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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Loratadin, einem medizinischen Produkt mit Antihistamin-Aktivität. Loratadin
ist Ethyl-4-(8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarboxylat
(The Merck Index, 12. Ausgabe, 5608, S. 953). Die Erfindung betrifft
insbesondere ein Verfahren zum Synthetisieren von Loratadin aus
einem neuen Zwischenprodukt, 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin.
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Loratadin
wurde zum ersten Mal in dem Schering-Patent
US
4 282 233 beschrieben. In dem Patent wird beschrieben,
dass die Synthese von Loratadin mit 8-Chlor-11-(1-methylpiperid-4-yliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin
a) beginnt, das mit Ethylchlorformiat in Benzen reagiert. Schema
1 veranschaulicht die Reaktion.
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Bei
der Durchsicht der Patentliteratur, die die Synthese von Loratadin
betrifft, wird gefunden, dass es zwei Hauptzwischenprodukte gibt, über die
Verbindung a) erhalten wird. Die erste ist [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]pyridin-2-yl]-(1-methyl-4-piperidyl)methanon
der Formel b) und die zweite ist 8-Chlor-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11-on
der Formel c).
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Das
Schering-Patent
US 4,731,447 beschreibt
die Synthese der Verbindung a) aus Verbindung b), wobei die letztere
Verbindung aus 3-Methyl-2-cyanopyridin in vier Schritten erhalten
wird. Verbindung b) ergibt Verbindung a) durch Cyclisierung mit
einer Supersäure
mit einer Hammett-Säurekonstante
unter -12. Patent 4,731,447 beschreibt wiederum die Synthese der
Verbindung c) aus 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridincarboxamid
in einem einzelnen Schritt durch Behandlung mit einer Supersäure oder
in drei Schritten ohne die Verwendung einer Supersäure.
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Angesichts
ihrer chemischen Korrosivität
ist die industrielle Verwendung von Supersäuren jedoch problematisch.
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Die
Synthese von a) aus Verbindung c) ist in dem Schering-Patent
US 4,659,716 beschrieben.
a) wird durch Reagieren der Verbindung c) mit dem Grignard-Reagens
von 4-Chlor-N-methylpiperidin, um 8-Chlor-11-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ol
zu ergeben, das durch anschließende
Dehydratisierung a) ergibt, erhalten. Ein weiteres Verfahren, das
Beginnen mit Verbindung c) und das Erhalten von Loratadin ohne eine
Vorgehensweise über
Verbindung a) umfasst, wird in der Schering-Patentanmeldung WO 00/37457
beschrieben. In diesem Fall verläuft
die Synthese über
eine Wittig-Reaktion
zwischen Verbindung c) und einem Phosphorylid, wobei die Reaktion
ein unstabiles „β-Hydroxyphospho nat"-Zwischenprodukt
erzeugt. Wegen seiner Instabilität
muss das Zwischenprodukt „β-Hydroxyphosphonat" durch Zugeben eines
Protonierungsmittels (Wasser oder Essigsäure) stabilisiert werden und
nur danach kann es durch thermische Zersetzung Loratadin ergeben.
Wie in WO 00/37457 beschrieben, ist das Produkt jedoch nicht in
reiner Form, sondern muss mehrmals durch Destillation gereinigt
und zum Schluss umkristallisiert werden, um die Verunreinigungen
des Lösungsmittels,
der Verbindung c) und phosphorhaltiger Verbindungen zu entfernen.
Zusätzlich
dazu, dass es umständlich
ist, umfasst dieses Verfahren daher auch Verluste an Produkt.
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Die
bisher beschriebenen Synthesen bringen daher verschiedene Nachteile
mit sich, die eine große Anzahl
von Schritten, die Verwendung von Reagenzien, die auf dem industriellen
Niveau schwer zu handhaben sind, die Bildung unerwünschter
Nebenreaktionsprodukte und daher Reaktionen, um das Produkt oder das
Zwischenprodukt zu reinigen, was die Ausbeuten reduziert, umfassen.
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Überraschenderweise
ist jetzt ein Verfahren gefunden worden, das einen der Gesichtspunkte
der vorliegenden Erfindung darstellt, wobei es dieses Verfahren
möglich
macht, Loratadin aus 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin
der Formel I zu synthetisieren.
