DE60208703T2

DE60208703T2 - Prozess zur herstellung von 4- (8-chloro-5, 6-dihydro-11h-benzo-ä5,6ü-cyclohepta-ä1,2-bü-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarbonsäureethylester (loratadine)

Info

Publication number: DE60208703T2
Application number: DE60208703T
Authority: DE
Inventors: Vincenzo Cannata; Livius Cotarca; Ivan Michieletto; Stefano Poli
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zach System SpA
Priority date: 2001-11-05
Filing date: 2002-10-29
Publication date: 2006-10-19
Also published as: ES2256543T3; CN1599736A; NO20042297L; HUP0402390A2; HUP0402390A3; JP2005513005A; ITMI20012308A1; NZ533287A; EP1442035A1; CA2465686C; DE60208703T8; IL161734A0; CA2465686A1; CN100366620C; US7449583B2; WO2003040140A1; EA200400642A1; NO326489B1; EA007740B1; MXPA04004255A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Loratadin, einem medizinischen Produkt mit Antihistamin-Aktivität. Loratadin ist Ethyl-4-(8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarboxylat (The Merck Index, 12. Ausgabe, 5608, S. 953). Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zum Synthetisieren von Loratadin aus einem neuen Zwischenprodukt, 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin.
Loratadin wurde zum ersten Mal in dem Schering-Patent US 4 282 233 beschrieben. In dem Patent wird beschrieben, dass die Synthese von Loratadin mit 8-Chlor-11-(1-methylpiperid-4-yliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin a) beginnt, das mit Ethylchlorformiat in Benzen reagiert. Schema 1 veranschaulicht die Reaktion.
Schema 1
Bei der Durchsicht der Patentliteratur, die die Synthese von Loratadin betrifft, wird gefunden, dass es zwei Hauptzwischenprodukte gibt, über die Verbindung a) erhalten wird. Die erste ist [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]pyridin-2-yl]-(1-methyl-4-piperidyl)methanon der Formel b) und die zweite ist 8-Chlor-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11-on der Formel c).
Das Schering-Patent US 4,731,447 beschreibt die Synthese der Verbindung a) aus Verbindung b), wobei die letztere Verbindung aus 3-Methyl-2-cyanopyridin in vier Schritten erhalten wird. Verbindung b) ergibt Verbindung a) durch Cyclisierung mit einer Supersäure mit einer Hammett-Säurekonstante unter -12. Patent 4,731,447 beschreibt wiederum die Synthese der Verbindung c) aus 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridincarboxamid in einem einzelnen Schritt durch Behandlung mit einer Supersäure oder in drei Schritten ohne die Verwendung einer Supersäure.
Angesichts ihrer chemischen Korrosivität ist die industrielle Verwendung von Supersäuren jedoch problematisch.
Die Synthese von a) aus Verbindung c) ist in dem Schering-Patent US 4,659,716 beschrieben. a) wird durch Reagieren der Verbindung c) mit dem Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin, um 8-Chlor-11-(1-methylpiperidin-4-yl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ol zu ergeben, das durch anschließende Dehydratisierung a) ergibt, erhalten. Ein weiteres Verfahren, das Beginnen mit Verbindung c) und das Erhalten von Loratadin ohne eine Vorgehensweise über Verbindung a) umfasst, wird in der Schering-Patentanmeldung WO 00/37457 beschrieben. In diesem Fall verläuft die Synthese über eine Wittig-Reaktion zwischen Verbindung c) und einem Phosphorylid, wobei die Reaktion ein unstabiles „β-Hydroxyphospho nat"-Zwischenprodukt erzeugt. Wegen seiner Instabilität muss das Zwischenprodukt „β-Hydroxyphosphonat" durch Zugeben eines Protonierungsmittels (Wasser oder Essigsäure) stabilisiert werden und nur danach kann es durch thermische Zersetzung Loratadin ergeben. Wie in WO 00/37457 beschrieben, ist das Produkt jedoch nicht in reiner Form, sondern muss mehrmals durch Destillation gereinigt und zum Schluss umkristallisiert werden, um die Verunreinigungen des Lösungsmittels, der Verbindung c) und phosphorhaltiger Verbindungen zu entfernen. Zusätzlich dazu, dass es umständlich ist, umfasst dieses Verfahren daher auch Verluste an Produkt.
