DE60218153T2

DE60218153T2 - Verwendung von proteasom-inhibitoren zur behandlung des trockenen auges

Info

Publication number: DE60218153T2
Application number: DE60218153T
Authority: DE
Inventors: G. Peter Fort Worth KLIMKO; R. Mark Arlington Hellberg
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2001-05-21
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2007-06-28
Anticipated expiration: 2022-05-18
Also published as: EP1392355B1; US20030008910A1; MXPA03010634A; BR0209883A; EP1392355A1; CA2447909C; ES2278049T3; WO2002094311A1; AU2002308760B2; DE60218153D1; JP2004530699A; PT1392355E; ATE353667T1; CY1107531T1; CN1509183A; CA2447909A1; US6740674B2; DK1392355T3; ZA200308768B; PL367287A1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf die Behandlung von Leiden in Zusammenhang mit trockenem Auge gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Proteasominhibitoren zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges bei Säugetieren erfordern, gerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Trockenes Auge, auch generisch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist ein häufiges ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt. Der Zustand ist besonders weit verbreitet unter Frauen in der Postmenopause aufgrund von hormonellen Veränderungen nach dem Ende der Fruchtbarkeit. Trockenes Auge kann ein Individuum mit unterschiedlichem Schweregrad befallen. In milden Fällen empfindet der Patient ein Brennen, ein Gefühl von Trockenheit und eine fortbestehende Reizung, wie sie häufig durch kleine Körper, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten, verursacht wird. In schweren Fällen kann das Sehen erheblich gestört sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren-Krankheit und Narbenpemphigoid manifestieren sich als Komplikationen von trockenem Auge.
Obwohl es scheint, dass das trockene Auge durch eine Anzahl nicht verwandter pathogener Gründe entstehen könnte, teilen alle Erscheinungsformen der Komplikation einen gemeinsamen Effekt, das ist das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, der zur Dehydratisierung der freigelegten äußeren Oberfläche und zu vielen der oben ausgeführten Symptome führt (Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Bd. 21, Nr. 4, Seiten 221–231 (1995)).
Praktiker haben verschiedene Ansätze unternommen für die Behandlung von trockenem Auge. Ein üblicher Ansatz war es, den Augentränenfilm unter Verwendung so genannter künstlicher Tränen, die während des Tages eingetropft werden, zu ergänzen und zu stabilisieren. Andere Ansätze schließen die Verwendung von Augeneinsätzen ein, die ein Tränensubstitut schaffen oder die Stimulierung der endogenen Tränenproduktion.
Beispiele für den Ansatz der Tränensubstitution schließen die Verwendung von gepufferten, isotonischen Kochsalzlösungen, wässrigen Lösungen, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und dadurch weniger leicht vom Auge ausgeschieden werden, ein. Die Tränenrekonstitution wurde auch versucht, indem eine oder mehrere Komponenten des Tränenfilms, wie Phospholipide und Öle, bereitgestellt wurden. Es wurde gezeigt, dass Phospholipidzusammensetzungen nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge; siehe z.B. McCulley und Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Bd. 20(4), Seiten 145–49 (1998) und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, Bd. 116(7), Seiten 849–52 (1998). Beispiele für Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. U.S.-Patent Nr. 5 174 988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipidwirkstoffabgabesysteme, die Phospholipide, Treibmittel und eine aktive Substanz beinhalten.
U.S.-Patent Nr. 3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Augeneinsätzen zur Behandlung von trockenem Auge. Eine andere Therapie mit Halbfestmaterialien schloss die Verabreichung von Carrageenen (U.S.-Patent Nr. 5 403 841, Lang) ein, die bei Kontakt mit dem natürlich vorkommenden Tränenfilm gelieren.
Ein weiterer Ansatz betrifft die Bereitstellung schmierender Substanzen statt der künstlichen Tränen. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) die Verwendung einer schmierenden, auf Liposomen basierenden Zusammensetzung und U.S.-Patent Nr. 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen, die Glycerin und Propylenglycol zur Behandlung von trockenem Auge enthalten.
