DE2823266A1

DE2823266A1 - Prophylaktisches oder therapeutisches mittel zur behandlung von allergieerkrankungen und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2823266A1
Application number: DE19782823266
Authority: DE
Inventors: Nobuo Kawaguchi; Hiroyuki Kikuchi; Hideaki Shiokawa
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-05-30
Filing date: 1978-05-27
Publication date: 1978-12-14
Also published as: IT7823886A0; IT1192563B; JPS53148539A; US4185119A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für die Behandlung von Allergieerkrankungen und ein Verfahren zu seiner Herstellung; sie betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel

N-CH,

(D

CH₃O

worin R. und R« jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R, Wasserstoff ist, R« ebenfalls Wasserstoff bedeutet, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze·

809850/076*

Die Erfindung betrifft speziell die Verwendung der Verbindung (i) als Antiallergiemittel für die Prophylaxe und Therapie bei Säugetieren, ein Verfahren zum Behandeln von Allergieerkrankungen durch Verabreichung der Verbindung (i) selbst oder in Form eines pharmazeutischen Präparates, sowie auch das pharmazeutische Mittel selbst, das ein wertvolles Antiallergiemittel darstellt, das eine oder mehrere Verbindungen enthält, die aus der Gruppe von Verbindungen ausgewählt werden, die durch die Formel (i) dargestellt werden.

Die Verbindung der Formel (i) selbst ist bekannt und in verschiedenen Publikationen beschrieben, z.B. in "Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft", Band 66, S. 1344 (1933), worin N-Methyllaurotetanin, d.h. die Verbindung (i) beschrieben ist, worin Ri Methyl und R_? Wasserstoff bedeuten; im "Journal of the Chemical Society", S. 4478 (1964), worin Glaucin, d.h. die Verbindung (l) beschrieben ist, worin R, und R« beide Methyl bedeuten; und in "Yakugaku Zasshi", Band 86, S. 129 (1966), worin Boldin, d.h. die Verbindung (i) beschrieben ist, worin R. und R« beide Wasserstoff bedeuten.

Bezüglich der ρharmakologischen Eigenschaften der Verbindung (i) ist es auch bekannt, OaB N-Methyllaurotetanin eine curareartige Aktivität aufweist, wie in der japanischen Patentpublikation Nr. 24 092/1961 beschrieben, daß Glaucin eine adrenolytische

Wirkung und antitussive Eigenschaften aufweist, wie in "Chemical

Abstracts", Band 68, 94521z (1968), beschrieben und daß Boldin eine diuretische Aktivität hat, wie im Merck Index, 8. Auflage, S. 159 (1968), beschrieben.

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Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun gefunden, daß die Verbindung (i) eine vorteilhafte pharmakologische Aktivität, nämlich eine erwünschte und überlegene Antiallergie-Aktivität bzw. -Wirksamkeit aufweist. Die anschließend daran durchgeführten noch umfangreicheren Untersuchungen haben zu der vorliegenden Erfindung geführt. Dabei wurde insbesondere gefunden, daß die Verbindung (i) eine ausgezeichnete Aktivität in bezug auf die Hemmung bzw. Inhibierung der Freisetzung von Histamin aus Mastzellen aufweist. Diese Aktivität stellt eine neue ρharmakologische Eigenschaft der Verbindung (i) dar und sie unterscheidet sich von den pharmakologischen Eigenschaften, die in den oben genannten Publikationen beschrieben worden sind.

1) die ein Allergiesyraptom bei Säugetieren ist.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Verwendung der Verbindung (i), eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon oder eines diese enthaltenden phamazeutischen Mittels anzugeben, mit dessen Hilfe es möglich

2)

ist, die Symptome zu lindern, die mit Allergieerkrankungen verbunden sind. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zum Behandeln von Allergieerkrankungen anzugeben, mit dessen Hilfe es möglich ist, die genannten Symptome zu verhindern oder zu lindern. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Antiallergie-Mittel anzugeben, das oral oder parenteral verwendet werden kann.

Die Verbindung der oben angegebenen Formel (i) kann als aktives Antiallergiemittel entweder in freier Form oder in Form ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, z.B. in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoff-

2) wie z.B. allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Urticaria, Pollenose, allergischer Konjunktivitis, atopischex Dermatitis, eitriger Colitis, Lebensmittelallergie (wie Milchallergie), Vogelzüchterkrankheit, Mundfäule und dgl.

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-Λ -

säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl·) und in Form eines Salzes mit einer organischen Säure (wie z.B. Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Maleinsäure und dgl.) verwendet werden. Diese Säureadditionssalze können auf konventionelle Weise hergestellt werden.

Der aktive Bestandteil (der Wirkstoff), d.h. die Verbindung der Formel (i) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder die diese enthaltenden pharmazeutischen Mittel können an Säugetiere einschließlich Menschen verabreicht werden und zwar in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats, beispielsweise in Form von Kapseln, Mikrokapseln, Tabletten, Körnchen, Pulvern, Pastillen, Pillen, Salben, Suppositorien, injizierbaren Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Inhalationsraitteln und dgl. Eine für die Prophylaxe oder Therapie wirksame Menge derselben ist von keinen unerwünschten Nebenwirkungen und von keiner starken Toxizität begleitet.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen können verschiedene organische oder anorganische Trägermaterialien enthalten, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, wie z.B. einen Hilfsstoff (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciuraphosphat, Calciumcarbonat und dgl.), ein Bindemittel (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyäthylenglykol, Saccharose, Stärke und dgl.), ein Desintegrationsmittel (wie Stärke, Carboxymethylcellulose,

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-JBr-

das Calciutnsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumglykolstärke, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat und dgl.), ein Gleitmittel (wie Magnesiumstearat, Aerosil, Talk, Natriumlaurylsulfat und dgl.), einen Aromastoff (wie Citronensäure, Menthol, das Aramoniumsalz von Glycyllysin, Glycin, Orangenpulver und dgl.), ein Konservierungsmittel (wie Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben und dgl.), einen Stabilisator (wie Citronensäure, Natriumeitrat, Essigsäure und dgl.), ein Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat und dgl.), ein Dispergiermittel (wie Polysorbate 80, Emalgen 408 (oberflächenaktives Mittel), Emasol (oberflächenaktives Mittel) und dgl.), ein wäßriges Verdünnungsmittel (wie Wasser), ein Grundwachs (wie Kakaobutter, Polyäthylenglykol, Witepsol, weißes Petrolatum und dgl.).

Die Dosierung des erfindungsgemäß verwendeten aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie z.B. dem Gewicht und/oder dem Alter des Patienten und/oder der Entwicklungsstufe der Allergieerkrankung und außerdem in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung. Im allgemeinen kann eine wirksame Dosis innerhalb des Bereiches von etwa 20 bis etwa 2000 mg/Tag bei oraler Verabreichung liegen, bei intramuskulärer oder intravenöser Injektion kann sie bei etwa 2,5 bis etwa 250 mg/Tag liegen, bei subkutaner Injektion kann sie bei etwa 10 bis etwa 1000 mg/Tag liegen und bei rektaler Verabreichung kann sie bei etwa 120 bis etwa 2000 mg/Tag liegen. Die oben genannte tägliche Gesamtdosis kann in portionierter Form in Zeitabständen von 6 bis 12 Stunden pro Tag dem Patienten verabreicht werden. Die Einzeldosis

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Aft

des erfindungsgemaß verwendeten aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) beträgt vorzugsweise z.B. etwa 10 bis etwa 500 mg pro Tablette oder Kapsel, etwa 1,25 bis etwa 250 mg pro Phiole oder Ampulle oder etwa 60 bis etwa 500 mg pro Suppositorium und dgl. und außerdem kann sie in einem pharmazeutischen Präparat für die externe Verwendung verwendet werden, z.B. in einer etwa 1 bis etwa 10 /Sigen Salbe, Lösung oder Emulsion und dgl.

In den nachfolgend beschriebenen Tests werden die pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemaß verwendeten Verbindung (i) erläutert·

Test: Akute Toxizität bei Mäusen

Eine normale Kochsalzlösung, die jeweils die nachfolgend angegebene Testverbindung und 0,5 % Carboxymethylcellulose enthielt, wurde intraperitoneal an 5 Wochen alte männliche Mäuse vom I.CR. (Institute of Cancer Research)-Stamm verabreicht, die ein Gewicht von 33 bis 35 g hatten. Aus der Anzahl der Überlebenden MQuse 1 Woche nach der Verabreichung der Testverbindung wurden die LDc_-Werte errechnet. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Testverbindung	LD₅₀ (mg/kg)
N-Methyllaurotetanin- -hydrochloric!	91.65
Glaucin	211.9
Boldin	145.2

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•Μ

Testt Nebenwirkungen

i) Das Drehverhalten induzierende Wirkung bei Ratten, die einseitig

in der Substantia nigra verletzt worden sind,

ii) das Nageverhalten (Freßverhalten) induzierende Wirkung bei

Ratten und

iii) das Erbrechen induzierende Wirkung bei Hunden.

