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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Xylyloxyalkylaminen
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gegen Tinnitus,
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Xylyloxyalkyl- und -arylamine
umfasst, und ein Verfahren zur Behandlung von Tinnitus.
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Beschreibung
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Tinnitus
ist eine Gehörerkrankung,
welche im Allgemeinen schätzungsweise
ungefähr
15% der Bevölkerung
in den USA und Europa betrifft. Bei ungefähr 4% ist er ausreichend ernst,
um zu bewirken, dass die daran leidenden Personen medizinische Hilfe
ersuchen.
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Bei
einer Umfrage waren 1091 Patienten, 83%, mit Tinnitus daran interessiert,
eine Behandlung gegen ihren Tinnitus zu erhalten (Lindberg, P. et al.,
Scand. Audiol., 1984; 13: 287–289).
Bei ungefähr 1%
der Bevölkerung
ist Tinnitus eine behindernde Erkrankung. Trotz der immensen Anstrengungen
und der Entwicklung einer Anzahl an Mitteln aus vielen Versuchen
war der Erfolg bei der Behandlung von Tinnitus sehr beschränkt, und
es existiert derzeit keine gut etablierte Behandlung, die über einen
Placeboeffekt hinaus eine über
längere
Zeit anhaltende Verringerung des Tinnitus zur Verfügung stellt
(Dobie, R. A., Laryngoscope, 1999; 109: 1202–1211). Zur Verbesserung der
Situation haben mehrere kürzlich
veröffentlichte Übersichtsartikel
hinsichtlich der pharmakologischen Behandlung von Tinnitus die Notwendigkeit
betont hinsichtlich verbesserter kontrollierter Versuche, besserer
Messverfahren und einem besseren Verständnis der zugrunde liegenden neurochemischen
Mechanismen der Erkrankung. Da viele Studien von neuen Arzneimitteln
auf diesem Gebiet anfänglich
eine gute Wirksamkeit aufzeigten, um später lediglich aufzuzeigen,
dass sie nicht wirksamer als ein Placebo sind, können unkontrollierte Studien
keinerlei Einsicht hinsichtlich behandlungsspezifischer Nutzen liefern
(Dobie, bereits ober zitiert).
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Bei
Tinnitus sind Placeboeffekte besonders stark. R. A. Dobie et al.
(Am. J. Otol., 1993; 14: 18–23)
waren der Ansicht, dass die bedeutendste Entdeckung in ihrer Studie
hinsichtlich der Wirksamkeit des tricyclischen Antidepressiva Nortriptylin
die war, dass hochsignifikante Placeboeffekte bei den meisten Variablen
auftraten, die zur Messung der Ergebnisse verwendet wurden. Hätte man
keine Placebogruppe mit einbezogen, könnte man schlussfolgern, dass
die Empfindung von Tinnitus durch Nortriptylin verringert wurde,
jedoch war der Unterschied der Verringerung nicht signifikant (Arzneimittel
43%, Placebo 30%).
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In
einer ungewöhnlich
umfassenden Doppelblind-Crossoverstudie befragte I. Donaldson (J. Laryngol.
Otol., 1981; 95: 947–951)
64 Patienten, um die Wirkung von Lidocain auf deren Tinnitus und
später
die Wirkung des Antikonvulsiva Carbamazepin zu bewerten. Es wurden
vier Antwortgruppen verwendet, um den Grad des Erfolgs aufzuzeichnen.
Die Ergebnisse bestätigten
frühere
Berichte hinsichtlich der Wirksamkeit der kurzfristigen Aufhebung
des Tinnitus bei einer großen
Zahl an betroffenen Patienten. Die Untersuchung der Ergebnisse für Carbamazepin konnte
jedoch keinerlei statistisch signifikanten Unterschied zwischen
den positiven Ergebnissen des Arzneimittels (45%) und eines Placebos
(35%) aufzeigen. Zwei der Patienten berichteten eine vollständige Aufhebung
des Tinnitus durch ein Placebo.
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Die
Wirksamkeit von Lidocain (obwohl es aufgrund seiner schnellen Ausscheidung
aus dem Kreislauf nicht therapeutisch verwendet werden kann) führte zu
Versuchen, ähnliche
Ergebnisse für die
nahe verwandten Arzneimittel Tocainid und Mexiletin (mex) zu erhalten.
Einige Studien konnten nicht aufzeigen, dass Tocainid wirksam ist,
jedoch untermauert zumindest eine Untersuchung dessen Wirksamkeit
(Lenarz, T., Gulzow, J., Laryng. Rhinol. Otol., 1985; 64: 604–608). Eine
klinische Crossoverstudie zeigte, dass eine Tocainidinfusion zu
einer 50%igen Verringerung der Tinnitusintensität führte. Eine Infusion mit einem
Placebo, wie bei anderen Placeboinfusionen, zeigte einen nicht signifikanten
Effekt (5%). Tocainid ist zu toxisch, um therapeutisch verwendet zu
werden, jedoch scheint dessen pharmakologische Wirksamkeit gesichert.
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Es
gibt lediglich zwei Untersuchungen hinsichtlich mex, die in der
Literatur berichtet werden. 1981 gaben M. S. McCormick und J. S.
