass 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol anstelle von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on verwendet wurde.
Beispiel 12 (Hautlotion)
Die Vorgehensweise des Beispiels 11 wurde wiederholt, außer dass die Menge von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol 0,5 Gew.-% betrug.
Beispiel 13 (Hautlotion)

Die Vorgehensweise des Beispiels 11 wurde wiederholt, außer dass die Menge von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol 0,01 Gew.-% betrug. Beispiel 14 (Hautcreme) Rezeptur

	Menge, Gew.-%
4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on	3,0
Glycerolmonostearat	2,0
Bienenwachs	1,0
Polyoxyethylen (6)-Sorbitanmonolaurat	1,0
Vaseline	4,0
flüssiges Paraffin	12,0
Natrium-N-Stearoyl-L-Glutamat	5,0
Carrageenan	0,3
Methylparaben	0,1
gereinigtes Wasser	Rest

Vorgehensweise:
Eine Mischung aus 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on und den obigen Bestandteilen von Natrium-N-Stearoyl-L-Glutamat bis zu gereinigtem Wasser und eine Mischung der Bestandteile von Glycerolmonostearat bis zu flüssigem Paraffin wurden separat auf 80°C erhitzt, um homogene Lösungen herzustellen.
Die ersterwähnte Mischung wurde in die letztere Mischung gegossen und emulgiert. Dann wurde die Emulsion unter Rühren gekühlt, um somit Hautcreme zu erhalten.
Beispiel 15 (Hautcreme)
Die Vorgehensweise des Beispiels 14 wurde wiederholt, außer dass die Menge von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on 0,5 Gew.-% betrug.
Beispiel 16 (Hautcreme)
Die Vorgehensweise des Beispiels 14 wurde wiederholt, außer dass die Menge von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on 0,01 Gew.-% betrug.
Beispiel 17 (Hautcreme)
Die Vorgehensweise des Beispiels 14 wurde wiederholt, außer dass 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol anstelle von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on verwendet wurde.
Beispiel 18 (Hautcreme)
Die Vorgehensweise des Beispiels 17 wurde wiederholt, außer dass die Menge von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol 0,5 Gew.-% betrug.
Beispiel 19 (Hautcreme)
Die Vorgehensweise des Beispiels 17 wurde wiederholt, außer dass die Menge von 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-ol 0,01 Gew.-% betrug.
Sämtliche Hautkosmetika, Nahrungsmittel und Medikamente der Beispiele 1 bis 19 zeigten die Vorteile der vorliegenden Erfindung. Beispiele 1, 2, 2a und 18-19 sollten jedoch lediglich als erläuternd angesehen werden und fallen nicht in den Rahmen der Erfindung, wie sie beansprucht wird.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Wie in den oben genannten Testbeispielen und Beispielen gezeigt, fördert die Verbindung, dargestellt durch die Formel (1), Lipolyse, unterdrückt die Gewichtszunahme und vermindert Triglycerid in Serum und Leber durch ihre lipolytische Funktion. Sie hat überhaupt keinen eigentümlichen Geruch oder Geschmack und ist somit vielseitig. Sie ist ein sehr gut verwendbarer Lipolyseförderer. Somit stellt die vorliegende Erfindung den Lipolyseförderer, der gut verwendbar ist, um fettleibige Konstitution durch Förderung des Schrumpfens allgemeiner und lokaler Fettgewebe zu verbessern, oder um Fettleibigkeit zu unterdrücken oder zu verhindern, bzw. eine Kosmetikum-Zusammensetzung, die denselben umfasst, eine Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung, die denselben umfasst, eine Reduzierung des Körpergewichts durch eine lipolytische Funktion desselben und ein Medikament, das denselben umfasst, bereit.

Claims

Verwendung einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (1)
worin Z eine Gruppe ist, dargestellt durch die Formel (2) oder (3)
und eines von R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist und das andere ein Wasserstoffatom oder ein Glucoserest ist, als ein aktiver Inhaltsstoff bei der Herstellung eines Medikamentes zum Fördern von Lipolyse.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der aktive Inhaltsstoff 4-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-butan-2-on ist.
Kosmetische Verwendung einer. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zum Reduzieren von Körpergewicht.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung zum Fördern der Lipolyse eine kosmetische Zusammensetzung zum Reduzieren von Körpergewicht ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung zum Fördern von Lipolyse ein Antiadipositas-Wirkstoff ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung zum Fördern von Lipolyse ein Arzneimittel für Hyperlipämie ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung zum Fördern von Lipolyse ein Arzneimittel für Fettleber ist.
Nahrungsmittel- oder Getränkezusammensetzung, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (1)
worin Z eine Gruppe ist, dargestellt durch die Formel (2) oder (3)
und eines von R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist und das andere ein Wasserstoffatom oder ein Glucoserest ist, als einen aktiven Inhaltsstoff zum Fördern von Lipolyse.