Außer den Bemühungen, die hauptsächlich auf die Linderung von Symptomen gerichtet waren, die mit trockenem Auge verbunden sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen, die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet waren, verfolgt. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand des trockenen Auges in der Postmenopause bei Frauen zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von feinverteilten Calciumionenzusammensetzungen, um die Präokulartränenfilmproduktion zu stimulieren, und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen eines oder mehrerer Retinoide zur Normalisierung des Augengewebes.
Obwohl diese Ansätze einigen Erfolg hatten, blieben Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge trotzdem bestehen. Die Verwendung von Tränenersatz erfordert im Allgemeinen die wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachstunden eines Patienten, obwohl sie zeitweise wirksam ist. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Patient die künstliche Tränenlösung zehn- bis zwanzigmal im Verlauf des Tages anwenden muss. Eine solche Unternehmung ist nicht nur mühsam und zeitaufwändig, sie ist auch potenziell sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind, in einigen Fällen 6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach der Chirurgie andauerten.
Die Verwendung von Augeneinsätzen ist auch problematisch. Außer den Kosten sind sie oft sperrig und unangenehm. Als Fremdkörper, die in das Auge eingeführt werden, können sie darüber hinaus eine Quelle für Kontaminationen sein, die zu Infektionen führen. In Situationen, in denen das Insert selbst keinen Tränenfilm erzeugt und abgibt, müssen künstliche Tränen trotzdem noch regelmäßig und häufig zugefügt werden.
Das 20S-Proteasom ist ein Komplex verschiedener Enzyme, die die Funktion haben, bestimmte zelluläre Proteine abzubauen. Außer ihrer Beteiligung an der Entfernung von missgefalteten oder in anderer Weise anormalen Proteinen bildet das Proteasom auch einen integralen Teil verschiedener Signalmechanismen. Einer dieser Stoffwechselwege betrifft entzündliche Antworten, die durch den Kerntranskriptionsfaktor NF-κB vermittelt werden. Im ruhenden Zustand existiert NF-κB als Heterodimer mit dem Protein Iκ-Bα, das die Kernlokalisierungssignale und die DNA-Bindungsdomäne des ersteren Proteins maskiert. Unter entzündlichen Bedingungen wird Iκ-Bα phosphoryliert, was eine Konformationsänderung bewirkt, die dazu führt, dass es mit vielen Kopien des Ubiquitinproteins getagged wird. Mit Ubiquitin versehenes Iκ-Bα wird von dem Proteasom erkannt und abgebaut, was NF-κB freisetzt. Das freie Protein wird in den Kern überführt, wo es an die geeignete DNA-Sequenz bindet und die Produktion verschiedener entzündlicher Mediatoren, wie COX-2, iNOS, IL-1 und TNF-α hinaufreguliert. Die Hemmung der Aktivität des Proteasoms könnte daher eine mögliche Strategie zur Verminderung übermäßiger Entzündung liefern.
