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Die
vorliegende Erfindung ist auf die Behandlung von Leiden in Zusammenhang
mit trockenem Auge gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung
auf die Verwendung von Proteasominhibitoren zur Behandlung von trockenem
Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges bei Säugetieren
erfordern, gerichtet.
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Hintergrund der Erfindung
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Trockenes
Auge, auch generisch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist
ein häufiges
ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr
befällt.
Der Zustand ist besonders weit verbreitet unter Frauen in der Postmenopause
aufgrund von hormonellen Veränderungen
nach dem Ende der Fruchtbarkeit. Trockenes Auge kann ein Individuum
mit unterschiedlichem Schweregrad befallen. In milden Fällen empfindet
der Patient ein Brennen, ein Gefühl
von Trockenheit und eine fortbestehende Reizung, wie sie häufig durch
kleine Körper,
die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten, verursacht wird.
In schweren Fällen
kann das Sehen erheblich gestört
sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren-Krankheit
und Narbenpemphigoid manifestieren sich als Komplikationen von trockenem
Auge.
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Obwohl
es scheint, dass das trockene Auge durch eine Anzahl nicht verwandter
pathogener Gründe entstehen
könnte,
teilen alle Erscheinungsformen der Komplikation einen gemeinsamen
Effekt, das ist das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, der zur Dehydratisierung
der freigelegten äußeren Oberfläche und
zu vielen der oben ausgeführten
Symptome führt
(Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on
Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Bd. 21, Nr. 4, Seiten
221–231
(1995)).
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Praktiker
haben verschiedene Ansätze
unternommen für
die Behandlung von trockenem Auge. Ein üblicher Ansatz war es, den
Augentränenfilm
unter Verwendung so genannter künstlicher
Tränen,
die während des
Tages eingetropft werden, zu ergänzen
und zu stabilisieren. Andere Ansätze
schließen
die Verwendung von Augeneinsätzen
ein, die ein Tränensubstitut
schaffen oder die Stimulierung der endogenen Tränenproduktion.
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Beispiele
für den
Ansatz der Tränensubstitution
schließen
die Verwendung von gepufferten, isotonischen Kochsalzlösungen,
wässrigen
Lösungen,
die wasserlösliche
Polymere enthalten, die die Lösungen
viskoser machen und dadurch weniger leicht vom Auge ausgeschieden
werden, ein. Die Tränenrekonstitution wurde
auch versucht, indem eine oder mehrere Komponenten des Tränenfilms,
wie Phospholipide und Öle, bereitgestellt
wurden. Es wurde gezeigt, dass Phospholipidzusammensetzungen nützlich sind
zur Behandlung von trockenem Auge; siehe z.B. McCulley und Shine,
Tear film structure and dry eye, Contactologia, Bd. 20(4), Seiten
145–49
(1998) und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated
with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology,
Bd. 116(7), Seiten 849–52
(1998). Beispiele für
Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge
werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325
(Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly),
4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb
et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und
5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. U.S.-Patent Nr. 5 174 988 (Mautone
et al.) offenbart Phospholipidwirkstoffabgabesysteme, die Phospholipide,
Treibmittel und eine aktive Substanz beinhalten.
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U.S.-Patent
Nr. 3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Augeneinsätzen zur
Behandlung von trockenem Auge. Eine andere Therapie mit Halbfestmaterialien
schloss die Verabreichung von Carrageenen (U.S.-Patent Nr. 5 403
841, Lang) ein, die bei Kontakt mit dem natürlich vorkommenden Tränenfilm
gelieren.
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Ein
weiterer Ansatz betrifft die Bereitstellung schmierender Substanzen
statt der künstlichen
Tränen. Z.B.
offenbart U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) die Verwendung einer schmierenden,
auf Liposomen basierenden Zusammensetzung und U.S.-Patent Nr. 5
800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen, die Glycerin und
Propylenglycol zur Behandlung von trockenem Auge enthalten.
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Außer den
Bemühungen,
die hauptsächlich
auf die Linderung von Symptomen gerichtet waren, die mit trockenem
Auge verbunden sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen,
die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet
waren, verfolgt. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin)
die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen,
um den Zustand des trockenen Auges in der Postmenopause bei Frauen
zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung
von feinverteilten Calciumionenzusammensetzungen, um die Präokulartränenfilmproduktion
zu stimulieren, und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart
die Verwendung von mikrofeinen Teilchen eines oder mehrerer Retinoide
zur Normalisierung des Augengewebes.
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Obwohl
diese Ansätze
einigen Erfolg hatten, blieben Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge
trotzdem bestehen. Die Verwendung von Tränenersatz erfordert im Allgemeinen
die wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachstunden eines Patienten,
obwohl sie zeitweise wirksam ist. Es ist nicht ungewöhnlich, dass
ein Patient die künstliche
Tränenlösung zehn-
bis zwanzigmal im Verlauf des Tages anwenden muss. Eine solche Unternehmung
ist nicht nur mühsam
und zeitaufwändig,
sie ist auch potenziell sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende
Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind,
in einigen Fällen
6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach der Chirurgie andauerten.
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Die
Verwendung von Augeneinsätzen
ist auch problematisch. Außer
den Kosten sind sie oft sperrig und unangenehm. Als Fremdkörper, die
in das Auge eingeführt
werden, können
sie darüber
hinaus eine Quelle für
Kontaminationen sein, die zu Infektionen führen. In Situationen, in denen
das Insert selbst keinen Tränenfilm
erzeugt und abgibt, müssen
künstliche
Tränen
trotzdem noch regelmäßig und
häufig
zugefügt
werden.
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Das
20S-Proteasom ist ein Komplex verschiedener Enzyme, die die Funktion
haben, bestimmte zelluläre
Proteine abzubauen. Außer
ihrer Beteiligung an der Entfernung von missgefalteten oder in anderer
Weise anormalen Proteinen bildet das Proteasom auch einen integralen
Teil verschiedener Signalmechanismen. Einer dieser Stoffwechselwege
betrifft entzündliche
Antworten, die durch den Kerntranskriptionsfaktor NF-κB vermittelt
werden. Im ruhenden Zustand existiert NF-κB als Heterodimer mit dem Protein
Iκ-Bα, das die
Kernlokalisierungssignale und die DNA-Bindungsdomäne des ersteren
Proteins maskiert. Unter entzündlichen
Bedingungen wird Iκ-Bα phosphoryliert,
was eine Konformationsänderung
bewirkt, die dazu führt,
dass es mit vielen Kopien des Ubiquitinproteins getagged wird. Mit
Ubiquitin versehenes Iκ-Bα wird von
dem Proteasom erkannt und abgebaut, was NF-κB freisetzt. Das freie Protein
wird in den Kern überführt, wo
es an die geeignete DNA-Sequenz
bindet und die Produktion verschiedener entzündlicher Mediatoren, wie COX-2,
iNOS, IL-1 und TNF-α hinaufreguliert.
Die Hemmung der Aktivität
des Proteasoms könnte
daher eine mögliche
Strategie zur Verminderung übermäßiger Entzündung liefern.
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Einige
in letzter Zeit erschienene Literaturberichte deuten darauf hin,
dass Patienten, die unter dem Syndrom des trockenen Auges leiden,
die Hinweise auf überschießende Entzündung in
den relevanten Augengeweben überproportional
ausbilden, z.B. in den Tränendrüsen und
Meibom-Drüsen.
Die Verwendung der folgenden Arten von pharmazeutisch aktiven Verbindungen
zur Behandlung von Patienten mit trockenem Auge wurden offenbart:
Steroide [z.B. U.S.-Patent Nr. 5 958 912; Marsh et al., Topical
nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis
sicca in Sjogren syndrome, Ophthalmology, 106(4):811–816 (1999); Pflugfelder
et al., U.S.-Patent Nr. 6 153 607], Androgene [Stern et al., The
pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface
and lacrimal glands, CORNEA, 17(6):584–589 (1998)], Cytokinfreisetzungsinhibitoren
(J.M. Yanni et al., WO 0003705 A1), Cyclosporin A [J. Tauber, Adv.
Exp. Med. Biol. 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film und Dry Eye
Syndromes 2), 969] und 15-HETE (Yanni et al., U.S.-Patent Nr. 5
696 166). Obwohl Proteasominhibitoren als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung
von verschiedenen nicht im Augenbereich vorkommenden (z.B. septischer
Schock, Ischämiereperfusionsschäden, Krebs
und Transplantatzurückweisung;
siehe U.S.-Patent Nr. 6 083 903, WO 0043000, WO 0064863, WO 9922729,
WO 9915183, WO 9835691 und WO 9632105) und das Auge betreffende
Krankheiten (Glaukom und Schädigung
aufgrund Augenchirurgie; siehe Japan Kokai Tokkyo Koho
JP 10036289 A2 , Chemical
Abstracts Accession Number 128:226254), offenbart wurden, wurde
die Verwendung von Proteasominhibitoren zur Behandlung des Syndroms
des trockenen Auges bisher nicht vorgeschlagen oder offenbart.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf Verfahren zur Behandlung von trockenem
Auge und anderen Leiden, die die Benetzung des Auges erfordern,
gerichtet, einschließlich
der Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie,
wie LASIK-Chirurgie, verbunden sind. Gemäß den Methoden der vorliegenden
Erfindung werde Proteasominhibitoren an einen Patienten verabreicht,
der an trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen des
Auges erfordern, leidet. Die Proteasominhibitoren werden bevorzugt
topisch in das Auge verabreicht.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Viele
Proteasominhibitoren sind bekannt. Proteasominhibitoren, die für die Verfahren
der vorliegenden Erfindung nützlich
sind, sind solche mit den Formeln (I) bis (III). Formel
(I)
worin
R H, Alkyl oder Acyl ist;
R
1 OR
4 ist, worin
R
4 H oder Acyl ist, und R
2 SR
5 ist, worin R
5 Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl
oder Heterocycloalkenyl ist, die alle gegebenenfalls ein oder mehrere
Alkyl-, Halogen-, Amino-, Acylamino-, Aminoacyl-, Hydroxyl-, Acyloxy-,
Alkoxy-, Aryloxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppen enthalten können oder
R
1 O ist und R
2 an
R
1 gebunden ist, um einen β-Lactonring
zu bilden und
R
3 CH
3,
C
2H
5, n- oder i-C
3H
7 oder n- oder
i-C
4H
9 ist; Formel
(II)
worin
P Morpholinylcarbonyl oder 2- oder
8-Chinolinyl-, 2-Chinoxalinyl-, 2- oder 3-Pyridyl-, Piperazinyl-,
3-Furanyl- oder
3-Pyrrolylcarbonyl- oder -sulfonyl ist;
X
2 CONH,
CH
2NH, CH(OH)CH
2,
CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH
2NH; CH:CH, COCH
2, SO
2NH, SO
2CH
2 oder CH(OH)CH
2CONH ist;
R H oder Alkyl ist;
R
2 und R
3 gleich oder
verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, CH
2R
5 oder Alkylchalcogen sind;
R
5 Aryl, Aralkyl, Alkaryl, Cycloalkyl oder
Heterocyclyl ist und
Z
1 und Z
2 gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Hydroxy, Alkoxy oder Aryloxy sind. Formel
(III)
worin
A und Z eine Bindung oder einen gegebenenfalls
substituierten Aminosäureanteil
bedeuten;
R
1 H, eine Aminoschutzgruppe
(wie t-Butoxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethylcarbonyl) oder eine
Gruppe R
5Y ist, worin R
5 H
oder eine Heterocyclylalkylgruppe ist und Y CO, NHCO, NHCS, SO
2, OCO oder OCS ist;
R
2 die
Seitenkette einer natürlichen
Aminosäure
bedeutet oder Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, Trimethylsilylmethyl,
2-Thienylmethyl oder Styrylmethyl ist;
R
3 Halogen,
Alkyl, Alkoxy oder Hydroxyalkoxy ist und
R
4 (2R)-Hydroxyindan-(1S)-yl,
(S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl) oder 2-Hydroxybenzyl ist, wobei die
Phenylringe gegebenenfalls in Position 4 mit einer Methoxygruppe
substituiert sein können.
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Die
Verbindungen der Formel (I) bis (III) sind bekannt und können mit
bekannten Methoden hergestellt werden. Z.B. wird die Synthese von
Verbindungen, die unter die Formel (I) fallen, bei Adams et al.
in J. Am. Chem. Soc., 121:9967 (1999) offenbart. Die Synthese von
Verbindungen, die unter die Formel (II) fallen, wird in U.S.-Patent
Nr. 6 083 903 offenbart. Die Synthese von Verbindungen, die von
Formel (III) umfasst werden, wird in WO 0064863 offenbart.