Thomas (Clin. Otolaryngol., 1981; 6: 255–258) acht Patienten mit unilateralem
Tinnitus eine orale Bolusdosis von 400 mg an mex, und die Antwort
der Patienten wurde zu fünf
verschiedenen Zeiten während
eines Zeitraums von 24 Stunden mittels einer Übereinstimmungstechnik beurteilt.
Basierend auf den Plasmaniveaus zum Zeitpunkt der Beurteilungen
stellten die Autoren die Hypothese auf, dass die Tinnitusstärke bei
Plasmaniveaus von mehr als 0,5 mg/l verringert wurde. In einem Doppelblind-Crossoverversuch
wurden 32 Patienten dann dreimal täglich während 30 Tagen 200 mg gegeben.
Die Hypothese wurde jedoch nicht bestätigt, und das Arzneimittel
war nicht besser als ein Placebo.
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In
einer späteren
Studie (Salto, K. et al., Practica Otologica Kyoto, 1987; 80: 1307–1312) wurden
34 Patienten mit Tinnitus während
einer oder zwei Wochen täglich
oral 300 mg an mex gegeben. Es gab keine Placebogruppe. Wie in der
oben beschriebenen Donaldson-Studie wurden vier Antwortgruppen verwendet,
obwohl mit etwas weniger strengen Kriterien. Bei dieser Form der
Darstellung waren die Ergebnisse praktisch identisch mit den Placeboergebnissen
bei dem Carbamazepinversuch: 65% der Patienten in beiden Studien
zeigten keinen Effekt, 14,6% der Personen in der mex-Studie zeigten einen
Effekt über
50%, während
13 Personen in der Placebogruppe bei der Carbamazepin-Studie einen Effekt über 60%
aufzeigten. Die Autoren der mex-Studie räumen ein, dass 14,6% an Personen, die
einen guten Effekt aufzeigen, kein zufriedenstellendes Ergebnis
sind. Sie weisen darauf hin, dass die Ergebnisse aufzeigten, dass
Plasmaniveaus von oberhalb 0,7 mg/l dazu neigten, eine gute Linderung aufzuzeigen,
jedoch trifft dies für
lediglich zwei Patienten zu, während
drei Patienten, deren Niveaus oberhalb 0,7 mg/l lagen, eine Linderung
von weniger als 50 aufzeigten. Auch abgesehen von dem Fehlen eines
Placebos gibt es in dieser Studie methodische Schwächen: Der
Behandlungszeitraum war sehr kurz, und es fand keine nach dem Behandlungszeitraum
fortgeführte
Bewertung statt. Der Eindruck, dass dies eine Pilotstudie war, wird
durch einen Kommentar in einer späteren Studie verfestigt (Salto,
K. et al., Practica Otologica Kyoto (Suppl. 25), 1988: 15–20), wo
die Autoren schreiben, dass sie erwartet hatten, da Lidocain und
Tocainid eine gute Wirksamkeit bei Tinnitus aufzeigten, dass mex
ebenfalls dies tun würde,
dass jedoch ihre Erwartungen nicht erfüllt wurden.
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Keine
der beiden mex-Studien wurden erweitert oder wiederholt. Die Studie
von Saito et al. wurde auch niemals von anderen Forschern zitiert. Die
Forscher auf diesem Gebiet fanden keine der Studien als erfolgversprechend
genug, um mex erneut zu testen. Das Versagen zum Aufzeigen einer Wirkung
kann von unberücksichtigten
Faktoren abhängen.
Für ein
Arzneimittel wie mex mit einer Halbwertszeit von ungefähr acht
Stunden wird der Unterschied zwischen dem Spitzenwert und dem niedrigsten
Wert nach einer Verabreichung von jeweils acht Stunden mehr als
30% betragen (Zehender, M. et al., Zeitschr. Kardiol., 1987; 76:
501–506).
Wenn das Verhältnis
Plasmaniveau/Antwort steil ist, besteht ein Risiko, dass das Plasmaniveau
für einen
Teil der Zeit nicht therapeutisch wirksam sein wird. In dieser Studie
hinsichtlich der antiarrhythmischen Wirkungen von mex wurde Patienten
dreimal täglich
200 mg gegeben, derselbe Dosierungsbereich wie bei der Studie hinsichtlich
Tinnitus von McCormick und Thomas. Während das maximale Plasmaniveau
innerhalb von zwei Stunden erhalten wurden, war es am Ende des Dosisintervalls
von acht Stunden bei nahezu 50% der Patienten subtherapeutisch.
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Es
gibt weitere bedeutende Gründe,
warum mex einen therapeutischen Wert haben sollte, wenn die molekularen
Mechanismen, die Tinnitus zugrunde liegen, in Betracht gezogen werden.
J. A. Kaltenbach hat kürzlich
eine Zusammenfassung neuer Einsichten in die neuralen Grundlagen
von Tinnitus präsentiert.
Der auf Basis von elektrophysiologischen Studien verfügbare Beleg
lässt vermuten,
dass Tinnitus im Zusammenhang steht mit Störungen der spontanen neuralen
Aktivität
im Hörsystem.
Diese Abnormitäten
umfassen Erhöhungen
der spontanen Aktivität
(Hyperaktivität), Änderungen
beim Timing von neuralen Entladungen und eine Erhöhung der
Bursting-Aktivität
von Neuronen. Parallele Studien unter Verwendung von Verhaltenstestverfahren
belegten, dass Mittel, die diese neuralen Änderungen erzeugen, wie Salicylat
und Chinin, bei Tieren auch Tinnitus verursachen (J. Am. Acad. Audiol.,
2000; 11: 125–137).
Solche Studien wurden verwendet, um ein be deutendes Zentrum für Tinnitus
in dem Colliculus inferior im Mittelhirn zu lokalisieren. G. D.
Chen und P. J. Jastreboff (Hear Res., 1995; 82: 158–178) fanden,
dass Salicylat eine Erhöhung
der spontanen Aktivität
und den Ausbruch einer Aktivität
im Colliculus inferior vom Bursting-Typ induziert, was den Vorschlägen der
Autoren nach eine Tinnitus-verwandte Aktivität darstellt. In einer weiteren
Studie fanden auch Manabe, Y. et al. (JORL Soc. of Japan, 1998; 101:
807–813),
dass Salicylat, das Meerschweinchen in Dosen gegeben wurde, welche
eine Plasmakonzentration ergaben, die der entsprach, die bei Menschen
Tinnitus induziert, zu vermehrten spontanen neuralen Entladungen
führte.
Eine wiederholte neurale Aktivität
wird auch bei einigen Erkrankungen der Nerven und Muskeln gefunden.
Es gibt nun eine mögliche
Erklärung
für diese
abnormen Ereignisse.
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Die
normale Übertragung
von elektrischen Signalen in Nerven und Muskeln erfordert ein schnelles Öffnen und
Schließen
von durch Spannung aktivierten Na-Kanälen (Natrium-Kanälen). Unter
bestimmten Bedingungen schaffen es Kanäle nicht, sich zu schließen, was
zu einem geringen, nicht aktivierenden (oder fortdauernden, anhaltenden,
langsamen) Na-Strom führt.
Diese unvollständige
Deaktivierung erleichtert die Bildung eines Aktionspotentials, verkürzt Interspike-Intervalle
und fördert Burst-Entladungen.
Bei einigen vererbten Muskelerkrankungen, Myotonie, und bei einem
genetischen Herzzustand, der als Long-QT-Syndrom bezeichnet wird,
kann die unvollständige
Deaktivierung auf spezifische Modifikationen in den Na-Kanälen zurückverfolgt
werden. Bei neuralen Erkrankungen wurden bis jetzt keinerlei derartige
Mutationen gefunden, jedoch sind die anhaltenden Na-Ströme, welche
der Hyperexzitabilität
des Nervengewebes bei der Epilepsie und bestimmten Formen des Schmerzes
unterliegen, von derselben Natur. In den letzten Jahren wurden Studien
dieser Zustände
in großem
Maße unterstützt durch
die Verwendung des Toxins ATXII der Seeanemone. Es unterscheidet
sich von anderen Toxinen hinsichtlich der selektiven Erzeugung von
späten,
anhaltenden Natriumströmen,
ohne den Peakstrom, der bei einer normalen Nervenaktivität zu sehen
ist, zu beeinflussen. Es kann somit das Impulsverhalten in einem
normalen Muskel und Nerv verändern,
um es ähnlich
zu dem von erkranktem Gewebe zu machen. Eine wirksame Therapie für sowohl
Myotonie und bestimmte Formen von neuropathischen Schmerzsyndromen ist
die Verwendung von geringen Niveaus an intravenösen Niveaus an Lokalanästhetika/Antiarrhythmika
(z.B. Lidocain, Mexiletin). Diese Arzneimittel besitzen eine der
von ATXII entgegengerichtete Wirkung auf Na-Kanäle (Khodorova, A., Muscle & Nerve, 2001;
24: 634–647).
Gleichermaßen
bewirken bei dem Herz-LQT-Syndrom die Mutationen eine Erhöhung bei
späten
Strömen,
was zu späten Öffnungen
mit potentiell ernsten Konsequenzen führt. Wiederum sind Lidocain
und mex wirksam und verringern den späten Strom mehr als den Spitzenstrom.
Auch bei der Epilepsie haben lokale Anwendungen im Gehirn aufgezeigt,
dass die Art an neuralen Bursts verursacht werden, die charakteristisch
für diese
Erkrankung sind. Mehrere Autoren haben vorgeschlagen, dass Tinnitus
eine Form einer sensorischen Epilepsie ist, und andere, dass er
als eine Form einer chronischen Schmerzempfindung angesehen werden
sollte. Der letzte Vergleich aufgrund einer kürzlichen Übersicht basiert auf einer
Anzahl an Ähnlichkeiten zwischen
den beiden Zuständen,
und Schmerzen und Tinnitus werden oft durch dieselben pharmakologischen
Mittel gelindert, von denen am bemerkenswertesten bestimmte tricyclische
Antidepressiva, Antikonvulsiva wie Phenytoin und das Lokalanästhetikum
Lidocain sind. Die Ähnlichkeiten
könnten
anzeigen, dass beide Zustände
durch eine ähnliche
Läsion charakterisiert
sind, und dies hat zur Entwicklung einiger pharmakologischer Mittel
auf Basis ihrer schmerzlindernden Eigenschaften geführt. Unglücklicherweise
hat dieser Ansatz bis jetzt nicht zu einer wirksamen Behandlungsweise
geführt
(Simpson, J. J., Davies, W. E., TIPS, 1999; 20: 12–19).
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Es
ist nicht offensichtlich, warum dieses Modell fehlgeschlagen ist.
Der lakalanästhetische
Effekt von Lidocain ist abhängig
von dessen Na-Kanalblockierungsleistung. Es wurde üblicherweise
angenommen, dass sein Effekt auf Tinnitus dieselbe Ursache hat.
Die erhöhte
spontane Aktivität
im Colliculus inferior, von der angenommen wird, dass sie für Tinnitus
repräsentativ
ist, wird durch Lidocain aufgehoben (Manabe et al., bereits oben
zitiert). Es besteht jedoch keine statistische Korrelation zwischen
einer Na-Kanalblockierungsleistung und einem tinnitolytischen Effekt.
Es gibt viele Verbindungen mit größerer Blockierungsleistung
als Lidocain, welche ohne Wirkung auf Tinnitus sind. Seine schmerzlindernden
Eigenschaften bei chronischen Schmerzen sind auf spezielle neuropathische
Zustände
beschränkt.
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Die
Plasmakonzentration in diesen Fällen
ist 10- bis 20-mal niedriger als die, die zur Blockierung der Leitung
in Nerven notwendig ist. Es wurde vorgeschlagen, dass der Grund
für diese
Diskrepanz der sein könnte,
dass Untergruppen von Nerven existieren, die bei neuropathischen
Schmerzen aktiv sind, welche besonders sensitiv auf Lidocain sind.
Eine bedeutendere Erklärung
in diesem Zusammenhang würde
die sein, dass Lidocain wirksam in einer Maßnahme gegen das abnorme, wiederholte
Impulsfeuern ist, das in Zusammenhang mit einzelnen Erkrankungen
der Nerven und Muskeln aufgrund einer unvollständigen Deaktivierung in Na-Kanälen auftritt und
durch die Verabreichung von ATXII an normale Nerven- und Muskelfasern
nachgeahmt wird, was beschrieben wird von Khodorova et al. (bereits
oben zitiert).
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Obwohl
gleichermaßen
die Wirkung von Phenytoin auf Na-Kanäle dieselbe ist wie die von
Lokalanästhetika,
scheinen die spezifischen Details der Blockierungswirkung bei Phenytoin
diese gerade mit den richtigen Eigenschaften auszustatten, um ein
minimal toxisches Antikonvulsivum zu sein, das mit Anfall-erzeugenden
Mechanismen auf eine in hohem Maße selektive Weise wechselwirkt,
ohne die normale Funktionsweise des Gehirns zu beeinflussen (Rogawski,
M. A., Advances in Neurol., 1998; 76: 11–27). Zahlreiche andere Arzneimittel
sind viel bedeutendere Na-Kanalblocker, aber unbrauchbar als Antikonvulsiva.
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Die
Mutation in dem Gen, welches den Na-Kanal codiert, bewirkt das Long-QT-Syndrom,
für welches
ATXII als ein Modell fungiert, bietet ein weiteres Beispiel. Antiarrhythmika
werden in Gruppen unterteilt, worunter Arzneimittel der Gruppe 1
einen Effekt auf Na-Kanäle
aufweisen. Zwei Mitglieder der Gruppe 1b, Lidocain und mex, sind
in hohem Maße wirksam
bei dem LTQ-Syndrom, wohingegen Arzneimittel in 1a dies nicht sind,
mit einer Wirkung auf Herzmuskelimpulse, die ähnlich zu ATXII ist, und nicht
im Gegensatz zu den 1b-Arzneimittel steht. Arzneimittel der Gruppe
1a haben keinen lindernden Einfluss auf Tinnitus, wobei Chinidin
sogar Tinnitus verursacht. 1b-Arzneimittel wie Lidocain, Tocainid
und Phenytoin werden Tinnitus lindern. Unter den tricyclischen Antidepressiva
ist Amitriptylin das wirksamste bei Tinnitus. Es hat schmerzlindernde
Eigenschaften, die ähnlich
zu Lidocain und Phenytoin sind, und besitzt antiarrhythmische Wirkungen,
die ähnlich
zu Lokalanästhetika
sind.
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Unter
Berücksichtigung
dieser Fakten würde eine
Arbeitshypothese derart lauten, dass lediglich solche Antiarrhythmika/Lokalanästhetika,
Antikonvulsiva und tricyclische Antidepressiva, welche dieselbe
Art an Einfluss auf Na-Kanäle
aufweisen und folglich einen dem von ATXII gegenläufigen Effekt aufweisen,
wirksam bei der Tinnitusbehandlung sind. Gemäß dieser Hypothese wird mex
wirksam bei Tinnitus sein. Es scheint bei dieser Regel keine Ausnahme
zu geben. Die einzige Hauptgruppe von Arzneimitteln, die eine gewisse
Wirksamkeit bei der Tinnitusbehandlung aufgezeigt haben, sind die
Benzodiazepine. In diesem Fall wird angenommen, dass der Effekt
abhängig
ist von einer GABA-stimulierenden Wirkung, da GABA der Hauptinhibitortransmitter
im Nervensystem ist. Interessanterweise scheinen die Arzneimittel
mit dem gewünschten
Effekt auf Na-Kanäle
ebenso einen stimulierenden Effekt auf GABA aufzuzeigen. Dies wurde
kürzlich
für Lidocain,
Tocainid und mex gezeigt (Nordmark, J., Rydqvist, B., Neuroreport,
1997; 8: 465–468,
und unveröffentlichte Beobachtungen).
Die Wirkung auf GABA kann somit zur Wirkung auf Tinnitus beitragen.
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ATXII
wurde nicht als ein Screeningmodell für neue Arzneimittel bei der
Schmerz- oder Epilepsiebehandlung verwendet, es wurde jedoch zur
Entwicklung von Derivaten von mex und Tocainid bei bestimmten Formen
von Myotonie verwendet. Das Modell war besonders wertvoll im Fall
von mex, das einen engen therapeutischen Bereich aufweist, da es ermöglicht,
dass neue Arzneimittel getestet werden können, welche eine größere Wirksamkeit
bei der Verringerung von deaktivierenden Strömen als bei der Verringerung
von normalen Strömen
anzeigen können
(Desaphy, J. F. et al., Neuromuscular Disorders, 1999; 9: 182–189, Desaphy,
J. F. et al., Brit. J. Pharmacol., 1999; 128: 1165–1174).
Basierend auf den Ergebnissen in Myotoniestudien und der Verwendung
desselben ATXII-Modells bei Tinnitus wird der Grad der Wirksamkeit
bei der Verringerung der Tinnitusintensität in ansteigender Reihenfolge
folgendermaßen
sein: (RS)-mex, (R–)-mex,
(RS)-1-(2,6-Dimethylphenoxy)-3-methyl-2-butanamin, (R–)-1-(2,6-Dimehtylphenoxy)-3-methyl-2-butanamin.
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Dies
zeigt nicht notwendigerweise eine Reihenfolge der Brauchbarkeit
an, da das Nebenwirkungsprofil des Isopropylderivats nicht bekannt
ist.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
hat sich nun überraschenderweise
ergeben, dass Mexiletin wirksam gegen Tinnitus ist. Daher betrifft
die Erfindung die Verwendung von Substanzen mit der Formel I gemäß Anspruch
1, d.h. Mexiletin und dessen Derivate, zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Behandlung von Tinnitus.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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In
einem Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung
mit der Formel I
wobei
R
1 unabhängig Wasserstoff
oder eine gerade oder verzweigte C
1-C
4-Alkylgruppe sind, die mit einer oder mehreren
Halogengruppen und/oder C
1-C
4-Alkyloxygruppen
substituiert sein können,
R
2 eine C
1-C
3-Hydrocarbylgruppe ist,
R
3 eine
gerade oder verzweigte C
1-C
4-Alkylgruppe ist,
die mit einer oder mehreren C
1-C
4-Alkyloxygruppen und/oder Halogengruppen
substituiert sein kann, oder R
3 eine Phenylgruppe
oder eine Benzyl gruppe ist, die mit einer oder mehreren geraden
oder verzweigten C
1-C
4-Alkylgruppen
und/oder C
1-C
4-Alkyloxygruppen
und/oder Halogengruppen substituiert sein kann,
oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Behandlung von Tinnitus.
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Hydrocarby
gemäß der Erfindung
betrifft einen organischen Rest, der hauptsächlich aus Kohlenstoff und
Wasserstoff besteht. Die Hydrocarbylgruppen können geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppen sein, die gegebenenfalls mit Hydroxy-
oder Halogengruppen substituiert sind. Typische Hydrocarbylgruppen
der vorliegenden Erfindung schließen gerade und verzweigte Alkylgruppen
ein, die 1, 2 und 3 Kohlenstoffatome umfassen, wie Methyl, Ethyl,
n-Propyl. R2 ist vorzugsweise eine Methylen-
oder eine Ethylengruppe.
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Die
oben erwähnten
Alkylgruppen können Methyl,
Ethyl, n-Propyl, s-Propyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl sein. Die
Alkoxygruppen Alkyl-O- können
dieselben Alkylgruppen umfassen, wie sie für die Alkylgruppen als solche
erwähnt
wurden.
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Die
Halogengruppen können
Chlorid, Fluorid oder Bromid sein.
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Racemische
Verbindungen von Mexiletin und analoge Verbindungen davon werden
in dem US-Patent 3,954,872 beschrieben. Die Verbindungen können hergestellt
werden über
eine stereospezifische Syntheseroute, die erweitert werden kann, um
Mexiletin-analoge Verbindungen ebenso wie Mexiletin zu umfassen,
was in der Literatur beschrieben wird (Carocci, A. et al., Chirality,
2000; 12: 103–106). Ein
Verfahren zur Herstellung von in hohem Maße enantiomerenreinen Stereoisomeren
von Mexiletin wurde beschrieben (Aav, R. et al., Tetrahedron: Asymmetry,
1999; 10: 3033–3038).
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Die
Erfindung betrifft im Speziellen die Verwendung einer therapeutisch
wirksamen Verbindung, umfassend das Racemat des (R)-Enantiomers
einer chiralen Verbindung mit der Formel I.
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Bei
einem Vergleich der Potenz zur Erleichterung von Allodynie aus einer
Rattennervenwurzelligatur durch die mex-Enantiomere, von welchen
bekannt sind, dass sie stereoselektiv Natriumkanäle inhibieren, konnten C. J.
Sinnott et al. (J. Pain., 2000; 1: 128–137) zeigen, dass eine Schmerzlinderung
beträchtlich
größer war
für das
(R–)-Enantiomer. (R–)-mex besaß verschiedene
Charakteristiken einer früher
berichteten Linderung durch Lidocain, einschließlich eines minimalen Grenzwerts
bei einer Konzentration von vergleichbarer Größenordnung. (S+)-mex verursachte
ein konvulsivartiges Verhalten bei einer Konzentration, die eine
Abwesenheit einer therapeutischen Aktivität aufzeigte, was darauf hinwies,
dass eine Toxizität
durch andere Mechanismen als solche, welche Allodynie lindern, verursacht
sein könnte.
Wu, W.-P., Nordmark, J. et al. (Eur. J. Pain, 2000, 4: 409–412) konnten
ebenfalls einen etwas höheren
Grad der Toxizität
für das
(S+)-Isomer aufzeigen, wenn 25 mg/kg des Arzneimittels intraperitoneal injiziert
wurden.
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In
einem anderen Allodyniemodell erzeugten 25 mg/kg des mex bei intravenöser Injektion
von Enantiomeren Nebenwirkungen in dem Fall des (S+)-Enantiomers,
die so stark waren, dass Schmerzmessungen nicht möglich waren
(Nordmark, J. und Schött,
E., unveröffentlichte
Beobachtungen).
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Wie
in dem Beispiel gezeigt werden wird, wurde gezeigt, dass das Racemat
von Mexiletin wirksam bei einigen Patienten war bei intravenösen Infusionen
von 500 mg während
zwei Stunden. Ausgehend von der größeren Potenz der (R–)-Isomere
in pharmazeutischen Tests und bei der Linderung von Schmerzen besteht
ein Grund zur Annahme, dass das (R–)-Isomer wirksamer bei der
Behandlung von Tinnitus sein wird als das Racemat.
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Bei
der Durchführung
von Tests, wie sie in dem nachfolgenden Beispiel aufgezeigt werden,
ist es möglich,
wirksame Mengen des (R–)-Isomers
in den Racematen zu etablieren. Somit kann der Praktiker optimale
Mischungen der (R–)-
und (S+)-Isomere finden.
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Gemäß der Erfindung
kann eine Mischung der Isomere mit einer Zusammensetzung verwendet werden,
die zwischen 50% und 90% des (R–)- Isomers enthält. Die
Verbindung ist vorzugsweise im Wesentlichen frei von dem (S+)-Isomer
und enthält mindestens
90 Gew.-% des (R–)-Isomers
und 10% oder weniger des (S+)-Isomers. In der am meisten bevorzugten
Ausführungsform
enthält
die Zusammensetzung mindestens 98 Gew.-% des (R–)-Isomers. Die Substanz wird im Speziellen
ausgewählt aus
Mexiletin, d.h. 1-(2,6-Dimethylphenoxy)propanamin,
der racemischen oder der (R–)-enantiomeren Form
von Mexiletin, oder 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-3-methyl-2-butanamin und der
racemischen oder der (R–)-enantiomeren
Form davon. Eine weitere brauchbare Verbindung ist α-[(2-Methylphenoxy)methyl]benzolmethanamin.
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Gemäß der Erfindung
können
pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze
der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Sie umfassen, ohne
darauf beschränkt
zu sein, Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Fumarsäure,
Oxalsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Pamoasäure, Schwefelsäure und
Phosphorsäure.
Das Salz ist vorzugsweise ein Halogenid, Carboxylat, Sulfonat oder Sulfat.
Am meisten bevorzugt ist das Salz ein Chlorid.
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Die
Art des zu behandelnden Tinnitus kann chronischer, akuter oder subakuter
Tinnitus sein.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt,
die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannt
ist. Der Träger
oder Arzneimittelträger könnte ein
festes, halbfestes oder flüssiges
Material sein, das als ein Vehikel oder Medium für den aktiven Bestandteil fungieren
könnte.
Geeignete Träger
oder Arzneimittelträger
sind auf dem Gebiet bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung
könnte
für eine orale,
rektale, parenterale oder topische Verwendung wie ein Pflaster zur
transdermalen Zufuhr angepasst sein und könnte dem Patienten als Tabletten,
Kapseln, Lösungen,
Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen könnten oral, z.B. mit einem
inerten Verdünnungsmittel
oder mit einem essbaren Träger,
in der Form von Tabletten, z.B. Gelatinekapseln, Dragees und ähnlich geformten
oder komprimierten pharmazeutischen Formen verabreicht werden. Für eine orale
therapeutische Verabreichung könnten
die Verbindungen gemäß der Erfindung
mit Arzneimittelhilfsstoffen eingebracht werden und als Tabletten,
Pillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis
und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten zumindest
4 Gew.-% der Verbindungen gemäß der Erfindung
enthalten, wobei der aktive Bestandteil jedoch gemäß der speziellen Form
variiert werden könnte
und geeignetermaßen 4–70 Gew.-%
der Einheit ausmachen könnte.
Die Menge des aktiven Bestandteils, der in Zusammensetzungen enthalten
ist, ist so hoch, dass eine Einheitsdosisform, die für eine Verabreichung
geeignet ist, erhalten wird.
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Die
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen könnten auch
zumindest einen der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel
wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine, Arzneimittelträger wie
Stärke
oder Lactose, Trennmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen,
Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel wie
kolloidales Siliciumdioxid und Süßstoffe
wie Saccharose oder Saccharin könnten
zugegeben werden, oder Geschmacksstoffe wie Pfefferminz, Methylsalicylat
oder Orangenaroma. Wenn die Einheitsdosisform eine Kapsel ist, könnte sie
zusätzlich
zu dem obigen Typ einen flüssigen
Träger
wie Polyethylenglycol oder Fettsäureöl enthalten. Andere
Einheitsdosisformen könnten
andere unterschiedliche Materialien enthalten, welche die physikalische
Form der Einheitsdosisform modifizieren, z.B. als Beschichtungen.
Demgemäß könnten Tabletten
oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln
beschichtet sein. Ein Sirup könnte
zusätzlich
zu dem aktiven Bestandteil Saccharose als einen Süßstoff und
einige Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Materialien, die zur Herstellung dieser unterschiedlichen Zusammensetzungen
verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten
Mengen nicht toxisch sein. Für
eine parenterale Verabreichung könnten
die Verbindungen gemäß der Erfindung
in eine Lösung
oder Suspension eingebracht werden. Eine parenterale Verabreichung betrifft
die Verabreichung nicht durch den Verdauungskanal, sondern vielmehr
durch Injektion über ei ne
andere Route wie subkutan, intramuskulär, intraorbital, intrakapsulär, intrasternal,
intravenös,
intranasal, durch Augentropfen oder rektal (z.B. als ein Suppositorium,
eine Creme oder eine Salbe). Diese Zubereitungen könnten mindestens
0,1 Gew.-% einer aktiven Verbindung gemäß der Erfindung enthalten,
könnten
jedoch so variiert werden, dass sie ungefähr 0,1–50 Gew.-% davon ausmachen.
Die Menge des aktiven Bestandteils, der in solchen Zusammensetzungen
enthalten ist, ist so hoch, dass eine geeignete Dosierung erhalten
wird.
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Die
Lösungen
oder Suspensionen könnten auch
mindestens einen der folgenden Hilfsstoffe umfassen: sterile Verdünnungsmittel
wie Wasser für eine
Injektion, Salzlösung,
nichtflüssige Öle, Polyethylenglycole,
Glycerol, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel,
antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidanzien wie
Ascorbinsäure
oder Natriumbisulfit, Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer
wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der
Tonizität
wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung könnte in
Ampullen, Einmalspritzen oder Gefäßen mit mehrfachen Dosierungen, die
aus Glas oder Kunststoff hergestellt sind, eingeschlossen sein.
Es können
isotonische Salzlösungen verwendet
werden, die 20–200
mg/ml enthalten. Für eine
topische Anwendung könnten
die Verbindungen gemäß der Erfindung
in eine Lösung,
Suspension, Salbe oder ein Gel eingebracht werden. Diese Zubereitungen
könnten
mindestens 0,1 Gew.-% einer aktiven Verbindung gemäß der Erfindung
enthalten, könnten
jedoch variiert werden, so dass sie ungefähr 0,1–50 Gew.-% davon ausmachen.
Die Menge des aktiven Bestandteils, der in solchen Zusammensetzungen
enthalten ist, ist so hoch, dass eine geeignete Dosierung erhalten
wird. Eine Anwendung einer Berührung,
eines Drucks, einer Massage, von Hitze, Wärme oder linfrarotlicht auf
die Haut, welche zu einer Erhöhung
der Hautdurchlässigkeit
führt,
könnte die
Verabreichung erleichtern. Hirvonen, J., Kalia, Y. N. und Guy, R.
H, Transdermal delivery of peptides by iontophoresis, Nat. Biotechnol.,
1996, Dec.; 14(13): 1710–1713
beschreiben, wie der Transport eines Arzneimittels über die
Haut verbessert werden kann durch Verwendung der Triebkraft eines
angelegten elektrischen Felds. Die lontophorese wird vorzugsweise
bei leicht basischem pH-Wert bewirkt.
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Da
eine Überwachung
des Mexiletin-Plasmaniveaus von geringem Nutzen sein wird bei der Bestimmung
einer Dosierung aufgrund des schlechten Verhältnisses, das zwischen dem
Plasmaniveau des Arzneimittels und der Schmerzlinderung besteht (Galer,
B., Neurology, 1995; 45: S17–S25),
oder in dem Fall von Lidocain bei der Linderung von Tinnitus (Perucca,
E. und Jackson, P., J. Laryngol. Otol., 1985; 99: 657–661), wird
das Arzneimittel in ansteigenden Dosen verabreicht werden, bis der
gewünschte
therapeutische Effekt oder bis nicht tolerierbare Nebenwirkungen
festgestellt werden, wie dies routinemäßig bei einer Mexiletintherapie
von neuropathischen Schmerzen getan wird. Für eine orale Verabreichung
sind langsam freisetzende Zubereitungen als ein Mittel zum Aufrechterhalten
einer Plasmaarzneimittelkonzentration, die so konstant wie möglich ist,
bevorzugt, wodurch geringere Nebenwirkungen minimiert werden.
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Die
verwendete Dosierung muss dennoch das Alter, Gewicht und den Ernst
der Symptome berücksichtigen.
Typischerweise wird die Menge an verabreichtem Mexiletin im Bereich
von 400–1600 mg/Tag
oder weiter bevorzugt 600–1200
mg/Tag liegen, jedoch muss die tatsächliche Entscheidung hinsichtlich
der Dosierung von dem behandelnden Arzt getroffen werden. Für das (R–)-Enantiomer
wird die Menge an verabreichtem Arzneimittel abhängig sein von der therapeutischen
Wirksamkeit und den Nebenwirkungen, es kann jedoch angenommen werden,
dass sie geringer ist.
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Die
Erfindung wird nun unter Bezug auf die beiliegende 1 beschrieben,
welche die bildliche analoge Bewertung bezüglich Tinnitus als eine Funktion
der Zeit nach einer Verabreichung von Lidocain bzw. Mexiletin an
drei verschiedene Patienten aufzeigt.
- O
- bezeichnet Patient
Nummer 1,
-
- bezeichnet Patient
Nummer 2 und
- ☐
- bezeichnet Patient
Nummer 3 in den Beispielen.
-
Durchgehende
Linien zeigen eine Lidocainverabreichung an und gestrichelte Linien
zeigen eine Mexiletinverabreichung an.
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Unter
dem Begriff "umfassend" verstehen wir einschließlich, ohne
darauf beschränkt
zu sein. Es können
somit andere nicht erwähnte
Substanzen, Additive oder Träger
vorhanden sein.
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Die
Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht, welches
lediglich zur Erläuterung
gegeben wird und die Erfindung in keinster Weise einschränkt.
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Beispiel 1
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Patienten
an der Huddinge Univerity Hospital Audiology Klinik wurden bewertet
hinsichtlich einer Miteinbeziehung in die Studie der Wirkungen von
Mexiletin auf Tinnitus. Mit den Patienten, welche die Aufnahmekriterien
erfüllten,
wurden eine klinische Untersuchung und eine Reihe von Hörtests durchgeführt. Diejenigen,
welche an der Studie teilnehmen wollten, wurden gescreent, indem
ihnen über
5 min intravenös
100 mg an Lidocain verabreicht wurden. Die Intensität des Tinnitus
wurde bewertet durch Ausfüllen
eines VAS-Blattes alle 5 min, wobei 12 den schlimmsten Tinnitus,
den sie sich vorstellen konnten, anzeigte und 0 keinen Tinnitus
anzeigte.
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Patienten,
die einen verringerten Tinnitus erfuhren, wurden in eine weitere
Studie aufgenommen, wo über
120 min langsam 500 mg an Mexiletin per Infusion verabreicht wurden.
Die Tinnitusintensität
wurde alle 10 oder 20 min in Abhängigkeit
von der Geschwindigkeit der Änderung
bewertet. Zur gleichen Zeit wurden Blutproben für spätere Messungen der Mexiletinplasmaniveaus
gesammelt.
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Fall
1, K. H., war eine 40-jährige
Frau mit normalem Gehör,
die unter einem Tinnitus des linken Ohrs litt. Nach der Lidocainverabreichung
wurde die Tinnitusintensität
allmählich
verringert bis 70 min nach dem Start, wo sie um 96% verringert war.
Die Intensitätsverringerung
bei Mexiletin war ähnlich,
erreichte nach 118 min 95%. Beide Kurven verblieben auf dem Niveau von
90 bis 96% bis ungefähr
8 Stunden nach dem Start des Tests. Es gab keine Nebenwirkungen.
-
Fall
2, E. L., war eine 46-jährige
Frau mit starken Hörbeeinträchtigungen
oberhalb 3 kHz, welche seit 30 Jahren an einem beidseitigen Tinnitus
litt. Nach weniger als 1 min nach dem Start der intravenösen Injektion
von Lidocain war der Tinnitus vollständig verschwunden. Es bestand
30 s nach der Injektion kein Tinnitus. Der Tinnitus kehrte jedoch
nach ungefähr
2 min auf das Anfangsniveau zurück.
Er erhöhte
sich anschließend
auf ein Niveau von 46% oberhalb des Basisniveaus bei 30 min, wonach
er langsam wieder auf dieses Basisniveau zurückkehrte.
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Wenn
500 mg an Mexiletin gegeben wurden, wurde der Tinnitus kurz bevor
dem Ende der Infusion auf ein Niveau von 60% verringert. Der Tinnitus
kehrte nach 1 Stunde wieder auf das normale Niveau zurück. Wenn über eine
Zeitraum von 90 min 550 mg gegeben wurden, war der Tinnitus nach
60 min vollständig
verschwunden. Er kehrte nach 100 min auf das Basisniveau zurück und erhöhte sich
hinsichtlich der Intensität
um ungefähr
40 nach 214 min, wonach er allmählich
auf den normalen Wert zurückkehrte. Bei
der höheren
Dosis empfand der Patient Übelkeit.
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Fall
3, S. C., war ein 44-jähriger
Mann mit normalem Gehör
und zweiseitigem Tinnitus. Sowohl eine Lidocain- als auch Mexiletinverabreichung
führte
zu ähnlichen
geringen Verringerungen der Intensität. Es gab keine Nebenwirkungen.
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Wie
aus der Figur ersichtlich ist, zeigen diese Fälle ein ähnlich pharmakodynamisches
Profil für
Lidocain und Mexiletin. In Fall 1 verursachten beide eine starke
Verringerung über
einen unüblich
langen Zeitraum. Im Fall 2 waren die Wirkungen dramatisch, jedoch
von kurzer Dauer. Im Fall 3 war die Verringerung des Tinnitus moderat
und von ähnlicher
Größenordnung
für beide
Arzneimittel. Die Korrelation zwischen dem Plasmamexiletinniveau
und der Tinnitusverringerung war gering.