Einige in letzter Zeit erschienene Literaturberichte deuten darauf hin, dass Patienten, die unter dem Syndrom des trockenen Auges leiden, die Hinweise auf überschießende Entzündung in den relevanten Augengeweben überproportional ausbilden, z.B. in den Tränendrüsen und Meibom-Drüsen. Die Verwendung der folgenden Arten von pharmazeutisch aktiven Verbindungen zur Behandlung von Patienten mit trockenem Auge wurden offenbart: Steroide [z.B. U.S.-Patent Nr. 5 958 912; Marsh et al., Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome, Ophthalmology, 106(4):811–816 (1999); Pflugfelder et al., U.S.-Patent Nr. 6 153 607], Androgene [Stern et al., The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal glands, CORNEA, 17(6):584–589 (1998)], Cytokinfreisetzungsinhibitoren (J.M. Yanni et al., WO 0003705 A1), Cyclosporin A [J. Tauber, Adv. Exp. Med. Biol. 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film und Dry Eye Syndromes 2), 969] und 15-HETE (Yanni et al., U.S.-Patent Nr. 5 696 166). Obwohl Proteasominhibitoren als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung von verschiedenen nicht im Augenbereich vorkommenden (z.B. septischer Schock, Ischämiereperfusionsschäden, Krebs und Transplantatzurückweisung; siehe U.S.-Patent Nr. 6 083 903, WO 0043000, WO 0064863, WO 9922729, WO 9915183, WO 9835691 und WO 9632105) und das Auge betreffende Krankheiten (Glaukom und Schädigung aufgrund Augenchirurgie; siehe Japan Kokai Tokkyo Koho JP 10036289 A2 , Chemical Abstracts Accession Number 128:226254), offenbart wurden, wurde die Verwendung von Proteasominhibitoren zur Behandlung des Syndroms des trockenen Auges bisher nicht vorgeschlagen oder offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Verfahren zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die die Benetzung des Auges erfordern, gerichtet, einschließlich der Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie, wie LASIK-Chirurgie, verbunden sind. Gemäß den Methoden der vorliegenden Erfindung werde Proteasominhibitoren an einen Patienten verabreicht, der an trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, leidet. Die Proteasominhibitoren werden bevorzugt topisch in das Auge verabreicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Viele Proteasominhibitoren sind bekannt. Proteasominhibitoren, die für die Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind solche mit den Formeln (I) bis (III). Formel (I)
worin
R H, Alkyl oder Acyl ist;
R¹ OR⁴ ist, worin R⁴ H oder Acyl ist, und R² SR⁵ ist, worin R⁵ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl ist, die alle gegebenenfalls ein oder mehrere Alkyl-, Halogen-, Amino-, Acylamino-, Aminoacyl-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppen enthalten können oder
R¹ O ist und R² an R¹ gebunden ist, um einen β-Lactonring zu bilden und
R³ CH₃, C₂H₅, n- oder i-C₃H₇ oder n- oder i-C₄H₉ ist; Formel (II)
worin
P Morpholinylcarbonyl oder 2- oder 8-Chinolinyl-, 2-Chinoxalinyl-, 2- oder 3-Pyridyl-, Piperazinyl-, 3-Furanyl- oder 3-Pyrrolylcarbonyl- oder -sulfonyl ist;
X² CONH, CH₂NH, CH(OH)CH₂, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH₂NH; CH:CH, COCH₂, SO₂NH, SO₂CH₂ oder CH(OH)CH₂CONH ist;
R H oder Alkyl ist;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, CH₂R⁵ oder Alkylchalcogen sind;
R⁵ Aryl, Aralkyl, Alkaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl ist und
Z¹ und Z² gleich oder verschieden sind und Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Aryloxy sind. Formel (III)
worin
A und Z eine Bindung oder einen gegebenenfalls substituierten Aminosäureanteil bedeuten;
R¹ H, eine Aminoschutzgruppe (wie t-Butoxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethylcarbonyl) oder eine Gruppe R⁵Y ist, worin R⁵ H oder eine Heterocyclylalkylgruppe ist und Y CO, NHCO, NHCS, SO₂, OCO oder OCS ist;
R² die Seitenkette einer natürlichen Aminosäure bedeutet oder Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, Trimethylsilylmethyl, 2-Thienylmethyl oder Styrylmethyl ist;
R³ Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxyalkoxy ist und
R⁴ (2R)-Hydroxyindan-(1S)-yl, (S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl) oder 2-Hydroxybenzyl ist, wobei die Phenylringe gegebenenfalls in Position 4 mit einer Methoxygruppe substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel (I) bis (III) sind bekannt und können mit bekannten Methoden hergestellt werden. Z.B. wird die Synthese von Verbindungen, die unter die Formel (I) fallen, bei Adams et al. in J. Am. Chem. Soc., 121:9967 (1999) offenbart. Die Synthese von Verbindungen, die unter die Formel (II) fallen, wird in U.S.-Patent Nr. 6 083 903 offenbart. Die Synthese von Verbindungen, die von Formel (III) umfasst werden, wird in WO 0064863 offenbart.
