DE602004012279T3 - Katecholderivate zur behandlung von krebs - Google Patents

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Description

  • Gegenwärtig besteht ein Bedarf nach neuartigen, starken und selektiven Mitteln zur Verhütung und/oder Behandlung von Krebs und speziell Melanome, Gebärmutterkrebs oder Leukämie. Eine der Methoden, die sich gegenwärtig in der Untersuchung befinden, ist die selektive Einleitung der Apoptosis. Ebenfalls besteht ein Bedarf für pharmakologische Mittel zur weiteren Untersuchung der physiologischen Prozesse im Zusammenhang mit der selektiven Einleitung der Apoptosis.
  • Der programmierte Zelltod (Apoptosis) ist entscheidend für die Homöostase von Gewebe für die physiologische Entfernung unerwünschter Zellen während der Entwicklung und in Abwehrmechanismen des Wirts (Vaux et al., Cell, 96: 245 (1999)). Die Hemmung der Apoptosis ist impliziert jeder bekannten Human-Malignität. Diese Hemmung gewährt den malignen Zellen einen selektiven Wachstumsvorteil und ermöglicht das Überleben angesichts einer Bestrahlung oder Chemotherapie (siehe Reed, Curr. Opin. Oncol., 7: 541 (1995), und Kelekar et al., Trends Cell. Biol., 8: 324 (1998)). Es wird angenommen, dass die Proteine der Bcl-2-Familie wichtige Regulatoren der Apoptosis sind; ”Pro-Survival”-Vertretern dieser Familie, wie beispielsweise Bcl-xL, enthalten auf der Oberfläche eine hydrophobe Furche, in der, so wird angenommen, ein Binden der BH3-Domäne des proapoptotischen Gegenspielers möglich ist (Johnstone et al., Cell, 108: 153 (2002)). Es wird angenommen, dass dieses Binden für die Apoptosis-Regulierung entscheidend ist, sodass ”Pro- und Anti-Survival-Proteine” faktisch durch Dimerisierung die jeweils andere Funktion umkehren können. Man nimmt an, dass die Vertreter der antiapoptotischen Bcl-2-Familie im Allgemeinen in zahlreichen Malignitäten des Menschen überexprimiert sind. Diese Beobachtungen haben zu einem wachsenden Interesse an der Entdeckung kleiner Moleküle geführt, die auf antiapoptotische Proteine der Bcl-2-Famiele zielen und hauptsächlich Bcl-xL, als potentiale, krebstherapeutische Mittel (Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 97: 7124 (2000)), Degterev et al., Nat. Cell Biol., 3: 173 (2001); Tzung et al., Nat. Cell Biol., 3: 183 (2001); Enyedy et al., J. Med. Chem., 44: 4313 (2001)). Allerdings hat es bis jetzt für die vorgeschlagenen Verbindungen keine Bestätigung für die Rolle als Bcl-xL-Hemmer für potentielle Antikrebsmittel gegeben (Kaneko et al., Bioorg. Med. Chem Lett., 11: 887 (2001); Chin et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 40: 3806 (2001); Kutzki et al., J. Am. Chem. Soc., 124: 11838 (2002)), entweder aufgrund ihrer geringen in vivo-Aktivität oder der geringen in vitro-Affinität.
  • Es besteht daher ein Bedarf zur Identifikation möglicher zellpermeabler Verbindungen zum Targeting der Bcl-2-Familie von Rezeptoren, wie beispielsweise Bcl-xL, Bcl-2, Mcl-1, Bcl-W oder Bcl-B. Es besteht ein Bedarf nach Agonisten, die das Binden von BH3 an den Bcl-2-Rezeptoren hemmen können.
  • Darüber hinaus besteht ein Bedarf für Verbindungen, die als Chemosensibilisiermittel in speziellen Krebsarten verwendbar sind, wo antiapoptotische Proteine der Bcl-2-Familie, wie beispielsweise Bcl-xL, Bcl-2, Mcl-1 oder Bcl-B durch Krebszellen überproduziert werden (wie beispielsweise Lymphoma, Neuroblastom, Brustkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Krebs der Eierstöcke und Leukämie.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einem ersten Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I):
    Figure 00020001
    worin: jedes R6, R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff ist, Hydroxyl, -(C1-C6)-Alkyl, -O(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkylhalogen, -OC(O)(C1-C6)-Alkyl oder Halogen; jedes R7 ist unabhängig Wasserstoff, -C2H5; -i-Pr, n-Pr, n-Bu, tert-Bu, i-Bu, sec-Bu oder Cyclohexyl; oder
    ein pharmazeutisch duldbares Salz davon;
    für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in einem Säuger. Bevorzugte Merkmale dieses Aspekts der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 6 festgelegt.
  • In einem zweiten Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines chemosensitiv machenden Mittels, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Apogossypol, Analoga von Apogossypol, Theaflavin, Theaflavin-3'-gallat, Theaflavin-(–)gallocatechin-3-gallat (GCG), (–)-Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), (–)-Catechin-3-gallat (CG), (–)-Epicatechin-3-gallat (ECG), Analoga von Purpurogallin und Mischungen davon, für die Herstellung eines Medikaments, wobei das Medikament in Kombination mit einem Antikrebsmittel zur Behandlung von Krebs in einem Patienten verabreicht wird;
    wobei das Analog von Apogossypol eine Verbindung mit der Formel (I) ist:
    Figure 00020002
    worin: jedes R6, R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff ist, Hydroxyl, -(C1-C6)-Alkyl, -O(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkylhalogen, -OC(O)(C1-C6)-Alkyl oder Halogen; jedes R7 ist unabhängig Wasserstoff -i-Pr, n-Pr, n-Bu, tert-Bu, i-Bu, sec-Bu oder Cyclohexyl;
    oder ein pharmazeutisch duldbares Salz davon;
    und wobei das Analog von Purpurogallin eine Verbindung mit der folgenden Formel ist:
    Figure 00020003
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie in der nachfolgenden Tabelle festgelegt sind:
    R1 R2 R3 R4 R5
    5D1 -H -OH -OH -OH -COOC2H5
    1163 -H -OH -OH -OH -COOCH3
    1142 -H -OH -OH -OH -COOH
    6A1 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H
    6A7 -OCH3 -OCH3 -OH -OCH3 -H
  • Bevorzugte Merkmale des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen 8 bis 15 festgelegt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1: Gossypol und Purpurogallin konkurrieren um die BH3-bindende Tasche Bcl-xL. Die chemische Struktur von Gossypol (a) und Purpurogallin (c). Ergebnisse des kompetitiven Bindungsassays auf Basis der Fluoreszenzpolarisation (FPA) unter Verwendung von mit Fluorescin markierten Bad-Peptid (NLWAAQRYGRELRRMSD-K(FITC)-FVD) (Synpep Corporation, Dublin, CA) sind für Gossypol in (c) gezeigt und für Purpurogallin in (d).
  • 2: NMR-Bindungsuntersuchungen: (a) 2D[15N,1H]-TROSY-Spektren für Bcl-xL in den Apo-(links) und Gossypol-Bindungsformen (rechts); (b) Kartierung der chemischen Verschiebung von Gossypol in die dreidimensionale Struktur von Bcl-xL im Komplex mit Bak-Peptid (PDB-Code 1BXL). Das Peptid ist in gelb dargestellt. Regionen, die durch das Binden von Gossypol beeinflusst werden, sind rot gefärbt (c) und (d); T1p-Experimente (Relaxationszeit: 300 ms) mit Gossypol und Purpurogallin: blau, ohne Protein; und rot mit 10 μM Bcl-xL; die Peaks sind in (c) gezeigt und stellen die Isopropyl- und Methyl-Gruppen im Gossypol dar. In (d) stellt der mit einem Sternchen gekennzeichnete Peak restliches Imidazol dar, das in dem Proteinpräparat vorliegt.