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Im
Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind die
einzelnen Enantiomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
ebenso wie deren racemische und nicht racemische Mischungen. Die einzelnen
Enantiomere können
enantioselektiv synthetisiert werden aus dem geeigneten enantiomerreinen oder
angereicherten Ausgangsmaterial mit Mitteln, wie unten beschrieben.
Alternativ können
sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen
Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis;
J.D. Morrison und J.W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers:
New York, 1983–1985,
Bd. 1–5;
Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und J. Aube, Herausgeber;
Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Sie können auch aus racemischen oder
nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl bekannter Methoden
isoliert werden, z.B. durch Reinigung einer Probe durch chirale
HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian,
Herausgeber; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations
by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers,
1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe
mit einem Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37,
S. 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische
und nicht racemische Mischungen auf verschiedenen Wegen erhalten
werden können,
was, ohne darauf beschränkt
zu sein, nichtenantioselektive Synthese, Teilauftrennung oder sogar
Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen
einschließt.
Abweichungen können
von solchen Details im Schutzbereich der beigefügten Ansprüche gemacht werden, ohne von
den Prinzipien in der Erfindung abzuweichen und ohne die Vorteile
zu opfern. Im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
sind auch die einzelnen Isomere, die im Wesentlichen frei sind von
den jeweiligen Enantiomeren.
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Der
Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe,
die über
ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das eine Doppelbindung an ein
Sauerstoffatom aufweist und eine Einzelbindung an ein weiteres Kohlenstoffatom.
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Der
Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige
oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind
und ein bis 10 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können von
einem oder mehreren Heteroatomen, wie Sauerstoff, Stickstoff oder
Schwefel, unterbrochen sein und können mit anderen Gruppen substituiert
sein, wie z.B. Halogen, Hydroxyl, Aryl, Cycloalkyl, Aryloxy oder
Alkoxy. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
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Der
Ausdruck "Cycloalkyl" schließt gerad-
oder verzweigtkettige gesättigte
oder ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um
einen oder mehrere Ringe zu bilden, die fusioniert oder isoliert
sein können.
Die Ringe können
mit weiteren Gruppen substituiert sein, z.B. Halogen, Hydroxyl, Aryl,
Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen
schließen
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
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Der
Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf
Cycloalkylringe, die mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten,
wie O, S oder N, und können
fusioniert oder isoliert sein. Die Ringe können mit weiteren Gruppen substituiert
sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl.
Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl,
Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ein.
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Der
Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige
oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein,
wobei die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome
unterbrochen sein kann. Die Kettenwasserstoffe können durch weitere Gruppen
substituiert sein, wie Halogen. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte
Alkenylgruppen schließen
Allyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein.
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Der
Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige
oder verzweigte gesättigte
oder ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um
einen oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
enthalten, der fusioniert oder isoliert sein kann. Die Ringe können mit
weiteren Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy
oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl
und Cyclohexenyl ein.
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Der
Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf
Cycloalkenylringe, die ein oder mehrere Heteroatome im Ring enthalten
können,
wie O, N oder S, und die fusioniert oder isoliert sein können. Die
Ringe können mit
weiteren Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl,
Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen
schließen
Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl ein.
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Der
Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein Kohlenstoffatom,
das über
eine Doppelbindung an ein Sauerstoffatom gebunden ist, wobei das
Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
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Der
Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine freie
oder funktionell modifizierte Aminogruppe, die über ihr Stickstoffatom an das
Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst
an ein weiteres Atom über
ihr Kohlenstoffatom gebunden ist.
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Der
Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen,
die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten (C1–C6).
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Der
Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor,
Chlor, Brom oder Iod.
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Der
Ausdruck "Aryl" bedeutet auf Kohlenstoff
basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert
sein, wie Phenyl, oder fusioniert sein, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome
können
durch andere Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl, Halogen,
freies oder funktionalisiertes Hydroxy, Trihalogenmethyl etc. Bevorzugte
Arylgruppen schließen
Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl
ein.
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Der
Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf
aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom,
wie O, S oder N, im Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert
sein, mit 5 bis 6 Ringatomen, oder fusioniert, mit 8 bis 10 Atomen.
Die Heteroarylring-Wasserstoffe oder -heteroatome mit offener Valenz können mit
weiteren Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen.
Beispiele für
Heteroarylgruppen schließen
Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin,
Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein.