Im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind die einzelnen Enantiomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ebenso wie deren racemische und nicht racemische Mischungen. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv synthetisiert werden aus dem geeigneten enantiomerreinen oder angereicherten Ausgangsmaterial mit Mitteln, wie unten beschrieben. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison und J.W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Bd. 1–5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und J. Aube, Herausgeber; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Sie können auch aus racemischen oder nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl bekannter Methoden isoliert werden, z.B. durch Reinigung einer Probe durch chirale HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Herausgeber; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe mit einem Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37, S. 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische und nicht racemische Mischungen auf verschiedenen Wegen erhalten werden können, was, ohne darauf beschränkt zu sein, nichtenantioselektive Synthese, Teilauftrennung oder sogar Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen einschließt. Abweichungen können von solchen Details im Schutzbereich der beigefügten Ansprüche gemacht werden, ohne von den Prinzipien in der Erfindung abzuweichen und ohne die Vorteile zu opfern. Im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind auch die einzelnen Isomere, die im Wesentlichen frei sind von den jeweiligen Enantiomeren.
Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das eine Doppelbindung an ein Sauerstoffatom aufweist und eine Einzelbindung an ein weiteres Kohlenstoffatom.
Der Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind und ein bis 10 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können von einem oder mehreren Heteroatomen, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen sein und können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie z.B. Halogen, Hydroxyl, Aryl, Cycloalkyl, Aryloxy oder Alkoxy. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, die fusioniert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit weiteren Gruppen substituiert sein, z.B. Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylringe, die mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten, wie O, S oder N, und können fusioniert oder isoliert sein. Die Ringe können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ein.
Der Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, wobei die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann. Die Kettenwasserstoffe können durch weitere Gruppen substituiert sein, wie Halogen. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Allyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, der fusioniert oder isoliert sein kann. Die Ringe können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylringe, die ein oder mehrere Heteroatome im Ring enthalten können, wie O, N oder S, und die fusioniert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl ein.
Der Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein Kohlenstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Sauerstoffatom gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, die über ihr Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ihr Kohlenstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten (C₁–C₆).
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder fusioniert sein, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome können durch andere Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl, Halogen, freies oder funktionalisiertes Hydroxy, Trihalogenmethyl etc. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl ein.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, im Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert sein, mit 5 bis 6 Ringatomen, oder fusioniert, mit 8 bis 10 Atomen. Die Heteroarylring-Wasserstoffe oder -heteroatome mit offener Valenz können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein.
Die Ausdrücke "Aryloxy", "Heteroaryloxy", "Alkoxy", "Cycloalkoxy", "Heterocycloalkoxy", "Alkenyloxy", "Cycloalkenyloxy", "Heterocycloalkenyloxy" und "Alkinyloxy" bedeuten eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- bzw. Alkinylgruppe, die über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
Die Ausdrücke "Alkoxycarbonyl", "Aryloxycarbonyl", "Heteroaryloxycarbonyl", "Cycloalkoxycarbonyl", "Heterocycloalkoxycarbonyl", "Alkenyloxycarbonyl", "Cycloalkenyloxycarbonyl", "Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und "Alkinyloxycarbonyl" bedeuten eine Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- bzw. Alkinyloxygruppe, die über ein Sauerstoffatom an den Kohlenstoff einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ihr Kohlenstoffatom gebunden ist.
Für die vorliegende Erfindung bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), worin:
R H, CH₃CO, C₂H₅CO, Me₃CCO oder PhCO ist;
R¹ OR⁴ ist, worin R⁴ H, CH₃CO, C₂H₅CO, Me₃CCO oder PhCO ist und R² SR⁵ ist, wobei R⁵ wie oben definiert ist oder
R¹ O ist und R² an R¹ gebunden ist, um einen β-Lactonring zu bilden und
R³ CH₃, C₂H₅, n- oder i-C₃H₇ oder n- oder i-C₄H₉ ist.
Zu den am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen die folgenden Verbindungen 1 bis 4 (worin Ac = Acetylgruppe):
Die Synthesen dieser Verbindungen werden bei Corey et al., Total Synthesis and Biological Activity of Lactacystin, Omuralide, and Analogs. Chem. Pharm. Bull., Bd. 47, Seiten 1–10 (1999) und Adams et al., A Novel and Efficient Synthesis of a Highly Active Analogue of clasto-Lactacystin β-Lactone. J. Am. Chem. Soc., Bd. 121, Seiten 9967–9976 (1999) offenbart.