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Die
Verbindung I reagiert mit 3-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart einer
starken Base, um die Verbindung der Formel II zu ergeben.
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Die
Verbindung II, die in Gegenwart des Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin
in einem inerten Lösungsmittel
reagiert, ergibt die Verbindung III, begleitet von kleinen Mengen
der Verbindung VI.
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Die
Verbindung III, zusammen mit Verbindung VI, die vorliegen kann,
wird dann unter hydrolytischen Bedingungen in das Zwischenprodukt
b) und schließlich
aus dem Zwischenprodukt in Loratadin durch bekannte Verfahren umgewandelt.
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Schema
2 vergleicht das Verfahren, das die Aufgabe der vorliegenden Erfindung
ist, mit den Verfah ren, die von Schering beschrieben sind, gekennzeichnet
durch die Abkürzungen
Z, S1 bzw. S2,
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Ein
zweiter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist durch die neuen
Verbindungen der Formeln I, II und III und deren Verwendung zur
Herstellung von Loratadin dargestellt.
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Ein
dritter Gesichtspunkt ist durch ein Verfahren zum Erhalt des Zwischenproduktes
b) aus Verbindung I, die durch Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid
(LDA) bei 0 °C
und dann mit 3-Chlorbenzylchlorid die Verbindung II ergibt, dargestellt.
Anschließende
Behandlung der Verbindung II mit dem Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin
produziert Verbindung III, die wiederum nach Hydrolyse das Zwischenprodukt
b) ergibt.
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Ein
vierter Gesichtspunkt der Erfindung ist durch ein alternatives Verfahren,
im Verhältnis
zu den Verfahren S1 und S2 von Schema 2, zum Erhalt des Zwischenproduktes
c) aus Verbindung II, die hydrolysiert wird, um 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]pyridin-2-carbonsäure der
Formel IV zu ergeben, dargestellt.
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Die
Säurefunktion
der Verbindung IV wird in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und
dann über
eine Friedel-Crafts-Reaktion gekuppelt, um das Zwischenprodukt c)
zu ergeben.
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Ein
fünfter
Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Synthetisieren
von Loratadin durch Herstellung der Verbindung II, um c) gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren zu ergeben, gefolgt von Umwandlung von c)
in Loratadin gemäß bekannter
Verfahren.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung besteht aus der Verwendung von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin
der Formel I als Ausgangsverbindung.
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Die
Verwendung von Oxazolin-Analogen, wie 4-Methyl-, 4,4-Diethyl- oder 4-Ethyloxazolin,
die den gleichen Substituenten in Position 2 tragen, fällt offensichtlich
innerhalb des Erfindungsgedankens. Die Wahl des 4,4-Dimethyloxazolins
(Verbindung I) basiert ausschließlich auf Kriterien der Wirtschaftlichkeit
des Verfahrens.
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Der
Weg, der gefunden wurde, am vorteilhaftesten für den Erhalt der Verbindung
I zu sein, ist der, der in dem Artikel von Fryzuk M.D., Jafarpour
L. und Rettig S.J., Tetrahedron:Asymmetry, 1998,9,3191 beschrieben
ist. Die experimentellen Bedingungen zum Erhalt von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin
wurden diesem Artikel entnommen. Die letztere Verbindung wird durch
Reaktion zwischen 2-Cyano-3-methylpyridin und 1,1-Dimethylaminoethanol
unter Verwendung von wasserfreiem ZnCl2 als
Katalysator bei 140 °C
für 15
Stunden in Abwesenheit von Lösungsmittel
erhalten.
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Die
auf diese Weise erhaltene Verbindung I wurde mit 3-Chlorbenzylchlorid
oder einem Analog davon (siehe Schema 3) in Gegenwart einer starken
Base, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA), reagiert.
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Die
Reaktion wurde in einem inerten Lösungsmittel (THF, Toluen, Diethylether
oder Hexan) ausgeführt;
Tetrahydrofuran (THF) und ein Temperaturbereich zwischen –15 °C und 25 °C und vorzugsweise
zwischen –5 °C und +5 °C sind besonders
bevorzugt, um 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin der Formel
II zu ergeben.