  • 3: Untersuchungen des molekularen Designs: (a) Oberflächendarstellung von Bcl-xL mit ”gedockter” Struktur von Gossypol, erhalten durch FlexX; (b) Überlagerung von 5D1 (grün) und Gossypol. (weiß mit rot bei Sauerstoffatomen).
  • 4: Inhibitorische Wirkung von Verbindungen auf das Krebszellen-Survival. Die Einflüsse von Gossypol auf die Überlebensfähigkeit von Tumorzellen in Kultur wurden unter Anwendung von XTT-Assays untersucht mit (a) MCF7 und (b) ZR75-1-Zelllinien (schwarze Kreise). Als Negativkontrolle wurde auch eine polyphenolische generische Verbindung getestet (offene Kreise). Es wurden HeLa-Zellen mit schwacher Passage (zwischen Passage-Nummer 10 und 20) transfektiert mit pcDNA3-Bcl-xL (schwarze Kreise) oder Kontroll-pcDNA3-Plasmiden (offene Kreise); (c) Immunoblot-Analyse bestätigte die Überexprimierung von Bcl-xL in den mit pcDNA3-Bcl-xL-Verbindung transfektierten Zellen zu den pcDNA3-Kontroll-Transfektanten (Zell-Lysate wurden auf Protein-Gesamtgehalt normiert; 25 μg pro Spur); (d) HeLa-Transfektanten wurden behandelt mit verschiedenen Dosismengen von Gossypol (0, 1, 3, 10 und 100 μM). Die gezeigten Daten stellen den Mittelwert ± Standardabweichung dar (n = 4).
  • 5 veranschaulicht die Aktivität von Apogossypol (6C1) und Gossypol als einziges Mittel in zuvor unbehandelten, erneut diagnostizierten CLL.
  • 6 veranschaulicht die additive Wirkung von Apogossypol (6C1) und Fludarabin (F-ara-A).
  • 7 veranschaulicht die synergistische Wirkung von Apogossypol (6C1) mit F-ara-A.
  • 8 veranschaulicht das Binden von (–)EGCG an den Bcl-xL-Rezeptor:
    • (a) T1p-Versuche (Relaxationszeit: 200 ms) mit (–)EGCG vor (oberes Spektrum) und nach der Zugabe von 10 μM Bcl-xL (unteres Spektrum). Die in (a) gezeigten Peaks stellen die Protonen 4α und 4β der Catechin-Gruppe dar, das * kennzeichnet DMSO;
    • (b) Ergebnisse des kompetitiven Bindungsassays auf Basis von Fluoreszenzpolarisation für (–)EGCG und
    • (c) Oberflächendarstellung von Bcl-xL mit ”gedockter” Struktur von (–)EGCG, erhalten durch FlexX, drei Untertaschen (P1, P2 und P3) sind durch den angegebenen Liganden besetzt.
  • 9 veranschaulicht einen Vergleich zwischen (–)CG und (–)C:
    • (a) T1p-Versuche (Relaxationszeit: 200 ms) von (–)CG (linke Seite) und (–)C (rechte Seite); die Spektren wurden in Abwesenheit von Protein aufgezeichnet und sind in blau angegeben; * kennzeichnet Imidazol aus dem Protein-Puffen;
    • (b) Überlagerung von FPA-Ergebnissen für (–)CG und (–)C und
    • (c) Oberflächendarstellung von einer Bcl-xL bindenden Tasche mit den ”gedockten” Strukturen von (–)CG (rot) und (–)C (blau).
  • 10 veranschaulicht das Binden des Theaflavin-3'-gallats an den Bcl-xL-Rezeptor:
    • (a) 2D[15N,1H].TROSY-Spektren für Bcl-xL (0,250 mM) vor (links) und nach Zugabe von Theaflavin-3'-gallat (1 mM) (rechts);
    • (b) FPA-Ergebnisse für Theaflavin-3'-gallat und
    • (c) Oberflächendarstellung einer Bcl-xL bindenden Tasche mit der ”gedockten” Struktur von Theaflavin-3'-gallat, wobei die drei Untertaschen (P1, P2 und P3) durch den eingekreisten Liganden besetzt sind.
  • 11 veranschaulicht die Hemmung von Bcl-xL unter Verwendung des Theaflavins entsprechend der Darstellung.
  • 12 veranschaulicht die Hemmung von Bcl-xL unter Verwendung von Theaflavanin.
  • 13 veranschaulicht die Wirkung von Theaflavanin auf HeLa-Zellen in einem XTT-Assay.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Die Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind für antagonisierende Rezeptoren der Bcl-2-Proteine (wie beispielsweise Bcl-2 und Bcl-xL) verwendbar. Diese Proteine können Krebszellen gegenüber einer normalen Antikrebsbehandlung widerstandsfähiger machen, wie beispielsweise durch Strahlung oder Chemotherapie. Damit sterben diese Zellen nicht und können proliferieren. Die Hemmung dieser Proteine mit Hilfe der hierin beschriebenen Verbindungen würde den Widerstand der Zellen gegenüber einer Antikrebsbehandlung vermindern oder eliminieren. Daher sind diese Verbindungen als Mittel zum Chemosensibilisieren verwendbar. Die Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung können daher bewirken, dass Krebszellen gegenüber einer Antikrebsbehandlung empfindlicher werden, zum Beispiel gegenüber einer Bestrahlung oder Chemotherapie. Daher sind die Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung zum Modulieren der Bildung von Komplexen zwischen Bcl-2-Proteinen und der BH3-Domäne von Vertretern der proapoptotischen Bcl-2-Familie und zum Modulieren des Umfangs oder der Stabilität dieser Komplexe nützlich.
  • Im Verlaufe der Arbeiten an der vorliegenden Erfindung wurden Polyphenole von Grünem und Schwarzem Tee getestet. Grüner Tee wird aus den nichtfermentierten Blättern von Camelia Sinensis erzeugt, wobei die als Catechine bekannten Polyphenole die chemischen Hauptbestandteile sind. Die in dem Grünen Tee überwiegend enthaltenen Catechine sind Epicatechin (EC), Epicatechin-3-gallat (ECG), Epigallocatechin (EGC) und Epigallocatechin-3-gallat als die Haupt-Catechine, die in Grünem Tee enthalten sind (Chu et al., In: Yamamoto, T., Juneja, J. R., Cu, D. C. and Kim, M. Chemistry and Application of Green Tea, Seite 13–22, New York: CRC Press, 1997). Schwarzer Tee wird durch umfangreiche enzymatische Oxidation von Polyphenolen zu polymerisierten Produkten erzeugt, wie beispielsweise Theaflavinen (Pan et al.). Die wichtigsten Theaflavine in Schwarzem Tee sind Theaflavin-3-gallat, Pheaflavin-3'-gallat und Theaflavin-3-3'-Digallat.
  • Sofern nicht anders beschrieben, gelten die folgenden Festlegungen: Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl usw. bezeichnen sowohl gradkettige als auch verzweigte Gruppen, wobei die Bezugnahme auf eine einzelne Gruppe, wie beispielsweise ”Propyl” lediglich die gradkettige Gruppe umfasst, und ein verzweigtes Isomer, wie beispielsweise ”Isopropyl” speziell angegeben wird. Aryl bezeichnet eine Phenylgruppe oder eine in ortho-Stellung kondensierte bicyclische, carbocyclische Gruppe mit etwa neun bis zehn Ringatomen, worin mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfasst eine Gruppe, die über einen Ring-Kohlenstoff eines monocyclischen, aromatischen Ringes gebunden ist und fünf oder sechs Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und einem bis vier Heteroatomen bestehen, jeweils ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: nicht in Peroxid gebundenen Sauerstoff, Schwefel und N(X), worin X entweder fehlt oder H ist, O, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl sowie eine Gruppe eines in ortho-Stellung kondensierten, bicyclischen Heterocyclus von acht bis zehn Ringatomen, die daraus deriviert sind, speziell ein Benz-deriviertes oder ein solches, das deriviert ist durch Kondensieren eines Propylen-, Trimethylen- oder Tetramethylen-Digruppe daran.
  • Speziell bezeichnet der Begriff ”Alkyl” eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und Pentyl. Hierin bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Methyl, Ethyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff ”Cycloalkyl” eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis acht und bevorzugt drei, fünf oder sechs Kohlenstoffatomen. Der hierin verwendete Begriff ”Cycloalkylen” bezeichnet eine zweiwertige cyclische Alkylengruppe und im typischen Fall einen 3-, 5-, 6- oder 8-gliedrigen Ring.
  • Der hierin verwendete Begriff ”Alkoxy” bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine einzelne, endständige Ether-Bindung gebunden ist, d. h. eine ”Alkoxy”-Gruppe kann als -OR definiert werden, worin R Alkyl mit der vorstehenden Festlegung ist. Eine ”niedere Alkoxy”-Gruppe bezeichnet eine Alkoxy-Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der hierin verwendete Begriff ”Aryl” soll ein aromatischer, carbocyclischer Ring sein, der im typischen Fall 6- oder 10-gliedrig ist, wobei mindestens einer der Ringe aromatisch ist.
  • Für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet gilt als selbstverständlich, dass es Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung geben kann, die ein chirales Zentrum haben und in optisch aktiven und racemischen Formen getrennt sind. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es gilt als selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung die Verwendung beliebiger racemischer, optisch aktiver, polymorpher oder stereoisomerer Formen oder Mischungen davon einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst, die die hierin beschriebenen nützlichen Eigenschaften hat. Auf dem Fachgebiet ist gut bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden (zum Beispiel durch Auflösung der racemischen Form mit Hilfe von Methoden des Umkristallisierens, mit Hilfe der Synthese von optisch aktiven Ausgangsmaterialien, mit Hilfe einer chiralen Synthese oder mit Hilfe einer chromatographischen Trennung unter Verwendung einer chiralen, stationären Phase) und wie die anticancerogene Wirksamkeit unter Anwendung von Standardtests zu bestimmen ist, die hierin beschrieben werden, oder unter Anwendung anderer ähnlicher Tests, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind.
  • Speziell kann Alkyl Methyl sein, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl oder Hexyl; Cycloalkyl kann Cyclopropyl sein, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; -O(C1-C6)-Alkyl (Alkoxy) kann Methoxy sein, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentoxy, 3-Pentoxy oder Hexyloxy.
  • Spezielle Verbindungen, die zur Ausführung des zweiten Aspektes der Erfindung verwendbar sind, sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 zusammen mit den verwandten Verbindungen zusammengestellt, die nicht erfindungsgemäß sind. TABELLE 1
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    TABELLE 2
    Figure 00070002
    Figure 00080001
  • Beispiele von Polyphenolen, die aus Schwarzem Tee oder Grünem Tee zur Verwendung in dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung isoliert wurden, schließen Catechine ein, wie beispielsweise Epicatechin-3-gallat (ECG) und Epigallocatechin-3-gallat; Theaflavine, wie beispielsweise Theaflavin- und Theaflavin-3'-gallat.
  • Andere spezielle Verbindungen zur Verwendung in dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung schließen Analogstoffe von Purpurogallin ein, wie in Tabelle 3 gezeigt wird. TABELLE 3 Purpurogallin-Derivate
    Figure 00080002
    CMPD R1 R2 R3 R4 R5
    5D1 -H -OH -OH -OH -COOC2H5
    1163 -H -OH -OH -OH -COOCH3
    1142 -H -OH -OH -OH -COOH
    6A1 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H
    6A7 -OCH3 -OCH3 -OH -OCH3 -H
  • Zusätzliche Verbindungen, die in der Ausführung des ersten und des zweiten Aspektes der Erfindung verwendbar sind, schließen Verbindungen ein, wie beispielsweise Apogossypol, eine Verbindung, die weniger toxisch gegenüber normalen Zellen ist, die jedoch über eine ähnliche Cytotoxizität gegenüber Krebszellen verfügt wie Gossypol, sowie Analogsubstanzen von Apogossypol. Diese Analogsubstanzen verfügen über eine verbesserte Wirksamkeit und Selektivität für Bcl-x1/2. Die analogen Verbindungen haben die Formel I:
    Figure 00090001
    worin jedes R6, R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff ist, Hydroxyl, -(C1-C6)-Alkyl, -O(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkylhalogen, -OC(O)(C1-C6)-Alkyl oder Halogen; jedes R7 ist unabhängig Wasserstoff -i-Pr, n-Pr, n-Bu, tert-Bu, i-Bu, sec-Bu, Cyclohexyl; oder ein pharmazeutisch duldbares Salz davon.
  • Speziell sind die Gruppen R6, R8, R9 unabhängig Wasserstoff -OH, -OCH3, -CF3, -CH3, -OC2H5, -OC(O)CH3, F, Cl oder Br.
  • Speziell sind die Gruppen R10 unabhängig Wasserstoff, -OH, -OCH3, -CF3, -CH3, -OC2H5, -OC(O)CH3, F, Cl oder Br.
  • Eine spezielle Verbindung zur Verwendung in der Erfindung hat die Formel (I), worin R6, R8, R9 jeweils Acetat (-OC(O)CH3) sind; R7 ist i-Pr und R10 ist -CH3 (Apogossypol-hex-acetat). Diese Verbindung kann auch verwendet werden als ein Pro-Medikament zur oralen Verabreichung von Apogossypol. In einer anderen Ausführungsform schließen die Verbindung zur Verwendung in der Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin eine der Gruppe R6 eine andere Gruppe ist als Wasserstoff.
  • In Rahmen der Erfindung bezeichnet der Begriff ”Person” allgemein ein Individuum, welches eine Behandlung erhalten wird oder erhalten hat (zum Beispiel eine Verabreichung von Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung und wahlweise ein oder mehrere Antikrebsmittel) war für eine Erkrankung, die durch Überexprimierung von Proteinen der Bcl-2-Familie gekennzeichnet ist (zum Beispiel Bcl-xL, Bcl-2, Mcl-1 oder Bcl-B).
  • Wie hierin verwendet, bezeichnen die Begriffe ”Antikrebsmittel” oder ”chemotherapeutisches Antikrebsmittel” jede beliebige chemotherapeutische Verbindung, Bestrahlungstherapien und operative Methoden, die in der Krebsbehandlung zur Anwendung gelangen.
  • Antikrebmittel, die zur Ausführung in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen katatonische Mittel oder chemotherapeutische Antikrebsmittel ein. Beispiele für katatonische Mittel, die in der Praxis der Erfindung verwendbar sind, schließen kleine Moleküle ein, Polypeptide, Peptide, Peptidomimetica, Nuclinsäuremoleküle, Zellen und Viren. Beispiele für cytotoxische Mittel, die in der Erfindung verwendbar sind, schließen cytotoxische kleine Moleküle ein, d. h. Verbindungen, die im typischen Fall auf einen Prozess in Verbindung mit einer DNA gerichtet sind, wie beispielsweise Doxorubicin, Docetaxel, Trastuzumab, Cyclophosphamid, Melphalan, Mitomycin C, Bizelesin, Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid, Mithoxantron, SN 38, Et 743, Actinomycin D, Bleomycin und TLK286; antimikrobielle Peptide, wie beispielsweise solche, die nachfolgend eingehender beschrieben werden; proapoptotische Polypeptide, wie beispielsweise Caspasen und Toxine, zum Beispiel Caspase 8; Diphtherie-Toxin A-Kette, Pseudomonas-exotoxin A, Cholera-toxin, Ligandenfusionstoxina, wie beispielsweise DAB389EGF, das Toxin Ricinus communis (ricin); sowie cytotoxische Zellen, wie beispielsweise cyctotoxische T-Zellen. Siehe hierzu beispielsweise Martin et al., Cancer Res., 60: 3218 (2000); Kreitman et al., Blood, 90: 252 (1997); Allam et al., Cancer Res., 57: 2615 (1997); und Osborne et al., Cancer J. Sci. Am., 2: 175 (1996).
  • Zusätzliche chemotherapeutische Antikrebsmittel, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen ein: Taxane, wie beispielsweise Docetaxel (Taxotere, Aventis Pharmaceuticals, Inc.; Parsippany, NJ) und Paclitaxel (Taxol, Bristol Myers Squibb; Princeton, NJ); ein Anthracyclin, wie beispielsweise Doxorubicin, Idarubicin und Daunorubicin; ein Alkylierungsmittel; ein Vincaalkaloid; ein Antimetabolit, ein Platin-Mittel, wie beispielsweise Cisplatin oder Carboplatin; ein Steroid, wie beispielsweise Methotrexat; ein Antibiotikum, wie beispielsweise Adriamycin, ein Isofamid oder ein selektiver Estrogen-Rezeptormodulator; ein Antikörper, wie beispielsweise Trastuzumab.
  • Doxorubicin ist ein allgemein angewendetes, chemotherapeutisches Antikrebsmittel und kann beispielsweise zur Behandlung von Brustkrebs nützlich sein (Stewart et al., In: ”Cancer: Principles and Practice of Oncology” 5. Ausgabe, Kapitel 19 (Herausgeber DeVita, Jr., et al.; J. P. Lippincott 1997); Harris et al., ”Cancer: Principles and Practice of Oncology”, supra, 1997). Darüber hinaus hat Doxorubicin eine antiangiogene Wirksamkeit (Folkman, Natura Biotechnology, 15: 510 (1997); Steiner, ”Angiogeneses: Key principles Science, technology and medicine,” S. 449 bis 454 (Herausgeber Steiner et al.; Birkhauser Verlag, 1992)), die zu seiner Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung beitragen kann.
  • Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Melphalan oder Chlorambucil sind chemotherapeutische Antikrebsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In ähnlicher Weise sind ein Vincaalkaloid, wie beispielsweise Vindesin, Vinblastin oder Vinorelbin; oder ein antimetabolisches Mittel, wie beispielsweise 5-Fluorouracil und 5-Fluorouridin chemotherapeutische Antikrebsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind.
  • Platin-Mittel sind chemotherapeutische Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind. Ein derartiges Platin-Mittel kann beispielsweise Cisplatin oder Carboplatin sein, wie sie beispielsweise beschrieben wurden in Crown, Seminars in Oncol., 28: 28 (2001). Andere chemotherapeutische Antikrebsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen Methotrexat ein, Mitomycin C, Adriamycin, Ifosfamid und Ansamycine.
  • Chemotherapeutische Antikrebsmittel, die zur Behandlung von Brustkrebs und anderen hormonabhängigen Krebserkrankungen verwendet werden, lassen sich auch als ein Mittel einsetzen, das die Wirkung von Estrogen antagonisiert, wie beispielsweise ein selektiver Estrogen-Rezeptormodulator oder ein Anti-Estrogen. Der selektive Estrogen-Rezeptormodulator, Tamoxifen, ist ein chemotherapeutisches Antikrebsmittel, das in der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Brustkrebs verwendet werden kann (Fisher et al., J. Natl. Cancer Instit., 90: 1371 (1998)).
  • Eine andere Art von Therapeutikum, das in der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, ist ein Antikörper, wie beispielsweise ein auf den Menschen zugeschnittener, monoklonaler Antikörper. Nichteinschränkende Beispiele schließen den anti-epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-Antikörper ein. Ein anderes Therapeutikum ist Trastuzumab (Herceptin; Genentech, South San Francisco, CA), das in der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von HER2/neu-überexprimierenden Brustkrebserkrankungen verwendbar ist (White et al., Annu. Rev. Med., 52: 125 (2001)).
  • Andere therapeutische Mittel, die in der Erfindung verwendbar sind, können auch cyclotoxische Mittel sein, bei denen es sich, wie sie hierin verwendet werden, um irgendein Molekül handelt, das direkt oder indirekt den Zelltod fördert.
  • Spezielle Antikrebsmittel schließen Flavopiridol ein, Adriamycin (Doxorubicin), VP16 (Etoposid), Taxol (Paclitaxel) und Cisplatin.
  • In den Fällen, in denen die Verbindungen ausreichend basisch oder sauer sind, um stabile nichttoxische saure oder basische Salze zu bilden, kann eine Verabreichung der Verbindungen in Form der Salze geeignet sein. Beispiele für pharmazeutisch duldbare Salze sind organische saure Anlagerungssalze, die mit Säuren gebildet werden, die ein physiologisch akzeptables Anion bilden, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartarat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α Glycerophosphat. Geeignete anorganische Salze können ebenfalls gebildet werden und schließen Chlorwasserstoff ein, Sulfat,- Nitrat-, Hydrogencarbonat- und Carbonat-Salze.
  • Pharmazeutisch duldbare Salze lassen sich unter Anwendung von Standardprozeduren erhalten, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie beispielsweise durch Umsetzen einer ausreichend basischen Verbindung, wie beispielsweise einem Amin, mit einer geeigneten Säure, um ein physiologisch akzeptables Anion zu ergeben. Alkalimetallsalze (zum Beispiel von Natrium, Kalium oder Lithium) oder Erdalkalimetallsalze (zum Beispiel Calcium) von Carbonsäuren können ebenfalls erzeugt werden.
  • Die in der Ausführung der Erfindung verwendbaren Verbindungen lassen sich als pharmazeutische Zusammensetzungen formulieren und an einen Wirt eines Vertreters der Säuger verabreichen, wie beispielsweise an einen Humanpatienten, und zwar in einer Vielzahl von Formen, die auf dem gewählten Darreichungsweg zugeschnitten sind, d. h. oral oder parenteral, auf intravinösem, intermuskulärem, topischen oder subkutanen Weg.
  • Damit lassen sich die Verbindungen systemisch verabreichen, zum Beispiel oral in Kombination mit einem pharmazeutisch duldbaren Träger, wie beispielsweise einem inerten Streckmittel oder einem assimilierbaren, genusstauglichen Träger. Sie können in Hartmantel- oder Weichmantel-Gelatinekapseln einschlossen sein, sie können zu Tabletten verpresst sein oder können, direkt in das Nahrungsmittel der Patientenkost eingearbeitet sein. Bei oraler therapeutischer Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Hilfsstoff/Hilfsstoffen kombiniert sein und in Form von verdauungstauglichen Tabletten verwendet werden, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, Sirupen und Oblaten. Diese Zusammensetzungen und Präparate sollte mindestens 0,1% der aktiven Verbindung enthalten. Die prozentualen Anteile der Zusammensetzungen und Präparate lassen sich selbstverständlich variieren und können ohne weiteres zwischen etwa 2% bis etwa 60 Gew.-% einer vorgegebenen Dosierungseinheit liegen. Die Menge der wirksamen Verbindung in derartigen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist so groß, dass eine effektive Dosierungsmenge erhalten wird.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch die folgenden enthalten: Bindemittel, wie beispielsweise Traganth, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; Tablettenhilfsstoffe, wie beispielsweise Dicalciumphosphat; ein Zerfallmittel, wie beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat; sowie Süßungsmittel, wie beispielsweise Sucrose, Fructose, Lactose oder Aspartam oder ein aromatisierendes Mittel, wie beispielsweise Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirsch-Aromamittel, die zugesetzt werden können. Wenn die Einheit der Darreichungsform eine Kapsel ist, kann die zusätzlich zu dem Materialien des vorgenannten Typs einen flüssigen Träger enthalten, wie beispielsweise ein Pflanzenöl oder ein Polyethylenglykol. Als Überzüge können zahlreiche andere Materialien vorhanden sein, oder um die physikalische Form der Einheit der festen Darreichungsform auf andere Weise zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine überzogen sein, mit Wachs, mit Schellack oder Zucker. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung enthalten, Sucrose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einem Farbstoff und Aromastoff, wie beispielsweise Kirsch- oder Orangearoma. Selbstverständlich sollte jedes bei der Herstellung irgendeiner Einheit der Dosierungsform verwendete Material pharmazeutisch duldbar sein und in den eingesetzten Mengen weitgehend nichttoxisch. Darüber hinaus kann die aktive Verbindung in Depotpräparate und Mittel mit verzögerter Freisetzung eingearbeitet sein.
  • Die aktive Verbindung kann auch intravenös oder intraperitoneal mit Hilfe einer Infusion oder durch Injektion verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung oder ihrer Salze lassen sich in Wasser wahlweise gemischt mit einem nichttoxischen Tensid ansetzen. Es können auch Dispersionen in Glycerin, in flüssigen Polyetherglykolen, in Triacetin und Mischungen davon sowie in Ölen angesetzt werden. Unter normalen Bedingungen der Aufbewahrung und Anwendung enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • In die zur Injektion oder Infusion geeigneten pharmazeutischen Darreichungsformen können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver einbezogen werden, die den Wirkstoff aufweisen und auf extemporäre Präparate für sterile injizierbare oder infundierbare Lösungen oder Dispersionen zugeschnitten sind, wahlweise gekapselt in Liposomen. In allen Fällen muss die abschließende Darreichungsform steril sein, fluid und unter den Bedingungen der Herstellung und Aufbewahrung stabil. Der flüssige Träger oder Vehikel kann ein Lösemittel oder ein flüssiges Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (zum Beispiel Glycerin, Propylenglykol und flüssige Polyethylenglykole) aufweist, Pflanzenöle, nichttoxischer Glycerylester und geeignete Mischungen davon. Die geeignete Fluidität kann aufrechterhalten werden beispielsweise durch die Erzeugung von Liposomen, durch die Erhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersionen oder durch Verwendung von Tensiden. Die Verhütung der Wirkung von Mikroorganismen kann mit Hilfe zahlreicher antibakterieller und antifungaler Mittel erreicht werden, zum Beispiel mit Hilfe von Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und Thimerosal. In vielen Fällen wird man bevorzugt isotonische Mittel einbeziehen, wie beispielsweise Zucker-Substanzen, Puffer oder Natriumchlorid. Eine verlängerte Aufnahme der injizierbaren Zusammensetzungen lässt sich erzielen, indem man in den Zusammensetzungen Mittel zur Verzögerung der Aufnahme verwendet, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden angesetzt, indem die aktive Verbindung in der erforderlichen Menge in das entsprechende Lösemittel mit zahlreichen anderen, vorstehend aufgezählten Inhaltsstoffen nach Erfordernis einbezogen werden, gefolgt von einer Filtersterilisation. Im Fall von steilen Pulvern für die Herstellung steriler, injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Methoden zum Ansetzen Methoden des Vakuumtrocknens und des Gefriertrocknen, die ein Pulver des Wirkstoffes plus alle etwaigen zusätzlichen gewünschten Inhaltsstoffe ergeben, die in den bereits steril filtrierten Lösungen vorliegen.
  • Bei topischer Verabreichung können die Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung in reiner Form aufgebracht werden, d. h. wenn es sich um Flüssigkeiten handelt. Allerdings wird es im Allgemeinen wünschenswert sein, sie auf der Haut in Form von Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit einem dermatologisch zulässigen Träger aufzubringen, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann.
  • Verwendbare feste Träger schließen feindisperse Feststoffe ein, wie beispielsweise Talcum, Ton, mikrokristalline Cellulose, Silciumdioxid und Aluminiumoxid. Verwendbare flüssige Träger schließen Wasser ein, Alkohole oder Glykole oder Gemische von Wasser-Alkohol/Glykolen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamen Konzentrationen aufgelöst oder dispergiert werden können, wahlweise unter Zuhilfenahme von nichttoxischen Tensiden. Adjuvantien, wie beispielsweise Duftstoffe und zusätzliche antimikrobielle Mittel können zur Optimierung der Eigenschaften für eine vorgegebene Anwendung zugegeben werden. Die resultierenden, flüssigen Zusammensetzungen können von säugfähigen Kompressen aufgetragen werden, wie sie zum Imprägnieren von Bandagen und anderen Verbänden verwendet werden, oder können auf die betroffene Fläche unter Verwendung von Aerosolsprays oder Pumpsprays aufgebracht werden.
  • Mit flüssigen Trägern können auch Eindickungsmittel eingesetzt werden, wie beispielsweise synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und -ester, Fettalkohole, modifizierte Cellulosen oder modifizierte mineralische Materialien, um streichfähige Pasten zu erzeugen, Gele, Salben und Seifen für den direkten Auftrag auf die Haut des Anwenders.
  • Beispiele für verwendbare dermatologische Zusammensetzungen, die verwendet werden können, um der Haut die Verbindungen der Formel I zuzuführen, sind auf dem Fachgebiet bekannt; siehe beispielsweise Jacquet et al. ( US-P-4 608 392 ), Geria ( US-P-4 992 478 ), Smith et al. ( US-P-4 559 157 ) und Wortzman ( US-P-4 820 508 ).
  • Verwendbare Dosierungen der Verbindungen der Formel I lassen sich durch Vergleich ihrer in vitro-Wirksamkeit und in vivo-Wirksamkeit in Tiermodellen bestimmen. Methoden für die Extrapolation der wirksamen Dosierungen in Mäusen und anderen Tieren auf die der Menschen sind auf dem Fachgebiet bekannt; siehe beispielsweise die US-P-4 938 949 .
  • Im Allgemeinen wird die Konzentration der Verbindung(en) der Formel I in einer flüssigen Zusammensetzung, wie beispielsweise einer Lotion, von etwa 0,1% bis 25 Gew.-% und bevorzugt etwa 0,5% bis 10 Gew.-% betragen. Die Konzentration in einer halbfesten oder festen Zusammensetzung, wie beispielsweise in einem Gel oder einem Pulver, wird etwa 0,1% bis 5 Gew.-% und bevorzugt etwa 0,5% bis 2,5 Gew.-% betragen.
  • Die Menge der Verbindung oder eines aktiven Salzes oder Derivates davon, die zur Anwendung in einer Behandlung benötigt wird, wird nicht nur von dem ausgewählten speziellen Salz abhängen, sondern auch von dem Darreichungsweg, von der Art der zu behandelnden Erkrankung und dem Alter und der Verfassung des Patienten und wird schließlich ein Ermessen des behandelnden Arztes oder Klinikers sein.
  • In der Regel wird eine geeignete Dosierung jedoch im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg, zum Beispiel von etwa 10 bis etwa 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen, wie beispielsweise 3 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, und wird bevorzugt im Bereich von 6 bis 90 mg/kg pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 15 bis 60 mg/kg pro Tag liegen.
  • Die in der Erfindung verwendbaren Verbindungen können unter Anwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Methoden gekennzeichnet werden. Eine bevorzugte detektierbare Gruppe ist eine fluoreszente Gruppe. Fluoreszente Gruppen erzeugen im typischen Fall ein hohes Signal/Rauschverhältnis, wodurch eine erhöhte Auflösung und Empfindlichkeit in einer Nachweisprozedur gewährt wird. Bevorzugt absorbiert die fluoreszente Gruppe Licht mit einer Wellenlänge oberhalb von etwa 300 nm und mehr bevorzugt oberhalb von etwa 350 nm und am meisten bevorzugt oberhalb von etwa 400 nm. Die Wellenlänge des von der fluoreszenten Gruppe emittierten Lichts liegt bevorzugt oberhalb von etwa 310 nm und mehr bevorzugt oberhalb von etwa 360 nm und am meisten bevorzugt oberhalb von etwa 410 nm.
  • Der fluoreszente, detektierbare Teil wird aus einer Vielzahl von Strukturklassen ausgewählt, einschließlich der folgenden Beispiele: 1- und 2-Aminonaphthalen, p,p'-Diaminostilbene, Pyrene, quaternäre Phenanthridin-Salze, 9-Aminoacridine, p,p'-Diaminobenzophenonimine, Anthracene, Oxacarbocyanin, Merocyanin, 3-Aminoquilenin, Perylen, Bisbenzoxazol, Bis-p-oxazolylbenzol, 1,2-Benzophenazin, Retinol, Bis-3-aminopyridinium-Salze, Hellebrigenin, Tetracyclin, Sterophenol, Benzimidazolylphenylamin, 2-Oxo-3-chromen, Indol, Xanthen, 7-Hydroxycumarin, Phenoxazin, Salicylat, Strophanthindin, Porphyrine, Triarylmethane, Flavin, Xanthen-Farbstoffe (zum Beispiel Fluorescein- und Rhodamin-Farbstoffe); Cyanin-Farbstoffe; 4,4-Difluor-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-Farbstoffe und fluoreszente Proteine (zum Beispiels grün-fluoreszentes Protein, Phykobiliprotein).
  • Die Verbindungen können markiert werden, wo die markierende Gruppe spontan ein Signal emittiert oder ein Signal bei der Zuführung eines geeigneten Stimulus erzeugt. Markierungen schließen Atome ein, wie beispielsweise 13C, 15N, 19F und 1H.
  • Die Verbindung wird einfach in Einheits-Darreichungsform verabreicht, die beispielsweise 5 bis 1.000 mg und vorteilhaft 10 bis 750 mg und am vorteilhaftesten 50 bis 500 mg des Wirkstoffes pro Einheit der Darreichungsform enthält.
  • Im Idealfall sollte der Wirkstoff verabreicht werden, um maximale Plasmakonzentrationen der aktiven Verbindung von etwa 0,5 bis etwa 75 μM und bevorzugt etwa 1 bis 50 μM und am meisten bevorzugt etwa 2 bis etwa 30 μM zu erreichen. Dieses kann beispielsweise durch intravenöse Injektion einer 0,05 bis 5%igen Lösung des Wirkstoffes gegebenenfalls in Kochsalzlösung erreicht werden oder oral als ein Bolus erreicht werden, der etwa 1 bis 100 mg des Wirkstoffes enthält. Wünschenswerte Blutwerte können durch kontinuierliche Infusion aufrechterhalten werden, um etwa 0,01 bis 5,0 mg/kg/h bereitzustellen, oder durch unterbrochene Infusionen, die etwa 0,4 bis 15 mg/kg des/der Wirkstoffs/Wirkstoffe enthalten.
  • Die gewünschte Dosis kann leicht in einer einzigen Dosis gegeben werden oder in entsprechenden Abständen in unterteilten Dosismengen verabreicht werden, wie beispielsweise zwei, drei, vier oder mehr Subdosismengen pro Tag. Die Subdosis selbst lässt sich weiter unterteilen, zum Beispiel in eine Reihe von diskreten ungebundenen Abständen, wie beispielsweise in Form von mehrfachen Inhalierungen aus einem Insufflationsapparat.
  • Docking-Untersuchungen mit FlexX-Software (Kramer et al., Proteins, 37: 228 (1999)), implementiert in Sybyl (TRIPOS) unter Anwendung der Bcl-XL-Konformation, die in dem Komplex mit Bak-Peptid festgestellt wurde, zeigten eine optimale Lage bei Gossypol in der Tiefe des hydrophoben Spaltes, der normalerweise vom helikalen BH3-Peptid im Komplex besetzt ist (3a). Wir haben eine Anbindung sowohl der (+)- als auch der (–)-Stereoisomere von Gossypol hergestellt, da diese eine unterschiedliche Aktivität in früheren zellbasierenden Assays zeigten, dass (–)-Gossypol als cytotoxisches Mittel um das Zehnfache wirksamer ist als (+)-Gossypol (Qiu et al., Exp. Biol. Med., 227: 398 (2007)). Die Güte der Anpassung, die mit Hilfe einer Bewertungsfunktion (Pervushin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12366 (1997)) und der intermolekularen Energie nach Minimierung mit der DOCK-Routine von Sybyl gemessen wurde, war wesentlich besser bei (–)-Gossypol (–32,7 kcal/mol) gegenüber (+)-Gossypol (–25 kcal/mol), was in Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen stand. Die Struktur von (–)-Gossypol ist in 3a gezeigt, wobei jedoch die Gesamtpositionierung beider Stereoisomere von Gossypol sehr ähnlich ist.
  • Zur Bewertung der cytotoxischen Wirksamkeit von Verbindungen auf Tumorzellen des Menschen haben wir deren Wirksamkeiten unter Verwendung der XTT-Farbstoff-Reduktionsassays unter Anwendung zweier Zelllinien von Brustkrebs getestet: MCF7 (starker Expressor für Bcl-2/Bcl-XL) und ZR75-1 (schwacher Expressor von Bcl-2/Bcl-XL). Gossypol ist ein cytotoxisches Mittel für MCF7- und ZR75-1-Zellen (4a, b), indem die Lebensfähigkeit der Zelle in dosisabhängiger Form mit IC50-Werten von 13,2 μM bzw. 8,4 μM verringert wird. In diesen Assays zeigte jedoch Purpurogallin keine merkliche Wirksamkeit möglicherweise infolge seines hydrophilen Charakters (Clog P ~ 0,7). In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung reduzierte ein Purpurogallin-Derivat 5D1, von dem vorhergesagt wird, dass es über bessere Eigenschaften der Zellmembranpermeabilität verfügt (auf Basis seines ClogP von etwa 2,5), die Überlebensfähigkeit der Zelle in einer dosisabhängigen Form mit einem IC50-Wert von etwa 50 μM der ZR75-1-Zelllinie (nicht gezeigt). Am diesen Gründen haben wir ferner die zelluläre Wirksamkeit der Verbindungen in HeLa-Zellen (Tabelle 3) bewertet, von denen bekannt ist, dass sie für die Aufnahme von Verbindungen weniger selektiv sind. Die mit Assays der Überlebensfähigkeit von HeLa-Zellen erhaltenen Daten der Hemmung liegen parallel zu den in vitro-Bindungsdaten mit Bcl-XL (Tabelle 3) mit einem Korrelationskoeffizienten von r = 0,9 (p = 0,001).
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Es wurden Fluoreszenzpolarisationsassays (FPA) mit einem mit Fluorescein markiertem Bad-Peptid (NLWAAQRYGRELRRMSD-K(FITC)-FVD) (Synpep Corporation, Dublin, CA) unter Anwendung eines LJL Analyst HT (Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA) ausgeführt. Der Verdünnungspuffer bei allen Stammlösungen und Proben war 50 mM Tris-Bis mit pH 7,4, 0,01% Rindergammaglobulin. Es wurde eine Reihe von zweifachen Verdünnungen von Gossypol angesetzt, d. h. 100 μM, 50 μM, bis herab zu 0,1 μM in Verdünnungspuffer. Zu jedem Reagenzglas wurde eine Lösung zugegeben, die 30 nM Bcl-XL und 4 nM mit Fluorescein versetztem Peptid enthielt. Die Reagenzgläser wurden für 5 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und 20 μl jeder Reaktionsmischung in eine 96er Mikrotiterplatte ”Black PS, HE Microplate (LJL Biosystems Co.). übertragen. Alle Assays wurden vierfach mit Blindproben in Mulden ausgeführt, die kein Gossypol erhielten. Sodann wurde die Platte auf Gesamtintensität gelesen und die Polarisation (in mP-Einheiten) gemessen. Zur Bewertung etwaiger Wechselwirkungen zwischen den Verbindungen und dem FITC-BH3-Peptid wurden in die Kontrollen dosisabhängige Messungen bei Abwesenheit der Proteine einbezogen. Eventuelle Einflüsse wurden durch Subtraktion berücksichtigt.
  • NMR-SPEKTROSKOPIE
  • 2D[15N, 1H]-TROSY (Pervushin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12366 (1997); Pellecchia et al., Nat. Rev. Drug Disc., 1: 211 (2002)), Spektren für Bcl-XL wurden mit 0,5 mM-Proben von 15N-markiertem Bcl-XL gemessen. Es wurden 15N-markierte und unmarkierte Bcl-XL hergestellt und entsprechend der Beschreibung in Sattler et al., Science, 275: 983 (1997) gereinigt. Für die Kartierung der chemischen Verschiebung und für die Docking-Untersuchungen verwendeten wir die dreidimensionale Struktur von Bcl-XL im Komplex mit Bak-Peptid (PDB-Code 1BXL). Zusätzlich zu der Kartierung der chemischen Verschiebung in markierten Proteinen wurden T1p-Messungen ausgeführt (Hajduk et al., J. Am. Chem. Soc., 119: 12257 (1997)) sowie Sättigungstransfer-Versuche, wie beispielsweise die WaterLOGSY-Versuche (Dalvit et al., J. Biomol. NMR, 18: 65 (2000)), die ebenfalls ausgeführt wurden, um das Binden der untersuchten Verbindungen an Bcl-XL validieren. Alle Experimente wurden mit einem 500 MHz Varian Unity+-Spektrometer oder einem 600 MHz Bruker Avance600-Spektrometer ausgeführt, die beide mit vier HF-Kanälen und C-Achsen-Impuls/Feld-Gradienten ausgestattet waren. Die selektive Wassersättigung wurde mit einer Reihe von selektiven IBURP2-Impulsen einer Dauer von 7 ms ausgeführt, die durch eine Verzögerung von 10 ms beabstandet waren. Die Gesamtsättigungszeit, die angewendet wurde, betrug 2,5 s. Es wurden T1p-Reihen mit einem Spin-Lock-Impuls variabler Länge gemessen. Die Messungen wurden sodann mit einer Spin-Lock-Zeit von 1 ms, 10 ms, 50 ms, 150 ms, 200 ms, 250 ms und 300 ms mit 100 Verbindungen in Abwesenheit und in Gegenwart von 10 μM-Protein ausgeführt. In allen Exprimenten wurden Phasenverschiebungen von restlichen Wassersignalen mit einer WATERGATE-Sequenz erhalten.
  • MOLEKULARES DESIGN
  • Untersuchungen des molekularen Designs wurden an mehreren Workstations ”R12000 SGI Octane” mit der Software Sybyl, Version 6.9 (TRIPOS) ausgeführt. Die gedockte Struktur von Gossypol wurde anfangs mit Hilfe von FlexX (Kramer et al., Proteins, 37: 228 (1999)) erhalten, die in Sybyl implementiert wurde. Es wurden zwei Berechnungen ausgeführt. In der ersten wurden alle Torsionswinkel der Bindungsstelle konstant gehalten, während die Torsionswinkel der Seitenkette in der zweiten Berechnung sich frei ändern konnten. Der Mittelwert der Bewertungsfunktion für die dreißig besten Lösungen war lediglich etwas geringer, wenn die Seitenketten die Freiheit hatten zu rotieren. Die Position der Seitenketten in dem Modell änderte sich gegenüber den Anfangswerten nicht wesentlich. Die Bewertungsfunktion für (+)-Gossypol lag unterhalb von der von (–)-Gossypol, wobei jedoch die Positionierung beider Stereoisomere sehr ähnlich war. Die resultierenden besten Bewertungsstrukturen wurden unter Anwendung der DOCK-Routine von Sybyl danach energieminimiert, indem die Seitenkette starr gehalten wurde. Die Energie der Ligaoden nach der DOCK-Minimierung lag innerhalb von 5 kcal/mol von der ihres globalen Minimums der Energie. Eine Überlagerung von Verbindungen wurde mit Hilfe der MULTIFIT-Routine von Sybyl erhalten. Farbige Figuren, in denen dreidimensionale Strukturen gezeigt werden, wurden mit Hilfe der Programme Sybyl und Molmol hergestellt (Koradi et al., J. Mol. Graph., 14: 29; 14: 51 (1996)).
  • INHIBITORISCHE WIRKUNG VON VERBINDUNGEN AUF DAS ÜBERLEBEN DER KREBSZELLE
  • Die Einflüsse der in der vorliegenden Veröffentlichung untersuchten Verbindungen auf die Überlebensfähigkeit von Tumorzellen in Kultur wurden unter Anwendung der XTT(Weislow et al., J. Natl. Cancer Inst., 81: 577 (1989))-Assays mit MCF7- und ZR75-1-Zelllinien kontrolliert. Es wurden MCF7-Zellen in DMEM aufgezogen, das 10% fötales Rinderserum, Penicillin/Streptomycin, ergänzt mit 10–10 M Insulin, 1 mM Natriumpyruvat und Glutamin enthielt. Es wurden ZR75-1-Zellen in RPMI aufgezogen, das 10% fötales Rinderserum enthielt, Penicillin/Streptomycin, ergänzt mit HEPES-Puffer, 1 mM Natriumpyruvat und Glutamin. Es wurden regelmäßig Zellen auf Mikroplasma getestet. Es wurden Zellen dreifach mit einer Anfangszelldichte von 1.000 Zellen pro Mulde beimpft. Blindprobe-Mulden erhielten keine Zellen. Mit Endkonzentrationen von 0, 1, 10 und 100 μM wurden Gossypol, Purpurogallin und 5D1 zugegeben und für drei Tage inkubiert. Die relativen Zahlen von überlebenden Zellen wurden mit Hilfe des XTT-Assays bestimmt. Verkürzt beschrieben, wurde in eine 96er. Mikrotiterplatte 50 μl einer Mischung von 1 mg/ml XTT zugegeben (Weislow et al, J. Natl. Cancer Inst., 81: 577 (1989)) (2,3-Bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2H-tetrazolinumhydroxid) (Polysciences, Washington, PA) mit einem Gehalt von 0,025 mM PMS (Phenazinmethosulfat) zu jeder Mulde. Die 96er Mikrotiterplatten wurden erneut für weitere 4 Stunden inkubiert, um eine XTT-Formazanerzeugung zu ermöglichen. Anschließend wurden die Inhalte jeder Platte gemischt und die optischen Dichten bei einer Wellenlänge von 450 nm (OD450) bestimmt. Netto-OD450 wurde ermittelt nach Subtraktion von OD450 von Blindproben-Mulden. HeLa-Zellen mit schwacher Passage (Passagezahl zwischen 10 und 20) wurden mit pcDNA3-Bcl-XL oder Kontroll-pcDNA3-Plasmiden unter Verwendung von Lipofectamine Plus-Reagens (Invitrogen) transfiziert und in einem Medium selektiert, das 800 μg/ml G418 enthielt. Entsprechend der Beschreibung von Krajanski 1996-Cancer Res wurde eine Immunoblot-Analyse von Bcl-XL mit HeLa-Transfektanten ausgeführt, die mit verschiedenen Dosismengen Gossypol, Purpurogallin und ihren Derivaten (0, 1, 3, 10 und 100 μM) behandelt wurden.
  • CHEMISCHE SUBSTANZEN
  • Reine Polyphenole wurden von SIGMA (Gossypol und Purpurogallin) und/oder von Microsource Discovery Systems (Purpurogallin-Derivate) erhalten. Reverenzverbindungen wurden erhalten von Chembridge Corp. (San Diego): Gossypol wurde in einem racemischen Gemisch von (+)- und (–)-Isomeren getestet. Die Verbindungen wurden in DMSO bei einer Konzentration von 100 mM aufgelöst und bei –20°C aufbewahrt. Die NMR-Analyse wurde an den Verbindungen als Qualitätskontrolle vor einer weiteren Verdünnung für Bindungs- und Verdrängungsassays ausgeführt. Das Reaktionsvermögen von Gossypol wurde mit einem 15N-markiertem Testprotein getestet, (BIR3-Domaine von XIAP). Eine Lösung mit einem Gehalt von 1 mM Gossypol und 200 μM 15N-markiertem BIR3 wurde für zwei Stunden inkubiert und das [15N, 1H]-Korrelationsspektrum aufgezeichnet und mit dem Spektrum APO-BIR3 verglichen. In den Spektren wurden keinerlei merkliche Differenzen beobachtet. TABELLE 4
    Figure 00180001
    Struktur-Aktivitatsbeziehungen (SAR) von Purpurogallin-Derivaten

Claims (15)

  1. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I):
    Figure 00190001
    worin: jedes R6, R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff ist, Hydroxyl, -(C1-C6)-Alkyl, -O(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkylhalogen, -OC(O)(C1-C6)-Alkyl oder Halogen; jedes R7 ist unabhängig Wasserstoff, -C2H5; -i-Pr, n-Pr, n-Bu, tert-Bu, i-Bu, sec-Bu oder Cyclohexyl; oder ein pharmazeutisch duldbares Salz davon; für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs in einem Säuger.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin jede R6-, R8- und R9-Gruppe unabhängig Wasserstoff ist, -OH, -OCH3, -CF3, -CH3, -OC2H5, -OC(O)CH3, F, Cl oder Br.
  3. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 2, worin jede R10-Gruppe unabhängig Wasserstoff ist, -OH, -OCH3, -CF3, -CH3, -OC2H5, -OC(O)CH3, F, Cl oder Br.
  4. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin jedes R6, R8 und R9 -OC(O)CH3 ist, jedes R7 ist i-Propyl und jedes R10 ist -CH3.
  5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Krebs Lungenkrebs ist, Brustkrebs, Prostatakrebs, Colorectalkrebs oder Leukämie.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Leukämie akute lymphocytische Leukämie ist, kronische lymphocytische Leukämie, akute myeloische Leukämie oder kronische myeloische Leukämie.
  7. Verwendung eines chemosensitiv machenden Mittels, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Apogossypol, Analoga von Apogossypol, Theaflavin, Theaflavin-3'-gallat, Theaflavanin, (–)gallocatechin-3-gallat (GCG), (–)-Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), (–)-Catechin-3-gallat (CG), (–)-Epicatechin-3-gallat (ECG), Analoga von Purpurogallin und Mischungen davon, für die Herstellung eines Medikamentes, wobei das Medikament in Kombination mit einem Antikrebsmittel zur Behandlung von Krebs in einem Patienten verabreicht wird; wobei das Analog von Apogossypol eine Verbindung mit der Formel (I) ist:
    Figure 00190002
    worin jedes R6, R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff ist, Hydroxyl, -(C1-C6)-Alkyl, -O(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkylhalogen, -OC(O)(C1-C6)-Alkyl oder Halogen; jedes R7 unabhängig Wasserstoff ist, -C2H5; -i-Pr, n-Pr, n-Bu, tert-Bu, i-Bu, sec-Bu oder Cyclohexyl; oder ein pharmazeutisch duldbares Salz davon; und wobei das Analog von Purpurogallin eine Verbindung mit der folgenden Formel ist:
    Figure 00200001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie in der nachfolgenden Tabelle festgelegt sind: R1 R2 R3 R4 R5 5D1 -H -OH -OH -OH -COOC2H5 1163 -H -OH -OH -OH -COOCH3 1142 -H -OH -OH -OH -COOH 6A1 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H 6A7 -OCH3 -OCH3 -OH -OCH3 -H
  8. Verwendung nach Anspruch 7, worin jede R6-, R8-, R9- und R10-Gruppe unabhängig Wasserstoff ist, -OH, -OCH3, -CF3, -CH3, -OC2H5, -OC(O)CH3, F, Cl oder Br.
  9. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 8, worin jedes R6, R8 und R9 -OC(O)CH3 ist, jedes R7 i-Propyl ist und jedes R10-CH3 ist.
  10. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 9, worin das chemosensitiv machende Mittel und das Antikrebsmittel gleichzeitig verabreicht werden.
  11. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 9, worin das chemosensitiv machende Mittel vor dem Antikrebsmittel verabreicht wird.
  12. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 11, worin das Antikrebsmittel Flavopiridol, Adriamycin, Etoposid, Taxol, Cisplatin oder eine Kombination davon ist.
  13. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 oder 10 bis 12, worin das Purpurogallin-Analog 5D1, 1163 oder 1142 ist.
  14. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 13, worin der Krebs Lungenkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Colorectalkrebs oder Leukämie ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, worin die Leukämie akute lymphocytische Leukämie ist, chronische lymphocytische Leukämie, akute myeloische Leukämie oder chronische myeloische Leukämie.
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