DE60209354T2

DE60209354T2 - Hydroxamsäure-derivate

Info

Publication number: DE60209354T2
Application number: DE60209354T
Authority: DE
Inventors: Joan Celltech R & D Limited Hazel Slough Berkshire DYKE; John Celltech R & D Limited Robert Slough Berkshire WATSON
Original assignee: Celltech R&D Ltd
Current assignee: UCB Celltech Ltd
Priority date: 2001-08-09
Filing date: 2002-08-07
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2022-08-08
Also published as: CA2456291A1; IL160266A0; JP2005501090A; EP1414812B1; PL368228A1; ES2257561T3; US20040192733A1; HUP0401187A2; EA006877B1; NO20040551L; ZA200401873B; US7015234B2; CN1275954C; EA200400287A1; WO2003014101A1; NZ531521A; ATE318263T1; CN1568320A; EP1414812A1; DE60209354D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxamsäurederivate und deren Verwendung in der Medizin.
Hintergrund der Erfindung
Bei den Matrixmetalloproteinasen (MMPs) handelt es sich um eine Gruppe strukturverwandter Endopeptidasen, die die Proteinelemente der extrazellulären Matrix abbauen. Diese MMP-Familie weist eine Reihe wichtiger gemeinsamer Merkmale auf, zu denen ein Zinkatom im katalytischen Zentrum, eine katalytische Aktivität bei neutralem pH-Wert, die Tatsache, daß sie zunächst als inaktive Proenzyme vorliegen, eine Aktivierung unter Erneuerung einer N-terminalen Domäne, strukturelle Stabilisierung durch Calcium und Inhibierung der katalytisch aktiven Formen durch eine Familie spezifischer, als Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs) bezeichneter Proteininhibitoren zählen. Die klassische MMP-Familie besteht gegenwärtig aus wenigstens zwanzig Mitgliedern einschließlich der Kollagenasen, Gelatinasen, Stromelysine und MMPs vom Membrantyp.
Bei den MMPs handelt es sich um eine Unterfamilie einer sehr viel größeren Gruppe von zinkhaltigen Proteinasen, die die Reprolysine und Serralysine und die Astacin-Familie einschließen.
Es wurde gezeigt, daß einige der Verbindungen, die die klassischen MMPs inhibieren, auch dazu in der Lage sind, eine Reihe anderer Ereignisse zu hemmen, die durch Nicht-Matrix-Metalloproteinasen (MPs) vermittelt werden, einschließlich der Freisetzung von TNFα, CSF-1 und TGFα, und der Abspaltung von L-Selektin und der IL-6-, TNF-R1- und TNF-RII-Rezeptoren; siehe Hooper et al. (1997), Biochem. J., 321: 265–279.
Matrixmetalloproteinasen sind mit einer Vielzahl von Krankheitszuständen in Verbindung gebracht worden. Eine Inhibierung der Aktivität einer oder mehrerer MMPs könnte somit bei diesen Krankheitszuständen von Nutzen sein. Zu diesen Leiden zählen Krebs, Entzündungen, Autoimmunkraknheiten, Infektionskrankheiten und Augenkrankheiten; siehe Whittaker M. et al., (1999) Chem. Rev., 99, 2735–2776 und (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, Band 732.
Verbindungen mit MMP-inhibierenden Eigenschaften lassen sich somit zur Behandlung einer Reihe von verschiedenen Krankheiten einsetzen. Von besonderem Interesse sind die Verbindungen, die auch über gute pharmakokinetische Eigenschaften verfügen.
Es kann jedoch sein, daß die Hemmung von Nicht-Matrix-Metalloproteinasen (MPs) durch diese Verbindungen keinen therapeutischen Nutzen bietet und sogar schädlich sein könnte. So wurde beispielsweise nahegelegt, daß MMP-Inhibitoren, die auch die Freisetzung von TNFα hemmen, eine Rolle bei der Verschlimmerung von Leberschäden spielen könnten; siehe Solorzano at al. (1997), J. Immunol., 158: 414–419.
In ähnlicher Weise deuten erste klinische Befunde zum Einsatz von MMP-Inhibitoren, die nicht selektiv für die klassischen MMPs alleine sind, darauf hin, daß deren Verwendung bei vielen Patienten mit Gelenkschmerzen (Tendonitis) assoziiert ist; siehe Wojtowicz-Praga et al., Lombardi Cancer Center, Georgetown University Hospital DC & BBL Anapolis MD. Am. Soc. Clin. Oncol. (May 1996) "The Pharmacokinetics (PK) of Marimastat (BB-2516), A Novel Metalloproteinase Inhibitor (MMPI) administered orally to patients with metastatic lung cancer". Das Auftreten von Gelenkschmerzen ist dosislimitierend und kann Behandlungsunterbrechungen von bis zu 50% des Behandlungsprotokolls oder die Verabreichung von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln (non-steroidal anti-inflammatory agents, NSAIDs) erforderlich machen.
Es besteht daher ein Bedarf an selektiven MMP-Inhibitoren, die sich in Arzneimitteln in Dosen einsetzen lassen, bei denen sie keine unerwünschten Nebenwirkungen wie Gelenkschmerzen verursachen.
In der WO 99/24399 wird eine Klasse von Hydroxamsäurederivaten als MMP-Inhibitoren offenbart.
Kurze Darstellung der Erfindung
Es wurden nun eine Reihe von Verbindungen gefunden, bei denen es sich um wirksame MMP-Inhibitoren handelt, die in vorteilhafter Weise keine Tendonitis verursachen. Es steht zu erwarten, daß die Verbindungen von medizinischem Nutzen sind, insbesondere in Fällen, bei denen das Vermeiden von Nebenwirkungen wie Gelenkschmerzen wünschenswert ist. Man kann daher erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit Verbindungen wie Marimastat^®, von dem bekannt ist, daß es mit dosislimitierenden Wirkungen assoziiert ist, ein überlegenes Nebenwirkungsprofil aufweist.
Es werden somit Verbindungen der Formel (I):
wobei:
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine CF₃-, CF₂H- oder CFH₂-Gruppe stehen, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R¹ oder R² für ein Wasserstoffatom steht, der andere für eine CF₃-, CF₂H- oder CFH₂-Gruppe steht;
und deren Salze, Solvate und Hydrate bereitgestellt.
Beschreibung der Erfindung
Bei einer besonderen Gruppe von Verbindungen der Erfindung steht R¹ für ein Wasserstoffatom und R² steht für eine CF₃-, CF₂H- oder CFH₂-Gruppe. Bei einer anderen besonderen Gruppe von Verbindungen steht R² für ein Wasserstoffatom und R¹ steht für eine CF₃-, CF₂H- oder CFH₂-Gruppe .
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die in den Beispielen beschriebenen.
Eine insbesondere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist die Verbindung der Formel 1, in der R² für eine CF₃-Gruppe steht und R¹ für ein Wasserstoffatom steht, nämlich:
4-[4-(4-Trifluormethylphenoxy)piperidin-1-sulfonyl-methyl]tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid.
Es wird einleuchten, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Prodrugform verabreichen kann, beispielsweise als geschütztes Hydroxamsäurederivat, das entweder als N- oder O-substituierte Derivate wie O-Benzyl oder O-tert.-Butyl geschützt werden kann. Es wird weiterhin einleuchten, daß die Prodrugs in vivo in die Wirkstoffe der Formel (I) umgewandelt werden können und die Erfindung solche Prodrugs mit einschließen soll.
Zu den Salzen der Verbindungen der Formel (1) zählen pharmazeutisch unbedenkliche Salze, beispielsweise Basenadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten, zum Beispiel Alkalisalze wie Magnesium- oder Calciumsalze, und Salze organischer Amine wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren und/oder durch die folgenden Verfahren herstellen. In der Beschreibung und den Formeln unten sind die Gruppen R¹ und R², wenn nicht anders angegeben, wie oben definiert. Es versteht sich, daß funktionelle Gruppen wie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in den verschiedenen unten beschriebenen Verbindungen vorhanden sind und die vorhanden bleiben sollen, vor Beginn einer Umsetzung möglicherweise geschützt werden müssen. In solchen Fällen kann das Entfernen der Schutzgruppe der letzte Schritt einer bestimmten Reaktionssequenz sein. Für eine solche Funktionalität geeignete Schutzgruppen werden dem Fachmann geläufig sein. Für spezielle Einzelheiten sei auf Greene T. W. et al. "Protective Groups in Organic Synthesis" (1999) verwiesen.
