DE60204620T2

DE60204620T2 - Nasenspray enthaltend Ondansetronhydrochlorid

Info

Publication number: DE60204620T2
Application number: DE60204620T
Authority: DE
Inventors: Jin Kangnam-ku Auh; Chang Hwan Ansan-si Kim; In Koo Seocho-ku Chun
Original assignee: Ahn Gook Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ahn Gook Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2002-04-17
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2022-04-18
Also published as: JP4152118B2; JP2002356424A; EP1250925B1; ATE297730T1; DE60204620D1; EP1250925A3; ES2244726T3; EP1250925A2; US20030044356A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine antiemetisch wirksame Nasenspray-Zusammensetzung, insbesondere eine antiemetische Nasenspray-Zusammensetzung, die leicht anzuwenden ist und schnell durch die Nasenschleimhaut aufgenommen wird, damit sie ihre antiemetische Wirkung sofort ausüben kann.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Übelkeit und Erbrechen, die normalerweise bei der Chemotherapie auftreten, können zu Dehydrierung, schwerem Stoffwechselungleichgewicht und Mangelernährung bei Patienten führen. Dementsprechend neigen Patienten dazu, die Chemotherapie selbst abzulehnen. Daher könnte das Vorbeugen von Übelkeit und Erbrechen, die durch Krebsmedikamente ausgelöst werden, die Wirkung der Chemotherapie verbessern. Zur Verhütung der durch Chemotherapie ausgelösten Übelkeit und des Erbrechens kann 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloriddihydrat (nachfolgend als "Ondansetronhydrochlorid" bezeichnet) verwendet werden.
Ondansetronhydrochlorid ist bisher üblicherweise oral oder durch Injektion unter dem Markennamen "Zofran^®" verabreicht worden, um als selektiver Antagonist am 5-HT₃-Rezeptor Übelkeit und Erbrechen zu unterdrücken.
Die herkömmliche orale Verabreichung weist eine gute Absorption auf, wird aber in großem Umfang von der Leber metabolisiert (Stoffwechsel der ersten Leberpassage). Sie muss auch 30 Minuten vor der Chemotherapie verabreicht werden, und das oral verabreichte Krebsmittel wird oft durch Erbrechen wieder ausgestoßen. Weiters führt die intravenöse Verabreichung zu schnellen Wirkungen beim Patienten, das Einsetzen der Wirkungen erfolgt aber so schnell, dass dies mit unerwünschten Effekten verbunden ist. Außerdem erzeugt sie lokale Schmerzen und kann zu unerwarteten Zwischenfällen führen, wenn sie nicht perfekt ausgeführt wird.
Die koreanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 2001-14479 offenbart eine Technologie zur Lösung des oben genannten Problems. Diese offengelegte Anmeldung stellt eine Zusammensetzung bereit, die Ondansetronhydrochlorid enthält, das eine kutane Anwendung möglich macht. Da diese Zusammensetzung ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, ein Mittel zur Verstärkung der Hautdurchdringung und Wasser enthält, kann die Zusammensetzung Nebenwirkungen lindern und eine wirksame Blutkonzentration eines antiemetischen Mittels aufrechterhalten.
Die Zusammensetzung weist jedoch den Nachteil auf, dass sie eine Wirkung nicht sofort ausüben kann, weil der Wirkstoff der Zusammensetzung über die Haut absorbiert und in das Blut aufgenommen wird, und dass es im allgemeinen eine lange Zeit dauert, bis sie den stabilen Blutpegel erreicht. Daher muss die transdermale Zuführungsformulierung in der Form von Pflastern hergestellt werden und lange Zeit auf der Haut befestigt bleiben. Dies verursacht auch Hautschäden auf Grund einer langfristigen Haftung darauf. Weiters ist es nachteilig, dass das antiemetische Medikament nicht zeitgerecht dann verabreicht werden kann, wenn es benötigt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung zur nasalen Zufuhr bereitzustellen, die bei Verabreichung einen schnellen und wirksamen antiemetischen Effekt ausübt.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine antiemetische Zusammensetzung bereitzustellen, die einfach und schnell verabreicht werden kann.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine antiemetische Zusammensetzung bereitzustellen, die verhindern kann, dass sie durch Erbrechen wieder ausgestoßen wird.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine antiemetische Zusammensetzung bereitzustellen, die keine Nebenwirkungen, wie lokale Schmerzen, Hautrötung und dergleichen, aufweist.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine antiemetische Zusammensetzung bereitzustellen, die so lange in der Lösungsphase gehalten werden kann, dass die wirksame Komponente nasal durch Sprühen verabreicht werden kann.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die antiemetische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält folgendes:

(1) 2-8 Gewichtsteile von Ondansetronhydrochlorid als antiemetisches Medikament,
(2) 100 Gewichtsteile von Grundstoffen für die nasale Verabreichung, die aus i) 70-85 Gewichts-% Wasser, ii) 5-15 Gewichts-% Polyethylenglycol (nachfolgend "PEG" genannt), iii) 0,005-0,02 Gewichts-% Benzalkoniumchlorid (nachfolgend " BC" genannt) und iv) 7-20 Gewichts-% eines Lösungsvermittlers, der aus der Gruppe bestehend aus Sulfbutylether-β-cyclodextrin-Natriumsalz (nachfolgend "SBCD" genannt), Dimethyl-β-cyclodextrin (nachfolgend "DMCD" genannt) und 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (nachfol gend hierin "2HPβCD" genannt) gewählt wird, wobei die Gesamtmenge der oben genannten Grundstoffe 100 Gewichts-% ausmacht.

Die vorliegende Erfindung wird im folgenden im Detail erläutert.
Da die Nasenhöhle eine relativ große Oberfläche von 150-180 cm² und eine dünne Mukosa von 2-4 mm besitzt, absorbiert sie relativ schnell die meisten wasserlöslichen Medikamente. Einige der Hauptvorteile, die sich durch die nasale Verabreichung ergeben, sind folgende:

(1) Die Dosis eines Medikamentes kann reduziert werden, da das Medikament schnell absorbiert wird und seine Bioverfügbarkeit hoch ist.
(2) Die therapeutische Wirkung setzt schnell ein.
(3) Der Stoffwechsel der ersten Leberpassage kann vermieden werden.
(4) Der Stoffwechsel im Verdauungstrakt kann vermieden werden.
(5) Die Reizung der Schleimhaut im Verdauungstrakt kann vermieden werden.
(6) Das Risiko der Überdosierung bei der Verabreichung ist gering.
(7) Weil ein invasiver Charakter nicht gegeben ist, ist das Risiko einer Infektion gering.
(8) Das Medikament kann bequem verwendet werden, und es kann ohne Hilfe durch eine andere Person verabreicht werden.
(9) Die Patienten-Compliance wird verbessert.
(10) Die nasale Verabreichung kann vorteilhaft gegenüber der herkömmlichen Verabreichung sein.
(11) Das Risiko des Auftretens von Infektionskrankheiten kann verringert werden.

Obwohl die nasale Verabreichung viele Vorteile besitzt, muss die nasal zu verabreichende Formulierung in einer Lösung hergestellt werden und darf selbst bei längerer Lagerung keine Niederschläge bilden. Eine höhere Durchdringung durch die Nasenschleimhaut kann leicht erreicht werden, wenn die Konzentration des Wirkstoffs in der Lösungsphase hoch ist. Es ist jedoch schwierig, die oben genannten zwei Bedingungen gleichzeitig zu erfüllen.
Die vorliegenden Erfinder haben intensiv nach der Lösung dieser Probleme gesucht. Als Ergebnis haben sie festgestellt, dass die Nasensprayformulierung mit Ondansetronhydrochlorid in höher Konzentration hergestellt werden kann und keine Präzipitate bildet. Ondansetronhydrochlorid war stabil in der angebotenen nasalen Formulierung. Die Permeationsrate des Wirkstoffs durch die Nasenschleimhaut wurde durch angemessene Auswahl und Einstellung der Additive und ihrer Menge in der nasalen Zusammensetzung, die als Grundstoff für Ondansetronhydrochlorid verwendet wurden, beachtlich erhöht.
PEG, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wurde, hält die Oberfläche der Nasenschleimhaut feucht und erleichtert so die Permeation des Wirkstoffs durch die Nasenschleimhaut. Die PEG-Menge beträgt vorzugsweise 5-15 Gewichts-% auf der Basis der Grundstoffmenge. Wenn die Menge von PEG unter 5 Gewichts-% liegt, ist der Anfeuchtungseffekt auf die Nasenschleimhaut unbefriedigend. Und wenn die PEG-Menge über 15 Gewichts-% liegt, kann es die Anfeuchtung der Nasenschleimhaut nicht mehr verbessern, verringert aber die physische Stabilität der Zusammensetzung bei der Lagerung und die transnasale Permeationsrate des Wirkstoffs. Wenn es nasal versprüht wird, kann es weiters Präzipitate bilden und so die Düsenöffnung verstopfen.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete BC ist ein Konservierungsmittel, das die Zusammensetzung vor mikrobieller Kontamination schützt und in einer Menge von vorzugsweise 0,005-0,02 Gewichts-%, bezogen auf das Gewicht des Grundstoffs, eingesetzt wird. Wenn die BC-Menge weniger als 0,005 Gewichts-% beträgt, sinkt seine konservierende Wirkung ab. Und wenn die Menge an BC mehr als 0,02 Gewichts-% beträgt, kann dies zur Reizung der Nasenschleimhaut füren.
Beispiele für die Lösungsvermittler, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind SBCD, DMCD und 2HPβCD. Einer davon wird vorzugsweise in einer Konzentration von 7-20 Gewichts-% bezogen auf den Grundstoff verwendet. Wenn die Konzentration des Lösungsvermittlers weniger als 7 Gewichts-% beträgt, ist die Verstärkung der Löslichkeit von Ondansetronhydrochlorid als Wirkstoff nicht ausreichend, und die Zusammensetzung neigt zum Ausfällen. Und wenn die Konzentration des Lösungsvermittlers über 20 Gewichts-% beträgt, wird die transnasale Permeation des Wirkstoffs reduziert. Von den obigen Lösungsvermittlern besitzt SBDC den größten die Löslichkeit erhöhenden Effekt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung liegt die Konzentration von Wasser als wässriger Träger vorzugsweise bei 70-85 Gewichts-%, bezogen auf den Grundstoff. Wenn die Konzentration von Wasser weniger als 70 Gewichts-% beträgt, neigt die schließlich erhaltene Zusammensetzung zum Ausfällen. Und wenn die Konzentration von Wasser mehr als 85 Gewichts-% beträgt, sinkt die Löslichkeit von Ondansetronhydrochlorid als Wirkstoff durch eine verringerte Konzentration des Lösungsvermittlers, oder der Anfeuchtungseffekt auf die Schleimhautoberfläche wird durch die verringerte Konzentration des Feuchthaltemittels (PEG) reduziert. Die Zusammensetzung für die nasale Verabreichung gemäß der Erfindung muss, im Gegensatz zu Formulierungen zur oralen oder transdermalen Verabreichung, in einer Lösungsphase bei Raumtemperatur oder an einem kühlen Ort für lange Zeit aufrechterhalten werden. Dementsprechend kann die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht verwendet werden, wenn sie ausgefällt ist.
Ondansetronhydrochlorid als Wirkstoff wird mit bis zu 8 Gewichtsteilen bezogen auf 100 Gewichtsteile des Grundstoffs der obigen Erfindung aufgelöst. Je höher die Konzentration des Wirkstoffs in der Zusammensetzung des Lösungssprays ist, desto stärker wird die Durchdringung der Nasenschleimhaut erhöht. Wenn man jedoch die langzeitliche Stabilität der Formulierung betrachtet, so ist es vorzuziehen, nicht mehr als 6 Gewichtsteile des Wirkstoffs löslich zu machen. Falls erforderlich, können höchstens 2 Gewichts-% eines wasserlöslichen Chitosans der Zu sammensetzung hinzugefügt werden, um die Haftung der Zusammensetzung an der Nasenschleimhaut zu erhöhen. Weiters wird der pH-Wert der Zusammensetzung vorzugsweise auf einen schwach saueren Wert von pH 4,0-6,0 eingestellt, um so die chemische Stabilität des Wirkstoffs zu erhöhen und bei der Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen zu helfen. Beispiele für Mittel zum Einstellen des pH-Wertes sind u. a. Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure und dergleichen.
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch Sprühen auf die Nasenschleimhaut verabreicht und übt ihren antiemetischen Effekt schnell, innerhalb von 30 Minuten nach der nasalen Verabreichung, aus. Da außerdem die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs bei der nasalen Verabreichung höher als bei der oralen Verabreichung ist, kann der gewünschte Effekt sogar bei einer verringerten Wirkstoffdosis erreicht werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird detaillierter durch Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben.
Formulierungsbeispiel
(Herstellung einer antiemetischen Nasensprayzusammensetzung)
10 Gewichts-% PEG 300, 10 Gewichts-% SBCD, 0,01 Gewichts-% BC und der Rest Wasser wurden gemischt, um den Grundstoff zu erhalten. 4 Gewichtsteile Ondansetronhydrochlorid wurden hinzugefügt und in 100 Gewichtsteilen des gewonnenen Grundstoffs aufgelöst, was eine antiemetische Nasensprayzusammensetzung ergab.
Beispiel 1
(Test auf physische Lagerungsstabilität)
Die im obigen Formulierungsbeispiel gewonnene Zusammensetzung wurde auf eine schwache Acidität mit einem pH-Wert von 4,58 eingestellt, um die chemische Stabilität des Wirkstoffs und die antimikrobielle Konservierung zu verbessern. Diese Zusammensetzung wurde im Kühlschrank gelagert, der auf einer Temperatur von 4 °C gehalten wurde, um die Bildung von Niederschlägen zu beobachten. Selbst nach 30 Tagen wurde keine Ausfällung beobachtet. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung lange Zeit bei Raumtemperatur gelagert werden kann.
Beispiel 2
(Test auf intranasale Stabilität des Wirkstoffs)
Die frische Nasenschleimhaut, die von einem Kaninchen (Körpergewicht 3,0 kg, weibliches Kaninchen der Rasse New Zealand White) gewonnen wurde, wurde auf dem Valia-Chien-Permeationssystem aufgespannt, das bei einer konstanten Temperatur von 37 °C gehalten wurde. Jede der Donor- und Rezeptorhalbzellen wurde jeweils mit 3,5 ml physiologischer Kochsalzlösung gefüllt, die 4 Stunden lang auf konstanter Temperatur gehalten wurde, während sie mit einem Magnetstab mit sternförmigem Ende gerührt wurde, und dann wurden beide Extrakte aus den Halbzellen zusammengeführt und als Nasenschleimhautextrakte verwendet.
Dem so gewonnenen Nasenschleimhautextrakt wurde Ondansetronhydrochlorid (200 μg/ml) hinzugefügt und dann auf einer Temperatur von 37 °C bei sanftem Schütteln 4 Stunden gehalten, um die physiochemische und enzymatische Stabilität von Ondansetronhydrochlorid in einer Nasenhöhle zu bestätigen. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 unten gezeigt. Tabelle 1

Hinweis: "*" bedeutet Durchschnitt (Standardabweichung, n=3)

Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, dass Ondansetronhydrochlorid nach 4 Stunden nahezu nicht in dem Nasenschleimhautextrakt abgebaut wurde. Das bedeutet, dass Ondansetronhydrochlorid am Ort der Verabreichung und Absorption, nämlich in der Nasenschleimhaut, stabil ist.
Beispiel 3
(Test auf Permeation des Wirkstoffs)
Es wurden die Permeationsraten von Ondansetronhydrochlorid durch Nasen-, Duodenal-, Colon- und Rektalschleimhaut eines Kaninchens (Körpergewicht 3,0 kg, weibliches Kaninchen der Rasse New Zealand White) bestimmt. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 2 angeführt. Wie in Tabelle 2 gezeigt, läuft die Permeation von Ondansetronhydrochlorid in Nasenschleimhaut sehr schnell ab. Die Permeationsrate bei 10 Minuten erreichte 30,4 μg/cm², und die Permeationsrate durch die Nasenschleimhaut bei 30 Minuten war 7,2, 7,5 und 15.8 mal höher als die durch Duodenal-, Colon- bzw. Rektalschleimhaut.
Tabelle 2
Hinweis:

"*" bedeutet Durchschnitt (Standardabweichung, n=3)
"**" bedeutet, dass die Mengen nicht bestimmt wurden.

Beispiel 4
(Test auf die Wirkung von Permeationsverstärkern)
Als Permeationsverstärker wurde jeweils 1 Gewichts-% von Natriumcaprat, SGC (Natriumglycocholat), Ammoniumglycyrrhizinat, Natriumdesoxycholat, Laurosarcosin und je 0,1 Gewichts-% von EDTA und EDTA-Dinatrium zur antiemetischen Nasensprayzusammensetzung hinzugefügt, um die Permeation des Wirkstoffs zu erhöhen. Jedoch wurden die Permeationsverstärker nicht in der Zusammensetzung aufgelöst, außer bei der Mischung von 1 Gewichts-% SGC und 0,1 Gewichts-% EDTA-Dinatrium. Wie in Tabelle 3 gezeigt, war die Permeationsrate des Wirkstoffs aus der Zusammensetzung, die den Permeationsverstärker enthält, deutlich geringer als die der Zusammensetzung (MV), die keinen Permeationsverstärker enthält. Das bedeutet, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine hohe nasale Permeationsfähigkeit selbst ohne Permeationsverstärker besitzt.
Tabelle 3
Hinweis:

"*" bedeutet Durchschnitt (Standardabweichung, n=3)
"**": MV = Antiemetische Zusammensetzung, die im Formulierungsbeispiel gewonnen wurde.

Beispiel 5
(Vergleich der Bioverfügbarkeit für den Wirkstoff)
Vierundzwanzig (24) weiße Ratten (Körpergewicht 250-300 g, männliche Sprague-Dawley-Ratten) wurden in drei Gruppen eingeteilt, nämlich 6, 11 und 7 Ratten. Nach der nasalen, intravenösen und oralen Verabreichung an jede Rattengruppe wurde die Bioverfügbarkeit bei den einzelnen Verabreichungswegen verglichen.
Ondansetronhydrochlorid wurde für die nasale Verabreichung in der Zusammensetzung, die im Formulierungsbeispiel gewonnen worden war, in 0,9 % physiologischer Kochsalzlösung für die intravenöse Verabreichung bzw. in gereinigtem Wasser als Träger für die orale Verabreichung aufgelöst. Es wurden je 2 mg/kg von den Lösungen damit verabreicht. Es wurden Blutproben in vorher festgelegten Zeitintervallen abgenommen, um die Konzentration von Ondansetronhydroch lorid im Plasma zu bestimmen. Die Bioverfügbarkeitsparameter wurden aus den Testergebnissen berechnet. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 4 unten angeführt.
Ondansetronhydrochlorid wurde schnell über den nasalen Weg absorbiert. Die Spitzenplasmakonzentration (c_max) von Ondansetronhydrochlorid wurde zu 49,4 ± 18,7 ng/ml bestimmt, und die Zeit zum Erreichen der Spitzenkonzentration (T_max) betrug 9,4 Minuten. Im Gegensatz dazu erreicht c_max bei der oralen Verabreichung 29,7 ± 10,6 ng/ml, was 1,7 mal niedriger ist als bei der nasalen Verabreichung. T_max betrug bei der oralen Verabreichung 11,8 Minuten. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC_0-2h) betrug bei der nasalen Verabreichung 53,2 ± 9,5 ng·h/ml, AUC_0-2h betrug bei der oralen Verabreichung 24,9 ± 12,6 ng·h/ml, und AUC_0-2h betrug bei der intravenösen Verabreichung 51,1 ± 7,4 ng·h/ml. Dementsprechend war der AUC_0-2h bei der nasalen Verabreichung 2,1 mal größer als der bei der oralen Verabreichung und hatte fast denselben Wert wie bei der intravenösen Verabreichung.
Tabelle 4
Hinweis:

"*" bedeutet Durchschnitt (Standardabweichung, n=3)
"**" bedeutet, dass der Parameter nicht festgestellt werden kann.

Beispiel 6
Es wurde dasselbe Verfahren, wie im Formulierungsbeispiel festgelegt, verwendet, außer dass DMCD statt SBCD eingesetzt wurde, um die antiemetische Zusammensetzung zu gewinnen. Es wurden Experimente zur physischen Lagerbeständigkeit, Durchdringungsfähigkeit, chemischen Stabilität und dergleichen für die erhaltene Zusammensetzung ausgeführt. Die Ergebnisse waren denen in den oben angeführten Beispielen ähnlich, wo SBDC verwendet wurde.
Beispiel 7
Es wurde dasselbe Verfahren wie im Formulierungsbeispiel verwendet, außer dass 2HPβ CD statt SBCD verwendet wurde, um die antiemetische Zusammensetzung zu erhalten. Es wurden Experimente zur physischen Lagerbeständigkeit, Durchdringungsfähigkeit, chemischen Stabilität und dergleichen für die erhaltene Zusammensetzung ausgeführt. Die Ergebnisse waren denen in den oben angeführten Beispielen ähnlich, wo SBDC verwendet wurde. Jedoch war die Löslichkeit von Ondansetronhydrochlorid als Wirkstoff etwas gering im Vergleich mit der Zusammensetzung, die etwa 3 Gewichts-% SBCD erhält.
Vergleichsbeispiel 1
Es wurde dasselbe Verfahren wie im Formulierungsbeispiel verwendet, außer dass die SBCD-Menge auf 5 Gewichts-% verringert wurde, um die antiemetische Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung zu gewinnen. Es wurde dasselbe Experiment wie in Beispiel 1 zur Lagerbeständigkeit für die gewonnene Zusammensetzung durchgeführt. Jedoch traten nach 7 Tagen erste Niederschläge auf.
Vergleichsbeispiel 2
Es wurde dasselbe Verfahren wie im Formulierungsbeispiel verwendet, außer dass die SBCD-Menge auf 25 Gewichts-% erhöht wurde, um die antiemetische Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung zu gewinnen. Es wurde dasselbe Experiment wie in Beispiel 5 zum Vergleich der Bioverfügbarkeit für den Wirkstoff für die gewonnene Zusammensetzung durchgeführt. Im Ergebnis dessen zeigte sich, dass Ondansetronhydrochlorid langsamer durch die Nasenschleimhaut absorbiert wurde als in Beispiel 5. Die Spitzenplasmakonzentration (c_max) betrug 36,2 ± 10,7 ng/ml nach 9,8 Minuten. Dementsprechend wurde bestätigt, dass die Absorption des Medikamentes verzögert wird, da SBCD Ondansetronhydrochlorid als Wirkstoff einfängt, wenn SBCD in übermäßiger Menge verwendet wird.
WIRKUNGEN DER ERFINDUNG
Die antiemetische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann für die nasale Verabreichung verwendet werden und übt ihre antiemetische Wirkung innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung an einen Menschen aus. Da weiters die Bioverfügbarkeit von Ondansetronhydrochlorid als Wirkstoff stark erhöht ist, kann der gewünschte Effekt selbst bei Verabreichung einer relativ kleinen Menge des Wirkstoffs erreicht werden. Weiters kann die antiemetische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung das Ausstoßen des Wirkstoffs aus dem Magen bei oraler Verabreichung und die unerwünschten Effekte, wie lokale Schmerzen, Hautrötung und dergleichen, bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung, vollständig vermeiden.

Claims

Antiemetische Nasensprayzusammensetzung, welche Folgendes enthält: (1) 2-8 Gewichtsteile Ondansetronhydrochlorid als antiemetischer Arzneistoff; und (2) 100 Gewichtsteile Grundmaterial für die nasale Verabreichung bestehend aus (i) 70-85 Gew.-% Wasser, (ii) 5-15 Gew.-% Polyethylenglykol, (iii) 0,005-0,02 Gew.-% Benzalkoniumchlorid und (iv) 7-20 Gew.-% eines Lösungsverbesserers ausgewählt aus Sulfobutylether-β-Cyclodextrin Natriumsalz, Dimethyl-β-Cyclodextrin und 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, wobei die Gesamtsumme des obengenannten Grundmaterials 100 Gew.-% ist.
Antiemetische Nasensprayzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nicht mehr als 2 Gew.-% Chitosan zusätzlich hinzugefügt sind, um das Adhäsionsvermögen der Zusammensetzung an die Nasenschleimhaut zu erhöhen.
Antiemetische Nasensprayzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass pH 4,0-6,0 durch Hinzufügen eines pH-regulierenden Agens aufrechterhalten ist.
Antiemetische Nasensprayzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nasale Verabreichung durch ein Spray über eine feine Düse erfolgt.
Antiemetische Nasensprayzusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das pH-regulierende Agens Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure oder Weinsäure ist.
Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5 definiert zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Übelkeit und/oder Erbrechen.
Verwendung einer Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5 definiert bei der Herstellung eines antiemetischen Nasensprays zur Behandlung oder Verhinderung von Übelkeit und/oder Erbrechen.