Die Tests in bezug auf die oben angegebenen Wirkungen der Verbindung (i) wurden durchgeführt unter Verwendung von Aporaorphin als Kontrollsubstanz und sie zeigten, daß die Verbindung (i) keine Nebenwirkungen hat, wie oben angegeben·

Test; Antiallergie-Wirkung

1.) Herstellung des Antiserums

a) Rattenreagin-Antiserum gegen Eialbumin

Eine Lösung von 2 mg Eialbumin in einem B. Pertussie-Diphtherie-Tetanus-Mehrfachimpfstoff (1 ml) (hergestellt von der Firma Takeda Chemical Industries Ltd·) wurde mit einem gleichen Volumen eines unvollständigen Adjuvans (hergestellt von der Difco Laboratories) gemischt zur Herstellung einer Emulsion. Die Emulsion wurde subkutan in einer Einzeldosis von 1 mg, gleichmäßig unterteilt (0,25 ml), in die 4 Pfoten von männlichen Ratten vom Stamm S.D. (Sprague-Dawley) mit einem Alter von 8 Wochen, die jeweils ein Gewicht von etwa 300 g hatten, verabreicht.

5 Tage nach der Verabreichung wurde eine Lösung von Eialbumin (0,5 mg) in dem B. Pertussis-Diphtherie-Tetanus-Mehrfachimpfstoff

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-Λ -

'^Λ:Ί

(0,5 wl) intramuskulär in einer Einzeldosis von 0,5 ml, gleichmäßig unterteilt (0,25 ml), in zwei Stellen des Oberschenkels der gleichen Ratten verabreicht»

3 Tage nach der zweiten Verabreichung wurden Blutproben aus der Femoralarterie der Ratten entnommen und 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen* Die abgetrennte Überstehende Flüssigkeit wurde bei 4°C (1 Stunde lang mit 10 000 UpM) zentrifugiert. Die dabei erhaltenen Antiseren wurden vor ihrer Verwendung bei -80°C gelagert.

b) Rattenhyperimtnun-Antiserum gegen Eialbymin

Eine Lösung von 20 mg Eialbumin in 1 ml einer normalen Kochsalzlösung wurde mit 1 ml vollständigem Adjuvant(hergestellt von der Firma Difco Laboratories) gemischt zur Herstellung einer Emulsion. Die Emulsion wurde subkutan in einer Einzeldosis von 1 ml, gleichmäßig unterteilt (0,25 ml^in die vier Pfoten von männlichen Ratten vom Stamm S.D., die 6 Wochen alt waren und ein Gewicht von etwa 200 g hatten, verabreicht (erste Immunisierung).

Eine Woche nach der Verabreichung wurde eine Emulsion, hergestellt durch Mischen einer Lösung von 10 mg Eialbumin in 1 ml einer normalen Kochsalzlösung mit 1 ml des vollständigen Ad j υ vans^ subkutan an drei Stellen und intramuskulär an einer Stelle in einer Einzeldosis von 1 mg, gleichmäßig unterteilt (0,25 ml),in den Oberschenkel der gleichen Ratten verabreicht (zweite Immunisierung)·

3 Wochen nach der zweiten Verabreichung wurde eine Lösung von 1 mg

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-JT-

Eialbumin in 1 ml einer normalen Kochsalzlösung intrakutan in

einer Einzeldosis von 0,3 ml, gleichmäßig unterteilt (0,1 ml), in 3 Stellen der gleichen Ratten verabreicht (dritte Immunisierung).

Eine Woche nach der dritten Verabreichung wurden Blutproben aus den Ratten entnommen und auf praktisch die gleiche Weise wie in dem obigen Abschnitt (a) beschrieben behandelt. Die so erhaltenen Antiseren wurden vor ihrer Verwendung bei -80 C gelagert.

c) Heerschweinchen-Antiserum gegen Eialbumin

Eine Lösung von 10 mg Eialbumin in 1 ml einer normalen Kochsalzlösung wurde mit 1 ml unvollständigem Adjuvans gemischt zur Herstellung einer Emulsion. Die Emulsion wurde subkutan in einer Einzeldosis von 0,4 ml, gleichmäßig unterteilt (0,1 ml),in die vier Pfoten von männlichen Meerschweinchen vom Stamm Hartley, die Jeweils ein Gewicht von 350 bis 380 g hatten, verabreicht.

2 Wochen nach der Verabreichung wurde eine Lösung von 1 mg Eialbumin in 1 ml einer normalen Kochsalzlösung in einer Einzeldosis von 0,4 ml, gleichmäßig unterteilt (0,1 ml), subkutan in die vier Pfoten der gleichen Meerschweinchen verabreicht.

Anschließend wurden 1 Woche und 2 Wochen nach der zweiten Verabreichung die Meerschweinchen auf praktisch die gleiche Weise wie bei der obigen zweiten Verabreichung behandelt.

Eine Woche nach der letzten Verabreichung wurden Blutproben aus den Meerschweinchen entnommen und sie wurden praktisch auf die

^J/-'^ 809850/076 A · °^R'^GINAL

Ki

gleiche Weise wie oben in dem Abschnitt (α) angegeben behandelt. Die so erhaltenen Antiseren wurden vor ihrer Verwendung bei -80 C gelagert.

2.) Hemmtest (inhibierungstest) der P.C.A. (passiven Kutan-Anaphylaxie)-

Reaktion . , , _t

a) Hemmwirkung auf die P.C»A.-Reaktion bei Ratten vom Stamm S.D.

15 männliche Ratten vom Stamm S.D. mit einem Alter von 8 Wochen, die jeweils ein Gewicht von etwa 270 g hatten, wurden gleichmäßig in drei Gruppen aufgeteilt.

Ein Ratten-Reagin -Antiserum (0,07 ml), hergestellt wie in dem obigen Abschnitt (la) angegeben, wurde intrakutan in den enthaarten Rucken jeder Ratte der Gruppe I und der Gruppe II verabreicht. Andererseits wurde ein Ratten-Normalserum (0,07 ml) intrakutan in den enthaarten Rücken jeder Ratte der Gruppelllverabreicht.

30 Stunden nach der Verabreichung wurden 0,5 ml einer normalen Kochsalzlösung, die 7,5 mg Eialbumin und 2,5 mg Evans blue enthielt, intravenös jeder der Ratten der Gruppen I bis III verabreicht, um jeweils die P.CA. her bei zu fuhren.

Zuerst wurde 3 Stunden, 1 Stunde und 30 Sekunden vor der intravenösen Verabreichung zur Herbeiführung der P.CA. 1 ml einer normalen Kochsalzlösung, welche die vorgeschriebene Menge an N-Methyllaurotetaninhydrochlorid und Carboxymethylcellulose (0,5 %) enthielt, oral, intraperitoneal oder intravenös an jede Ratte der Gruppe I verabreicht und 1 ml einer normalen Kochsalzlösung, die nur

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' ORIGINAL INSPECTED

Carboxymethylcellulose (0,5 %) enthielt, wurde ebenfalls oral, intraperitoneal oder intravenös an jede Ratte der Gruppe II verabreicht.

30 Minuten nach dem Immunitätstest mit dem Antigen wurden die Tiere getötet und dann enthäutet (abgezogen). Auf jeden der ausgestanzten sensibilisierten Flecken wurde eine Mischung (7 ml) aus Aceton und 2 % einer wäßrigen Natriumalkylbenzolsulfonatlösung (4:1) aufgebracht und dann wurde die Mischung homogenisiert, Das homogene Material wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur geschüttelt und filtriert. Es wurde die optische Dichte des Filtrats bei 620 nm bestimmt und aus dem Wert der optischen Dichte wurde die Hemmwirkung (inhibierungswirkung) der PeC.A.-Reaktion unter Verwendung der folgenden Gleichung errechnet:

Hemmwirkung {%) auf die P.C.A.-Reaktion = (1 - |~ ) χ 100

A = optischer Dichtewert der Gruppe II B = optischer Dichtewert der Gruppe I C = optischer Dichtewert der Gruppe III

Außerdem wurde ein Hemmtest (inhibierungstest) auf die P.C.A.-Reaktion unter Verwendung des Ratten-Hyperimmun-Antiserums gegen Eialbumin auf praktisch die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben durchgeführt, wobei diesmal jedoch die intravenöse Verabreichung zur Herbeiführung der P.C.A. 5,5 Stunden nach der Verabreichung des Serums und des Antiserums durchgeführt wurde· Die Hemmwirkung auf die P.C.A.-Reaktion wurde auf praktisch

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-Λ2 -

die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben errechnet.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben*

Original inspected 809860/0764

Tabelle I

Hemimdrkung auf die P.C.A.-Reaktion bei einer Ratte vom Stamm S.D.

O CD OO cn

G>

m σ

Art der Verab reichung der Testverbindung	• Dosis (mg/kg) <Jer > Testverbindung	Ratten-Reagin- Antiserum gegen Eiclbumin	^ED50 (mg/kg)	Ratten-Hyperimmun Antiserum gegen Eialbumin	^SED50 (mg/kg)
Oral	200 66' 20	Hemmwirkung auf die P.CA. - Reaktion (%)	100	Hemmwirkun .auf die P.CA. - Reaktion (%)	110
Intraperitoneal	■ 40 13 4	85 35 16	4.8	81 33 42	11
Intravenös	9 3 1	85 80 6	2.5	72 60 · 20	Ί. i 4
85 57 24	65 46 23

ro oo ro co INJ CD CD

b) Hemmwirkung auf die P.CA.-Reaktion bei einer Ratte vom Stamm

Donryu

Die nachfolgend beschriebenen Tests wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in dem obigen Abschnitt (2a) angegeben durchgeführt.

i) Testverbindung: N-Methyllaurotetaninhydrochlorid Versuchstier: männliche Ratten vom Stamm Donryu, 8 Wochen alt mit einem Gewicht von etwa 130 g.

Immunitätstest: normale Kochsalzlösung (0,3 ml), die 4,5 mg Eialbumin und 1,5 mg Evans blue enthielt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II-l angegeben.

Tabelle II-l

Hemmwirkung (inhibierungswirkung) (1) auf die P.CA.-Reaktion bei Ratten vom Stamm Donryu

Art der Verab	Dosis (mg/kg) der	Hemrawirkung {%)	764	Ratten-Hyper immun -Anti-
reichung der Verbindung	Testverbindung	Ratten-Reagin -Anti- serum gegen Eialbumin		serum gegen Γ" * 11 ·
			LXU XUUIiIXIl 65 .
	200	90	40
Oral	66	70	30
	20	40	50 55
Intraperitoiiea]	40 13	70 60	10
	4	30	80 50
Intravenös	20 6.7	100 70
	809850/0

ORIGINAL INSPECTED

ii) Testverbindung: Glaucin oder Boldin

Versuchstier: männliche Ratten vom Stamm Donryu, 8 Wochen alt

mit einem Gewicht von 140 bis 150 g

Immunitätstest: der gleiche wie oben unter (b-i) angegeben· Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II-2 angegeben.

Tabelle II-2

Hemmwirkung (inhibierungswirkung) (2) auf die P.C.A.-Reaktion bei Ratten vom Stamm Donryu

Testverbindung (Art der Verabrei chung)	Dosis (mg/kg) d_er Testverbin dung	Hemmwirkung {%)	Ratten-Hyperim- mun-Antiserum gegen Eialbumin
Glaucia (oral)	200 100 50	Ratten-Reagin- Antiserum gegen Eialbumin	90 80 60
Glaucin. (intraperitoneal)	' 60 20 .	95 80 70	85 50
Boldin (intraperitoneal)	66	95 60	30
40

c) Hemmtest (inhibierungstest) der P.C.A.-Reaktion bei Mausen

vom Stamm I.CR. (Institute of Cancer Research)

i) Testverbindung: N-Methyllaurotetaninhydrochlorid

15 männliche Mäusen vom Stamm I.C.R. mit einem Alter von 7 Wochen und

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- 16 »

einem Gewicht von etwa 35 g wurden gleichmäßig in drei Gruppen aufgeteilt. Jede der Gruppen bestand aus 5 Hausen (in Falle
der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindung an die Mäuse bestand jede der Gruppen aus 10 Mäusen).

Eine auf das 10-fache verdünnte Lösung (0,05 ml) des Ratten-Hyperimmun-Antiserums gegen Eialbumin wurde intrakutan in den enthaarten Rucken jeder Maus der Gruppe I bzw. der Gruppe II verabreicht. Andererseits wurde ein Rattennormalserum (0,05 ml) intrakutan in den enthaarten Rücken jeder Maus der Gruppe III verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung wurden 0,1 ral einer normalen Kochsalzlösung, die 1,5 mg Eialbumin und 0,5 mg Evans blue enthielt, intravenös jeder Maus der Gruppen I bis III verabreicht, um jeweils die P,C.A. herbeizuführen.

Vorher wurden 3 Stunden und 1 Stunde vor der Verabreichung zur Herbeiführung der P.C.A. 0,3 ml einer normalen Kochsalzlösung, welche die vorgeschriebene Menge an N-Methyllaurotetaninhydrochlorid und Carboxymethylcellulose (0,5 %) enthielt, oral oder intraperitoneal an jede Maus der Gruppe I verabreicht und es wurden 0,3 ml einer normalen Kochsalzlösung, die nur Carboxymethylcellulose (θ,5 %) enthielt, oral oder intraperitoneal
an jede Maus der Gruppe II verabreicht.

Dann wurde das oben beschriebene Verfahren auf praktisch die gleiche Weise wie in dem obigen Abschnitt (2a) angegeben durchgeführt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III—1 angegeben.

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ORIGINAL INSPECTED

-,17-

Tabelle III-1

Hemmwirkung (inhibierungswirkung) auf die P.C.A.-Reaktion bei Mäusen vom Stamm I.C.R.

Art der Verabrei chung	Dosis (mg/kg) der Testverbindung	Hemmwirkung (%)
Oral	145 48 16	70 50 20
Intraperitoneal	30 10 3	95 80 50

ii) Testverbindung: Glaucin und Boldin Versuchstier: männliche Mouse vom Stamm I.CR. mit einem Alter von 6 Wochen und einem Gewicht von etwa 35 g.

Dieser Test wurde auf praktisch die gleiche V/eise wie in dem obigen Abschnitt (c-i) angegeben durchgeführt.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III-2 angegeben.

Tabelle III-2

Hemmwirkung (inhibierungswirkung) auf die P.CA.-Reaktion bei Mäusen vom

Stamm I.C.R

Testverbindung (Art der Verabreichung)	Dosis (mg/kg) der Testverbindung	Hemmwirkung
Glaucin (Intraperitoneal)	30 10	60 50
Boldin. (Intraperitoneal) _fl ■_:i.-_e....... 1	. 30 09850/0764	20

ORIGINAL INSPECTED

3.) Hemmtest (lnhibierungstest) auf anaphylaktisches Asthma bei

Meerschweinchen

10 männlichen Meerschweinchen vom Stamm Hartley mit einem Gewicht von 300 g wurden jeweils 0,1 ml des Meerschweinchen-Antiserums gegen Eialbumin intravenös verabreicht. 24 Stunden nach der Verabreichung wurde jedes der Meerschweinchen einzeln in jeden der Küsten (Innenkapazität 5,3 l) gesetzt. Mittels eines Zerstäubers wurde eine normale Kochsalzlösung, die 1 % Eialbumin enthielt, kontinuierlich in die Kästen eingesprüht.

Vorher wurde 1 Stunde und 30 Sekunden vor dem Setzen der Meerschweinchen in jeden der Kästen 1 ml einer normalen Kochsalzlösung, welche die vorgeschriebene Menge an N-Methyllaurotetaninhydrochlorid und Carboxymethylcellulose (0,5 %) enthielt, intraperitoneal an 5 Meerschweinchen verabreicht und es wurde 1 ml einer normalen Kochsalzlösung, die nur Carboxymethylcellulose (0,5 %) enthielt, intraperitoneal an jedes der restlichen fünf Meerschweinchen intraperitoneal verabreicht. Die Zeit bis zum Ersticken des Versuchstieres wurde gemessen und wenn Versuchstiere mehr als 7 Minuten lang überlebten, wurde die Hemmung (inhibierung) des anaphylaktischen Asthmas als wirksam bewertet. Der Prozentsatz der überlebenden {%) wurde aus der folgenden Gleichung errechnet:

Anzahl der mehr als 7 Min. lang

überlebende {%) = überlebenden Tiere

Anzahl der Versuchstiere

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben.

ORIGINAL INSPECTED

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Jy--

Tabelle IV

Hemmwirkung (inhibierungswirkung) auf das anaphylaktische Asthma bei Meerschweinchen

Testverbindung	Dosis der Testverbindung	überle bended)
N-Methy1- laürotetanin- hydrochlorid	120 60 30	80 40 0
	0	0

Aus den Ergebnissen der obigen Tests geht hervor, daß N-Methyllaurotetanin, Glaucin, Boldin und ihre Salze eine weit überlegene Antiallergie-Wirkung ohne αpomorphinartige Nebenwirkung haben·

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein«

Beispiel 1 (Tablette)

N-Methyllaurotetanin Lactose

Stärke

Magnesiums tea rat

100 g 200 g

10 g

1 g

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- 20 -

Die obigen Komponenten wurden auf übliche Weise miteinander gemischt und zu 1000 Tabletten mit einem Gewicht von 330 rag gepreßt, von denen jede 100 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthielt. Gewönschtenfalls wurden die so erhaltenen Tabletten mit einem Zuckerüberzug, einem Filmüberzug; oder einem enterisclien überzug versehen.

Beispiel 2 (Kapsel)

Glaucin 20 g

Stärke 80 g

Hagnesiumstearat 0,3 g

Die obigen Komponenten wurden miteinander gemischt und in 1000 Teile unterteilt, von denen jedes einzeln auf übliche Weise in harte Gelatinekapseln eingefüllt wurde zur lierstellung von 1000 Kapseln, von denen jede 20 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthielt.

Beispiel 3 (injektionspräparat)

50 mg steriles HydrochloridsaIr von N-Methyllaurotetanin wurden in eine sterile Ampulle eingeführt. Bei der Verwendung wurde der aktive Bestandteil (Wirkstoff) für die Injektion in 2 tnl destilliertem Wasser aufgelöst.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

1. Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Allergieerkrankungen, dadurch gekennzeichnet , daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-CH,

(D

CH₃O

OR.

worin R. und R« jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R, Wasserstoff ist, R₂ ebenfalls

Wasserstoff bedeutet,

und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions· salz davon und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen

Träger enthält.

809850/0784 ^OR|G'NAL INSPECTED

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) Glaucin enthält.

3· Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) N-Methyllaurotetanin
enthalt.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) N-Methyllaurotetaninhydrochlorid enthält.

5« Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) Boldin enthält.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines pharmazeutischen Präparats
vorliegt.

7. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Körnchens, einer Kapsel, eines trockenen Sirups, einer Tablette, einer injizierbaren Suspension, einer Lösung, eines Suppositoriums, eines Inhalierungsmittels, einer Salbe, einer Emulsion, einer Pille, eines Pulvers oder eines Aerosols vorliegt.

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8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH ,0

-CH.

(D

worin R. und R« jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R, Wasserstoff ist, R« ebenfalls Wasserstoff bedeutet,
oder eines pharmazeutisch vertraglichen Säureadditionssalzes davon bei der Bekämpfung von Allergieerkrankungen.

9. Verwendung von Glaucin zu dem in Anspruch 8 angegebenen Zweck.

10. Verwendung von N-Methyllaurotetanin zu dem in Anspruch 8 angegebenen Zweck.

11. Verwendung von N-Methyllaurotetaninhydrochlorid zu dem in Anspruch 8 angegebenen Zweck.

12. Verwendung von Boldin zu dem in Anspruch 8 angegebenen Zweck.

13. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 8 ange-

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gebenen Formel (I) bei der Bekämpfung der Freisetzung von Histamin aus den Mastzellen bei Menschen oder Säugetieren.

14. Verfahren zur Herstellung des Antiallergiemittels nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindungder allgemeinen Formel

N-CH,

(D

OR,

worin R^ und R₂ jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mit

der Maßgabe, daß dann, wenn R^ Wasserstoff ist, R₂ ebenfalls

Wasserstoff bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon

in eine für medizinische Zwecke geeignete Verabreichungsform bringt.

15. Medizinisches Präparat mit einer Antiallergie-Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es nach Anspruch 14 hergestellt worden ist.

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