Die bisher beschriebenen Synthesen bringen daher verschiedene Nachteile mit sich, die eine große Anzahl von Schritten, die Verwendung von Reagenzien, die auf dem industriellen Niveau schwer zu handhaben sind, die Bildung unerwünschter Nebenreaktionsprodukte und daher Reaktionen, um das Produkt oder das Zwischenprodukt zu reinigen, was die Ausbeuten reduziert, umfassen.
Überraschenderweise ist jetzt ein Verfahren gefunden worden, das einen der Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung darstellt, wobei es dieses Verfahren möglich macht, Loratadin aus 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin der Formel I zu synthetisieren.
Die Verbindung I reagiert mit 3-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart einer starken Base, um die Verbindung der Formel II zu ergeben.
Die Verbindung II, die in Gegenwart des Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin in einem inerten Lösungsmittel reagiert, ergibt die Verbindung III, begleitet von kleinen Mengen der Verbindung VI.
Die Verbindung III, zusammen mit Verbindung VI, die vorliegen kann, wird dann unter hydrolytischen Bedingungen in das Zwischenprodukt b) und schließlich aus dem Zwischenprodukt in Loratadin durch bekannte Verfahren umgewandelt.
Schema 2
Schema 2 vergleicht das Verfahren, das die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, mit den Verfah ren, die von Schering beschrieben sind, gekennzeichnet durch die Abkürzungen Z, S1 bzw. S2,
Ein zweiter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist durch die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III und deren Verwendung zur Herstellung von Loratadin dargestellt.
Ein dritter Gesichtspunkt ist durch ein Verfahren zum Erhalt des Zwischenproduktes b) aus Verbindung I, die durch Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) bei 0 °C und dann mit 3-Chlorbenzylchlorid die Verbindung II ergibt, dargestellt. Anschließende Behandlung der Verbindung II mit dem Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin produziert Verbindung III, die wiederum nach Hydrolyse das Zwischenprodukt b) ergibt.
Ein vierter Gesichtspunkt der Erfindung ist durch ein alternatives Verfahren, im Verhältnis zu den Verfahren S1 und S2 von Schema 2, zum Erhalt des Zwischenproduktes c) aus Verbindung II, die hydrolysiert wird, um 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]pyridin-2-carbonsäure der Formel IV zu ergeben, dargestellt.
Die Säurefunktion der Verbindung IV wird in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dann über eine Friedel-Crafts-Reaktion gekuppelt, um das Zwischenprodukt c) zu ergeben.
Ein fünfter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Synthetisieren von Loratadin durch Herstellung der Verbindung II, um c) gemäß dem oben beschriebenen Verfahren zu ergeben, gefolgt von Umwandlung von c) in Loratadin gemäß bekannter Verfahren.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht aus der Verwendung von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin der Formel I als Ausgangsverbindung.
Die Verwendung von Oxazolin-Analogen, wie 4-Methyl-, 4,4-Diethyl- oder 4-Ethyloxazolin, die den gleichen Substituenten in Position 2 tragen, fällt offensichtlich innerhalb des Erfindungsgedankens. Die Wahl des 4,4-Dimethyloxazolins (Verbindung I) basiert ausschließlich auf Kriterien der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens.
Der Weg, der gefunden wurde, am vorteilhaftesten für den Erhalt der Verbindung I zu sein, ist der, der in dem Artikel von Fryzuk M.D., Jafarpour L. und Rettig S.J., Tetrahedron:Asymmetry, 1998,9,3191 beschrieben ist. Die experimentellen Bedingungen zum Erhalt von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin wurden diesem Artikel entnommen. Die letztere Verbindung wird durch Reaktion zwischen 2-Cyano-3-methylpyridin und 1,1-Dimethylaminoethanol unter Verwendung von wasserfreiem ZnCl₂ als Katalysator bei 140 °C für 15 Stunden in Abwesenheit von Lösungsmittel erhalten.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung I wurde mit 3-Chlorbenzylchlorid oder einem Analog davon (siehe Schema 3) in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA), reagiert.
Die Reaktion wurde in einem inerten Lösungsmittel (THF, Toluen, Diethylether oder Hexan) ausgeführt; Tetrahydrofuran (THF) und ein Temperaturbereich zwischen –15 °C und 25 °C und vorzugsweise zwischen –5 °C und +5 °C sind besonders bevorzugt, um 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin der Formel II zu ergeben.
Schema 3
Durch Reagieren der Verbindung II mit dem Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin, das gemäß Standardverfahren hergestellt wurde, in THF und bei einer Temperatur zwischen –40 °C und 0 °C und vorzugsweise zwischen –20 °C und –10 °C wird [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)oxazolidin-2-yl)pyridin der Formel III erhalten.