Nach den Methoden der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung, die einen oder mehrere Proteasominhibitoren und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für topisch ophthalmische Verabreichung oder Implantation in den Bindehautsack oder die vordere Kammer des Auges enthält, einem Säugetier, das dies benötigt, verabreicht. Die Zusammensetzungen werden gemäß Methoden, die im Stand der Technik für den jeweiligen gewünschten Verabreichungsweg bekannt sind, formuliert.
Die erfindungsgemäß verabreichten Zusammensetzungen enthalten eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer Proteasominhibitoren. Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Menge, die ausreicht, um Zeichen oder Symptome von trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, zu vermindern oder zu eliminieren. Allgemein ist bei Zusammensetzungen, die dazu vorgesehen sind, topisch in das Auge in Form von Augentropfen oder Augensalbe verab reicht zu werden, die Gesamtmenge an Proteasominhibitor etwa 0,0001 bis 10% Gewich/Volumen ("% G/V"). Für bevorzugte topisch verabreichbare ophthalmische Zusammensetzungen ist die Gesamtmenge an Proteasominhibitor etwa 0,001 bis 1% G/V.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen gerichtet, die nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge. Bevorzugt werden solche Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen und andere Dosierungsformen für topische Verabreichung formuliert. Wässrige Lösungen sind im Allgemeinen bevorzugt, basierend auf der Leichtigkeit der Formulierung ebenso wie auf der Fähigkeit des Patienten, solche Zusammensetzungen leicht mithilfe des Eintropfens von 1 bis 2 Tropfen der Lösungen in das betroffene Auge zu verabreichen. Die Zusammensetzungen können jedoch auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können bevorzugt sein für Proteasominhibitoren, die in Wasser kaum löslich sind.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Tensid enthalten. Verschiedene Tenside, die in topischen ophthalmischen Formulierungen nützlich sind, können angewendet werden. Das Tensid/die Tenside können eine zusätzliche chemische Stabilisierung der Verbindungen der Formeln (I) bis (III) schaffen und können weiterhin für physikalische Stabilität der Verbindungen sorgen. In anderen Worten können die Tenside dazu beitragen, den chemischen Abbau der Verbindungen der Formeln (I) bis (III) zu verhindern und auch zu verhindern, dass die Verbindungen an die Behälter, in denen ihre Zusammensetzungen verpackt sind, binden. Der Ausdruck "wirksame Konzentration von Tensiden)", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die chemische und physikalische Stabilität der Verbindungen der Formeln (I) bis (III) verbessert. Beispiele für Tenside schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Cremophor^® EL, Polyoxyl-20-Cetostearylether, Polyoxyl-40-hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl-23-Laurylether und Poloxamer 407, die in den Zusammensetzungen verwendet werden können. Ein bevorzugtes Tensid ist Polyoxyl-40-Stearat. Die Konzentration des Tensids variiert abhängig von der Konzentration der Verbindungen) der Formeln (I) bis (III) und gegebenenfalls Ethanol, das in der Formulierung vorhanden ist. Allgemein ist jedoch die Konzentration des/der Tenside etwa 0,001 bis 2,0% G/V. Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten etwa 0,1 % G/V Polyoxyl-40-Stearat.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch verschiedene weitere Inhaltsstoffe enthalten, wie die Tonizität einstellende Mittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und die Viskosität aufbauende Mittel.
Verschiedene die Tonizität einstellende Mittel können angewendet werden, um die Tonizität der Zusammensetzung einzustellen, bevorzugt auf die der natürlichen Tränen für ophthalmische Zusammensetzungen. Z.B. können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/oder Mannit der Zusammensetzung zugefügt werden, um sich der physiologischen Tonizität anzunähern. Die Menge des die Tonizität einstellenden Mittels variiert abhängig von dem jeweiligen zuzufügenden Mittel. Die Zusammensetzungen enthalten jedoch im Allgemeinen das Tonizitätsmittel in einer Menge, die ausreicht, dass die fertige Zusammensetzung eine ophthalmisch annehmbare Osmolalität hat (im Allgemeinen etwa 150 bis 450 mOsm, bevorzugt 250 bis 350 mOsm).