So lassen sich beispielsweise erfindungsgemäße Verbindungen nach der folgenden allgemeinen Route wie in Schema 1 beschrieben darstellen:
Verbindungen der Formel (iii) lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (i) (in welcher X beispielsweise für eine Hydroxylgruppe oder eine Abgangsgruppe, z.B. ein Fluoratom, steht) unter Anwendung von Standardmethoden zur Bildung von Etherbindungen mit einer Verbindung der Formel (ii) (in welcher PG¹ für eine geeignete Schutzgruppe, z.B. tert.-Butoxycarbonyl-ester, steht) umsetzt. Steht X in einer Verbindung der Formel (i) beispielsweise für ein Fluoratom, so kann man eine solche Verbindung der Formel (i) mit einer Verbindung der Formel (ii) in Gegenwart einer geeigneten Base wie Kalium-tert.-butanolat in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF) zu einer Verbindung der Formel (iii) umsetzen.
Die Schutzgruppe PG¹ läßt sich unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren entfernen, was eine Verbindung der Formel (iv) liefert. So kann man beispielsweise, wenn PG¹ für eine tert.-Butoxycarbonyl-estergruppe steht, diese unter sauren Bedingungen wie Trifluoressigsäure in einem halogenierten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, abspalten.
Die Verbindung der Formel (vi) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel. (iv) mit einer Verbindung der Formel (v) umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem halogenierten Lösungsmittel, z.B. Dichloromethan. Es versteht sich, daß die Verbindung der Formel (v) auf ähnliche Weise wie bei in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
Man kann die Verbindung der Formel (vi) dann in eine Carbonsäure umwandeln, beispielsweise unter Anwendung einer Base wie Lithiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie Methanol und Wasser bei einer geeigneten Temperatur, z.B. Rückflußtemperatur. Die auf diese Weise gebildete Carbonsäure kann dann unter Einsatz von in der Literatur gut bekannten Bedingungen zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden. So liefert beispielsweise die Behandlung der Säure mit Oxalsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) in Gegenwart einer katalytischen Menge von DMF ein Säurechlorid-Zwischenprodukt, das isoliert werden kann oder nicht, das jedoch seinerseits bei einer geeigneten Temperatur wie Raumtemperatur mit Hydroxylamin zu den gewünschten Hydroxamsäuren (I) umgesetzt werden kann.
Alle erhaltenen Mischungen an End- bzw. Zwischenprodukten lassen sich auf der Basis der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen End- bzw. Zwischenprodukte auftrennen, beispielsweise durch Chromatographie, Destillieren, fraktionierte Kristallisation, oder indem man gegebenenfalls bzw. falls unter den Umständen möglich ein Salz bildet.
Ob die Verbindungen dazu in der Lage sind, MMPs zu hemmen, läßt sich mit einem geeigneten Enzyminhibierungstest wie beispielsweise dem in Beispiel A beschriebenen feststellen.
Vorteilhafterweise wurde in unseren Tests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Tendonitis beobachtet. Mit dem in Beispiel B beschriebenen Rattenmodell läßt sich die Tendenz der erfindungsgemäßen Verbindungen, Gelenkschmerzen zu verursachen, vorhersagen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorteilhafterweise nützliche pharmakokinetische Eigenschaften, beispielsweise ein gute Bioverfügbarkeit. Das pharmakokinetische Profil der Verbindungen läßt sich mit dem in Beispiel C beschriebenen Assayverfahren bestimmen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von Pa tienten (einschließlich des Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milchproduktion, Fleischproduktion oder Pelzproduktion oder als Haustiere aufgezogen werden), die an einer Erkrankung bzw. einer Krankheit leiden, die wie oben beschrieben MMPs zugeschrieben werden können.
