DE60200935T2 - Diazocinderivate und deren verwendung als tryptase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Tryptase-Inhibitoren, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
  • Bekannter technischer Hintergrund
  • In den internationalen Anmeldungen WO95/32945, WO96/09297, WO98/04537, WO99/12918, WO99/24395, WO99/24407, WO99/40073, WO99/40083 und WO00/14097 werden niedermolekulare bivalente Verbindungen als Tryptaseinhibitoren beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, dass die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen der Formel I überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
    K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
    B1 und B2 gleich oder verschieden sind und 1-4C-Alkylen bedeuten,
    B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
    B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
    X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino, Aminocarbonyl, Amidino oder Guanidino bedeuten,
    Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-Indolylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten,
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und C(O)OR3 oder C(O)N(R4)R5 bedeuten,
    R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet,
    R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten, oder worin R4 und R5 gemeinsam und unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen,
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeuten,
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • 1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
  • 3-7C-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • 3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Bevorzugt seien die 3-5C-Cycloalkylmethylreste Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl genannt.
  • 1-4C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte 1-4C-Alkylenreste, beispielsweise den Methylen-[-CH2-], Ethylen-[-CH2-CH2-], Trimethylen-[-CH2-CH2-CH2-], Tetramethylen-[-CH2-CH2-CH2-CH2-], 1,2-Dimethylethylen-[-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-Dimethylethylen-[-C(CH3)2-CH2-], 2,2-Dimethylethylen-[-CH2-C(CH3)2-], Isopropyliden-[-C(CH3)2-] oder den 1-Methylethylenrest[-CH(CH3)-CH2-].
  • Die Gruppen Z1 bzw. Z2 befinden sich definitionsgemäß zwischen den Gruppen B3 und B5 (-B3-Z1-B5-) bzw. B4 und B6 (-B4-Z2-B6-). Entsprechend steht bei den beispielhaft genannten divalenten Gruppierungen (z. B. 3,6-Indolylen) die erste Zahl für die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe B3 bzw. B4 und die zweite Zahl für die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe B5 bzw. B6.
  • Die Gruppen Z1 und Z2 können unter anderem die Bedeutung 1,4-Cyclohexylen und 1,3-Cyclohexylen annehmen. Die Erfindung umfasst sowohl Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppen B3, B5 bzw. B4, B6 (1e,4e)-, (1a,4a)-, (1e,4a)-, (1a,4e)-, (1e,3e)-, (1a,3a)-, (1e,3a)- und (1a,3e)- mit dem Cyclohexylenrest verknüpft sind. Bevorzugt ist in diesem Zusammenhang insbesondere die (1e,4e)-Verknüpfung ("e" bedeutet äquatorial und "a" bedeutet axial).
  • In den substituierten Pyrrolidin-Bausteinen der Verbindungen der Formel I sind verschiedene Konfigurationen möglich. Diese werden nach der Nomenklatur von Cahn, Ingold und Prelog mit (2S,4S)-, (2R,4R)-, (2S,4R)- und (2R,4S)- bezeichnet. Die Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die Pyrrolidin-Bausteine mit jeder dieser Konfigurationen enthalten können. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen die Konfiguration an den beiden Pyrrolidin-Bausteinen (2S,4S)- ist.
  • Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
  • Dem Fachmann ist bekannt, dass sowohl die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfasst daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
    K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
    K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
    B1 und B2 gleich oder verschieden sind und 1-2C-Alkylen bedeuten,
    B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
    B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
    X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino oder Amidino bedeuten,
    Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten,
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und C(O)OR3 oder C(O)N(R4)R5 bedeuten,
    R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet,
    R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten oder worin R4 und R5 gemeinsam und unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen,
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeuten,
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
    K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
    K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
    B1 und B2 gleich oder verschieden sind und 1-2C-Alkylen bedeuten,
    B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
    B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,
    X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino oder Amidino bedeuten,
    Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten,
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und C(O)OR3 oder C(O)N(R4)R5 bedeuten,
    R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet,
    R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeuten,
    R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff bedeuten,
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
    K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet,
    K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet,
    B1 und B2 gleich sind und Methylen bedeuten,
    B3 und B4 gleich sind und eine Bindung oder Ethylen bedeuten,
    B5 und B6 gleich sind und Methylen bedeuten,
    X1 und X2 gleich sind und Amino bedeuten,
    Z1 und Z2 gleich sind und 1,4-Phenylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten,
    R1 und R2 gleich sind und C(O)OR3 oder C(O)N(R4)R5 bedeuten,
    R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
    R4 Wasserstoff bedeutet,
    R5 Wasserstoff oder Cyclopropyl bedeutet,
    R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff bedeuten,
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Die Synthese einiger beispielhafter Verbindungen der Formel I ist in den nachfolgenden Reaktionsschemata 1 und 2 dargestellt. Weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung in den Reaktionsschemata 1 und 2 nicht explizit beschrieben ist, können in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00050001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00060001
  • Verbindungen der Formel I können auch durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel I, in denen R6 und R7 Wasserstoff bedeuten, durch eine Alkylierungsreaktion in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, in denen R6 und R7 1-2C-Alkyl bedeuten. Dem Fachmann sind geeignete Alkylierungsmethoden bekannt.
  • Dem Fachmann ist außerdem bekannt, daß es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
  • Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
  • Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
  • In den folgenden Beispielen steht die Abkürzung RT für Raumtemperatur, h für Stunden, Min. für Minuten, HBTU für O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluoro-phosphat und TOTU für O-[(Ethoxycarbonyl)-cyanmethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat.
  • Die beispielhaft genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
  • Beispiele Endverbindungen 1. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-aminomethylphenyl)propionyl)-2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion Dihydrochlorid
    Figure 00080001
  • 0,27 g 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)-2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung A1) werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und dann mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Es wird 2 Stunden bei RT gerührt, dann werden 5 ml einer 2 N HCl-Lösung in Ether zugesetzt. Nach Verdünnen mit weiteren 15 ml Ether wird unter Stickstoff abgesaugt und der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0,22 g der Titelverbindung; das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 833 Da.
  • 2. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-aminomethylphenyl)propionyl)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion Dihydrochlorid
    Figure 00080002
  • 0,1 g 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung B1) werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und dann mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT werden 1 ml einer 2 N HCl-Lösung in Ether zugesetzt, nach 30 Min. mit ca. 20 ml Ether verdünnt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0,07 g der Titelverbindung als farbloses Pulver, das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 985 Da.
  • 3. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-aminomethylphenyl)propionyl)-2-carboxy-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion Dihydrochlorid
    Figure 00090001
  • Analog Beispiel 2 erhält man aus 0,2 g 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonyl-aminomethylphenyl)propionyl)-2-carboxy-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-per-hydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung C1) 0,14 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks M2H+ und MH+ bei 403 bzw. 805 Da.
  • 4. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-aminomethylphenyl)propionyl)-2-cyclopropylamino-carbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion Dihydrochlorid
    Figure 00090002
  • Analog Beispiel 2 erhält man aus 0,12 g 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonyl-aminomethylphenyl)propionyl)-2-cyclopropylaminocarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-amino-carbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung D1) 0,095 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 883 Da.
  • 5. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-aminomethylphenyl)propionyl)-2-aminocarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion Dihydrochlorid
    Figure 00090003
  • Aus 0,283 g 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonyl-aminomethylphenyl)propionyl)-2-aminocarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung E1) erhält man analog Beispiel 1 0,25 g der Titelverbindung als fast farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNa+ bei 803 bzw. 825 Da.
  • 6. 1,5-Bis-(N,N'-(1-(4-aminomethylcyclohexanoyl)-2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion Dihydrochlorid
    Figure 00100001
  • Aus 0,268 g 1,5-Bis-{N,N'-[1-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexanoyl)-2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl)-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung F1) erhält man analog Beispiel 2 0,214 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 789 Da.
  • Ausgangsverbindungen
  • A1. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)-2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
  • Zu einer Lösung von 0,380 ml Triethylamin in 5 ml DMF werden nacheinander 0,236 g (5-Carboxymethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure (Ausgangsverbindung A2) und 0,755 g O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluoro-phosphat (HBTU) unter Rühren zugegeben. Nach 5 Min. werden 0,741 g 4-Amino-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonyl-aminomethylphenyl)propionyl]prolinmethylester (Ausgangsverbindung A4) zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, Wasser zugegeben und nach Phasentrennung die organische Phase jeweils einmal mit 1 N Natronlauge, 1 N Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Dichlormethan/Methanol 98 : 2) chromatografiert. Nach Einengen der chromatografisch reinen Fraktionen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 0,3 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNa+ bei 1033 bzw. 1055 Da.
  • A2. (5-Carboxymethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure
  • 1,4 g (5-tert-Butoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A3) werden in 6 ml Dichlormethan gelöst und mit 6 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Rühren über Nacht wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat/Petrolether (1 : 1) ausgerührt. Es wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,89 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt ab 250°C (Zersetzung); das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNH4 + bei 259 bzw. 276 Da.
  • A3. (5-tert-Butoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure-tert-butylester
  • 3,3 g Perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion werden in 30 ml abs. DMF suspendiert und dann 732 mg Natriumhydrid (80%) zugegeben. Nach 15 Min. Rühren bei RT wird auf 0°C abgekühlt und dann 3,76 ml Bromessigsäure-tert-butylester zugegeben. Es wird 15 Min. bei 0°C und 30 Min. bei RT gerührt, dann wird wieder auf 0°C abgekühlt und nochmals 732 mg Natriumhydrid (80%) zugegeben. Nach 15 Min. werden weitere 3,76 ml Bromessigsäure-tert-butylester zupipettiert, nach 15 Min. das Eisbad entfernt und über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, nach Zugabe von Wasser die Phasen getrennt und die organische Phase noch zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,5 g der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 180°C; das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNH4 + bei 371 bzw. 388 Da.
  • A4. 4-Amino-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin-methylester
  • 6,27 g 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin-methylester (Ausgangsverbindung A5) werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,6 g Pd/C (10%) hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 5,47 g der Titelverbindung als farblosen, erstarrten Schaum. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 406 Da.
  • A5. 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin-methylester
  • 2,70 g 3-(4-tert-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure (Ausgangsverbindung A6) werden in 40 ml DMF gelöst und mit 2,7 ml Triethylamin versetzt. Nach 5 Min. Rühren werden 3,63 g HBTU zugegeben und nach weiteren 5 Min. 2 g (2S,4S)-4-Azidoprolin-methylester-hydrochlorid. Es wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird jeweils einmal mit 1 N Natronlauge, 1 N Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,1 g der Titelverbindung als helloranges Öl. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNH4 + bei 449 Da.
  • A6. 3-(4-tert-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionsäure
  • 4,65 g 3-(4-Aminomethylphenyl)propionsäure-methylester-hydrochlorid (Ausgangsverbindung A7) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren bei 0°C nacheinander mit 6,17 ml Triethylamin und einer Lösung von 4,62 g Di-tert-butyldicarbonat in 10 ml Dichlormethan versetzt. Es wird 1 h bei 0°C und weitere 3 h bei RT gerührt, dann wird die Reaktionslösung zweimal mit 0,1 N Salzsäurelösung, dann mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand (5,6 g) in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und 13,4 ml 2 N Natronlauge zugegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit 6,7 ml 4 N Salzsäurelösung neutralisiert und das organische Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der dabei entstehende farblose Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,65 g der Titelverbindung, deren Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MNH4 + bei 297 Da.
  • A7. 3-(4-Aminomethylphenyl propionsäure-methylester-hydrochlorid
  • 5,6 g 4-(Hydroxyiminomethyl)zimtsäure-methylester (Ausgangsverbindung A8) werden in einer Mischung aus 170 ml Methanol und 50 ml Essigsäure gelöst und über 0,5 g Palladium/Kohle (10%) 4 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt und dann eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zugegeben. Der dabei entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,65 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 194 Da.
  • A8. 4-(Hydroxyiminomethyl)zimtsäure-methylester
  • 4,0 g 4-Formylzimtsäure-methylester werden in 40 ml Methanol gelöst und dann nacheinander 1,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,9 g Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann mit 300 ml Wasser verdünnt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknen im Hochvakuum und Umkristallisieren aus Ethylacetat/Petrolether erhält man 3,56 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 206 Da.
  • B1. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
  • Analog Beispiel A1 erhält man aus 0,54 g (5-Carboxymethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure (Ausgangsverbindung A2), 1,07 ml Diisopropylethylamin, 1,66 g HBTU und 2,11 g 4-Amino-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]-prolin-benzylester (Ausgangsverbindung B2) in 10 ml DMF nach Säulenchromatografie (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 98 : 2) 1,26 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+, MNH4 + und MNa+ bei 1185, 1202 bzw. 1207 Da.
  • B2. 4-Amino-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]-prolin-benzylester
  • 6,2 g 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin-benzylester (Ausgangsverbindung B3) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann portionsweise mit 3,52 g Triphenylphosphin versetzt, wobei eine deutliche Gasentwicklung zu beobachten ist. Nach 4 h Rühren bei RT werden 10 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 6 Tage bei RT weitergerührt. Es wird mit 12,5 ml 1 N Salzsäurelösung versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 13 ml 1 N Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch gestellt und dann dreimal mit einem Gemisch aus Ether/Methanol (8 : 2) extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2,22 g der Titelverbindung als zähes Öl. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+, MNa+ und M2H+ bei 482, 504 bzw. 962 Da.
  • B3. 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin-benzylester
  • Analog Beispiel A5 erhält man aus 3,95 g 3-(4-tert-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)-propionsäure (Ausgangsverbindung A6), 2,16 ml Triethylamin, 5,36 g HBTU und 3,48 g (2S,4S)-4-Azidoprolin-benzylester in 30 ml DMF 7,2 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+, MNH4 + und M2H+ bei 507, 524 bzw. 1014 Da.
  • C1. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonyl-aminomethylphenyl)propionyl)-2-carboxy-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl)-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
  • 0,98 g 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion (Ausgangsverbindung B1) werden in 30 ml Methanol über 0,1 g Pd/C (10%) hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Ether kristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,79 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+, MNH4 + und MNa+ bei 1005, 1022 bzw. 1027 Da.
  • D1. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonyl-aminomethylphenyl)propionyl)-2-cyclopropylaminocarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-amino-carbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
  • Analog Beispiel A1 erhält man aus 0,15 g (5-Carboxymethyl-2,6-dioxo-perhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure (Ausgangsverbindung A2), 0,2 ml Triethylamin, 0,324 g HBTU und 0,5 g 4-Amino-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]-prolin-cyclopropylamid (Ausgangsverbindung D2) in 2 ml DMF nach Säulenchromatografie (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9 : 1) 0,135 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNa+ bei 1083 bzw. 1105 Da.
  • D2. 4-Amino-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]-prolin-cyclopropylamid
  • Analog Beispiel A4 erhält man durch Hydrieren von 1,8 g 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxy-carbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin-cyclopropylamid (Ausgangsverbindung D3) über 0,2 g Pd/C (10%) in 20 ml Methanol 1,5 g der Titelverbindung.
  • D3. 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin-cyclopropylamid
  • Analog Beispiel A5 erhält man aus 1,0 g 3-(4-tert-Butyloxycarbonylaminomethylphenyl)-propionsäure (Ausgangsverbindung A6), 1,5 ml Triethylamin, 1,64 g HBTU und 1,21 g (2S,4S)-4-Azidoprolin-cyclopropylamid in 10 ml DMF 1,94 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNa+ bei 457 bzw. 479 Da.
  • E1. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(3-(4-tert-butyloxycarbonyl-aminomethylphenyl)propionyl)-2-aminocarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}-perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
  • Analog Beispiel A1 erhält man aus 0,277 g (5-Carboxymethyl-2,6-dioxoperhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure (Ausgangsverbindung A2), 0,34 ml Triethylamin, 0,814 g HBTU und 0,84 g 4-Amino-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinamid (Ausgangsverbindung E2) in 3 ml DMF nach Säulenchromatografie (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 85 : 15) 0,34 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNa+ bei 1003 bzw. 1025 Da.
  • E2. 4-Amino-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinamid
  • Analog Beispiel A4 erhält man durch Hydrieren von 1,05 g 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxy-carbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinamid (Ausgangsverbindung E3) über 0,1 g Pd/C (10%) in 20 ml Methanol 0,92 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 391 Da.
  • E3. 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxy-carbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolinamid
  • 1,73 g 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin (Ausgangsverbindung E4) werden in 20 ml DMF gelöst und dann nacheinander 0,86 ml Triethylamin und 1,36 g TOTU (O-[(Ethoxycarbonyl)-cyanmethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat) unter Rühren zugegeben. Nach 10 Minuten wird mit 8,3 ml einer NH3-Lösung in Methanol (2 M) versetzt und die Mischung 1 h bei RT gerührt. Dann wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird jeweils einmal mit 1 N Natronlauge, 1 N Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Toluol/Aceton 1 : 1) chromatografiert. Nach Einengen der chromatografisch reinen Fraktionen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 1,15 g der Titelverbindung als farblosen, erstarrten Schaum. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNH4 + bei 417 bzw. 434 Da.
  • E4. 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxy-carbonylaminomethylphenyl]propionyl]prolin
  • 2,09 g 4-Azido-1-[3-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylphenyl)propionyl]prolin-methylester (Ausgangsverbindung A5) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 5,81 ml 1 N NaOH-Lösung zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird mit 5,81 ml 1 N HCl-Lösung versetzt, mit ca. 30 ml Wasser verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann zur Trockene eingeengt. Man erhält 1,84 g der Titelverbindung als farblosen, erstarrten Schaum. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNa+ bei 418 bzw. 440 Da.
  • F1. 1,5-Bis-{N,N'-[1-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexanoyl)-2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl]-aminocarbonylmethyl}perhydro-1,5-diazocin-2,6-dion
  • Analog Beispiel A1 erhält man aus 0,173 g (5-Carboxymethyl-2,6-dioxoperhydro-1,5-diazocin-1-yl)-essigsäure (Ausgangsverbindung A2), 0,34 ml Diisopropylethylamin, 0,53 g HBTU und 0,515 g 4-Amino-1-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylcyclohexanoyl)prolin-methylester (Ausgangsverbindung F2) in 5 ml DMF nach Säulenchromatografie (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 94 : 6) 0,42 g der Titelverbindung als farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNa+ bei 989 bzw. 1011 Da.
  • F2. 4-Amino-1-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexanoyl)prolin-methylester
  • Analog Beispiel A4 erhält man durch Hydrieren von 5,0 g 4-Azido-1-(4-tert-butyloxy-carbonylaminomethylcyclohexanoyl)prolin-methylester (Ausgangsverbindung F3) über 0,4 g Pd/C (10%) in 160 ml Methanol 4,17 g der Titelverbindung als fast farbloses Pulver. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak MH+ bei 384 Da.
  • F3. 4-Azido-1-(4-tert-butyloxycarbonylaminomethylcyclohexanoyl)prolin-methylester
  • Analog Beispiel A5 erhält man aus 3,7 g 4-tert-Butyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonsäure, 4,21 ml Triethylamin, 5,46 g HBTU und 2,97 g (2S,4S)-4-Azidoprolin-methylester-hydrochlorid in 70 ml DMF 5,03 g der Titelverbindung. Das Massenspektrum zeigt die Molekülpeaks MH+ und MNa+ bei 410 bzw. 432 Da.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen als Inhibitoren der Tryptase wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Humane Tryptase ist eine Serinprotease, die in humanen Mastzellen das überwiegend vorliegende Protein darstellt. Tryptase umfaßt acht eng verwandte Enzyme (α1, α2, β1a, β1b, β2, β3, mMCP-7-like-1, mMCP-7-like-2; 85 bis 99% Sequenzidentität) (vgl. Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188–1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864–870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811–3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355–3362). Nur die β-Tryptasen (Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702–2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988–995) werden jedoch intrazellulär aktiviert und in katalytisch aktiver Form in Sekretgranulen gelagert. Tryptase weist im Vergleich zu anderen bekannten Serinproteasen, wie zum Beispiel Trypsin oder Chymotrypsin, einige besondere Eigenschaften auf (Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88–100; G. H. Caughey, „Mast cell proteases in immunology and biology", Marcel Dekker, Inc., New York, 1995). Tryptase aus humanen Gewebe weist eine nicht kovalent verknüpfte tetramere Struktur auf, die durch Heparin oder andere Proteoglycane stabilisiert werden muß, um proteolytisch aktiv zu sein. Tryptase wird zusammen mit anderen Entzündungsmediatoren, wie z. B. Histamin und Proteoglycanen, freigesetzt, wenn humane Mastzellen aktiviert werden. Man vermutet deshalb, daß Tryptase bei einer Reihe von Erkrankungen, insbesondere bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt, zum einen aufgrund der Bedeutung der Mastzellen bei solchen Erkrankungen und zum anderen, da bei einer Reihe derartiger Erkrankungen ein erhöhter Tryptase-Gehalt festgestellt wurde. So wird Tryptase u. a. mit folgenden Krankheiten in Zusammenhang gebracht: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergen-induzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (z. B. Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD); interstitielle Lungenerkrankungen; Erkrankungen, die auf allergischen Reaktionen der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (z. B. Nasennebenhöhlen, Augenbindehäute) beruhen, wie beispielsweise allergische Konjunktivitis und allergische Rhinitis; Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (z. B. rheumatische Arthritis); Autoimmun-Erkrankungen wie Multiple Sklerose; desweiteren neurogene Entzündungen, Arteriosklerose und Krebs; außerdem Periodontitis, Anaphylaxis, interstitiale Cystitis, Dermatitis, Psoriasis, Sklerodermie/systemische Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Ulcerative Colitis) und andere. Tryptase scheint insbesondere direkt mit der Pathogenese von Asthma in Zusammenhang zu stehen (Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997), 621–628; R. Tanaka, „The role of tryptase in allergic inflammation" in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Kapitel 3.3.1–3.3.23).
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
  • Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
  • Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
  • Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
  • Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert, vorzugsweise in Form eines Aerosols, wobei die Aerosol-Teilchen fester, flüssiger oder gemischter Zusammensetzung einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 μm haben.
  • Die Aerosolerzeugung kann beispielsweise durch druckgetriebene Düsenvernebler oder Ultraschallvernebler, vorteilhafterweise jedoch durch treibgasgetriebene Dosieraerosole oder treibgasfreie Anwendung von mikronisierten Wirkstoffen aus Inhalationskapseln erfolgen.
  • Je nach verwendetem Inhaliersystem enthalten die Darreichungsformen neben den Wirkstoffen noch die erforderlichen Hilfsstoffe, wie beispielsweise Treibgase (z. B. Frigen bei Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Aromastoffe, Füllstoffe (z. B. Lactose bei Pulverinhalatoren) oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  • Für die Zwecke der Inhalation stehen eine Vielzahl von Geräten zur Verfügung, mit denen Aerosole optimaler Partikelgröße erzeugt und unter Anwendung einer möglichst patientengerechten Inhalationstechnik appliziert werden können. Neben der Verwendung von Vorsatzstücken (Spacer, Expander) und birnenförmigen Behältern (z. B. Nebulator®, Volumatic®) sowie automatischen Sprühstoßauslösungen (Autohaler®) für Dosieraerosole stehen insbesondere bei den Pulverinhalatoren eine Reihe von technischen Lösungen zur Verfügung (z. B. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® oder der in der europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschriebene Inhalator), mit denen eine optimale Wirkstoffapplikation erzielbar ist.
  • Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe bei systemischer Therapie. (p. o. oder i. v) liegt zwischen 0,1 und 10 mg pro Kilogramm und Tag.
  • Biologische Untersuchungen
  • Die dokumentierten pathophysiologischen Effekte der Mastzell-Tryptase werden direkt durch die enzymatische Aktivität der Protease bewirkt. Dementsprechend werden sie durch Inhibitoren, die die enzymatische Aktivität der Tryptase hemmen, reduziert bzw. blockiert. Ein geeignetes Maß für die Affinität eines reversiblen Inhibitors zur Zielprotease ist die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante K des Enzym-Inhibitor-Komplexes. Dieser Ki-Wert kann über den Einfluß des Inhibitors auf die Tryptase-induzierte Spaltung eines chromogenen Peptid-p-Nitroanilid-Substrates oder eines fluorogenen Peptid-Aminomethylcumarin-Substrates bestimmt werden.
  • Methodik
  • Die Dissoziationskonstanten für die Tryptase-Inhibitor-Komplexe werden unter Gleichgewichtsbedingungen entsprechend den allgemeinen Vorschlägen von Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16: 183–195, 1980) und den Methoden von Sommerhoff et al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685–694, 1994) bestimmt.
  • Humane Tryptase wird aus Lungengewebe rein dargestellt oder rekombinant hergestellt; die mittels Titration bestimmte spezifische Aktivität der Protease beträgt üblicherweise größer 85% des theoretischen Wertes. Konstante Mengen der Tryptase werden in Gegenwart von Heparin (0,1–50 μg/ml) zur Stabilisierung der Protease mit aufsteigenden Mengen der Inhibitoren inkubiert. Nach Gleichgewichtseinstellung zwischen den Reaktionspartnern wird die verbleibende Enzymaktivität nach Zugabe des Peptid-p-Nitroanilid-Substrates tos-Gly-Pro-Arg-pNA bestimmt, dessen Spaltung über 3 min bei 405 nm verfolgt wird. Alternativ kann die enzymatische Restaktivität auch mit fluorogenen Substraten bestimmt werden. Die apparenten Dissoziationskonstanten Kiapp (d. h. in der Gegenwart von Substrat) werden anschließend durch Anpassung der Enzymgeschwindigkeiten an die allgemeine Gleichung für reversible Inhibitoren (Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269–286, 1969) mittels nicht linearer Regression ermittelt: VI/V0 = 1 – {Et + It + Kiapp – [(Et + It + Kiapp)2 – 4EtIt]1/2}/2Et
  • Dabei sind VI und V0 die Geschwindigkeiten in der Gegenwart bzw. Abwesenheit des Inhibitors und Et und It die Konzentrationen der Tryptase und des Inhibitors.
  • Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten apparenten Dissoziationskonstanten ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Verbindungen in den Beispielen entsprechen [pKiapp = –logKiapp (mol/l)].
  • Tabelle A Hemmung der humanen Tryptase
    Figure 00210001

Claims (7)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00220001
    worin K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und 1-4C-Alkylen bedeuten, B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino, Aminocarbonyl, Amidino oder Guanidino bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-Indolylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und C(O)OR3 oder C(O)N(R4)R5 bedeuten, R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten, oder worin R4 und R5 gemeinsam und unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und 1-2C-Alkylen bedeuten, B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino oder Amidino bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und C(O)OR3 oder C(O)N(R4)R5 bedeuten, R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten oder worin R4 und R5 gemeinsam und unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und 1-2C-Alkylen bedeuten, B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten, X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Amino oder Amidino bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,3-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und C(O)OR3 oder C(O)N(R4)R5 bedeuten, R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Benzyl bedeutet, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeuten, R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin K1 -B3-Z1-B5-X1 bedeutet, K2 -B4-Z2-B6-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich sind und Methylen bedeuten, B3 und B4 gleich sind und eine Bindung oder Ethylen bedeuten, B5 und B6 gleich sind und Methylen bedeuten, X1 und X2 gleich sind und Amino bedeuten, Z1 und Z2 gleich sind und 1,4-Phenylen oder 1,4-Cyclohexylen bedeuten, R1 und R2 gleich sind und C(O)OR3 oder C(O)N(R4)R5 bedeuten, R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff oder Cyclopropyl bedeutet, R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
  7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
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