Ein geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann den Zusammensetzungen zugefügt werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern. Die jeweilige Konzentration variiert abhängig von dem angewendeten Mittel. Bevorzugt wird der Puffer jedoch so ausgewählt, dass ein Ziel-pH-Wert in einem Bereich von 6 bis 7,5 aufrechterhalten wird.
Antioxidantien können den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugefügt werden, um die Proteasominhibitorverbindungen vor Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele für solche Antioxidantien schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Vitamin E und Analoga davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein.
Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Krankheiten und Leiden des Typs trockenes Auge formuliert werden, können auch wässrige Träger enthalten, die dazu vorgesehen sind, schnelle und kurzzeitige Linderung von Bedingungen des Typs trockenen Auges zu liefern. Solche Träger können formuliert werden als Phospholipidträger oder künstliche Tränen-Träger oder Mischungen von beiden. Die Ausdrücke "Phospholipidträger" und "künstliche Tränen-Träger", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf wässrige Zusammensetzungen, die (i) ein oder mehrere Phospholipide (im Fall von Phospholipidträgern) oder andere Verbindungen, die schmieren, "benetzen", sich der Konsistenz endogener Tränen annähern, den natürlichen Tränenaufbau fördern oder in sonstiger Weise vorübergehende Linderung der Symptome und Zustände des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge schaffen, enthalten; (ii) sicher sind und (iii) das geeignete Abgabevehikel zur topischen Verabreichung einer wirksamen Menge eines oder mehrerer Proteasominhibitoren liefern. Beispiele für künstliche Tränenzusammensetzungen, die als künstliche Tränen-Träger nützlich sind, schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, kommerzielle Produkte, wie Tears Naturale , Tears Naturale II^®, Tears Naturale Free^® und Bion Tears (Alcon Laboratories Inc., Fort Worth, Texas) ein. Beispiele für Phospholipidträgerformulierungen schließen solche ein, die in den U.S.-Patenten Nr. 4 804 539 (Guo et al.), 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.), 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart werden; die vorhergehenden Patente werden hier durch Bezugnahme in dem Ausmaß, in dem sie Phospholipidzusammensetzungen offenbaren, die als Phospholipidträger für die vorliegende Erfindung nützlich sind, miteingeschlossen.
Weitere Verbindungen, die dazu entwickelt wurden, um zu schmieren, "zu benetzen", sich der Konsistenz endogener Tränen anzunähern, den natürlichen Tränenaufbau zu fördern oder in sonstiger Weise vorübergehende Linderung von Symptomen und Zuständen des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge zu liefern, sind im Stand der Technik bekannt. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung verbessern und schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, monomere Polyole, wie Glycerol, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose ("HPC"), Dextrane, wie Dextran 70; wasserlösliche Proteine, wie Gelatine und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidone und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P ein.
Weitere Verbindungen können den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugefügt werden, um die Viskosität des Trägers zu erhöhen. Beispiele für die Viskosität verbessernde Mittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polysaccharide, wie Hyaluronsäure und ihre Salze, Chondroitinsulfat und seine Salze, Dextrane, verschiedene Polymere der Cellulosefamilie; Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere ein. Im Allgemeinen haben phospholipidhaltige oder künstliche Tränen enthaltende Trägerzusammensetzungen eine Viskosität von 1 bis 400 centipoise ("cps").
Topische ophthalmische Produkte werden typischerweise in Mehrfachdosisform verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine mikrobielle Kontaminierung während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil von 0,001 bis 1,0 % G/V angewendet. Einheitsdosierungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind steril, aber typischerweise unkonserviert. Solche Zusammensetzungen enthalten daher im Allgemeinen keine Konservierungsmittel.