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Die
Ausdrücke "Aryloxy", "Heteroaryloxy", "Alkoxy", "Cycloalkoxy", "Heterocycloalkoxy", "Alkenyloxy", "Cycloalkenyloxy", "Heterocycloalkenyloxy" und "Alkinyloxy" bedeuten eine Aryl-,
Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-,
Heterocycloalkenyl- bzw. Alkinylgruppe, die über eine Sauerstoffbindung
gebunden ist.
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Die
Ausdrücke "Alkoxycarbonyl", "Aryloxycarbonyl", "Heteroaryloxycarbonyl", "Cycloalkoxycarbonyl", "Heterocycloalkoxycarbonyl", "Alkenyloxycarbonyl", "Cycloalkenyloxycarbonyl", "Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und "Alkinyloxycarbonyl" bedeuten eine Alkoxy-,
Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-,
Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- bzw. Alkinyloxygruppe,
die über
ein Sauerstoffatom an den Kohlenstoff einer Carbonylgruppe gebunden
ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ihr
Kohlenstoffatom gebunden ist.
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Für die vorliegende
Erfindung bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), worin:
R
H, CH3CO, C2H5CO, Me3CCO oder
PhCO ist;
R1 OR4 ist,
worin R4 H, CH3CO,
C2H5CO, Me3CCO oder PhCO ist und R2 SR5 ist, wobei R5 wie
oben definiert ist oder
R1 O ist und
R2 an R1 gebunden
ist, um einen β-Lactonring
zu bilden und
R3 CH3,
C2H5, n- oder i-C3H7 oder n- oder
i-C4H9 ist.
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Zu
den am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung
zählen
die folgenden Verbindungen 1 bis 4 (worin Ac = Acetylgruppe):
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Die
Synthesen dieser Verbindungen werden bei Corey et al., Total Synthesis
and Biological Activity of Lactacystin, Omuralide, and Analogs.
Chem. Pharm. Bull., Bd. 47, Seiten 1–10 (1999) und Adams et al.,
A Novel and Efficient Synthesis of a Highly Active Analogue of clasto-Lactacystin β-Lactone.
J. Am. Chem. Soc., Bd. 121, Seiten 9967–9976 (1999) offenbart.
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Nach
den Methoden der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung,
die einen oder mehrere Proteasominhibitoren und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger
für topisch
ophthalmische Verabreichung oder Implantation in den Bindehautsack
oder die vordere Kammer des Auges enthält, einem Säugetier, das dies benötigt, verabreicht.
Die Zusammensetzungen werden gemäß Methoden,
die im Stand der Technik für
den jeweiligen gewünschten
Verabreichungsweg bekannt sind, formuliert.
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Die
erfindungsgemäß verabreichten
Zusammensetzungen enthalten eine pharmazeutisch wirksame Menge eines
oder mehrerer Proteasominhibitoren. Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame
Menge", wie er hier
verwendet wird, bedeutet eine Menge, die ausreicht, um Zeichen oder
Symptome von trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen
des Auges erfordern, zu vermindern oder zu eliminieren. Allgemein
ist bei Zusammensetzungen, die dazu vorgesehen sind, topisch in
das Auge in Form von Augentropfen oder Augensalbe verab reicht zu
werden, die Gesamtmenge an Proteasominhibitor etwa 0,0001 bis 10%
Gewich/Volumen ("%
G/V"). Für bevorzugte
topisch verabreichbare ophthalmische Zusammensetzungen ist die Gesamtmenge
an Proteasominhibitor etwa 0,001 bis 1% G/V.
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Die
vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen gerichtet,
die nützlich
sind zur Behandlung von trockenem Auge. Bevorzugt werden solche
Zusammensetzungen als Lösungen,
Suspensionen und andere Dosierungsformen für topische Verabreichung formuliert.
Wässrige
Lösungen
sind im Allgemeinen bevorzugt, basierend auf der Leichtigkeit der
Formulierung ebenso wie auf der Fähigkeit des Patienten, solche
Zusammensetzungen leicht mithilfe des Eintropfens von 1 bis 2 Tropfen
der Lösungen
in das betroffene Auge zu verabreichen. Die Zusammensetzungen können jedoch
auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten
von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können bevorzugt
sein für
Proteasominhibitoren, die in Wasser kaum löslich sind.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Tensid enthalten.
Verschiedene Tenside, die in topischen ophthalmischen Formulierungen
nützlich
sind, können
angewendet werden. Das Tensid/die Tenside können eine zusätzliche
chemische Stabilisierung der Verbindungen der Formeln (I) bis (III) schaffen
und können
weiterhin für
physikalische Stabilität
der Verbindungen sorgen. In anderen Worten können die Tenside dazu beitragen,
den chemischen Abbau der Verbindungen der Formeln (I) bis (III)
zu verhindern und auch zu verhindern, dass die Verbindungen an die
Behälter,
in denen ihre Zusammensetzungen verpackt sind, binden. Der Ausdruck "wirksame Konzentration
von Tensiden)",
wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration,
die die chemische und physikalische Stabilität der Verbindungen der Formeln
(I) bis (III) verbessert. Beispiele für Tenside schließen, ohne
darauf beschränkt
zu sein, ein: Cremophor® EL, Polyoxyl-20-Cetostearylether,
Polyoxyl-40-hydriertes Rizinusöl,
Polyoxyl-23-Laurylether und Poloxamer 407, die in den Zusammensetzungen
verwendet werden können.
Ein bevorzugtes Tensid ist Polyoxyl-40-Stearat. Die Konzentration
des Tensids variiert abhängig
von der Konzentration der Verbindungen) der Formeln (I) bis (III) und
gegebenenfalls Ethanol, das in der Formulierung vorhanden ist. Allgemein
ist jedoch die Konzentration des/der Tenside etwa 0,001 bis 2,0%
G/V. Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten
etwa 0,1 % G/V Polyoxyl-40-Stearat.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
auch verschiedene weitere Inhaltsstoffe enthalten, wie die Tonizität einstellende
Mittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und die Viskosität aufbauende
Mittel.
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Verschiedene
die Tonizität
einstellende Mittel können
angewendet werden, um die Tonizität der Zusammensetzung einzustellen,
bevorzugt auf die der natürlichen
Tränen
für ophthalmische
Zusammensetzungen. Z.B. können
Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid,
Dextrose und/oder Mannit der Zusammensetzung zugefügt werden,
um sich der physiologischen Tonizität anzunähern. Die Menge des die Tonizität einstellenden
Mittels variiert abhängig
von dem jeweiligen zuzufügenden
Mittel. Die Zusammensetzungen enthalten jedoch im Allgemeinen das
Tonizitätsmittel
in einer Menge, die ausreicht, dass die fertige Zusammensetzung
eine ophthalmisch annehmbare Osmolalität hat (im Allgemeinen etwa
150 bis 450 mOsm, bevorzugt 250 bis 350 mOsm).
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Ein
geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat,
Natriumborat oder Borsäure)
kann den Zusammensetzungen zugefügt
werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern.
Die jeweilige Konzentration variiert abhängig von dem angewendeten Mittel.
Bevorzugt wird der Puffer jedoch so ausgewählt, dass ein Ziel-pH-Wert
in einem Bereich von 6 bis 7,5 aufrechterhalten wird.
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Antioxidantien
können
den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugefügt werden,
um die Proteasominhibitorverbindungen vor Oxidation während der
Lagerung zu schützen.
Beispiele für
solche Antioxidantien schließen,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Vitamin E und Analoga davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes
Hydroxyanisol (BHA) ein.
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Zusammensetzungen,
die zur Behandlung von Krankheiten und Leiden des Typs trockenes
Auge formuliert werden, können
auch wässrige
Träger
enthalten, die dazu vorgesehen sind, schnelle und kurzzeitige Linderung
von Bedingungen des Typs trockenen Auges zu liefern. Solche Träger können formuliert
werden als Phospholipidträger
oder künstliche
Tränen-Träger oder
Mischungen von beiden. Die Ausdrücke "Phospholipidträger" und "künstliche Tränen-Träger", wie sie hier verwendet werden, beziehen
sich auf wässrige
Zusammensetzungen, die (i) ein oder mehrere Phospholipide (im Fall
von Phospholipidträgern)
oder andere Verbindungen, die schmieren, "benetzen", sich der Konsistenz endogener Tränen annähern, den
natürlichen
Tränenaufbau
fördern
oder in sonstiger Weise vorübergehende
Linderung der Symptome und Zustände
des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge schaffen, enthalten;
(ii) sicher sind und (iii) das geeignete Abgabevehikel zur topischen
Verabreichung einer wirksamen Menge eines oder mehrerer Proteasominhibitoren
liefern. Beispiele für
künstliche
Tränenzusammensetzungen,
die als künstliche
Tränen-Träger nützlich sind,
schließen, ohne
darauf beschränkt
zu sein, kommerzielle Produkte, wie Tears Naturale , Tears Naturale
II®,
Tears Naturale Free® und Bion Tears (Alcon
Laboratories Inc., Fort Worth, Texas) ein. Beispiele für Phospholipidträgerformulierungen
schließen
solche ein, die in den U.S.-Patenten Nr. 4 804 539 (Guo et al.),
4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.),
5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb
et al.), 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart werden; die vorhergehenden
Patente werden hier durch Bezugnahme in dem Ausmaß, in dem
sie Phospholipidzusammensetzungen offenbaren, die als Phospholipidträger für die vorliegende
Erfindung nützlich
sind, miteingeschlossen.