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Durch
Reagieren der Verbindung II mit dem Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin,
das gemäß Standardverfahren
hergestellt wurde, in THF und bei einer Temperatur zwischen –40 °C und 0 °C und vorzugsweise
zwischen –20 °C und –10 °C wird [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)oxazolidin-2-yl)pyridin
der Formel III erhalten.
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Zugabe
des Grignard-Reagens zu Verbindung II findet selektiv statt und
daher wird, wie in Schema 2 zu sehen ist, ein zusätzlicher
Schritt vermieden, der jedoch nach dem Schering-Verfahren S1 notwendig
ist. [0025] Verbindung III kann schließlich durch Hydrolyse in b)
umgewandelt werden und Loratadin wird aus diesem Produkt gemäß bekannter
Verfahren erhalten.
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Die
folgenden experimentellen Beispiele werden jetzt zum Zwecke des
eindeutigeren Veranschaulichens der Erfindung, ohne sie jedoch zu
beschränken,
gegeben.
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Beispiel 1
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Synthese
von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin
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100g
(0,847 mol) 3-Methyl-2-cyanopyridin, 151,08 g (1,695 mol) 2-Methyl-2-aminopropanol
und 5,77 g wasserfreies ZnCl2 (0,042 mol)
werden in einen 300 ml ummantelten Reaktionsapparat eingetragen,
die Temperatur wird auf 140 °C
erhöht
(bei etwa 60 °C
wird eine Lösung
erhalten) und bei 140 °C
für 15–18 Stunden
gehalten. Während
der Reaktion entwickeln sich Ammoniakdämpfe und diese werden in einer
Falle mit verdünnter
Salzsäure
gesammelt. Das Ende der Reaktion wird durch TLC überwacht. Am Ende der Reaktion wird
die Mischung auf 60 °C
gekühlt
und an diesem Punkt wird sie durch einen Gooch-Tiegel filtriert,
um etwa 190,06 g weißer
Salze zu ergeben. Das Kühlen
wird dann bis zu Raumtemperatur fortgesetzt. 250 g Toluen und 99
g gesättigte
NaCl-Lösung
werden zugegeben. Die wässrige
Phase wird erneut mit Toluen extrahiert und die organischen Phasen
werden vereinigt und dann nochmals gewaschen, wobei dadurch das
nichtumgesetzte Dimethylaminoethanol entfernt wird. Die Toluenlösung wird
eingedampft, um 166,5 g eines blassroten Öls mit einem HPLC-Titer der
Verbindung I von 95,3% zu ergeben, wobei der Rest aus der Verbindung
der Formel V besteht.
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Die
Verbindung V kann wiederum in das Oxazolin durch Behandlung mit
Mesylchlorid und Triethylamin in CH2Cl2 bei –5 °C umgewandelt
werden.
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Die
Verbindung I kann auch bei 105–112 °C und bei
1,5 mm Hg destilliert werden, um einen Oxazolin-Titer >97%
zu ergeben. Ausbeute 98,5 Verbindung I: 1H-NMR
(200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,52 (dd, J = 4,3 und
1,8 Hz, 1 H); 7,57 (dd, J = 7,9 und 1,8 Hz, 1 H); 7,25 (dd, J =
7,9 und 4,3 Hz, 1 H); 4,14 (s, 2 H) ; 2,59 (s, 6 H) ; 1,42 (s, 6
H).