Zugabe des Grignard-Reagens zu Verbindung II findet selektiv statt und daher wird, wie in Schema 2 zu sehen ist, ein zusätzlicher Schritt vermieden, der jedoch nach dem Schering-Verfahren S1 notwendig ist. [0025] Verbindung III kann schließlich durch Hydrolyse in b) umgewandelt werden und Loratadin wird aus diesem Produkt gemäß bekannter Verfahren erhalten.
Die folgenden experimentellen Beispiele werden jetzt zum Zwecke des eindeutigeren Veranschaulichens der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken, gegeben.
Beispiel 1
Synthese von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin
100g (0,847 mol) 3-Methyl-2-cyanopyridin, 151,08 g (1,695 mol) 2-Methyl-2-aminopropanol und 5,77 g wasserfreies ZnCl₂ (0,042 mol) werden in einen 300 ml ummantelten Reaktionsapparat eingetragen, die Temperatur wird auf 140 °C erhöht (bei etwa 60 °C wird eine Lösung erhalten) und bei 140 °C für 15–18 Stunden gehalten. Während der Reaktion entwickeln sich Ammoniakdämpfe und diese werden in einer Falle mit verdünnter Salzsäure gesammelt. Das Ende der Reaktion wird durch TLC überwacht. Am Ende der Reaktion wird die Mischung auf 60 °C gekühlt und an diesem Punkt wird sie durch einen Gooch-Tiegel filtriert, um etwa 190,06 g weißer Salze zu ergeben. Das Kühlen wird dann bis zu Raumtemperatur fortgesetzt. 250 g Toluen und 99 g gesättigte NaCl-Lösung werden zugegeben. Die wässrige Phase wird erneut mit Toluen extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt und dann nochmals gewaschen, wobei dadurch das nichtumgesetzte Dimethylaminoethanol entfernt wird. Die Toluenlösung wird eingedampft, um 166,5 g eines blassroten Öls mit einem HPLC-Titer der Verbindung I von 95,3% zu ergeben, wobei der Rest aus der Verbindung der Formel V besteht.
Die Verbindung V kann wiederum in das Oxazolin durch Behandlung mit Mesylchlorid und Triethylamin in CH₂Cl₂ bei –5 °C umgewandelt werden.
Die Verbindung I kann auch bei 105–112 °C und bei 1,5 mm Hg destilliert werden, um einen Oxazolin-Titer >97% zu ergeben. Ausbeute 98,5 Verbindung I: ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,52 (dd, J = 4,3 und 1,8 Hz, 1 H); 7,57 (dd, J = 7,9 und 1,8 Hz, 1 H); 7,25 (dd, J = 7,9 und 4,3 Hz, 1 H); 4,14 (s, 2 H) ; 2,59 (s, 6 H) ; 1,42 (s, 6 H).
Beispiel 2
Synthese von 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin
521,7 ml wasserfreies THF und 521,7 ml 2M LDA-Lösung (1,04 mol) werden in einen 3-Liter ummantelten Reaktionsapparat, der mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, eingetragen und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, die interne Temperatur wird auf –5 °C gebracht und eine Lösung, die aus 158,8 g Oxazolin (0,835 mol) und 834,7 ml wasserfreiem THF besteht, wird dann langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0 °C gehalten wird. Nach dem Zugeben von einigen Tropfen der Lösung wird eine stark blau-violette Farbe erhalten. Die gesamte Zugabezeit beträgt etwa eine Stunde. 154,6 g (0,96 mol) 3-Chlorbenzylchlorid werden dann über etwa 1,5 Stunden zugegeben, während die Temperatur immer noch bei 0 °C gehalten wird. Am Ende der Reaktion werden 521,7 g Wasser zugegeben, während die Temperatur auf 20–25 °C gebracht wird. Die zwei Phasen werden dann getrennt und die organische Phase wird eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird in Toluen aufgenommen und durch Tonsil filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, um 268,1 g eines Öls mit einem HPLC-Titer von 79% zu ergeben. 91,8% Umwandlung, Ausbeute = 80,2 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ (ppm) : 8, 58 (dd, 1 H) ; 7, 31-7,10 (m, 5 H); 4,17 (s, 2 H); 3,37–3,28 (m, 2 H); 2,95-2,86 (m, 2 H) ; 1,47 (s, 6 H) ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ (ppm) : 160,78 (s) ; 147,75 (d) ; 146,07 (s); 144,10 (s); 139,22 (d); 138,52 (s); 134,44 (s) ; 129,98 (d) ; 129,11 (d) ; 127,07 (d) ; 126,61 (d) ; 125,22 (d) ; 79,02 (t) ; 69,07 (s) ; 37,37 (t) ; 35,84 (t) ; 28,98 (q, zwei zusammenfallende Methyls).
Beispiel 3
Synthese von [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-2-yl]pyridin
Herstellung des Grignard-Reagens
10 g Magnesium-Feilspäne (0,41 mol) und 163 g wasserfreies THF werden in einen 400 ml Reaktionsapparat, der mit einem mechanischen Rührer, einem Blasenkondensator, einem Thermometer und einem 100 ml Tropftrichter ausgestattet ist, unter einer Stickstoffatmosphäre eingetragen. Das System wird auf 60 °C gebracht und etwa 1 ml Vitride^® (70 Gew.-% Lösung von Natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)aluminat in Toluen) und etwa 5 der Lösung von 4-Chlor-N-methylpiperidin (57,7 g, 0,41 mol) in 163 g wasserfreiem THF werden zugegeben. Nach einigen Minuten wird eine leichte Exothermität beobachtet. Der Rest der Lösung wird dann langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe vollendet ist, wird das Reaktionsgemisch übernacht bei 60 °C gehalten. Die Grignard-Suspension, die leicht zu rühren ist, wird ohne weitere Modifikation in der nachfolgenden Kupplungsstufe verwendet.
Kupplung
116 g rohes 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin (0,32 mol)und 368,6 g wasserfreies THF werden in einen 1 Liter Reaktionsapparat, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem 500 ml Tropftrichter ausgestattet ist, unter einer Stickstoffatmosphäre eingetragen. Die Lösung wird auf –20 °C abgekühlt. Die Zugabe des Grignard-Reagens, das in der vorhergehenden Stufe hergestellt wurde, wird dann begonnen, während die Temperatur bei etwa –20 °C gehalten wird. Als nächstes wird das Kühlen beendet und dem System gestattet, zu Raumtemperatur zurückzukehren. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach dem Belassen übernacht bei Raumtemperatur zeigt die HPLC-Überwachung etwa 2,9% (nach Flächeninhalt) an nichtumgesetztem 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin. Die Mischung wird mit Toluen (200 ml) verdünnt und 270 g Essigsäure (wässrige 10 Gew.-% Lösung) werden langsam zugegeben. Die resultierende Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt und dann für weitere 30 Minuten stehen gelassen. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase ergibt 146 g eines Rohprodukts in der Form eines dunklen Öls, das aus einer Mischung aus Verbindung III und einer kleinen Menge der Verbindung VI besteht. Die Mischung der zwei Produkte wird in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 4
Synthese von [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridyl](1-methyl-4-piperidyl)methanon
24,1 g Rohprodukt, das aus der Reaktion von Beispiel 3 erhalten wurde, 51,4 g H₂O und 10,2 g HCl (31 Gew.-%) werden in einen 250 ml Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Blasenkondensator ausgestattet ist, eingetragen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird zum Rückfluss gebracht. Nach Erwärmen unter Rückfluss für 14 Stunden weisen TLC- und ¹H-NMR-Kontrollen auf das Verschwinden des Substrats hin. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan (CH₂Cl₂) (50 ml) verdünnt und Natriumhydroxid (NaOH) (30 Gew.-%) wird bis zu pH = 8,5–9 zugegeben. Die organische Phase wird über Natriumsulfat (Na₂SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt in der Form eines dunklen Öls wird durch HPLC analysiert (Flächeninhalt etwa 58%). Das Keton kann aus H₂O in der Form des Hydrochlorids kristallisiert werden.
Beispiel 5
Synthese von 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-pyridin-2-carbonsäure
268,1 g (0,67 mol) Verbindung II und 645,6 g H₂O werden in einen 2 Liter Reaktionsapparat, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, bei Raumtemperatur eingetragen. 787,3 g 31 %ige HCl werden zu dieser Dispersion zugegeben. Die resultierende Mischung wird dann zum Rückfluss gebracht und für mindestens 8 Stunden belassen. Die Reaktion wird durch TLC überwacht. Am Ende der Reaktion wird die Mischung auf 60 °C abgekühlt, 1340,6 g Toluen werden zugegeben, die Mischung wird zu etwa pH 5 mit 30 %iger NaOH gebracht und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird erneut mit Toluen extrahiert, die zwei organischen Phasen werden vereinigt und das Toluen wird abgedampft, um 219 g eines dunklen Öls mit einem Titer von 80% zu ergeben.
Ein festes weißes Produkt kann aus diesem Öl durch Kristallisation aus Toluen bei 0 °C erhalten werden.
Beispiel 6
Synthese von 8-Chlor-5,6-dihydrobenzo[5, 6]cyclohepta[1, 2-b]pyrid-11-on
5 g Verbindung IV mit einem Titer von 70% werden in einen 250 ml Reaktionsapparat eingetragen, 70 g SOCl₂ werden tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wird auf 55–60 °C gebracht und für drei Stunden reagieren gelassen. Das Verschwinden der Säure wird durch TLC überwacht und der Überschuss an SOCl₂ dann abdestilliert, um 6 g eines dunklen Rückstandes zu ergeben. Dieser Rückstand wird in etwa 10 ml Dichlormethan gelöst, das Reaktionsgemisch wird auf 0 °C abgekühlt und 5,3 g AlCl₃ werden dann portionsweise zugegeben. Die resultierende Mischung wird dann übernacht bei zwischen –5 °C und 0 °C belassen. Am Ende der Reaktion wird die Mischung mit 1N HCl angesäuert, während die Temperatur zwischen 10–15 °C gehalten wird, die Phasen werden getrennt, eine zweite Säureextraktion wird mit 50 ml Wasser ausgeführt und die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit NaOH zu pH 12 basisch gemacht und dann erneut mit Toluen extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird ein Feststoff erhalten, der, wenn er aus Diisopropylether kristallisiert wird, 2 g eines blassgelben Feststoffs mit einem NMR-Titer > 99% ergibt, 62% Ausbeute.

Claims

Verfahren zum Synthetisieren von Loratadin, das aus a) Reagieren von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin der Formel I
mit 3-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart einer starken Base, um 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin der Formel II
zu ergeben, b) Reagieren der Verbindung II mit dem Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin in einem inerten Lösungsmittel, um [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-2-yl]pyridin der Formel III
zu ergeben, c) Hydrolysieren der Verbindung III, um das Zwischenprodukt der Formel b)
zu ergeben, das durch bekannte Verfahren in Loratadin umgewandelt wird, besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei der starken Base vorzugsweise um Lithiumdiisopropylamid handelt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem inerten Lösungsmittel vorzugsweise um Tetrahydrofuran handelt.
Verfahren zum Synthetisieren des Zwischenproduktes b), das aus a) Reagieren von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin der Formel I
mit 3-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart einer starken Base, um 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin der Formel II
zu ergeben, b) Reagieren der Verbindung II mit dem Grignard-Reagens von 4-Chlor-N-methylpiperidin in einem inerten Lösungsmittel, um [3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-2-yl]pyridin der Formel III
zu ergeben, c) Hydrolysieren der Verbindung III, um das Zwischenprodukt der Formel b)
zu ergeben, besteht.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Lösungsmittel vorzugsweise um Tetrahydrofuran handelt, während es sich bei der starken Base vorzugsweise um Lithiumdiisopropylamid handelt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Hydrolyse vorzugsweise in einem sauren Medium durchgeführt wird.
Verfahren zum Synthetisieren des Zwischenproduktes c),
das aus a) Reagieren von 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin der Formel I
mit 3-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart einer starken Base, um 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin der Formel II
zu ergeben, b) Hydrolysieren der Oxazolingruppe der Verbindung der Formel II, um 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-pyridincarbonsäure der Formel IV
zu ergeben, c) Umwandeln der Verbindung der Formel IV in das entsprechende Säurechlorid und anschließend Kondensation, um die Verbindung c)
über eine Friedel-Crafts-Reaktion zu ergeben, besteht.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Lösungsmittel vorzugsweise um Tetrahydrofuran handelt, während es sich bei der starken Base vorzugsweise um Lithiumdiisopropylamid handelt.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Hydrolyse vorzugsweise in einem sauren Medium durchgeführt wird.
Verbindung, die aus a) 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin der Formel I
b) 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin der Formel II
c) 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-4-piperidyl)-oxazolidin-2-yl]pyridin der Formel III
ausgewählt ist.
Verwendung einer Verbindung, die aus a) 2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridin der Formel I, b) 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin der Formel II, c) 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-4-piperidyl) – oxazolidin-2-yl]pyridin der Formel III ausgewählt ist, zur Herstellung von Loratadin.