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Weitere
Verbindungen, die dazu entwickelt wurden, um zu schmieren, "zu benetzen", sich der Konsistenz
endogener Tränen
anzunähern,
den natürlichen
Tränenaufbau
zu fördern
oder in sonstiger Weise vorübergehende
Linderung von Symptomen und Zuständen
des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge zu liefern, sind
im Stand der Technik bekannt. Solche Verbindungen können die
Viskosität
der Zusammensetzung verbessern und schließen, ohne darauf beschränkt zu sein,
monomere Polyole, wie Glycerol, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere
Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium,
Hydroxypropylcellulose ("HPC"), Dextrane, wie
Dextran 70; wasserlösliche
Proteine, wie Gelatine und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol,
Polyvinylpyrrolidon, Povidone und Carbomere, wie Carbomer 934P,
Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P ein.
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Weitere
Verbindungen können
den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugefügt werden,
um die Viskosität
des Trägers
zu erhöhen.
Beispiele für
die Viskosität
verbessernde Mittel schließen,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Polysaccharide, wie Hyaluronsäure und ihre Salze, Chondroitinsulfat
und seine Salze, Dextrane, verschiedene Polymere der Cellulosefamilie;
Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere
ein. Im Allgemeinen haben phospholipidhaltige oder künstliche
Tränen
enthaltende Trägerzusammensetzungen
eine Viskosität
von 1 bis 400 centipoise ("cps").
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Topische
ophthalmische Produkte werden typischerweise in Mehrfachdosisform
verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine
mikrobielle Kontaminierung während
der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein:
Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben,
Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder
andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind.
Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil
von 0,001 bis 1,0 % G/V angewendet. Einheitsdosierungszusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung sind steril, aber typischerweise unkonserviert.
Solche Zusammensetzungen enthalten daher im Allgemeinen keine Konservierungsmittel.
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Die
bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind vorgesehen
zur Verabreichung an einen menschlichen Patienten, der unter trockenem
Auge oder Symptomen von trockenem Auge leidet. Bevorzugt werden
solche Zusammensetzungen topisch verabreicht. Im Allgemeinen variieren
die für
die oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen, sind aber in einer
wirksamen Menge vorhanden, um die Mucinproduktion im Auge zu erhöhen und
so den Zustand von trockenem Auge auszuräumen oder zu verbessern. Im
Allgemeinen werden 1 bis 2 Tropfen solcher Zusammensetzungen ein-
bis zehnmal am Tag zur Behandlung von trockenem Auge oder anderen
Augenkrankheiten oder Leiden verabreicht. Bevorzugt werden 1 bis
2 Tropfen der Zusammensetzungen ein- bis viermal am Tag verabreicht.
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Eine
repräsentative
Augentropfenformulierung ist in Beispiel 1 unten angegeben. Beispiel
1
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Die
obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt.
Die angegebenen Mengen an Borsäure,
Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden gewogen
und gelöst,
indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden.
Der pH-Wert wird auf 7,4 ± 0,1
mit NaOH und/oder HCl eingestellt. Unter gelbem Licht oder verminderter
Beleuchtung wird die Chargenmenge der Verbindung der Formeln (I)
bis (III) als Vorratslösung
abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugefügt.
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Die
Mischung wird 5 Minuten lang gerührt,
um sie zu homogenisieren, und dann durch eine Sterilfiltermembran
in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.