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Beispiel 2
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Synthese
von 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin
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521,7
ml wasserfreies THF und 521,7 ml 2M LDA-Lösung
(1,04 mol) werden in einen 3-Liter ummantelten Reaktionsapparat,
der mit einem mechanischen Rührer
und einem Thermometer ausgestattet ist, eingetragen und unter einer
Stickstoffatmosphäre
gehalten, die interne Temperatur wird auf –5 °C gebracht und eine Lösung, die
aus 158,8 g Oxazolin (0,835 mol) und 834,7 ml wasserfreiem THF besteht,
wird dann langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0 °C gehalten
wird. Nach dem Zugeben von einigen Tropfen der Lösung wird eine stark blau-violette
Farbe erhalten. Die gesamte Zugabezeit beträgt etwa eine Stunde. 154,6 g
(0,96 mol) 3-Chlorbenzylchlorid werden dann über etwa 1,5 Stunden zugegeben,
während
die Temperatur immer noch bei 0 °C
gehalten wird. Am Ende der Reaktion werden 521,7 g Wasser zugegeben,
während
die Temperatur auf 20–25 °C gebracht
wird. Die zwei Phasen werden dann getrennt und die organische Phase wird
eingedampft, um ein Öl
zu ergeben. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird in Toluen
aufgenommen und durch Tonsil filtriert. Das Filtrat wird konzentriert,
um 268,1 g eines Öls
mit einem HPLC-Titer von 79% zu ergeben. 91,8% Umwandlung, Ausbeute
= 80,2 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm) :
8, 58 (dd, 1 H) ; 7, 31-7,10
(m, 5 H); 4,17 (s, 2 H); 3,37–3,28
(m, 2 H); 2,95-2,86
(m, 2 H) ; 1,47 (s, 6 H) 13C-NMR (50 MHz,
CDCl3) δ (ppm)
: 160,78 (s) ; 147,75 (d) ; 146,07 (s); 144,10 (s); 139,22 (d);
138,52 (s); 134,44 (s) ; 129,98 (d) ; 129,11 (d) ; 127,07 (d) ;
126,61 (d) ; 125,22 (d) ; 79,02 (t) ; 69,07 (s) ; 37,37 (t) ; 35,84
(t) ; 28,98 (q, zwei zusammenfallende Methyls).
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Beispiel 3
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Synthese
von [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-2-yl]pyridin
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Herstellung des Grignard-Reagens
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10
g Magnesium-Feilspäne
(0,41 mol) und 163 g wasserfreies THF werden in einen 400 ml Reaktionsapparat,
der mit einem mechanischen Rührer,
einem Blasenkondensator, einem Thermometer und einem 100 ml Tropftrichter
ausgestattet ist, unter einer Stickstoffatmosphäre eingetragen. Das System
wird auf 60 °C
gebracht und etwa 1 ml Vitride® (70 Gew.-% Lösung von
Natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)aluminat in Toluen) und etwa 5
der Lösung
von 4-Chlor-N-methylpiperidin (57,7 g, 0,41 mol) in 163 g wasserfreiem
THF werden zugegeben. Nach einigen Minuten wird eine leichte Exothermität beobachtet.
Der Rest der Lösung
wird dann langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe vollendet ist, wird
das Reaktionsgemisch übernacht
bei 60 °C
gehalten. Die Grignard-Suspension, die leicht zu rühren ist,
wird ohne weitere Modifikation in der nachfolgenden Kupplungsstufe
verwendet.
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Kupplung
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116
g rohes 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin
(0,32 mol)und 368,6 g wasserfreies THF werden in einen 1 Liter Reaktionsapparat,
der mit einem mechanischen Rührer,
einem Thermometer und einem 500 ml Tropftrichter ausgestattet ist,
unter einer Stickstoffatmosphäre
eingetragen. Die Lösung
wird auf –20 °C abgekühlt. Die
Zugabe des Grignard-Reagens, das in der vorhergehenden Stufe hergestellt
wurde, wird dann begonnen, während
die Temperatur bei etwa –20 °C gehalten
wird. Als nächstes
wird das Kühlen
beendet und dem System gestattet, zu Raumtemperatur zurückzukehren.
Der Fortschritt der Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach dem
Belassen übernacht
bei Raumtemperatur zeigt die HPLC-Überwachung etwa 2,9% (nach
Flächeninhalt)
an nichtumgesetztem 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin.
Die Mischung wird mit Toluen (200 ml) verdünnt und 270 g Essigsäure (wässrige 10
Gew.-% Lösung)
werden langsam zugegeben. Die resultierende Mischung wird für etwa 30
Minuten gerührt
und dann für
weitere 30 Minuten stehen gelassen. Die Phasen werden getrennt. Die
organische Phase ergibt 146 g eines Rohprodukts in der Form eines
dunklen Öls,
das aus einer Mischung aus Verbindung III und einer kleinen Menge
der Verbindung VI besteht. Die Mischung der zwei Produkte wird in
der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
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Beispiel 4
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Synthese
von [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridyl](1-methyl-4-piperidyl)methanon
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24,1
g Rohprodukt, das aus der Reaktion von Beispiel 3 erhalten wurde,
51,4 g H2O und 10,2 g HCl (31 Gew.-%) werden
in einen 250 ml Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und
einem Blasenkondensator ausgestattet ist, eingetragen. Die auf diese
Weise erhaltene Lösung
wird zum Rückfluss
gebracht. Nach Erwärmen
unter Rückfluss
für 14
Stunden weisen TLC- und 1H-NMR-Kontrollen
auf das Verschwinden des Substrats hin. Die Mischung wird auf Raumtemperatur
abgekühlt,
mit Dichlormethan (CH2Cl2)
(50 ml) verdünnt
und Natriumhydroxid (NaOH) (30 Gew.-%) wird bis zu pH = 8,5–9 zugegeben.
Die organische Phase wird über
Natriumsulfat (Na2SO4)
getrocknet und das Lösungsmittel
unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt in der Form eines dunklen Öls wird
durch HPLC analysiert (Flächeninhalt
etwa 58%). Das Keton kann aus H2O in der Form
des Hydrochlorids kristallisiert werden.
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Beispiel 5
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Synthese
von 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-pyridin-2-carbonsäure
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268,1
g (0,67 mol) Verbindung II und 645,6 g H2O
werden in einen 2 Liter Reaktionsapparat, der mit einem mechanischen
Rührer
ausgestattet ist, bei Raumtemperatur eingetragen. 787,3 g 31 %ige
HCl werden zu dieser Dispersion zugegeben. Die resultierende Mischung
wird dann zum Rückfluss
gebracht und für
mindestens 8 Stunden belassen. Die Reaktion wird durch TLC überwacht.
Am Ende der Reaktion wird die Mischung auf 60 °C abgekühlt, 1340,6 g Toluen werden
zugegeben, die Mischung wird zu etwa pH 5 mit 30 %iger NaOH gebracht
und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird erneut mit
Toluen extrahiert, die zwei organischen Phasen werden vereinigt
und das Toluen wird abgedampft, um 219 g eines dunklen Öls mit einem
Titer von 80% zu ergeben.
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Ein
festes weißes
Produkt kann aus diesem Öl
durch Kristallisation aus Toluen bei 0 °C erhalten werden.
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Beispiel 6
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Synthese
von 8-Chlor-5,6-dihydrobenzo[5, 6]cyclohepta[1, 2-b]pyrid-11-on
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5
g Verbindung IV mit einem Titer von 70% werden in einen 250 ml Reaktionsapparat
eingetragen, 70 g SOCl2 werden tropfenweise
bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wird auf 55–60 °C gebracht und
für drei
Stunden reagieren gelassen. Das Verschwinden der Säure wird
durch TLC überwacht
und der Überschuss
an SOCl2 dann abdestilliert, um 6 g eines
dunklen Rückstandes
zu ergeben. Dieser Rückstand wird
in etwa 10 ml Dichlormethan gelöst,
das Reaktionsgemisch wird auf 0 °C
abgekühlt
und 5,3 g AlCl3 werden dann portionsweise
zugegeben. Die resultierende Mischung wird dann übernacht bei zwischen –5 °C und 0 °C belassen.
Am Ende der Reaktion wird die Mischung mit 1N HCl angesäuert, während die
Temperatur zwischen 10–15 °C gehalten
wird, die Phasen werden getrennt, eine zweite Säureextraktion wird mit 50 ml
Wasser ausgeführt
und die wässrigen
Phasen werden vereinigt und mit NaOH zu pH 12 basisch gemacht und
dann erneut mit Toluen extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wird ein Feststoff erhalten, der, wenn er aus Diisopropylether kristallisiert
wird, 2 g eines blassgelben Feststoffs mit einem NMR-Titer > 99% ergibt, 62% Ausbeute.