Dementsprechend lassen sich Verbindungen der Formel (I) unter anderem bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis und bei aus der Überexprimierung dieser Matrixmetalloproteinasen, wie man sie bei bestimmten metastatischen Tumorzellinien findet, herrührenden Krankheiten und Indikationen oder bei Leiden mit okularer Gefäßneubildung einsetzen.
Wie oben erwähnt eignen sich Verbindungen der Formel (I) für die Human- oder Veterinärmedizin, da sie MMPs-Inhibitoren sind. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung in einem anderen Aspekt:
eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere beim Management (worunter die Behandlung bzw. die Prophylaxe zu verstehen ist) von durch MMPs vermittelten Krankheiten und Leiden; und
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Mittels für das Management (worunter die Behandlung bzw. die Prophylaxe zu verstehen ist) von durch MMPs vermittelten Krankheiten und Leiden.
Zu den oben angesprochenen Krankheiten bzw. Leiden zählen entzündliche Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, Krebs, Herzkreislaufkrankheiten, Krankheiten, bei denen es zu einem Gewebeabbau kommt. Entsprechende Krankheiten schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn, ulcerative Kolitis, multiple Sklerose, Periodontitis, Gingivitis, die, bei denen es zu einem Gewebeabbau kommt (wie Knochenresorption, Blutungen, Koagulation, Akute-Phase-Reaktion, Kachexie und Anorexie), akute Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Graft-versus-Host-Reaktionen, dermatologische Leiden, das Verheilen von Operationswunden, Schuppenflechte, atopische Dermatitis, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion von sekundären Metastasen, ophthalmologische Erkrankungen, Retinopathie, Hornhautgeschwüre, Reperfusionsverletzung, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Bindehautentzündung, Ekzem, Anaphylaxe, Restenose, dekompensierte Herzinsuffizienz, Endometriose, Atherosklerose, Endosklerose, aspirinunabhängige Antithrombose, systemischer Lupus erythematosus, die Verpflanzung fester Organe und Augenerkrankungen.
Die Verbindungs der Formel (I) können sich auch für die Behandlung von Adnexitis (pelvic inflammatory disease, PID) und krebsinduzierter Knochenresorption eignen. Weiterhin können sie bei der Behandlung von Lungenkrankheiten, z.B. ausgewählt aus zystischer Fibrose, akutem Atemnotsyndrom (Schocklunge, adult respiratory distress syndrome, ARDS), Emphysem, Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (bronchitis obliterans-organising pneumonia (BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (idiopathic pulmonary fibrosis, PIF), einer diffusen Schädigung der Alveolen, pulmonalem eosinophilem Granulom, pulmonalen Lymphangiomyomatosis-Syndrom (pulmonary lymphangioleiomyomatosis, LAM) und chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) zur Anwendung gelangen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, Krebs und Augenerkrankungen von Nutzen. So können die Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Graft-versus- Host-Reaktionen, Schuppenflechte, Atopischer Dermatitis, Rhinitis, Ekzemen, systemischem Lupus erythematosus, beim Verpflanzen fester Organe und bei zystischer Fibrose und insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Morbus Crohn, ulcerativer Kolitis, multipler Sklerose, Periodontitis, Knochenresorption, bakteriellen Infektionen, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese, ophthalmologischen Erkrankungen, Retinopathie, Asthma, Emphysem, Bronchitis und chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) eingesetzt werden.
Zu den Krankheiten bzw. Leiden mit okularer Gefäßneubildung zählen diabetische Retinopathie, Frühgeborenenretinopathie (retinopathy of prematurity, ROP) und altersbedingte Maculardegeneration (agerelated macular degeneration, ARMD), jedoch ist diese Aufzählung nicht einschränkend.
Zur Behandlung aller oben aufgeführten Krankheiten können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, mittels Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die nicht-toxische pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral" schließt, so wie er hier verwendet wird, die subkutane Injektion, die intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektion und Infusionsmethoden ein. Man kann auch eine okulare Injektion wie z.B. eine intravitreale, subtendinöse, subkonjunktivale, periokulare und retrobulbäre anwenden, sowie intraokulare Vorrichtungen und Implantate mit langsamer Freisetzung. Außer zur Behandlung von Warmblütern wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw. wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Menschen.
Die den Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer für die orale Anwendung geeigne ten Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wäßrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, oder Sirupen oder Elixieren. Für die orale Anwendung vorgesehene Zusammensetzungen können nach einem beliebigen im Stand der Technik für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können für die Bereitstellung von pharmazeutisch eleganten und schmackhaften Zubereitungen ein oder mehrere Mittel ausgewählt aus der aus Süßstoffen, Geschmackstoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln bestehenden Gruppe enthalten. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Bei diesen Hilfsstoffen kann es sich beispielsweise um inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungsmittel und Sprengmittel, beispielsweise Maisstärke, oder Algensäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, handeln. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Verfahren beschichtet sein, um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darm-Trakt zu verlangsamen und somit eine über einen längeren Zeitraum anhaltende Wirkung bereitzustellen. So kann man beispielsweise ein verzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat einsetzen. Sie können auch zur Bildung von osmotischen therapeutischen Tabletten zur kontrollierten Freisetzung nach den in den US-Patenten 4,256,108, 4,166,452 und 4,265,874 beschriebenen Verfahren beschichtet werden.
Formulierungen zur oralen Einnahme können auch als Hartgelatinekapseln vorliegen, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispiels weise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium; beispielsweise Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in einer Mischung mit für die Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeigneten Hilfsstoffen. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant und Gummi arabicum; Dispersionsmittel bzw. Netzmittel können natürliche Phosphatide, beispielsweise Lecithin, oder Kondensate eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensate von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensate von Ethylenoxid mit Teilestern abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol wie einem Polyoxyethylen mit Teilestern abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierunsgstoffe, beispielsweise p-Hydroxy-benzoesäureethyl- oder -n-propylester, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmackmittel und ein oder mehrere Süßstoffe wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen lassen sich formulieren, indem man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Zur Bereitstellung einer schmackhaften oralen Zubereitung kann man Süßstoffe wie die oben angegebenen und Geschmackmittel zusetzen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die sie für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser eignen, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- bzw. Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispersionsmittel bzw. Netzmittel und Suspensionsmittel sind in beispielhafter Weise aufgeführt, auch Süßstoffe, Geschmackstoffe und Farbstoffe zum Beispiel können vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder Mischungen davon handeln. Als Emulsionsmittel eignen sich beispielsweise natürliche Gummen, beispielsweise Gummi arabicum oder Tragant, natürliche Phosphatide, beispielsweise Sojabohnenphosphatide, Lecithin, und Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, beispielsweise Sorbitanmonooleat und Kondensate dieser Teilester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßstoffe und Geschmackstoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen wie beispielsweise Glycerin, Propylenglylol, Sorbit oder Saccharose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch einen reizlindernden Stoff, einen Konservierungsstoff und Geschmack- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann nach dem Stand der Technik unter Verwendung der oben erwähnten geeigneten Dispersionsmittel bzw.
Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch in einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, für die parenterale Verabreichung unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den verwendbaren Vehikeln und Lösungsmitteln zählen Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Darüber hinaus werden herkömmlicherweise sterile fettige Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann man ein beliebiges mildes fettes Öl einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride verwenden. Weiterhin finden bei der Herstellung von Injektionszubereitungen Fettsäuren wie Ölsäure Verwendung.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Arzneimittels eingesetzt werden. Diese Zusammensetzungen lassen sich darstellen, indem man das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht-reizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneimittels schmilzt, mischt. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Zur topischen Anwendung setzt man eine Verbindung der Formel (I) enthaltende Cremen, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw. ein. Zur topischen Okularen Verabreichung kann man pharmazeutisch unbedenkliche Lösungen, Suspensionen oder Gele anwenden, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten. Es lassen sich auch Lösungen und Suspensionen für die intravitreale oder intracamerale Verwendung formulieren.
Zur Behandlung der oben aufgeführten Leiden eignen sich Dosierungen in der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag).
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einzeldosisform kombiniert werden kann, hängt vom behandelten Wirt und der jeweiligen Verabreichungsweise ab. Sie kann beispielsweise bei einer für die orale Verabreichung an Menschen vorgesehenen Formulierung etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung betragen. Einheitsdosisformen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg an Wirkstoff.
Es versteht sich jedoch, daß die spezielle Dosierung für einen bestimmten Patienten von verschiedenen Faktoren einschließlich der Wirksamkeit der jeweils eingesetzten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, ob die Verabreichung auf nüchternen Magen erfolgt oder nicht, dem Verabreichungsweg, der Eliminierungsgeschwindigkeit, der Arzneimittelkombination und dem Schweregrad der jeweiligen behandelten Krankheit abhängt.
Salze der Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einer entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, beispielsweise einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. Diethylether, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol, unter Anwendung herkömmlicher Vorschriften darstellen.
Bei Zwischenprodukten oder Endprodukten, bei denen es wünschenswert ist, ein bestimmtes erfindungsgemäßes geometrisches Isomer zu erhalten, können auch Chromatographie-, Umkristallisierungs- und andere herkömmliche Trennvorschriften zur Anwendung gelangen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in °C. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

NMP: – 1-Methyl-2-pyrrolidinon;
DCM: – Dichlormethan;
TNFα: = Tumornekrosefaktor α;
LPS: = Lipopolysaccharid;
ELISA: = Enzyme-Linked Immunosorbant Assay;
PBMC: = mononukleare Zellen aus periphärem Blut (Peripheral blood mononuclear cells);
PMA: = Phorbol-l2-myristat-l3-acetat;
h: = Stunde

Alle NMRs wurden entweder bei 300 MHz oder bei 400 MHz aufgenommen.
Alle Zwischenprodukte und Beispiele wurden mit Hilfe von Beilstein Autonom (erhältlich von MDL Information Systems GmbH, Theodor-Heuss-Allee 108, D-60486 Frankfurt) benannt oder mit Namen versehen, die logisch erschienen.
Beispiel A MMP-Inhibierungswirkung, fluorimetrischer Assay
Die Wirksamkeit einer Verbindung der Formel (I) als Inhibitor von Gelatinase A (MMP-2) und Gelatinase-B (MMP-9) wurde unter Anwendung der folgenden Vorschrift bestimmt:
Ein Inhibitor wird in Dimethylsulfoxid, das 0,02% β-Mercaptoethanol enthält, gelöst, und es werden Reihenverdünnungen angefertigt. Aktiviertes Enzym wird in Assaypuffer mit 50 mM Tris, pH 7,4, 5 mM CaCl₂, 0,002% NaN₃ und Brij 35 in Gegenwart und Abwesenheit von Inhibitor inkubiert. Die Proben werden 15 Minuten lang bei 37°C vorinkubiert und dann bis zu einer Endkonzentration von 10 μM mit dem fluorimetrischen Substrat (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂) versetzt. Der Assay wird 20–30 min bei 37°C inkubiert und dann in einem Fluoroscan II bei λ_ex (340 nm) und λ_em (405 nm) abgelesen.
Die Enzymaktivität wurde mit der Aktivität in einer Kontrolle, die keinen Inhibitor enthielt, verglichen, und die Ergebnisse wurden als die Inhibitorkonzentration, die eine 50%ige Inhibierung des Enzyms bewirkt (IC₅₀) angegeben.
Beispiel B Ratten-Tendonitismodell
Die Tendonitis läßt sich nach dem in WO-A-9925693 beschriebenen Modell bestimmen.