Die bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind vorgesehen zur Verabreichung an einen menschlichen Patienten, der unter trockenem Auge oder Symptomen von trockenem Auge leidet. Bevorzugt werden solche Zusammensetzungen topisch verabreicht. Im Allgemeinen variieren die für die oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen, sind aber in einer wirksamen Menge vorhanden, um die Mucinproduktion im Auge zu erhöhen und so den Zustand von trockenem Auge auszuräumen oder zu verbessern. Im Allgemeinen werden 1 bis 2 Tropfen solcher Zusammensetzungen ein- bis zehnmal am Tag zur Behandlung von trockenem Auge oder anderen Augenkrankheiten oder Leiden verabreicht. Bevorzugt werden 1 bis 2 Tropfen der Zusammensetzungen ein- bis viermal am Tag verabreicht.
Eine repräsentative Augentropfenformulierung ist in Beispiel 1 unten angegeben. Beispiel 1
Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die angegebenen Mengen an Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden gewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird auf 7,4 ± 0,1 mit NaOH und/oder HCl eingestellt. Unter gelbem Licht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge der Verbindung der Formeln (I) bis (III) als Vorratslösung abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugefügt.
Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren, und dann durch eine Sterilfiltermembran in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer Proteasominhibitoren enthält zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Proteasominhibitor eine Verbindung der Formel (I)
ist, worin R H, Alkyl oder Acyl ist; R¹ OR⁴ ist, worin R⁴ H oder Acyl ist, und R² SR⁵ ist, worin R⁵ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl ist, die alle gegebenenfalls eine oder mehrere Alkyl-, Halogen-, Amino-, Acylamino-, Aminoacyl-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppen enthalten können oder R¹ O ist und R² an R¹ gebunden ist, um einen β-Lactonring zu bilden und R³ CH₃, C₂H₅, n- oder i-C₃H₇ oder n- oder i-C₄H₉ ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei in der Verbindung der Formel I R H, CH₃CO, C₂H₅CO, Me₃CCO oder PhCO ist und R⁴ H, CH₃CO, C₂H₅CO, Me₃CCO oder PhCO ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Proteasominhibitor eine Verbindung der Formel
ist, worin P Morpholinylcarbonyl oder 2- oder 8-Chinolinyl-, 2-Chinoxalinyl-, 2- oder 3-Pyridyl-, Piperazinyl-, 3-Furanyl- oder 3-Pyrrolylcarbonyl- oder -sulfonyl ist; X² CONH, CH₂NH, CH(OH)CH₂, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH₂NH; CH:CH, COCH₂, SO₂NH, SO₂CH₂ oder CH(OH)CH₂CONH ist; R H oder Alkyl ist; R² und R³ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, CH₂R⁵ oder Alkylchalcogen sind; R⁵ Aryl, Aralkyl, Alkaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl ist und Z¹ und Z² gleich oder verschieden sind und Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Aryloxy sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Proteasominhibitor eine Verbindung der Formel
ist, worin A und Z eine Bindung oder einen gegebenenfalls substituierten Aminosäureanteil bedeuten; R¹ H, eine Aminoschutzgruppe (wie t-Butoxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethylcarbonyl) oder eine Gruppe R⁵Y ist, worin R⁵ H oder eine Heterocyclylalkylgruppe ist und Y CO, NHCO, NHCS, SO₂, OCO oder OCS ist; R² die Seitenkette einer natürlichen Aminosäure bedeutet oder Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, Trimethylsilylmethyl, 2-Thienylmethyl oder Styrylmethyl ist; R³ Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxyalkoxy ist und R⁴ (2R)-Hydroxyindan-(1S)-yl, (S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl oder 2-Hydroxybenzyl ist, wobei die Phenylringe gegebenenfalls in Position 4 mit einer Methoxygruppe substituiert sein können.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung topisch ophthalmisch an ein Säugetier verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die pharmazeutisch wirksame Menge des Proteasominhibitors 0,0001 bis 1 % G/V ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das trockene Auge und andere Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, Symptome von trockenem Auge sind, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind.