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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft (±)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[2-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl]-4H-carbazol-4-on
(Ondansetron). Genauer betrifft sie eine neu entdeckte, hochschmelzende,
kristalline Form von Ondansetron, eine zweite neu entdeckte, kristalline
Form und Arzneimittel, welche diese enthalten.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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(±)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on
mit der Molekülstruktur
und der Formel C
18H
19N
3O
ist ein selektiver 5-HT
3 Rezeptorantagonist.
Es ist eine stickstoffhaltige Verbindung, welche in der Lage ist,
in Formen von freier Base und Salz vorzuliegen. Die freie Base ist
unter dem Freinamen Ondansetron bekannt. Ondansetron ist zur Verringerung
von Übelkeit
bei Patienten, welche eine Chemotherapie durchführen, nützlich. Grunberg, S.M.; Hesketh,
P.J. „Control
of Chemotherapy-Induced Emesis" N.
Engl. J. Med. 1993, 329, 1790-96. Es ist bei der United States Food
and Drug Administration für
prophylaktische Behandlung von Übelkeit
und Erbrechen, welche mit einer Krebschemotherapie, Radiotherapie
und postoperativer Übelkeit
und/oder Erbrechen in Zusammenhang stehen, zugelassen. Ondansetron
ist im Handel in oral zerfallenden Tabletten unter dem Handelsnamen
Zofran
® ODT
erhältlich.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die physikalischen Eigenschaften
des festen Zustandes von Ondansetron. Gemäß des Merck Index 6977 (12. Ausg.,
Merck & Co: Whitehouse
Station, NJ 1996) weist Ondansetron einen Schmelzpunktbereich (m.p.,
engl. „melting
point") von 231
bis 232°C
auf.
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U.S.
Patent Nr. 4,695,578 offenbart mehrere Zubereitungen von Ondansetron.
Die allgemein übertragene,
auch angemeldete U.S. Patent-Anmeldungsseriennr. [Anwaltsreferenznr.
2664/55602] offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron.
Das '578-Patent
und die [2664/55602]-Anmeldung sind in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen
und insbesondere aufgrund ihrer Lehren, wie Ondansetron aus im Handel
erhältlichen
und leicht zugänglichen
Ausgangsmaterialien zu synthetisieren ist.
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In
Beispiel 4 des '578-Patents
wurde 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[2-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl]-4H-carbazol-4-on
an der Position 9-N des Carbazol-4-on-Ringsystems mit Dimethylsulfat
in N,N-Dimethylformamid methyliert. Ondansetron bildet einen Feststoff
in dem Reaktionsgemisch. Der isolierte Feststoff zersetzt sich bei
223 bis 224°C.
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In
Beispiel 7 des '578-Patents
wurde Ondansetron durch Ersetzen von Dimethylamin von 3-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on
mit 2-Methylimidazol in Wasser hergestellt (obwohl der Mechanismus
der Umsetzung nicht notwendigerweise eine einfache Substitution
ist). Das ausgefallene Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 221
bis 221,5°C
wurde in Methanol umkristallisiert, um Ondansetron mit einem Schmelzpunkt
von 231 bis 232°C
zu ergeben.
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In
Beispiel 8 des '578-Patents
wurde Ondansetron über
eine Addition vom Michael-Typ von 2-Methylimidazol an 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-methylen-4H-carbazol-4-on
hergestellt. Das Produkt wurde in Methanol umkristallisiert, um
Ondansetron zu ergeben, das einen Schmelzpunkt von 232 bis 234°C hatte.
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In
Beispiel 18(ii) des '578-Patents
wurde Ondansetron mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229°C durch Substitution
von 2-Methylimidazol für Chlorid
in 3-(Chlormethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on,
gefolgt von Säulenchromatographie,
hergestellt.
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In
Beispiel 19 des '578-Patents
wurde Ondansetron mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228,5°C durch DDQ-Oxidation
von 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl]-1H-carbazolmaleat,
gefolgt von Säulenchromatographie,
hergestellt.
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In
Beispiel 20 des '578-Patents
wurde Ondansetron mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234°C durch DDQ-Oxidation
von 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1yl)methyl]-1H-carbazol-4-ol,
gefolgt von Säulenchromatographie,
hergestellt.
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In
den U.S. Patenten mit den Nrn. 4,983,621, 4,783,478 und 4,835,173
wurde Ondansetron wie in Beispiel 7 des '578-Patents beschrieben hergestellt, um
rohes und umkristallisiertes Ondansetron mit identischen Schmelzpunktbereichen
herzustellen.
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In
U.S. Patent Nr. 4,957,609 wurde Ondansetron über intramolekulares, Palladium
katalysiertes Koppeln von3-[2-(Iodphenyl)methylamino]-6-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-2cyclohexen-1-on,
gefolgt von Säulenchromatographie,
hergestellt. Das Produkt zersetzte sich bei 215 bis 216°C.
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In
U.S. Patent Nr. 4,739,072 wurde Ondansetron durch eine Umsetzung,
bei welcher eine Zink katalysierte Cyclisierung von 6-[(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-3-(2-methyl-2phenylhydrazino)-2-cyclohexen-1-on
eine Rolle spielt, hergestellt. Säulenchromatographie führte zu
einem Produkt, das bei 216 bis 218°C schmolz. Umkristallisation
des chromatographierten Produkts in Methanol ergab Ondansetron,
das im Bereich von 227,5 bis 228,5°C schmolz.
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Wie
es die vorstehende Zusammenfassung von einigen bekannten Verfahren
zur Herstellung von Ondansetron offensichtlich macht, variieren
die angegebenen Schmelzpunkte von Ondansetron stark, von 215°C mit Zersetzung
bis zu 234°C
ohne Zersetzung, abhängig
davon, wie das Ondansetron hergestellt und isoliert wurde. Es scheint,
dass Ondansetron, welches zuvor in Methanol kristallisiert wurde,
in einem engeren und konsistenteren Temperaturbereich gemäß dieser
Berichte schmolz (m.p. 227 bis 234°C) als chromatographiertes Material,
bei welchem es scheint, dass es Schmelzpunkte aufweist, die über einen
großen
Bereich streuen (215 bis 234°C).
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Wir
haben nun eine neue hochschmelzende kristalline Form von Ondansetron
und eine zweite kristalline Form, welche bei einer Temperatur schmilzt,
die typischer für
Ondansetron ist, das über Verfahren
von dem Fachgebiet hergestellt wurde, entdeckt und charakterisiert.
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Es
besteht ein Bedarf für
neue kristalline Formen von Ondansetron. Die Entdeckung von neuen kristallinen
Formen eines Arzneistoffes stellt eine Möglichkeit zur Verbesserung
der Leistungscharakteristika einer Apothekerware bereit. Es vergrößert das
Repertoire an Materialien, welches einem Formulierungswissenschaftler
zur Gestaltung zur Verfügung
steht, zum Beispiel für
eine pharmazeutische Dosierungsform eines Arzneistoffes mit einem
zielgerichteten Freisetzungsprofil oder einer anderen gewünschten
Charakteristik.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Eine
erste Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung betrifft die kristalline Form B von Ondansetron.
Ondansetron-Form B hat einen ungewöhnlich hohen Schmelzpunkt von
244 ± 2°C und ist
gegenüber
thermisch induzierter polymorpher Umwandlung zwischen 30°C und 180°C stabil.
Form B kann über
Pulver-Röntgenkristallographie
sowie über ihre
thermischen Eigenschaften identifiziert werden. Form B kann unter
kontrollierten Bedingungen durch Fällung in bestimmten Alkohollösungsmitteln
hergestellt werden.
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Eine
zweite Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung betrifft die kristalline Form A von Ondansetron,
welche einfach über
ihr Pulver-Röntgenbeugungsmuster
identifiziert werden kann. Ondansetron-Form A ist auch gegenüber thermisch
induzierter polymorpher Umwandlung zwischen 30°C und 180°C stabil. Form A kann unter
kontrollierten Bedingungen durch Fällung in ausgewählten organischen Lösungsmitteln
und Gemischen von jenen organischen Lösungsmitteln und Wasser hergestellt
werden.
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Die
vorliegende Erfindung stellt weiterhin Arzneimittel bereit, die
Ondansetron-Form A, Ondansetron-Form B und Gemische davon umfassen.
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Die
Ondansetron-Formen A und B sind zur Behandlung und/oder Vorbeugung
von Übelkeit
und Erbrechen, welche mit chirurgischer Behandlung, emetogener Krebschemotherapie
und Radiotherapie in Zusammenhang stehen, nützlich.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist ein Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm
von Ondansetron-Form B.
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2 ist ein charakteristisches
Pulver-Röntgenbeugungsmuster
von Ondansetron-Form B.
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3 ist ein Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm
von Ondansetron-Form A.
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4 ist ein charakteristisches
Pulver-Röntgenbeugungsmuster
von Ondansetron-Form A.
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GENAUE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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In
einer ersten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung eine neue thermisch stabile, kristalline
Form von Ondansetron bereit, die als Form B bezeichnet wird. Form
B wurde über
Pulver-Röntgenbeugungs
(„PXRD", engt. „powder
X-ray diffraction")-Analyse
und thermische Verfahren, einschließlich Differentialscanningkalorimetrie
(„DSC", engl. „differential
scanning calorimetry")
und thermogravimetrische Analyse („TGA", engl. „thermogravimetric analysis"), charakterisiert.
PXRD-Muster und Differentialthermogramme werden als Figuren bereitgestellt.
Wo relevant, sind TGA-Ergebnisse im geschriebenen Teil der Offenbarung
erörtert.
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Bezugnehmend
auf 1 zeigt das Differentialthermogramm
von Ondansetron-Form B die ungewöhnliche
thermische Stabilität
dieser kristallinen Form. 1 weist
eine scharfe Schmelzendotherme mit einem Maximum bei 244°C auf. Eine
Variation bei der Temperatur des Maximums der Schmelzendotherme,
welche unter Verwendung der gleichen Erwärmungsrate durch Analyse an
unterschiedlichen handelsüblichen
Kalorimetern von Proben wie der Form B erhalten werden, sollte beträchtlich
kleiner als ± 2°C sein. Jedoch
werden Kapillarschmelzpunkte typischerweise nicht mit genau bestimmten
Erwärmungsraten
gemessen und aufgezeichnet. Unterschiedliche Erwärmungsraten kombiniert mit
thermischer Trägheit
können
dazu führen,
dass der Kapillarschmelzpunkt vom wahren Schmelzpunkt einer Probe
abweicht. Folglich wird angenommen, dass Ondansetron, welches ein
thermisches Analyseergebnis, z.B. einen gemessenen Schmelzpunkt,
ein Maximum der Schmelzendotherme, einen Wendepunkt bei der Wärmeabsorptionskurve
und dergleichen, liefert, das auf ein Schmelzen bei 244 ± 2°C hinweist,
mit seiner Identität
als Form B im Einklang ist. Die Größe der Schmelzendotherme wurde
auf 140,11 Jg –1 geschätzt, überlappt
aber mit einer anderen Endotherme, was eine genaue Bestimmung der Schmelzwärme verhindert.
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Oberhalb
der Schmelzendotherme und der teilweisen Überlappung davon gibt es eine
breite Endotherme, welche durch Verflüchtigung oder chemische Zersetzung
von Ondansetron verursacht wird. Bei Temperaturen unterhalb der
Schmelzendotherme ist das Differentialthermogramm flach. Diese Charakteristik
ist im Einklang mit der Abwesenheit einer polymorphen Umwandlung
vor dem Schmelzen. Deshalb scheint Form B von 30°C bis 180°C stabil gegenüber thermisch
induzierten polymorphen Umwandlungen zu sein, obwohl Umwandlungen
stattfinden könnten,
die weder nachweisbar endotherme noch endotherm sind. Die thermische
Analyse wurde in einer trockenen, inerten Atmosphäre durchgeführt. Deshalb
ist die Empfindlichkeit von Form B gegenüber Lösungsmittel induzierten Umwandlungen,
einschließlich
Dampf induzierten Umwandlungen in diesem Temperaturbereich, auch
nicht ausgeschlossen.
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Differentialscanningkalorimetrie
wurde unter Verwendung eines Mettler Toledo 821 STARBe Systems
durchgeführt.
Proben von 3 bis 5 mg wurden in Aluminiumtiegeln mit locker befestigten
Deckeln analysiert. Scans wurden von 30 bis 300°C mit einer Anstiegsrate von
10°C min –1 unter
einer Stickstoffspülung
mit einer Fließrate
von 40,0 ml min –1 durchgeführt. Die
Probe, welche das in 1 aufgezeigte Thermogramm
ergab, wog 5,05 mg.
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Das
PXRD-Muster (2) von
Ondansetron-Form B ist ungewöhnlich.
Form B kann über
die in Tabelle 1 dargelegten PXRD-Charakteristika charakterisiert
werden, welche sie von Form A unterscheiden.
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PXRD-Muster
wurden an einem Scintag Röntgenpulverdiffraktometer,
Modell X'TRA, welches mit
einer Kupferanodenröhre
und einem Festkörperdetektor
ausgerüstet
war, erzeugt. Proben wurden durch gelindes und gründliches
Mahlen in einem Achatmörser
vorbereitet, um eine Vorzugsorientierung zu verringern. Es wurde
kein Verlust an Kristallinität
von Proben bemerkt, welche durch Mahlen vorbereitet wurden. Die
pulverisierte Probe wurde in die runde Aushöhlung eines Probenhalters gegeben
und mit einer Glasplatte gepresst, um eine glatte Oberfläche zu bilden.
Kontinuierliche Scans wurden von 2 bis 40° 2θ bei 3° min–1 durchgeführt. Aufgeführte Peakpositionen
werden als genau innerhalb ± 0,05° angesehen.
Der Fachmann der Röntgenkristallographie
wird erkennen, dass an unterschiedlichen Instrumenten bestimmte
Peakpositionen um bis zu ± 1° variieren
können.
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Es
wurde gefunden, dass der Trockenverlust („LOD", engl. „loss on drying") von Ondansetron-Form B etwa 2 % ist,
was weniger ist als die berechnete Menge für ein hypothetisches Hemihydrat (oder
C1-C3-Alkohol-Hemisolvat),
und es wird als im Einklang mit nicht solvatisiertem Ondansetron
mit adsorbierter Feuchtigkeit angesehen. LOD wurde über TGA
unter Verwendung von A Mettler TG50 gemessen: Probengewicht: 7 bis
15 mg, Erwärmungsrate: 10°C min –1.
Es wurden Standardaluminiumtiegel verwendet.
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Ondansetron-Form
B wurde unter kontrollierten Bedingungen hergestellt. Es ist nur
möglich
Verfahren zu beschreiben, welche erfolgreich zu Form B führten. Andere
Bedingungen, durch welche Ondansetron-Form B hergestellt wird, können durch
Routineuntersuchung gefunden werden.
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Ondansetron-Form
B kann durch Kristallisieren von Ondansetron aus einer Lösung in
einem C1-C3-Alkohol,
insbesondere in Methanol, Ethanol, Propan-1-ol, Propan-2-ol und
Gemischen davon, hergestellt werden. Ondansetron wird in dem C1-C3-Alkohol gelöst, bevorzugt
in einer Menge, die ausreicht, um eine Lösung von etwa 50 mM bis etwa 300
mM herzustellen, stärker
bevorzugt eine Lösung von
etwa 85 mM bis etwa 150 mM. Ondansetron hat eine eingeschränkte Löslichkeit
in diesen Alkoholen bei Raumtemperatur. Demzufolge kann es notwendig sein
das Gemisch zu erwärmen,
um es vollständig
zu lösen.
Bevorzugt wird das Gemisch unter Rückfluss gehalten, bis das Gemisch
eine klare Lösung
wird. Die Lösung
ist bevorzugt frei von festem Ondansetron, welches das Gemisch möglicherweise
animpfen könnte,
was eine Fällung
von Ondansetron in einer kristallinen Form verschieden von Form
B oder Cokristallisation von Form B mit einer anderen Form hervorruft.
Bevorzugt enthält
die Form B, welche durch Kristallisation aus der Alkohollösung erhalten wird,
weniger als oder gleich etwa 5 % andere kristalline Formen von Ondansetron,
stärker
bevorzugt enthält
Form B weniger als oder gleich etwa 1 % andere kristalline Formen
von Ondansetron.
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Kristallisation
von Form B aus der Lösung kann
spontan durch Stehen bei Raumtemperatur erfolgen. Wenn das Gemisch
erwärmt
wurde, kann Kühlen
der Lösung
eine Übersättigung
verursachen, die eine Kristallisation von Form B induziert. Kristallisation
kann auch durch Animpfen mit einem Kristall von Ondansetron-Form
B induziert werden. Eine maximale Wiedergewinnung von Ondansetron-Form
B wird durch Kühlen
des Gemisches auf unter Umgebungstemperatur, wie etwa 20°C bis etwa
0°C, erreicht.
Andere Mittel zur Erhöhung
der Ausbeute von Form B sind, nachdem sich das Ausgangs-Ondansetron
vollständig
gelöst
hat, etwas von dem Alkohol zu verdampfen. Beispiele, welche die
Verwendung einer Kombination an Techniken für eine optimale Wiedergewinnung
von Form B zeigen, sind nachstehend aufgeführt. Es wird darauf hingewiesen,
dass die bevorzugten Lösungskonzentrationen
verdünnt
sind. Dies ist eine Konsequenz der schlechten Löslichkeit von Ondansetron in
den niederen Alkoholen, aus welchen Form B erhalten wurde. Kühlen und/oder teilweises
Abdampfen von Lösungsmittel
wird empfohlen, um eine Wiedergewinnung der Spuren von gelöstem Ondansetron
in Lösung
nach teilweiser Kristallisation zu maximieren, obwohl ihre Verwendung
für die
Praxis dieser Erfindung nicht kritisch ist.
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Nachdem
die Kristallisation als ausreichend vollständig erachtet wird, werden
die Kristalle von dem Alkohol über
herkömmliche
Mittel, wie Filtration, Dekantierung, Zentrifugation und dergleichen,
abgetrennt. Die Kristalle können
mit Lösungsmittel,
wie kaltem Methanol, gewaschen werden und unter Trocknungsbedingungen,
wie 65°C
unter einem Absaugvorrichtungs- oder Ölpumpenvakuum, getrocknet werden.
Ausbeuten im Bereich von 70 bis 90 % sind typisch, obwohl sie höher oder
niedriger sein können.
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Ondansetron-Form
B kann durch Befolgen der bevorzugten Ausführungsformen des vorstehenden
Verfahrens in guter polymorpher Reinheit erhalten werden. Bevorzugt
enthält
die über
dieses Verfahren hergestellte Ondansetron-Form B weniger als oder
gleich etwa 5 % andere kristalline Formen an Ondansetron, stärker bevorzugt
weniger als oder gleich etwa 1 % andere kristalline Formen an Ondansetron.
Weniger bevorzugte Verfahrensausführungsformen oder andere Verfahren
können
zu Ondansetron-Form B mit niedrigeren Reinheitsgraden führen, insbesondere
wenn ein Impfkristall eines anderen Polymorph vorhanden ist. Gemische,
die nur 25 % Ondansetron-Form B oder weniger enthalten, können verbesserte
Eigenschaften aufgrund der Anwesenheit von Form B aufweisen, und
deshalb werden solche Gemische als durch die Erfindung verbessert betrachtet
und in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend.
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Natürlich wird
Ondansetron-Form B, welche im Gemisch mit anderen Substanzen, wie
pharmazeutischen Exzipienten, sogar als eine Nebenkomponente gefunden
wird, in spezieller Weise als ein von Ondansetron-Form B umfasstes
Material betrachtet, welche ein thermisches Analyseergebnis liefert,
das auf einen Schmelzpunkt von 244 ± 2°C hinweist.
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In
ihrer zweiten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung Ondansetron-Form A bereit. Form
A wurde durch PXRD, DSC und TAG unter Verwendung der identischen
Ausrüstung
und Probenvorbereitungen, wie sie zur Charakterisierung von Form
B verwendet wurden, charakterisiert.
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Bezugnehmend
auf 3 weist das Differentialthermogramm
von Form A eine Schmelzendotherme mit einem Maximum bei 230°C auf. Bei
Temperaturen von höher
als 230°C
gibt es eine breite Endotherme, welche mit der Schmelzendotherme überlappt,
die der Verflüchtigung
des Ondansetron zugeschrieben wird. Als Form A in einer „offenen
Schale" erwärmt wurde,
wurde die breite überlappende
Endotherme nicht beobachtet. Als jedoch Form B in einer offenen
Schale erwärmt
wurde, war sein DSC-Thermogramm das gleiche, wie das Thermogramm,
das beobachtet wurde, als Form B in einer geschlossenen Schale erwärmt wurde.
Das DSC-Thermogramm von Form A wurde an der gleichen Ausrüstung und unter
Verwendung des gleichen Verfahrens (aber mit den angegebenen Unterschieden)
gemacht, wie für Form
B verwendet wurde. Die Probe, die das Thermogramm von 3 lieferte, wog 4,75 mg.
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Das
PXRD-Muster von Ondansetron-Form A unterscheidet sie auch deutlich
von Form B. Die Positionen von charakteristischen Peaks in dem PXRD-Muster
von Form A sind in Tabelle 2 dargelegt.
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Beginnend
mit den PXRD-Charakteristika, die beide Formen A und B gemeinsam
haben, gibt es die starken Peaks bei 7,0, 11,0 und 11,2 ± 1,0° 2θ und andere
gemeinsame Peaks bei 14,8, 15,4, 16,5, 20,6, 21,4 und 24,2 ± 1,0° 2θ.
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Wesentliche
Unterschiede zwischen Form A und Form B werden im Bereich von 22
bis 28° der Muster
gefunden. Form A ergibt einen Peak bei 25,4° 2θ. Der Peak, der beim Muster
von Form B am nächsten
zu 25,4° 2θ liegt,
ist bei 25,8° 28.
Weiterhin weist Form A nur einen Peak im Bereich von 22 bis 24°, bei 23,2° 2θ, auf. Form
B ergibt in diesem Bereich zwei Peaks, bei 23,1° und 23,5° 2θ. Darüber hinaus haben die Peaks
bei 26,7 und 27,8° 2θ im Muster
von Form A kein Gegenstück
im Muster von Form B.
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Schließlich hat
ein Peak bei 15,9° 2θ im Muster
von Form A kein Gegenstück
im Muster von Form B, und ein Peak bei 25,9° 2θ im Muster von Form B hat kein
Gegenstück
im Muster von Form A.
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Wie
bei Form B wurde gefunden, dass eine Probe von Form A einen LOD
von etwa 2 % aufweist.
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Form
A wurde unter kontrollierten Bedingungen hergestellt. Es ist nur
möglich
Verfahren zu beschreiben, welche erfolgreich zu Form A führten. Andere
Bedingungen, durch welche Ondansetron-Form A hergestellt wird, können durch
Routineuntersuchung gefunden werden.
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Form
A kann durch Kristallisation aus einer großen Vielfalt an organischen
Lösungsmitteln
und Gemischen von organischen Lösungsmitteln
und Wasser hergestellt werden. Geeignete organische Lösungsmittel
schließen
Ca- und höhere
Mono-, Di- und Polyhydroexilalkohole; flüssige aromatische Verbindungen,
wie Benzol und Toluol; Essigsäureester, wie
Ethylacetat und Butylacetat; und polare, aprotische Lösungsmittel,
wie N,N-Dimethylformamid („DMF") ein. Bevorzugte
Lösungsmittel
sind 1-Butanol, Ethylacetat, Butylacetat, DMF und DMF/Wasser-Gemische. Besonders
bevorzugte Lösungsmittel sind
1-Butanol und DMF.
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Ondansetron
wird vorzugsweise vollständig in
dem Lösungsmittel
gelöst,
bevor versucht wird, Form A als einen Niederschlag zu isolieren.
Die Löslichkeit
von Ondansetron in dem Lösungsmittel
ist ein Faktor, der sich auf die relativen Mengen von Ondansetron
und dem zu kombinierenden Lösungsmittel auswirkt.
Während
die Polarität
der Lösungsmittel, aus
denen Form A kristallisiert werden kann, etwas variiert, variiert
das Verhältnis
von Ondansetron zu dem Lösungsmittel,
abhängig
von der Wahl des Lösungsmittels,
wesentlich. Wenn eines der besonders bevorzugten Lösungsmittel
verwendet wird, wird Ondansetron bevorzugt in einer Menge zu dem
Lösungsmittel
gegeben, die ausreicht, eine Lösung
von 50 mM bis etwa 300 mM zu bilden, nachdem es sich vollständig gelöst hat.
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Erwärmen des
Gemisches von Ondansetron und des Lösungsmittels ist bevorzugt,
um das Lösen zu
beschleunigen und die Löslichkeit
zu erhöhen. Stärker bevorzugt
wird das Gemisch auf die Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
erwärmt.
Eine Kristallisation von Form A kann spontan stattfinden oder sie
kann induziert werden, zum Beispiel durch Kühlen, Verdampfen des Lösungsmittels
oder Animpfen. Eine erwärmte
Lösung
kann auf Umgebungstemperatur gekühlt
werden, und eine erwärmte Lösung oder
eine Lösung
bei Umgebungstemperatur kann auf eine niedrige Temperatur, wie 20°C bis 0°C, gekühlt werden.
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Nachdem
eine Kristallisation von Form A als ausreichend vollständig erachtet
wird, werden die Kristalle von dem Lösungsmittel über herkömmliche Mittel,
wie Filtration, Dekantierung, Zentrifugation und dergleichen, abgetrennt.
Die Kristalle können
mit einem geeigneten Lösungsmittel
gewaschen und über
herkömmliche
Techniken getrocknet werden.
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Ondansetron-Form
A kann durch Befolgen der bevorzugten Ausführungsformen des vorstehenden
Verfahrens in guter polymorpher Reinheit erhalten werden. Bevorzugt
enthält
die über
dieses Verfahren hergestellte Ondansetron-Form A weniger als oder
gleich etwa 5 % andere kristalline Formen an Ondansetron, stärker bevorzugt
weniger als oder gleich etwa 1 % andere kristalline Formen an Ondansetron.
Weniger bevorzugte Verfahrensausführungsformen oder andere Verfahren
können
zu Ondansetron-Form A mit niedrigeren Reinheitsgraden führen, insbesondere
wenn ein Impfkristall eines anderen Polymorph vorhanden ist. Gemische,
die nur 25 % Ondansetron-Form A oder weniger enthalten, können verbesserte
Eigenschaften aufgrund der Anwesenheit von Form A aufweisen, und
deshalb werden solche Gemische als durch die Erfindung verbessert betrachtet
und in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend. Natürlich wird
Ondansetron-Form A, welche im Gemisch mit anderen Substanzen, wie pharmazeutischen
Exzipienten, sogar als eine Nebenkomponente gefunden wird, in spezieller
Weise als ein von Ondansetron-Form A umfasstes Material betrachtet.
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Die
Ondansetron-Formen A und B finden als Wirkstoff in Arzneimitteln
und Dosierungsformen zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, welche
mit chirurgischer Behandlung, emetogener Krebschemotherapie und
Radiotherapie in Zusammenhang stehen, Verwendung. Die Ondansetron-Formen
A und B sind auch zur Herstellung von Salzen und Solvaten von Ondansetron,
wie das Hydrochloridsalz-Dihydrat, welches gegenwärtig an
Patienten in den Vereinigten Staaten verabreicht wird, nützlich.
Bis zu dem Ausmaß,
dass sich die Atompositionen und die molekulare Konformation von
Ondansetron nicht wesentlich mit der Salzbildung oder Solvatisierung ändern, werden
solche Salze und Solvate als in den Bereich der Erfindung fallend
betrachtet.
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Die
Ondansetron-Formen A und B können
in Apothekerwaren zur Verabreichung an einen Menschen oder einen
anderen Säuger,
der einer Unterdrückung
von Erbrechen bedarf, eingebracht werden. Arzneimittel und Dosierungsformen
können
für transdermale
Abgabe, enterale Abgabe oder parenterale Abgabe formuliert werden.
Der am besten geeignete Weg bei jedwedem gegebenen Fall wird von der
Natur und der Ernsthaftigkeit des behandelten Zustandes und anderen
Umständen,
welche vom Betreuer abgeschätzt
werden, abhängen.
Arzneimittel für
enterale Abgabe können
zu Tabletten, Pulvern, Kapseln, Zäpfchen, Tütchen, Pastillen und Pillen,
sowie zu flüssigen
Lösungen,
Suspensionen, Sirupen und Elixieren verarbeitet werden.
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Beispielhaft
für die
vielen, in der Pharmazie bekannten Exzipienten, welche in enteralen
Dosierungsformen eingeschlossen sein können, sind Verdünnungsmittel,
wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke, Calciumcarbonat, Zucker,
Dextrose, zweibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, dreibasisches Calciumphosphat,
Kaolin, Maltodextrin und Mannitol; Bindemittel, wie Gummiarabikum,
Alginsäure,
Carbomer, Carboxymethylcellulose-Natrium, Ethylcellulose, Gelatine,
Guar Gum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylate, Povidon und Natriumalginat;
Sprengmittel, wie vorgelatinierte Stärke, Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon
und Natriumstärkeglycolat;
Antioxidationsmittel und Chelatbildner, wie Alkohol, Natriumbenzoat,
butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure; antimikrobielle
Mittel, wie Methylparaben und Propylparaben; Puffer, wie Guconsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder
Essigsäure,
Natriumguconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat
und farbgebende Mittel, wie Titandioxid, Eisenoxid-Gelb oder Eisenoxid-Rot
und Süßungsmittel
und Aromastoffe, wie Sucrose, Aspartam und Erdbeeraroma.
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Arzneimittel,
welche die Ondansetron-Formen A und B enthalten, schließen weiterhin
orale Suspensionen ein, bei welchen das Ondansetron in einem flüssigen Vehikel
dispergiert ist, gegebenenfalls mit viskositätsmodifizierenden Mitteln,
z.B. Maisstärkesirup;
antimikrobiellen Mitteln, z.B. Natriumbenzoat; puffernden Mitteln,
z.B. Zitronensäure
und Natriumcitrat; und aromagebenden Mitteln, z.B. Erdbeeraroma.
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Solche
Apothekerwaren schließen
zudem injizierbare Suspensionen ein, wobei das Ondansetron in einem
wässrigen
oder öligen
Medium gegebenenfalls mit einem antimikrobiellen Mittel suspendiert
ist und in einem Behälter
für eine
einzelne Dosis oder für Mehrfachdosen
abgepackt ist.
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Eine
besonders bevorzugte pharmazeutische Dosierungsform von Ondansetron-Form
A und/oder -Form B ist eine oral zerfallende Tablette. Oral zerfallende
Tabletten können
gemäß auf dem Fachgebiet
bekannten Verfahren unter Verwendung von pharmazeutischen Exzipienten,
welche in Speichelflüssigkeit
dispergieren oder sich lösen
und den Arzneistoff nicht in fester Form erhalten, formuliert werden.
Solche Exzipienten schließen
Gelatine und Mannitol ein und können
weiterhin antimikrobielle Mittel, wie Methylparaben und Propylparaben,
und Süßungsmittel
und aromagebende Mittel, wie Aspartam und Erdbeeraroma, einschließen.
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Die
Arzneimittel und Dosierungsformen dieser Erfindung können an
einen Patienten für
den Zweck von Vorbeugung von Übelkeit
und Erbrechen, welche mit Chemotherapie und postoperativer Übelkeit
oder Erbrechen im Zusammenhang stehen, in der Weise verabreicht
werden, wie Zusammensetzungen, die bekanntes Ondansetron enthalten,
verabreicht wurden. Für
diesen Zweck wird Ondansetron-Form A und/oder -Form B bevorzugt
in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 50 mg pro Tag, stärker bevorzugt
etwa 24 mg pro Tag, verabreicht.
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So
wie die Erfindung in Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen
beschrieben wurde, wird die Erfindung nun zudem mit den nachstehenden
nicht-einschränkenden
Beispielen veranschaulicht.
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BEISPIELE
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Herstellung von Ondansetron-Form
A
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Beispiel
1: Ondansetron (2 g) wurde zu N,N-Dimethylfottnamid (80 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde bis zum vollständigen
Lösen erwärmt. Die
resultierende klare Lösung
wurde auf 20°C
gekühlt
und über
Nacht in einer Kältemaschine
mit 2 bis 8°C
platziert. Am nächsten
Morgen wurden die Kristalle abfiltriert und bei 60°C im Vakuum
für einen
Tag getrocknet, um Ondansetron-Form A (0,81 g, 41 %) zu ergeben.
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Beispiel
2: Ondansetron (2 g) wurde zu 1-Butanol (30 ml) gegeben. Das Gemisch
wurde auf Rückflusstemperatur
erwärmt.
Die resultierende Lösung
wurde auf 20°C
gekühlt
und dann über
Nacht in einer Kältemaschine
mit 2 bis 8°C
platziert. Am nächsten
Morgen wurden die Kristalle abfiltriert und bei 60°C unter Vakuum
für einen
Tag getrocknet, um Ondansetron-Form A (1,26 g, 63 %) zu ergeben.
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Herstellung
von Ondansetron-Form B
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Beispiel
3: Ondansetron (2 g) wurde zu Ethanol (45 ml) gegeben. Das Gemisch
wurde auf Rückflusstemperatur
erwärmt.
Die resultierende klare Lösung
wurde auf 20°C
gekühlt
und dann über
Nacht in einer Kältemaschine
mit 2 bis 8°C
platziert. Am nächsten
Morgen wurden die Kristalle abfiltriert und bei 60°C unter Vakuum
für einen
Tag getrocknet, um Ondansetron-Form B (1,76 g, 88 %) zu ergeben.
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Beispiel
4: Ondansetron (1,5 kg) wurde zu Methanol (60 1) gegeben. Das Gemisch
wurde auf Rückflusstemperatur
erwärmt.
Die klare, heiße
Lösung
wurde durch Kohlenstoff (Norit-SX-1) filtriert. Ungefähr ein Viertel
des Volumens von Methanol wurde abdestilliert. Die Lösung wurde
dann über
4 Stunden auf 0 bis 5°C
gekühlt.
Die Kristalle wurden dann abfiltriert, mit Methanol gewaschen und
bei 65°C
unter Vakuum für
einen Tag getrocknet, um Ondansetron-Form B (1,1 g, 73 %) zu ergeben.