Beispiel C Bestimmung des pharmakokinetischen Profils
Das pharmakokinetische Profil einer erfindungsgemäßen Verbindung wird in Ratten bestimmt, denen zur Blutentnahme eine Kanüle in die rechte A. carotis gelegt wurde. Zur iv-Verabreichung wird die Verbindung in einer geeigneten Formulierung, beispielsweise 10 Vol.-% DMSO, 50 Vol.-% PEG 400 in Wasser zubereitet und durch Kanülieren der linken V. jugularis verabreicht. Die Proben werden 5 min und 0,5, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung der Dosis entnommen. Zur oralen Verabreichung wird eine Verbindung in einer geeigneten Formulierung wie 0,4 % (w/v) Methylcellulose in Wasser zubereitet. Die Proben werden 0,5, 1,2, 4,6 und 8 Stunden nach der Verabreichung der Dosis entnommen. In einigen Fällen werden auch 12 Stunden nach der Verabreichung Proben entnommen. Plasma wird durch Zentrifugieren der Blutprobe gewonnen, und die Arnzeimittelkonzentration wird dann durch Standardverfahren wie Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie nach Proteinausfällung bestimmt.
Zwischenprodukt 1 4-(4-Trifluormethylphenoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butyl ester
Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (134,8 g) in N,N-Dimethylformamid (850 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt. Kalium-tert.-butanolat (75,2 g) wurde portionsweise so zugegeben, daß die Temperatur 22°C nicht überschritt, und die so erhaltene Mischung wurde weitere 1,5 Stunden lang auf 0°C gehalten und dann im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise mit 4-Fluorbenzotrifluorid (100 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit tert.-Butylmethylether (1 × 400 ml, 1 × 300 ml, 1 × 200ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 400 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen schmutzigweißen/hellgelben Feststoff (206,4 g) erhielt
Massenspektrum m/z 331 (M–14)⁺
Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung dargestellt:
Zwischenprodukt 2 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Natriumhydrid (0,9 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer Lösung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (4 g) in NMP (40 ml) gegeben, die Lösung wurd 1 h gerührt und dann mit einer Lösung von 3-Fluorbenzotrifluorid (3,5 g) in NMP (10 ml) versetzt und die Mischung wurde 2 h bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (200 ml) gegeben und mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert und das Lösungsmittel wurde mit Wasser, 1 M Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen und abgedampft, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (5,2 g) erhielt, das ohne Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
Massenspektrum m/z 331 (M–14)⁺
Zwischenprodukt 3 4-(4-Trifluormethylphenoxy)piperidin
Eine gerührte Lösung von Zwischenprodukt 1 (206 g) in Dichlormethan (1236 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und im Verlauf von 0,5 Stunden mit Trifluoressigsäure (365 ml) versetzt. Es wurde weitere 4,5 Stunden lang gerührt, und die Mischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit 4M Natronlauge auf einen pH-Wert von ≥ 13 gequencht. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde nochmals mit frischem Dichlormethan (125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 500ml, 1 × 250 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (101 g).
Massenspektrum m/z 246 (M+1)⁺
Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung dargestellt:
Zwischenprodukt 4 4-(3-Trifluormethylphenoxy)piperidin
Dargestellt aus Zwischenprodukt 2 (5,2 g) unter Anwendung der Vorschrift für Zwischenprodukt 3, was die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (4,2 g) lieferte.
DC R_f 0,3 (1% NH₄OH in Essigsäureethylester)
Zwischenprodukt 5 4-[4-(4-Trifluormethylphenoxy)-piperidin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
Triethylamin (12 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 3 (9,6 g) in Dichlormethan (50 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde im Verlauf von etwa 5 Minuten eine Lösung von 4-(Chlorsulfonyl)methyltetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester (CAS-Nr. 374822-74-9) (10 g) in Dichlormethan (50 ml) zugetropft, und die so erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit frischem DCM (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (40 ml), verdünnter Salzsäure (3 × 40 ml) und schließlich Wasser (40 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde in einen für eine Destillation bei Normaldruck vorbereiteten Kolben gegeben und auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. tert.-Butylmethylether wurde portionsweise zugesetzt (1 × 50 ml , 1 × 30 ml) , und die Mischung wurde nach jeder Zugabe wieder auf 50 ml eingeengt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in einem Eisbad gekühlt, und das Produkt wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem tert.-Butylmethylether (20 ml) gewaschen und dann in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man die Titleverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (12,5 g) erhielt.
Massenspektrum m/z 466 (M+1)⁺
Zwischenprodukt 6 4-[4-(4-Trifluormethylphenoxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-casbonsäure
Eine Mischung von Zwischenprodukt 5 (5 g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,9 g) in Methanol (25 ml) und Wasser (25ml) wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde für eine Destillation bei Normaldruck ausgestattet und schrittweise mit Wasser (33,5 ml) versetzt, das gleich wieder abdestilliert wurde. Es wurde destilliert, bis die Kopftemperatur >90°C betrug. Die so erhaltene Lösung wurde auf 60–70°C abgekühlt und dann tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure (1,8 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (4,42 g) erhielt.
Massenspektrum m/z 450 (M-1)^–
Zwischenprodukt 8 4-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-piperidin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure
Zwischenprodukt 4 (0,50 g) wurde zu einer Lösung von 4-(Chlorsulfonyl)methyltetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester (0,60 g) in DCM gegeben und mit Triethylamin (0,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 h gerührt, dann mit wäßriger Citronensäure (10% aq, 20 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (250 mg) in Wasser (20 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit DCM extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,65 g) erhielt.
DC R_f 0,42 (Diethylether)
Beispiel 1 4-[4-(4-Trifluormethylphenoxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid
Oxalsäurechlorid (0,65 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 6 (2,25 g) und N,N-Dimethylformamid (39 μl) in Tetrahydrofuran (35 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Toluol (1 × 20 ml, 1 × 10 ml) versetzt, das dann jeweils nach der Zugabe wieder abgedampft wurde. Tetrahydrofuran (27 ml) wurde zum Rückstand gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann mit Hydroxylamin (1,5 ml einer 50 gew.-%igen Lösung in Wasser) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Normaldruck destilliert und schrittweise mit Wasser (23,5 ml) versetzt, das gleich wieder abdestilliert wurde. Es wurde destilliert, bis die Kopftemperatur >65°C betrug. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit verdünnter Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8–8,5 eingestellt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen und dann in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen schmutzigweißen/hellbraunen Feststoff (1,98 g) erhielt.
Massenspektrum m/z 467 (M+1)⁺
¹H-NMR (d₆-DMSO, 400 MHz): δ 1,72 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,87 (br s, 1H), 10,58 (br s, 1H)
Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung dargestellt:
Beispiel 2 4-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid
Hergestellt wie Beispiel 1 aus Zwischenprodukt 7 (0,65 g), was die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff (450 mg) lieferte.
DC R_f 0,44 (7% Methanol in Dichlormethan)
Massenspektrum m/z 465 (M–1)^–

Claims

Verbindungen der Formel (I):
wobei : R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine CF₃-, CF₂H- oder CFH₂-Gruppe stehen, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R¹ oder R² für ein Wasserstoffatom steht, der andere für eine CF₃-, CF₂H- oder CFH₂-Gruppe steht; und deren Salze, Solvate und Hydrate.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für ein Wasserstoffatom steht und R² für eine CF₃-, CF₂H- oder CFH₂-Gruppe steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R² für ein Wasserstoffatom steht und R¹ für eine CF₃-, CF₂H- oder CFH₂-Gruppe steht.
Verbindungen, bei der es sich um Hydroxy-4-[4-(4-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäureamid handelt; und deren Salze, Solvate und Hydrate.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs, Entzündungen oder Autoimmun-Infektions- oder Augenerkrankungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung von Graft-versus-Host-Reaktionen, Schuppenflechte, Atopischer Dermatitis, Rhinitis, Ekzemen, systemischem Lupus erythematosus, beim Verpflanzen fester Organe und bei zystischer Fibrose.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung von Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Morbus Crohn, Ulcerativer Kolitis, Multipler Sklerose, Periodontitis, Knochenresorption, bakteriellen Infektionen, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese, ophthalmologischen Erkrankungen, Retinopathie, Asthma, Emphysem, Bronchitis und chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD).