DE602004011275T2 - Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Nahrungsergänzung, die bei der Kontrolle von Fettleibigkeit nützlich sind. Insbesondere betrifft die Erfindung Verfahren einer Verabreichung von Zusammensetzungen, die definierte chemische Spezies zur Verhinderung und Behandlung von Fettleibigkeit beinhalten. Insbesondere betrifft die Erfindung Verfahren einer Herstellung einer chemischen Spezies innerhalb der Zusammensetzung.
  • Fettleibigkeit stellt heute eine weltweite Epidemie dar und stellt einen der gravierendsten Mitwirkenden einer erhöhten Morbidität und Mortalität dar. Fettleibigkeit ist in den Vereinigten Staaten weit verbreitet und beeinträchtigt mehr als 61% der Gesamtbevölkerung. Einer von drei Amerikanern leidet an Fettleibigkeit und ein anderes Drittel an Übergewicht (Flegal, et al., Overweight and Obesity in the United States: Prevalence and Trends, 1960-1994. Int J Obes 22:39-47, 1998). Fettleibigkeit wird durch die Amerikanische Gesundheitsbehörde (CDC) als eine übermäßig hohe Menge an Körperfett oder Fettgewebe im Verhältnis zu der schlanken Körpermasse definiert und Übergewicht als ein erhöhtes Körpergewicht im Verhältnis zu Größe bzw. Höhe, wenn es gegenüber irgendeinem Standard eines akzeptablen oder wünschenswerten Gewichts verglichen wird. Die CDC definiert alternativer Weise Übergewicht als eine Person mit einem Körper-Masse-Index (BMI) zwischen 25 und 29.9 und wobei Fettleibigkeit als ein BMI größer als oder gleich 30,0 definiert wird. Fettleibige und übergewichtige Säugetiere leiden verstärkt an Gelenkproblemen, erhöhten Raten von Bluthochdruck und erhöhten Cholesterinwerten. Ein erhöhtes Gewicht wird ebenfalls mit Herzkrankheit, Schlaganfall und Diabetes in Zusammenhang gebracht. Die Konsumenten gaben mit sehr wenig Erfolg in den Vereinigten Staaten 1998 33 Milliarden Dollar für Produkte und Verfahren des Gewichtverlustes aus (Serdula, et al., Prevalence of Attempting Weight Loss and Strategies for Controlling Weight, JAMA 282:1353-1358, 1999). Folglich besteht mit der Fettleibigkeit und deren assoziierten Komplikationen ein Hauptproblem in der gesamten weltweiten Gesundheitsvorsorge fort.
  • Fettleibigkeit wird sowohl durch genetische als auch durch die Umwelt bedingte Faktoren verursacht. Genetische Gründe dieser Anormalität können von einer einzigen Genmutation in Tieren, wie beispielsweise in ob/ob Mäusen, db/db Mäusen und fettleibigen fetten bzw. fettsüchtigen Zucker-Ratten herrühren, wobei jedoch Menschen eine Fettleibigkeit selten von einer einzelnen Genmutation (Chaganon, et al., The Human Obesity Gene Map: The 1997 Update, Obes Res 6:76-92, 1998) entwickeln. In ob/ob Mäusen wurde eine Mangelfunktion von Leptin von einer einzelnen Genmutation (Zhang, et al., Positional Cloning of the Mouse Obese Gene and its Human Homologue, Nature 372:425-432, 1994) identifiziert und anschließend ebenfalls in Menschen (Montague, et al., Congenital Leptin Deficiency is Associated With Severe Early-Onset Obesity in Human, Nature 387:903-908, 1997). Die Mangelfunktion von Leptin ist mit Hyperphagie, Hyperinsulinämie und Insulinresistenz (Prasad, et al., A Paradoxical Elevation of Brain Cyclo (his-pro) Levels in Hyperphagic Obese Zucker Rats, Brain Res 699:149-153, 1995) verbunden. Eine Verabreichung von Leptin kehrte alle diese Symptome um. Leptin wird ausschließlich in Fettzellen und der Plazenta hergestellt, wobei das durch das Blut getragene Leptin durch Bindung an die Rezeptoren in dem Hypothalamus dem Gehirn in Bezug auf die Quantitäten von gespeichertem Fett Signale übermittelt. Leptin interagiert ebenfalls mit den Appetit- und Sättigungszentren in dem Gehirn, um das Körpergewicht durch eine Balance von Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch, wie beispielsweise Training und Glucosemetabolismus (Halaas, et al., Weight-Reducing Effects of the Plasma Protein Encoded by the Obese Gene, Science 269:543-546, 1995) zu regulieren. Leptin verringert die Genexpression Y (NPY) im Hypothalamus. (Schwartz, et al., Identification of Targets of Leptin Action in Rat Hypothalamus, J Clin. Invest 98:1101-1106, 1996; Levine, et al., Neuropeptide Y: A Potent Inducer of Consummatory Behavior in Rats, Peptides 5:1025-1029, 1984). Während ob/ob Mäuse in der Leptinherstellung fehlerhaft sind, weisen diabetische db/db Mäuse und fettsüchtige fette Zucker-Ratten eine mangelhafte Rezeptorfunktion für Leptin auf. Bei der Fettleibigkeit des Menschen wurden jedoch keine genetischen Abnormalitäten einer Rezeptor-Fehlfunktion für Leptin identifiziert (Considine, et al., Serum immunoreactive Leptin Concentrations in Normal Weight and Obese Humans, N Engl J Med 334:292-295, 1996). Die Fettleibigkeit des Menschen entsteht hauptsächlich durch eine erhöhte Nahrungsmittelaufnahme und verringertem Energieverbrauch (Bouchard, et al., The Response to Long-Term Overfeeding in Identical Twins, N Engl J Med 322:1477-1482, 1990). Die überschüssige Energie wird in dem Fettgewebe als Fett gespeichert. Die Fett-Bildung wird jedoch durch eine Vielzahl von Wachstumshormonen, Fortpflanzungshormonen und zahlreichen anderen Faktoren (Fried, et al., Diverse Roles of Adipose Tissue in the Regulation of Systemic Metabolism and Energy Balance, In: Bray, G. A., Bouchard, C., James, W. P., eds. Handbook of Obesity, New York, Marcel Dekker, pp 397-414, 1977) beeinflusst. Das Kontrollsystem der Fettakkumulation bezieht zahlreiche zelluläre Prozesse ein, einschließlich Energieverbrauch, Verdau, Absorption, Transport und Speicherung von Ernährungsbrennstoffen. Folglich ist es aufgrund der Beteilung zahlreicher physiologischer Abnormalitäten äußerst schwierig die Fettleibigkeit durch Korrigieren eines einzelnen biochemischen Weges zu behandeln.
  • Eine Arzneimittelbehandlung gegen Fettleibigkeit war enttäuschend, da nahezu alle Behandlungen mit Arzneimitteln gegen Fettleibigkeit mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert waren, die zu deren Beendigung beitrugen. Verfügbare Pharmakotherapien schlossen Sibutramin, Orlistat, Fenfluramin und Dexfenfluramin ein. Fenfluramin und Dexfenfluramin wurden 1997 von dem Markt zurückgezogen, da es mit einer Valvulopathie (Connolly, et al., Valvular Heart Disease Associated With Fenfluramine-Phentermine, New Engl J Med 337-581-588, 1997) assoziiert ist. Folglich sind Gesundheitsexperten fortgesetzt zögerlich bei der Handhabung bzw. dem Management von Fettleibigkeit eine Pharmakotherapie anzuwenden. Somit werden komplementäre Ansätze gegenüber der Pharmakotherapie für die Öffentlichkeit von großem Interesse sein.
  • Die bessere Wahl für eine Behandlung von Fettleibigkeit besteht darin die Nahrungsmittelaufnahme zu verringern. Es sind eine Anzahl von Monoaminen und Neuropeptiden bekannt, die die Nahrungsmittelaufnahme (Brav, et al., Pharmacological Treatment of Obesity, Am J Clin Nutr 55:151S-319S, 1992) verringern. Obwohl ein Verlust an Körpergewicht wirksam ist, bewirken jene sympathomimetischen Arzneimittel Nebenwirkung, einschließlich pulmonarer Hypertonie, neuroanatomische Änderungen und atypische valvuläre Herzerkrankungen. Somit sind Ernährungsweise und Diätbeschränkungen für einen Gewichtsverlust am meisten erstrebenswert. Eine Langzeitwirkung einer Diät-Regulation ist wegen der Nichteinhaltung gering. Der Verlust der Motivation die Diät- bzw. Essgewohnheiten zu ändern, notwendiger Weise weniger Fett und weniger Kalorien zu konsumieren, führt zu einem Wiedererlangen von Gewicht,
  • Vorhergehende Untersuchungen zeigten, dass Prostaglandine (PGs) und Arachidonsäure (AA), ein Vorläufer von Prostaglandinen, Zink chelatieren und die intestinale Zinkabsorption und Sekretion regulieren (Song et al., Am. J Physiol. 234:E99 (1979); Song et al., J. Nutr. 109:2151 (1979); Koletzko et al., Eur. J. Pediatr. 143:310 (1985); Song et al., Prost. Leuko. Med. 17:159 (1984)). Isolierte Darmabschnitte von diabetischen Ratten zeigten unter Verwendung einer Ussing-Kammer (Song et al., Life Sci. 42:687 (1988) in Experimenten eine signifikant verringerte Fähigkeit der Zinkabsorption. Wurde AA dem Medium zugegeben, in dem der Abschnitt badete, erhöhte sich verglichen mit den Kontrollen die Zinkaufnahme. Obwohl eine orale Verabreichung von niedrigen Dosen von AA die Absorptionsrate des Darms für Zink verringert, erhöhten hohe Dosen von AA die Zinkabsorption in nicht diabetischen Ratten (Song et al., Prost. Leuko. Med. 17:159 (1984)).
  • Es wurde berichtet, das PGs und AA wichtige Rollen bei der Regulation der Insulinfreisetzung (Aalusha et al., "Prostaglandins and dabetes mellitus" in Diabetes Mellitus, Theory and Practice, ed. Ellenberg et al., pp. 295-308) spielen und an zahlreichen mit Diabetes verbundenen metabolischen Aktivitäten (Robertson, Med. Clin. 65:759 (1984); Katayama et al., Hypertension 7:554 (1985); Harrison et al., Diabetologia 18:65 (1980); Subbiah et al., Biochem. Med. 23:231 (1995); Johnson et al., Lancet 1:325 (1979); Shakir et al., J. Clin. Invest. 60:747 (1977); Goto et al., Diabetes 41:1644 (1992)) beteiligt sind.
  • Die US-A-5,418,218 offenbart ein stabiles Peptid mit einer unmittelbaren Wirkung auf das zentrale Nervensystem, das auf allgemeine Art und Weise verabreicht werden kann. Von dem Peptid wird berichtet, dass es eine Wirkung auf die Nahrungsmittelaufnahme in einem Primaten aufweist.
  • Die US-A-5,989,574 betrifft die Bereitstellung einer Zusammensetzung und ein Verfahren zum Unterstützen des Gewichtverlustes in Menschen. Gemäß dieses Zitats bzw. Referenz werden auf der Basis von Zinkacetat und Kupfergluconat vier verschiedene Zusammensetzungen hergestellt. Diese Zusammensetzungen sind auf eine zweimalige oder dreimalige Verabreichung gerichtet und stellen eine tägliche Dosis von 120-180 mg/Tag Zinkacetat bereit.
  • Trotz dieses Hintergrundwissens tauchte bisher kein wirksames Mittel auf, das die mit Fettleibigkeit assoziierten Symptome mildern kann, indem zweckmäßig bzw. zielgerichtet der Zinkmetabolismus dieser Tiere manipuliert wird. Es werden hier neue Zusammensetzungen und Verfahren, die diesen Bedarf erfüllen offenbart.
  • Eine Ausführungsform dieser vorliegenden Erfindung betriff ein Verfahren zur Behandlung eines übergewichtigen Säugetiers, um die mit Übergewicht assoziierten Symptome zu lindern. In einer anderen Ausführungsform dieses erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Säugetier fettleibig. Dieses Verfahren umfasst den Schritt einer Verabreichung mindestens einmal am Tag einer pharmazeutischen Zusammensetzung an den Übergewichtigen oder das fettleibige Säugetier, die Zink und zyklisches Hispro (CHP) in einer Menge umfasst, die geeignet ist das Körpergewicht und die Nahrungsmittelaufnahme zu verringern. Die dem Säugetier verabreichte pharmazeutische Zusammensetzung umfasst ein Zink-Kation und ein Anion, wobei die Menge von Zink-Kation von ungefähr 1 bis ungeführ 100 mg, vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 50 mg, und noch bevorzugter ungefähr 10 bis ungefähr 25 mg reicht. Bei einem durchschnittlichen Gewicht von 70 Kilogramm eines Menschen entspricht dies der Menge von Zink-Kation, die von ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,4 mg/Kg/Tag, vorzugsweise 0,7 bis ungefähr 0,4 mg/Kg/Tag und noch bevorzugter ungefähr 0,1 bis ungefähr 0,4 mg/Kg/Tag reicht. In einer Ausführungsform reicht die Menge von in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhandenem zyklischen Hispro von ungefähr 0,5 bis ungefähr 50 mg, mit einem noch mehr bevorzugten Bereich, der sich von ungefähr 5 bis ungefähr 30 mg erstreckt. [Bei eine durchschnittlichen Gewicht von 70 Kilogramm eines Menschen entspricht dies der Menge von zyklischem Hispro, die von ungefähr 0,007 bis ungefähr 0,7 mg/Kg/Tag reicht, noch bevorzugter von ungefähr 0,07 bis ungefähr 0,4 mg/Kg/Tag. In einer anderen Ausführungsform kann die Menge von zyklischem Hispro, die in der verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist von ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg reichen, mit einem mehr bevorzugten Bereich, der sich von ungefähr 10 bis ungefähr 70 mg erstreckt.] Bei einem durchschnittlichen Gewicht von 70 Kilogramm eines Menschen entspricht dies der Menge von zyklischem Hispro, die von ungefähr 0,007 bis ungefähr 1,4 mg/Kg/Tag, noch bevorzugter von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1 mg/Kg/Tag reicht. Das zyklische Hispro kann in der Form eines Hydrolysats von Sojabohnenprotein vorliegen, das mit zyklischem Hispro angereichert wurde. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg L-Histidin, oder 0,001 bis ungefähr 0,1 mg/Kg/Tag. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die pharmazeutische Zusammensetzung oral verabreicht und kann zwei bis viermal am Tag verabreicht werden. Durch eine Behandlung von Fettleibigkeit wird durch die hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen ebenfalls Hypertonie bzw. Bluthochdruck und erhöhtes/erhöhte Cholesterin bzw. werte behandelt.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Hydrolysat von Sojabohnenprotein (SPH), das für zyklisches Hispro angereichert ist, das als Teil eines Verfahrens verwendet werden kann, um einen Übergewichtigen oder ein fettleibiges Säugetier zu behandeln, um mit Fettleibigkeit assoziierte Symptome zu lindern. Das SPH wird durch einen Prozess erhalten, worin ein Sojabohnenprotein hydrolysiert wird, um ein Hydrolysat eines Sojabohnenproteins herzustellen. In einer Ausführungsform wird das SPH durch eine saure Hydrolyse des Sojabohnenproteins hergestellt. In einer anderen Ausführungsform wird das SPH durch eine alkalische Hydrolyse des Sojabohnenproteins hergestellt. Das SPH wird dann in der Gegenwart eines Alkohol/Carbonat-Gemisches unter Rückfluss erwärmt. Vorzugsweise liegt der Alkohol in dem Alkohol/Carbonat Gemisch als EtOH vor. Das bevorzugte Carbonat in dem Alkohol/Carbonat-Gemisch liegt als KHCO3 vor. Außerdem kann der CHP Gehalt des SPH durch einen Radioimmunoassay (RIA) und/oder eine HPLC-MS Analyse bestimmt werden. In einer anderen Ausführungsform umfasst das SPH ebenfalls Zink. In weiteren Ausführungsformen kann das SPH als eine Komponente eines Funktionsnahrungsmittels oder einer Nahrungsmittelergänzung verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Nahrungsmitteln oder Nahrungsmittelergänzungen formuliert sein. Diese umfassen sind jedoch nicht beschränkt auf Pulver zur Zugabe zu Nahrungsmitteln, Proteingetränken bzw. -shakes, Fleischersatz oder Energiestangen, Snack-Nahrungsmittel und dergleichen. Diese Ausführungsformen können ebenfalls Zink und/oder Arachidonsäure umfassen. Alternativ können die Zusammensetzungen in Nährstoffergänzungen formuliert sein, die Formen wie beispielsweise Kapseln, Tabletten, Gelkappen und dergleichen annehmen können. Die Zusammensetzungen können pur bzw. sauber formuliert oder können von Füllmitteln, Arzneistoffträgern und anderen zusätzlichen Bestandteilen begleitet sein, die in der Industrie von pharmazeutischen Mitteln, Lebensmitteln mit gesundheitsfördernden Zusatzstoffen bzw. Nutrizeutika und Funktionsnahrungsmittel wohl bekannt sind.
  • 1 ist eine Darstellung der Wirkungen einer Fütterung von zyklischem Hispro auf die Änderung des Körpergewichts in G-K-Ratten.
  • 2 ist eine Darstellung der Wirkungen einer Fütterung von zyklischem Hispro auf die Zunahme des Körpergewichts in jungen G-K-Ratten.
  • 3 stellt die Wirkungen einer Fütterung von zyklischem Hispro auf die Zunahme des Körpergewichts in C57BL6J Mäusen dar. Diese Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelergänzungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Protein-Shakes, Fleischersatz oder Energiestangen, Snack-Nahrungsmittel und dergleichen.
  • 4 stellt die Wirkungen von Zink plus zyklisches Hispro auf die Änderungen des Körpergewichts in bejahrten übergewichtigen S-D-Ratten dar.
  • 5 stellt die Wirkungen von Zink plus zyklisches Hispro auf die Änderungen des Körpergewichts in bejahrten normal gewichtigen S-D-Ratten dar.
  • 6 stellt die Wirkungen einer Fütterung von Zink plus zyklisches Hispro auf die Nahrungsmittelaufnahme von G-K-Ratten
  • 7 stellt die Wirkungen von Zink plus zyklisches Hispro auf die Aufnahme einer Sucroselösung durch C57BL6J-Mäuse dar.
  • 8 stellt die Wirkungen einer Fütterung von Zink oder Zink plus zyklisches Hispro auf die Aufnahme von Wasser durch G-K-Ratten dar.
  • 9 stellt die Wirkungen einer Fütterung von Zink oder Zink plus zyklisches Hispro auf die Aufnahme von Wasser durch S-D-Ratten dar.
  • 10 stellt die Wirkungen einer Fütterung von Zink oder Zink plus verschiedener Dosen von AA auf die Aufnahme von Wasser durch G-K-Ratten, nicht gemäß der Erfindung, dar.
  • 11 stellt die Wirkungen einer Fütterung von Zink oder Zink plus zyklisches Hispro auf die Änderungen des Körpergewichts in 1,5 Monaten alten männlichen G-K Ratten verglichen zu mit DW behandelten Ratten, dar.
  • 12 stellt die Wirkungen von zyklischem Hispro auf Zunahmen des Körpergewichts in männlichen G-K-Ratten nach Einstellung der Behandlung dar.
  • 13 stellt die Wirkungen von zyklischem Hispro auf Zunahmen des Körpergewichts in weiblichen G-K-Ratten nach Einstellung der Behandlung dar.
  • Es wurde festgestellt, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die Zink plus zyklisches Hispro umfassen, bei einer Behandlung von Fettleibigkeit in Säugetieren nützlich sind. Eine frühere Arbeit, die in der US-P-5,834,032 offenbart wurde, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme in deren Gesamtheit aufgenommen ist, stellte pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die Zink und entweder zyklisches Hispro (CHP) oder Arachidonsäure (AA) zur Behandlung von Diabetes in Säugetieren umfassen. Hier wird ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit offenbart. Ebenfalls wird ein Prozess zum Reinigen und Herstellen von zyklischem Hispro offenbart.
  • bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen: (1) Zinksalz, (2) zyklisches Hispro und (3) mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger. Die am meisten bevorzugte Ausführungsform von jenen Bestandteilen umfasst Zink und CHP. In dieser Erfindung können jene Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen in "gereinigter " Form eingeschlossen sein. Durch die Verwendung des Begriffs "gereinigt" ist vorgesehen zu bedeuten, dass diese Bestandteile in einer Form vorliegen, die relativ zu der Form, in der sie von der Nature erhalten werden können, wie beispielsweise in einem Prostataextrakt, angereichert ist. Die gereinigten Bestandteile können entweder durch Anreicherung von einer natürlichen Quelle davon, oder durch ein chemisches Syntheseverfahren erhalten werden. Folglich impliziert die Verwendung des Begriffs "gereinigt" nicht notwendigerweise, dass jene Bestandteile vollständig frei, oder sogar im Wesentlichen Frei von anderen Komponenten vorliegen. Dennoch liegt ein "gereinigter" Bestandteil relativ zu dessen Konzentration in einem natürlichen Prostataextrakt angereichert vor.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen. die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können vorzugsweise in Tabletten- oder Kapselform durch Verfahren abgepackt sein, die in der Arzneimittelkunde wohlbekannt sind. Wie hier bezeichnet, stellen numerische Werte für Zink Massen oder Konzentrationen der Zinkkomponente eines Zinksalzes dar. Beispiele von Zinksalzen, die in Verbindung mit der Erfindung nützlich sind, umfassen Zinkchlorid und Zinksulfat. In einer Ausführungsform kann die Menge eines Zink-Kations von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, vorzugsweise von ungefähr 5 bis ungefähr 50 mg und noch bevorzugter von ungefähr 10 bis ungefähr 25 mg reichen. In einer Ausführungsform kann die in der verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzung vorhandene Menge von zyklischem Hispro von ungefähr 0,5 bis ungefähr 50 mg mit einem mehr bevorzugten Bereich reichen, der sich von ungefähr 5 bis ungefähr 30 mg erstreckt. In einer anderen Ausführungsform kann die Menge von zyklischem Hispro, die in der verabreichten pharmazeutisch Zusammensetzung vorhanden ist von ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg mit einem mehr bevorzugten Bereich reichen, der sich von ungefähr 10 bis ungefähr 70 mg erstreckt.
  • In einer Ausführungsform zur Behandlung von Menschen, umfasst jede Tablette oder Kapsel vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg Zink, vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 50 mg Zink, und ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg von zyklischem Hispro zusätzlich zu dem/den pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger oder Arzneistoffträgern. Folglich liegt ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von Zink-Kation zu zyklischem Hispro bei ungefähr 1:100 bis ungefähr 100:0,5.
  • In einer Ausführungsform kann die Menge von zyklischem Hispro, die in der verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 50 mg reichen mit einem mehr bevorzugten Bereich, der sich von ungefähr 5 bis ungefähr 30 mg erstreckt. Für einen durchschnittlichen Menschen entspricht dies der Menge von zyklischem Hispro, die von ungefähr 0,007 bis ungefähr 0,4 mg/Kg/Tag, noch bevorzugter von ungefähr 0,07 bis ungefähr 0,4 mg/Kg/Tag reicht. In einer anderen Ausführungsform kann die Menge von zyklischem Hispro, die in der verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist von ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg mit einem noch mehr bevorzugten Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 70 mg reichen. Für einen durchschnittlichen Menschen entspricht dies der Menge von zyklischem Hispro, die von ungefähr 0,007 bis ungefähr 0,4 mg/Kg/Tag, noch bevorzugter von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1 mg/Kg/Tag reicht. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneistoffträger sind ebenfalls umfasst.
  • Geeignete Arzneistoffträger für Tabletten und Kapseln umfassen inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Distelöl, Lecithin, Inositol, Sojabohnen-Fett-Öl (shortening oil), Gelatine, Akazie, Glycerin, Titanoxid und Sojabohnenöl. Die Beschichtung der Kapseln kann Gelatine oder ein lösliches Polymer sein, wie es in dem Fachgebiet klar ist. Die Tabletten oder Kapseln sind entsprechend eines täglichen Verabreichungsregimes für eine orale Verabreichung geeignet.
  • Die hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Fettleibigkeit nützlich. Insbesondere Fettleibigkeit kann durch eine Verabreichung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an ein fettleibiges Säugetier in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um das Körpergewicht und die Nahrungsmittelaufnahme zu verringern. Durch Behandlung von Fettleibigkeit werden die hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen ebenfalls eine Hypertonie und erhöhte Cholesterinwerte behandeln. In einer Ausführungsform betragen die Dosen für fettleibige oder übergewichtige Patienten, die für die Zinkquantität angegeben sind von ungefähr 20 mg bis ungefähr 80 mg Zink pro Tag. Diese Dosen können durch den Fachmann entsprechend derartiger Faktoren wie Gewicht, Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand des Patienten als auch entsprechend der Antwort auf die besondere Dosierung eingestellt werden.
  • Die hier offenbarten experimentellen Ergebnisse identifizieren nun mehrere definierte chemische Spezies, die kombiniert werden können, um zu einer Zusammensetzung zu führen, die bei der Kontrolle des Körpergewichts und der Nahrungsmittelaufnahme wesentlich wirkungsvoll ist. Demgemäß wurde eine neue Zusammensetzung erzeugt, die für die Behandlung von Fettleibigkeit nützlich ist.
  • Es wurde festgestellt, dass physikalische Therapie in der Freizeit zusammen mit einer wohl kontrollierten Nahrungsmittelaufnahme und Nahrungsergänzungsmitteln, wie beispielsweise Zink plus CHP (ZC) die am meisten wünschenswerten Behandlungen für eine Körpergewichtskontrolle darstellen. Es wurde ermittelt, dass eine Behandlung von fettleibigen und übergewichtigen Patienten mit ZC sicher und bei der Kontrolle des Körpergewichts wirksam ist. Wie nachfolgend offenbart, wurden verschiedene chemische Kombinationen von Zink, L-Histidin und/oder zyklisches Hispro identifiziert, die zur Kontrolle von Fettleibigkeit in Säugetieren verwendet werden können.
  • Obwohl andere Materialien und Verfahren ähnlich oder äquivalent zu jenen hier beschriebenen in der Praxis oder beim Test der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden nun die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben.
  • Es wird angenommen, dass Zink sowohl den Appetit verringert als auch die Energieausgaben verbessert (Mantozoros, et al. Zinc May Regulate Serum Leptin Concentrations in Humans, J Am Coll Nutr 17:270-275, 1998). AA und zyklisches Hispro spielen bei der Regulation des Zinkmetabolismus (Song, et al., The Role of Prostaglandin E2 in Zinc Absorption in the Rat, Am J Physiol 234:E99-E105, 1978; Song, et al., Effect of Oral Administration of Arachidonic Acid an Prostaglandin and Zinc Metabolism in Plasma and Small Intestine of the Rat, Pros Leuko Med 17:159-166, 1984; Rosenthal, et al., Effects of Arachidonic Acid and Cyclo (his-pro) an Zinc Transport Across Small Intestine and Muscle Tissues, Life Sci. 70:337-348, 2001) eine Rolle und zyklisches Hispro erhöht die durch Amphetamine (Kow, et al., Cyclo (his-pro) potentiates the Reduction of Food Intake Induced by Amphetamine, Fenfluramine, or Serotonin, Pharamcol Biochem Behav 38:365-369, 1991) induzierte Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme. In den letzten Untersuchungen verringerte eine Diät-Fütterung von Zink für einen Monat das Körpergewicht in 10 Monate alten genetisch diabetischen Wistar G-K-Ratten (1) signifikant ohne die Wachstumsraten von jungen Ratten (2) zu beeinflussen. Die Zunahme des Körpergewichts war in 8 Monate alten mit 32% Sucrose gefütterten C57BL.6J Mäusen (3) ebenfalls verringert. Eine Diät-Fütterung von ZC verringerte ebenfalls das Körpergewicht und die Wasser- und Nahrungsmittelaufnahme in ob/ob Mäusen (Tabelle 1). Eine ZC Fütterung von 12–18 Monate alten übergewichtigen S-D-Ratten verringerte ebenfalls signifikant das Körpergewicht von jenen Ratten (4) ohne dass das normale (Körper-)Gewicht von 8 Monate alten normalen Sprague-Dawley Ratten (5) beeinflusst wird. Die Einzelheiten von diesen Experimenten werden unter der Überschrift "experimentelle Daten" hier nachfolgend bereitgestellt.
  • Die Fettleibigkeit des Menschen ist durch eine Leptinresistenz (Caro, et al., Decreased Cerebrospinal Fluid/Serum Leptin Ratio in Obesity: A Possible Mechanisms for Leptin Resistance, Lancet 348:159-161, 1996; Van Heek, et al., Diet-Induced Obese Mice Develop Peripheral, but not Central, Resistance to Leptin, J Clin. Invest. 99:385-390, 1997) charakterisiert. Eine Leptinresistenz kann sich in Menschen während des Alterungsprozesses entwickeln. Die Mechanismen der Signalweiterleitung des Leptin-Rezeptors sind jedoch weitgehend unbekannt und es ist kein Mittel zur Behandlung von menschlicher Fettleibigkeit zufriedenstellend, und es ist kein Mittel für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Prävention einer Leptinresistenz gegenwärtig verfügbar. Folglich sind neue Mittel, die mit geringen oder keinen offenkundigen Nebenwirkungen wirksam sind höchst wünschenswert und ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass ZC und/oder ZA durch Lindern der Leptinresistenz das Körpergewicht verringert.
  • Hintergrunduntersuchungen, die zur Entwicklung eines neuen Anti-Fettleibigkeits-Mittels führten:
  • Da Zink in die Genexpression, das Zellwachstum und die Zellteilung (Faclchuk, et al., Role of Zinc in Cell Division of Euglena Gracilis, J Cell Sci 17:57-78, 1975) einbezogen ist, wurde damit begonnen die den Darm betreffende Absorption von Zink zu untersuchen. Es wurde zum ersten Mal gezeigt, dass Prostaglandine (PGs) die den Darm betreffende Absorption von Zink (Song, et al., The Role of Prostaglandin E2 in Zinc Absorption in the Rat, Am J Physiol 234:E99-E105, 1978) reguliert. Anschließend wurde gezeigt, dass AA (Song, et al., Effect of Oral Administration of Arachidonic Acid an Prostaglandin and Zinc Metabolism in Plasma and Small Intestine of the Rat, Pros Leuko Med 17:159-166, 1984), Steroidhormone (Song, et al., Prostaglandin Interacts with Steroid Sex Hormones in the Regulation of Intestinal Zinc Transport, Corp Biochem Physiol 101 A:477-481, 1992), L-Histidin (Pham, et al., Factors Affecting Zinc Flux Rates of Rat Intestinal Segments Mounted into Ussing Chambers, Biochem Arch 7:213-219, 1991) und CHP (Rosenthal, et al. Effects of Arachidonic Acid and Cyclo (his-pro) an Zinc Transport Across Small Intestine and Muscle Tissue, Life Sci 70:337-348, 2001) die Zinkabsorption des Darmes und die Zinkaufnahme durch Muskelgewebe beeinflussen. Andere berichteten, dass Zitronensäure Zink chelatiert und die den Darm betreffende Absorption von Zink (Hurley, et al., Zinc Citrate, Human Milk, and Acrodermatitis Enteropathica, The Lancet 1:677, 1979) stimuliert. Obwohl eine beträchtliche Anzahl von Artikeln über den Zinkmetabolismus jährlich veröffentlicht wird, sind die Mechanismen der intestinalen Zinkabsorption noch immer nicht eindeutig ermittelt bzw. begründet. Ursprünglich wurden PGs von der Prostata (Von Euler, U. S., Zur Kenntnis der Pharmakologischen Wirkungen von Nativsekreten und Extrakten Männlicher Accessorischer Geschlechtsdreisen, Arch Exp Path Pharamak 175:78-84, 1934) und relativ hohe bzw. große Mengen von Zink isoliert (Halstead, et al., A conspectus of Research of Zinc Requirements of Man, J. Nutr 104:345-349, 1974), wobei Zitronensäure (Arver, S., Zinc and Zinc Ligands in Human Seminal Plasma III. The Principal Low Molecular Weight Zinc Ligand in Prostatic Secretion and Seminal Plasma, Acta Physiol Scand 116:67-73, 1982), Testosteron (Belanger, et al., Comparison of Residual C-19 Steriod in Plasma, and Prostatic Tissues of Human, Rat and Guinea Pig After Castration: Unique Importance of Extra testicular Androgens in Men, J Steroid Biochem 32:695-698, 1989), und CHP (Pekary et al., High Concentrations of p-Glu-His-Pro-NH2 (Thyrotrophin-Releasing Hormone) Occur in Rat Prostate, Peptides 4:915-919, 1983) ebenfalls in der Prostata festgestellt wurden. Charakteristischerweise weisen diabetische Patienten geringe Testosteronspiegel (Fushimi, et al., Low Testosterone Levels in Diabetic Men and Animals: A Possible Role in Testicular Impotence, Diabet Res Clin Pract 6:297-301, 1989) auf. Folglich wird angenommen, dass alle diese Bestandteile den zellulären Zinkmetabolismus synergistisch beeinflussen können, und wobei diese Bestandteile in der Prostata die intestinale Zinkabsorption stimulieren. Wie erwartet stimulierte der Prostataextrakt (PE) die den Darm betreffende Absorption von Zink (Song, et al., Effects of Animal Prostate Extract an Zinc Metabolism in Diabetic Rats, Diabet Res 31:157-170, 1996) stark.
  • Da bekannt ist, dass diabetische Tiere und Menschen an einer gestörten den Darm betreffenden Zinkabsorption und niedrigen Zinkspiegeln im Plasma leiden, wurden die Wirkungen von PE auf die klinischen Anzeichen von mit Streptozotocin behandelten diabetischen Ratten untersucht. (Song, et al., Intestinal zinc transport: Influence of streptozotocin-induced diabetes, insulin and arachidonic acid. Life Sci 42:687-694, 1988; Kinlaw, et al., Abnormal zinc metabolism in Type II diabetes mellitus. Am J Med 75:273-77, 1983; Gochishan, et al., Intestinal transport of zinc in the diabetic rat. Life Sci 32:1735-41, 1983; Johnson, et al., Intestinal aborption and excretion of zinc in streptozotocin-diabetic rats as affected by dietary zinc and Protein. J Nutr 115:1217-27, 1985; Killrich, et al., 65Zn asorption in patients with insulin-dependent diabetes mellitus assessed by whole-body counting technique. Clin. Chim. Acta 189:13-18, 1990; Levine, et al., Tissue zinc status of genetically diabetic and streptozotocin-induced diabetic mice. Am J Clin Nutr 37:382-386, 1983; Chooi, et al., Influence of age and sex an Plasma zinc levels in normal and diabetic individuals. Nutr Metab 20:135-142, 1976; Song, et al., Effects of animal Prostate extract an zinc metabolism in diabetic rats. Diabet Res 31:157-170, 1996). Eine Diät-Fütterung von PE plus Zink verringerte sowohl die Blutglucosespiegel als auch die Aufnahme von Wasser und Nahrungsmittelstoffen in mit Streptozotocin behandelten diabetischen Ratten. Somit wurden Weichgel-Kapseln, die 200 mg eines Prostatapulvers plus 20 mg Zink beinhalteten, hergestellt und es wurden Typ 2 diabetische Patienten mit diesen Gel-Kapseln für drei Monate viermal täglich behandelt. Jene Patienten, die 2–4 Gel-Kapseln/Tag für drei Monate erhielten, zeigten einen signifikant verbesserten oralen Glucose-Toleranztest (OGTT) ohne die Plasmaspiegel von Insulin zu erhöhen und verringertem Blut HbA1c- und Uringlucosespiegeln (Song, et al., Effects of animal prostate extract an zinc metabolism in diabetic rats. Diabet Res 31:157-170, 1996). Diese Ergebnisse legen nahe, dass PE die Insulinresistenz bessert. Obwohl in diesen Patienten die auf Fettleibigkeit bezogenen Parameter nicht bestimmt wurden, wird angenommen, dass jene die ein verbessertes OGTT und HbA1c-Spiegel zeigten, ebenfalls eine verringerte Aufnahme von Wasser und Nahrungsmittel und/oder eine verbesserte Weiterbearbeitung von Zuckern durchmachten, was zu einer geringeren Ablagerung von Fett führt. Es wird angenommen, dass mehrere Bestandteile in der Prostata, wie beispielsweise Zink, CHP und AA synergistisch arbeiten, um die Aufnahme von Nahrungsmittel und Wasser zu kontrollieren, wodurch folglich eine Kontrolle des Körpergewichts beeinflusst wird.
  • Bedeutung von Zink bei der Kontrolle von Fettleibigkeit:
  • Zink aktiviert die ß-Untereinheit des Insulinrezeptors (Ezaki O: IIb group metal ions (Zn2+, Cd2+, Hg2+) stimulate glucose transport activity by post-insulin receptor kinase mechanism in rat adipocytes. J Biol Chem 264:16118-16122, 1989; Tang, et al., Zinc has an insulin-like effect an glucose transport mediated by phosphoinositol-3-kinase and AKT in 3 T#-L1 fibroblasts and adipocytes. J Nutr 131:1414-1420, 2001). Ein Zinkmangel in Tieren und Menschen führt zu einer Hypoleptinämie, wobei eine Ergänzung mit Zink in Menschen die Synthese von Leptin erhöht (Mangian, et al., Zinc deficiency suppresses plasma leptin concentration in rats. J Nutr. Biochem. 9:47-51. 1998; Mantzoro, et al., Zinc may regulate serum leptin concentrations in humans. J Am Coll Nutr 17:270-275, 1998; Chen, et al., Zinc may be mediator of leptin production in humans. Life Sci 66:2143-2149, 2000). Zink wiederum verbessert eine durch Sucrose induzierte Fettleibigkeit in Mäusen und in Ratten (Chen, et al., Zinc-induced hyperleptinemia relates to the amelioration of sucroseinduced obesity with zinc repletion. Obes Res 8:525-529, 2000; Bock, et al. Mineral content of the diet alters sucrose induced obesity in rats. Physiol Behav 57:659-668, 1995). Folglich wurde geschlossen, dass Zink eine bedeutende Rolle bei der Synthese von Leptin spielt. Die Zinkspiegel im Plasma von fettleibigen Tieren und Menschen sind geringer als jene in den nicht-fettleibigen Gegenstücken (Di Martino, et al., Relationship between zinc and obesity. J Med 24:177-183, 1993). Die Spiegel von Neuropeptid Y (NPY) der Hypophyse sind in Ratten mit Zinkmangel erhöht (Lee, et al., Zinc deficiency increases hypothalamic neuropeptide Y and neuropeptide Y mRNA levels and does not block neuropeptide Y-induced feeding in rats. J Nutr 128:1218-1223, 1998). Dies stützt weiterhin den Schluss, dass geeignete eine Versorgung bzw. Nutriture mit Zink benötigt wird, um den Appetit zu kontrollieren und folglich eine Fettleibigkeit zu steuern bzw. zu kontrollieren. Eine überschüssige Zinkergänzung kann jedoch durch eine erhöhte Genexpression und ein erhöhtes Adipozytenwachstum (Taneja, et al., Excess bioavailability of zinc may cause obesity in humans. Experientia 52:31-33, 1996) eine Fettleibigkeit verschlimmern. Ebenfalls wird durch Zink die Lipogenese in Adipozyten wirksam erhöht (Chen, et al., Effects of zinc supplementation an the plasma glucose level and insulin activity in genetically obese (ob/ob) mice. Biol Trace Elem Res 61:303-311, 1998). Folglich wird angenommen, dass bei der Kontrolle des Körpergewichts sowohl in den Tieren als auch den Menschen eine balancierte Nutriture bzw. Versorgung mit Zink sehr bedeutend ist.
  • Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass höchst wahrscheinlich eine der Hauptursachen einer Fettleibigkeit in Menschen eine Leptinresistenz ist, die durch eine gestörte Leptin Signalweiterleitung (Scarpace, et al., Hypothalamic leptin resistance is associated with impaired leptin signal transduction in aged obese rats. Neuroscience 104:1111-1117, 2001) charakterisiert ist. Folglich ist es sehr bedeutsam die Rolle von Zink bei dem durch Leptin vermittelten Mechanismus der Signalweiterleitung zu verstehen. Ähnlich der Stimulation einer Phosphorylierung des Insulinrezeptors durch Zink wird angenommen, dass Zink eine Phosphorylierung des Leptinrezeptors (LR) stimulieren kann, um einen Signalwandler und Aktivator der Transkription (STAT3) zu aktivieren und um eine NPY Synthese in Hirnzellen zu hemmen. (Ezaki O: IIb group metal ions (Zn2+, Cd2+, Hg2 +) stimulate glucose transport activity by post-insulin receptor kinase mechanism in rat adipocytes. J Biol Chem 264:16118-16122, 1989; Tang, et al, Zinc has an insulin-like effect an glucose transport mediated by phosphoinositol-3-kinase and AKT in 3 T#-L1 fibroblasts and adipocytes. J Nutr 131:1414-1420, 2001).
  • CHP, eine zyklische Form von L-Histidin und Prolin, stimuliert den den Darm betreffenden Zinktransport und die zelluläre Zinkaufnahme (Rosenthal, et al., Effects of arachidonic acid and cyclo(hispro) an zinc transport across small intestine and muscle tissues. Life Sci. 70:337-348, 2001). Das im Plasma vorkommende Histidin-Prolin reiche Glycoprotein beinhaltet ungewöhnliche Tandems von Histidin-Prolin und liegt relativ reichlich im Plasma vor. Dieses Glycoprotein spielt bei dem zellulären Prozess des Zinktransports (Borza, et al., Histidin-proline-rich glycoprotein as plasma pH sensor. J Biol Chem 273:5493-5499, 1998) ein Rolle. Obwohl CHP ein Metabolit von Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH) darstellt, kann CHP von unterschiedlichen biochemischen Quellen, einschließlich dem Histidin-Prolin reichen Glycoprotein (Morgan WT. Human serum histidine-proline-rich glycoprotein. Biochim Biophys Acta 533:319-333, 1978) synthetisiert werden. In zahlreichen Nahrungsmittelquellen kommen hohe Spiegel von CHP vor und werden einfach in dem Darm ohne chemische/n oder enzymatische/n Zerstörung bzw. Abbau absorbiert (Hilton, et al., Food contains the bioactive peptide, cyclo (his-pro). J Clin Endocrinol Metab 75:375-378, 1992; Mizuma, et al., The bioactive peptide cylco (his-pro) may be absorbed following ingestion of nutritional supplements that contain it. J Am coll Nutr 15:175-179, 1996). Die Aufnahme von CHP verringert die Nahrungsmittelaufnahme in Ratten und Menschen (Morley, et al., Histidyl-proline diketopiperazine decreases food intake in rats. Brain Res. 210:475-478, 1981; Steiner, et al., Histidyl proline diketopiperazine (cyclo [his- pro]) in eating disorders. Neuropeptides 14:185-189, 1989). Sie verringert spezifisch die Fettaufnahme und einen gewissen Grad einer Kohlenhydrataufnahme. Interessanterweise liegen, verglichen zu schlanken normalen Ratten, die CHP-Spiegel in den Gehirnen von fettleibigen Ratten erhöht vor (Prasad, et al., A paradoxical elevation of brain cyclo (his-pro) levels in hyperphargic obese Zucker rats. Brain Res 699:149-153, 1995). Folglich wurde geschlossen, dass eine klare Beziehung zwischen dem CHF-Metabolismus und dem Syndrom der Fettleibigkeit besteht. Obwohl die Mechanismen nicht klar verstanden sind, wurde geschlossen, dass CHP bei der Kontrolle der Sattheit bzw. des Sättigungsgefühls in dem Gehirn in Beziehung steht. (Morley, et al., Histidyl-proline diketopiperazine decreases food intake in rats. Brain Res. 210:475-478, 1981; Steiner, et al., Histidyl proline diketopiperazine (cyclo [his- pro]) in eating disorders. Neuropeptides 14:185-189, 1989.) Es wird weiter angenommen, dass CHP durch Zusammenwirken mit Serotonin und Fenfluramin, die als Anti-Fettleibigkeits-Arzneimittel bekannt sind, die Nahrungsmittelaufnahme verringert. (Kow, et al., Cyclo (his-pro) potentiates the reduction of food intake induced by amphetamine, fenfluramine, or serotonin. Pharamcol Biochem Behav 38:365-369, 1991) CHP liegt über den gesamten menschlichen Körper verteilt vor und ist in den meisten Protein beinhaltenden Nahrungsmitteln vorhanden. (Prasad, et al., A paradoxical elevation of brain cyclo (his-pro) levels in hyperphargic obese Zucker rats; Brain Res 699:149-153, 1995; Hilton, et al., Food contains the bioactive peptide, cyclo (his-pro). J Clin Endocrinol Metab 75:375-378, 1992.) Weiterhin verringert eine intraventrikuläre Verabreichung von CHP eine Wasseraufnahme signifikant. (Ishihara, et al., Intraventricular administration of cyclo (his-pro), metabolite of thryrotrophin-releasing hormone (TRH), decreases water intake in the rat. Proc Soc Exp Biol Med 178:623-628, 1985) Es wurde beobachtet, dass Fettleibigkeit und erhöhte Wasseraufnahme in bestimmten pathologischen Zuständen (66, 67) verbunden sind. Folglich wird angenommen, dass eine Ergänzung von supraphysiologischen Dosen von CHP bei der Kontrolle des Körpergewichts sehr wirksam sein kann, indem die Nahrungsmittel und Wasseraufnahme verringert werden. Es wurde jedoch noch keine systematische Untersuchung ausgeführt, die bestätigt, dass CHP eine Fettleibigkeit verringert oder verhindert. Ein Gesichtspunkt dieser Erfindung besteht darin, dass Zink plus CHP bei der Kontrolle des Körpergewichts wirksam sind.
  • Experimentelle Daten
  • Die Fettleibigkeits-Aktivitäten von ZA (nicht gemäß der Erfindung) und/oder ZC wurden in fünf unterschiedlichen Nagermodellen beobachtet: 1) durch Streptozotocin induzierte diabetische Ratten (Typ 1 Modell), 2) ob/ob Mäuse (Typ 2 Diabetes mit Fettleibigkeit), 3) G-K-Ratten (Typ 2 Diabetes ohne Fettleibigkeit), 4) alternde Ratten (fettleibig prä-diabetisch), 5) fettreich gefütterte Ratten (durch Diät induzierte Insulinresistenz und Gewichtszunahme) und 6) gealterte übergewichtige S-D Ratten.
  • Vorläufige Daten zeigten, dass Behandlungen mit ZA und/oder ZC in diesen Nagermodellen die Wasser und Nahrungsmittelaufnahme signifikant verringern. Da die meisten dieser verbesserten klinischen Symptome in Nagern Zeichen einer verbesserten Gewichtskontrolle darstellen, können ZA und/oder ZC in Tiermodellen eine Fettleibigkeit signifikant nach unten regulieren. Ein Berichtigen der klinischen Merkmale einer Fettleibigkeit in gealterten fettleibigen Ratten ahmt die Behandlung bei Fettleibigkeit im Menschen nach. Da diese Nager schließlich eine Fettleibigkeit während des Alterungsprozesses entwickeln, weisen ZA und/oder ZC offenbar ein gewaltiges Potential auf, um die Fettleibigkeit des Menschen, die mit einer Leptinresistenz assoziiert vorliegt, zu behandeln.
  • Die einzigartige Eigenschaft von ZA und/oder ZC besteht darin, dass sie keine offenkundigen Nebenwirkungen zeigen, und es ist einfach Patienten mit hoher Einwilligung bzw. Zustimmung zu behandeln. Folglich wurden die Daten erzeugt, die für eine Validierung erforderlich sind, dass ZA und/oder ZC neue Anti-Fettleibigkeits-/Übergewicht-Mittel zur Verhinderung und Behandlung von Fettleibigkeit und Übergewicht des Menschen sind.
  • Die Ergebnisse der Experimente sind in den folgenden Abschnitten dargelegt. Ein Verfahren der Varianzanalyse (ANOVA) wurde verwendet, wenn P-Werte für mehrere Testgruppen bestimmt werden. Der gepaarte t-Test wurde zum Vergleich der Ergebnisse von nach der Behandlung mit jenen vor der Behandlung verwendet. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung von statistischer Analysesoftware ausgeführt. Ein P-Wert geringer als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
  • Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass CHP das Körpergewicht verringert
  • Wurden 10 Monate alte G-K Ratten mit 10 mg/L Zink mit und ohne 1,0 mg/L CHP für 3 Wochen behandelt, dann verringerten sich verglichen mit Kontrollen die Körpergewichte unter mit Zink alleine und mit Zink plus CHP behandelten Ratten (1) signifikant. Die Wachstumsraten von einen Monat alten G-K Ratten wurden durch Behandlungen mit Zink oder Zink plus CHP (2) nicht beeinflusst. Eine Behandlung mit CHP plus Zink verringerte ebenfalls eine Zunahme des Körpergewichts in Mäusen mit durch Sucrose induziertem Übergewicht (3) und in jungen ob/ob Mäusen (Tabelle 1). Gealterte Sprague-Dawley Ratten, die über 500 g für Weibchen und 800 g für Männchen wogen, verringerten das Körpergewicht um mehr als 60 g/Monat (4). Waren jedoch die Ratten ungefähr 370 g für Weibchen oder 600 g für Männchen schwer, dann wurde kein weiterer Verlust des Körpergewichts beobachtet. Außerdem verlieren schlanke gealterte Ratten kein Körpergewicht durch die Behandlung mit Zink plus CHP. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass CHP plus Zink die "Leptinresistenz" verbessert, was als der Hauptgrund von Übergewicht und Fettleibigkeit angesehen wird oder eine gestörte Antwort auf ein Leptin-Signalisieren bei dem Leptin-Rezeptor im Hypothalamus, die eine NPY Synthese (50) verhindert. NPY bewirkt durch ein Erhöhen des Appetits und der Nahrungsmittelaufnahme Fettleibigkeit. Obwohl die Mechanismen nicht klar sind, wurde beobachtet, dass sowohl ZC als auch ZA das Körpergewicht oder die Wachstumsrate in gealterten diabetischen G-K-Ratten, gealterten übergewichtigen Sprague-Dawley Ratten, mit Sucrose gefütterten gealterten übergewichtigen C57B1/6J Mäusen (1–5, Tabelle 1) verringern. Tabelle 1 Wirkungen von ansteigenden Dosen einer Behandlung mit zyklischem Hispro (CHP) für 21 Tage auf die Körpergewichtszunahme, Wasseraufnahme und Nahrungsmittelaufnahmea.
    CHPb (mg/L) Gruppe Körpergew.-zunahme (g) Wasseraufnahme (ml/Kg/KG/Tag) Nahrungsmit.- aufn. (g/Kg KG/Tag
    0 Schlank ob/ob 1,0 ± 0,9 3,5 ± 0,3 236,9 ± 43,8 179,6 ± 16,4 159,0 ± 8,5 119,6 ± 9,4
    0,5 Schlank ob/ob 1,5 ± 0,4 4,3 ± 0,8 267,1 ± 22,7 198,2 ± 13,5 171,7 ± 12,5 128,3 ± 7,8
    1,0 Schlank ob/ob 1,3 ± 0,5 2,3 ± 0,8* 258,2 ± 21,8 160,4 ± 9,7 159,6 ± 7,3 110,6 ± 10,3
    1,5 Schlank ob/ob 2,2 ± 0,9 2,8 ± 0,9 302,5 ± 27,2 192,5 ± 16,8 180,6 ± 19,5 120,7 ± 10,4
    • a Werte sind Durchschnitt ± SEM
    • b Jede Behandlung bestand in einem gegebenen Spiegel von CHP plus 10 mg/L Zink und 0,5 mg/L L-Histidin.
    • c Jede Gruppe beinhaltete vier Mäuse.
    • *p < 0,05 verglichen zu 0 oder 0,5 mg CHP/L Gruppe in ob/ob Mäusen (ANOVA Mehrfachvergleich)
  • Hyperinsulinämie ist einer der hauptsächlichen pathologischen Zustände einer Fettleibigkeit, da Insulin die Nahrungsmittelaufnahme und die Lipid-Akkumulation in Fettgeweben stimuliert. Es wurde festgestellt, dass ansteigende Dosen von CLIP die Insulinspiegel im Plasma von jungen hyperinsulinämischen diabetischen G-K Ratten verringerte. Es wird angenommen, dass verringerte Plasmaspiegel von Insulin helfen das Körpergewicht zu verringern, da Insulin die Fettdepots erhöht.
  • Beispiel 1: Wirkungen einer Langzeit ZC-Behandlung auf Plasmaspiegel von Insulin in G-K Ratten
  • 6 Monate alte G-K Ratten wurden mit DW, 10 mg/L Zink, 1,0 mg/L CLIP oder 10 mg/L Zink plus 0,25, 0,5 oder 1,0 mg/L CLIP behandelt. Die Plasmaspiegel von Insulin von mit einer niedrigen Dosis CLIP (0,25 mg(L) plus 10 mg/L Zink behandelten G-K Ratten waren signifikant höher als in Kontrollen (behandelt lediglich mit destilliertem Wasser).
  • Hohe Dosen von CLIP verringerten jedoch die Plasmaspiegel von Insulin (Tabelle 2). Tabelle 2 Plasmaspiegel von Insulin in 6 Monate alten G-K Ratten, die mit verschiedenen Dosen von Zink und CHP behandelt wurden
    Spiegel von Zink und CHP im Trinkwasser (mg/L) Plasmaspiegel-Insulin (ng/MI) (Durchschnitt± SEM) p-Werte* verglichen nur zu DW p-Werte* verglichen nur zu CHP
    DW 0,457 ± 0,025 - < 0,01
    Zink nur (10 mg/L) 0,637 ± 0,048 < 0,05 < 0,05
    CHP nur (1,0 mg/L) 0,907 ± 0,090 < 0,01 -
    Zink plus CHP (10/0,25 mg/L) 0,817 ± 0,167 < 0,01 NS
    Zink plus CHP (10/0,5 mg/L) 0,621 ± 0,079 < 0,05 < 0,05
    Zink plus CHP (10/1,0 mg/L) 0,552 ± 0,092 NS < 0,01
    • *t-Tests wurden verwendet, um die Werte mit den mit lediglich DW und lediglich CHP behandelten Ratten zu vergleichen.
  • Anti-Hyperphagie Aktivitäten von CHP
  • CHP bewirkt eine verringerte Aufnahme von Nahrungsmittel (62, 63, 69-73). Hyperphagie wird als der wichtigste Mitwirkende in einer sich entwickelnden Fettleibigkeit angesehen. Eine Nahrungsmittelaufnahme von 10 Monate alte G-K Ratten nahm mit einer ZC Behandlung ab, jedoch nicht von 1 Monat alten Ratten (6). Die Aufnahme von Sucrose war ebenfalls in 32% verringert in mit Sucroselösung behandelten übergewichtigen 8 Monate alten C57B1/6J Mäusen (7). Diese Daten weisen daraufhin, dass ZC Anti-Fettleibigkeits-Aktivitäten in gealterten Ratten zeigt ohne junge Ratten zu beeinträchtigen.
  • Beispiel 2: ZA/ZC Behandlung senkt die Nahrungsmittel- und Wasseraufnahme in fettleibigen ob/ob Mäusen (nicht gemäß der Erfindung)
  • Acht Wochen alte männliche C57BL/6J fettleibige ob/ob Mäuse und deren schlanken Wildtyp-Nachkommen wurden zufällig in fünf Gruppen aufgeteilt und mit den folgenden Spiegeln von AA im Trinkwasser behandelt: (i) 0 mg AA/L, (ii) 10 mg/L AA (iii) 20 mg/L AA, (iv) 50 mg/L AA, (v) 100 mg/L AA. 10 mg Zink und 0,5 mg L-Histidin/L wurden ebenfalls bei jedem vorstehend beschriebenen Spiegel von AA eingeschlossen. Die Behandlungslösungen wurden durch frisch hergestellte Lösungen alle zwei Tage während einer Behandlungsdauer von 2 Wochen ersetzt. Das Körpergewicht, und die Nahrungsmittel- und Wasseraufnahme wurden alle zwei Tage am Morgen, mit Beginn des ersten Behandlungstages erfasst.
  • Die Wasseraufnahme in fettleibigen Mäusen, die mit 10, 50 oder 100 mg AA/L behandelt wurden, war signifikant geringer als bei jenen, denen lediglich Zink und L-Histidin (p < 0,05) gegeben wurde. Die Nahrungsmittelaufnahme in fettleibigen Mäusen, die mit 20 mg/L AA plus Zink behandelt wurden, war signifikant geringer als jene, die lediglich mit Zink und L-Histidin behandelt wurden (p > 0,05) (Tabelle 3). Bei schlanken Mäusen ergab sich kein Behandlungseffekt auf die Wasser- und Nahrungsmittelaufnahme. Ebenfalls ergab sich keine Wirkung der Behandlung auf das Körpergewicht in entweder fettleibigen oder schlanken Mäusen. Tabelle 3 Wirkungen einer Arachidonsäure und Zink-Behandlung für 14 Tage auf die Wasseraufnahme, Nahrungsmittelaufnahme und die Zunahme des Körpergewichtsa.
    AAb (mg/L) Gruppec Wasseraufnahme (ml/Kg/KG/Tag) Nahrungsmit.-aufn. (g/Kg KG/Tag Körpergew.-zunahme (g)
    0 Schlank ob/ob 221,1 ± 22,5 227,0 ± 13,2 135,7 ± 9,3 132,5 ± 10,1 0,8 ± 0,4 2,4 ± 0,1
    10 Schlank ob/ob 207,3 ± 22,6 215,9 ± 15,2 143,9 ± 13,2 126,5 ± 13,2 1,0 ± 0,2 2,3 ± 0,7
    20 Schlank ob/ob 211,6 ± 23,6 182,9 ± 12,4* 129,9 ± 11,1 107,5 ± 9,0* 0,6 ± 0,2 2,6 ± 0,4
    50 Schlank ob/ob 211,9 ± 21,5 188,7 ± 11,5* 133,1 ± 9,5 114,4 ± 9,9 1,0 ± 0,3 2,4 ± 1,7
    100 Schlank ob/ob 216,1 ± 21,0 198,9 ± 15,3 130,0 ± 13,2 116,0 ± 12,0 0,6 ± 0,1 2,9 ± 0,5
    • 1 Werte sind Durchschnitt ± SEM
    • b Jede Behandlung bestand in einem gegebenen Spiegel von AA plus 10 mg/L Zink und 0,5 mg/L L-Histidin.
    • c Jede Gruppe beinhaltete fünf Mäuse.
    • *p < 0,05 verglichen zur 0 mg/l Gruppe.
  • Anti-Polydipsie Aktivitäten von CHP und Arachidonsäure:
  • Die Wasseraufnahme in 10 Monate alten G-K-Ratten war verglichen zu destilliertem Wasser (DW behandelten Ratten (p < 0,01) (8) signifikant geringer, wenn sie mit Zink behandelt wurden. Polydipsie ist häufig mit Diabetes (69-73) und Fettleibigkeit (74, 75) assoziiert. Ähnlich zur Körpergewichtskontrolle wurde die Wasseraufnahme in 1,0 Monate alten Ratten durch eine Behandlung mit Zn oder ZC nicht beeinflusst (verringert). Die Wasseraufnahme war jedoch nicht unter normale Spiegel abgesenkt und gealterte Ratten entwickelten keine Austrocknung. Obwohl in 8 Monate alten S-D Ratten die Körpergewichtsänderungen durch die Behandlung mit Zink oder ZC (5) geringfügig beeinflusst wurden, waren die Wasseraufnahmen durch die Behandlung mit Zink und ZC in S-D Ratten (9) signifikant verringert. Eine Behandlung mit CHP plus Zink in ob/ob Mäusen verringert ebenfalls die Wasseraufnahme (69-73, Tabelle 1). Diese Daten legen den Schluss nahe, dass eine Behandlung mit CHP die Polydipsie in alten fettleibigen Ratten verbessert ohne dass junge Ratten zu beeinträchtigt werden. Die Wasseraufnahme war ebenfalls in gealterten G-K-Ratten verringert, die mit ZA (10) behandelt wurden. Ähnlich einer Behandlung mit CHP wurden die Wasserverbrauchsraten in diabetischen Ratten (69-73) durch hohe Dosen von AA signifikant verringert. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, werden diese Daten so verstanden, dass sowohl AA als auch CHP eine Körpergewichtskontrolle verbessern, indem eine Polydipsie verringert wird oder Kontrollmechanismen der Sattheit, die direkt oder indirekt mit dem Kontrollzentrum der Wasseraufnahme in dem Hypothalamus (74, 75) in Beziehung stehen, was die Pathophysiologie der Fettleibigkeit und Diabetes beeinflusst.
  • Beispiel 3: Wasseraufnahme in mit AA plus Zink behandelten GK Ratten (nicht gemäß der Erfindung)
  • Einen Monat alte G-K Ratten wurden mit entweder lediglich destilliertem Wasser (DW), lediglich 10 mg/L Zink, lediglich 20 mg/L Zink oder ansteigenden Spiegeln von AA (10, 20 oder 30 mg/L) plus 1,0 mg Zink und 0,5 mg L-Histidin/L für 2 Wochen behandelt. Die Wasseraufnahme war am meisten in Ratten verringert, die mit entweder 20 oder 30 mg/L AA plus 10 mg/L Zink behandelt wurden. Die Ratten, die entweder lediglich mit 10 mg/L Zink oder 10 mg/L AA plus 10 mg/L Zink behandelt wurden, zeigten ebenfalls eine signifikant verringerte Wasseraufnahme. (10). Folglich war die Wasseraufnahme in Ratten unter allen Behandlungen die Zink beinhalteten relativ zu mit DW behandelten Ratten verringert, jedoch nicht zu der lediglich AA Behandlung.
  • Beispiel 4: Langzeit Wirkungen einer ZC-Behandlung auf die Wasseraufnahme in G-K Ratten
  • Es wurden sechs Wochen alte G-K Ratten in sechs Gruppen von 5-10 Ratten aufgeteilt und lediglich mit destilliertem Wasser (DW), lediglich 10 mg/L Zink, 1,0 mg/L CHP, 10 mg/L Zink plus 0,25, 0,5 oder 1,0 mg/L CHP für zwei Wochen behandelt. Es wurde die Menge der Wasseraufnahme alle 2–3 Tage erfasst. Die Wasseraufnahme in diabetischen G-K Ratten, die lediglich mit 1,0 mg CHP/L (0,15 mg CHP(Kg KG/Tag) plus 10 mg/L Zink (1,5 mg Zink/Kg KG/Tag) behandelt wurden, war verglichen zu den Werten, die von mit DW behandelten Ratten erhalten wurden, signifikant verringert.
  • Die Wirkungen von ZC und/oder ZA auf die Wachstumsrate von Ratten und Mäusen
  • Obwohl in gealterten diabetischen Ratten und Mäusen (1–10, Tabelle 1) verringerte Körpergewichte und Nahrungsmittel- und Wasseraufnahmen gezeigt wurden, war die Körpergewichtzunahme in 1,0 Monate alten G-K Ratten nicht beeinflusst (1). Waren männliche G-K Ratten 1,5 Monate alt oder wogen ungefähr 200 g, dann war jedoch die Wachstumsrate von mit ZC behandelten signifikant verringert (11). Wurden sowohl 3 Monate alte männliche als auch weibliche G-K Ratten mit ZC für mehr als zwei Wochen behandelt und unterblieb die Behandlung für zwei weitere Wochen, dann zeigten ZC behandelte Ratten verglichen zu lediglich mit Wasser (DW) oder Zink behandelten Ratten (12, 13) eine verringerte Wachstumsrate. Es wird angenommen, dass CHP bei der Aufrechterhaltung der Körpergewichtskontrolle sogar nach Einstellung der Behandlung wirksam ist.
  • Beispiel 5: ZC Behandlung verringert Körpergewichtszunahme in ob/ob Mäusen
  • ob/ob und schlanke Mäuse wurden zufällig in vier Gruppen aufgeteilt und mit Trinkwasser behandelt, das entweder 0, 0,5, 1,0 oder 1,5 mg/CHP/L plus 10 mg Zink und 0,5 mg L-Histidin/L beinhaltete. Das die Testsubstanzen beinhaltende Trinkwasser wurde alle zwei Tage aus frisch hergestellten Lösungen hergestellt. Während des Testens wurden nicht-nüchterne Blutglucosekonzentrationen, Nahrungsmittel- und Wasseraufnahme und das Körpergewicht Morgens alle zwei Tage erfasst. Nicht-nüchterne Konzentrationen von Plasmainsulin und durchschnittliche Dreistunden-Blutglucosekonzentrationen wurden am Ende der dreiwöchigen Behandlungsdauer bestimmt.
  • Die Körpergewichtszunahme war in ob/ob Mäusen, die mit 1,0 mg CHP/L plus Zink und L-Histidin behandelt wurden relativ zu jenen, denen lediglich Zink und L-Histidin (p < 0,05) ()Tabelle 1) gegeben wurde, signifikant verringert. Die Wasser- und Nahrungsmittelaufnahme war in ob/ob Mäusen am geringsten, die mit 1,0 mg CHP plus Zink und L-Histidin behandelt wurden, wobei dieser Unterschied relative zu den anderen Behandlungsgruppen (0, 0,5 oder 1,5 mg CHP/L) (Tabelle 1) nicht signifikant war.
  • Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass diese Daten (1–13, Tabelle 1) die Schlussfolgerung stützen, dass Zink und CHP bei der Kontrolle bzw. Regulierung der Glucosenutzung und der Körpergewichtskontrolle in altersbedingter Hyperinsulinämie und Fettleibigkeit synergistisch wirksam sind.
  • Aus diesen vorläufigen Daten wurden einige Beobachtungen angestellt. Erstens, die Wachstumsrate von jungen Ratten stieg an, wobei jedoch das Körpergewicht in alten Ratten mit der ZC-Behandlung abnahm. Dies legt nahe, dass bestimmte metabolische Faktoren durch die ZC Behandlung in gealterten fettleibigen Ratten eingestellt werden, um ein normales Körpergewicht aufrechtzuerhalten, und dass ein Konsum von ZC durch junge normale Subjekte sicher ist und vorteilhaft sein kann.
  • Zweitens, die Aufnahme von Wasser und Nahrungsmitteln war bei den Behandlungen mit ZC ausnahmslos verringert. Da die Polydipsie und Polyphagie Eigenschaften der Fettleibigkeit und des Diabetes darstellen, werden durch ZA und ZC die klinischen Zeichen einer Fettleibigkeit deutlich verbessert.
  • Drittens, ZC verbesserte die orale Glucosetoleranz in gealterten übergewichtigen prä-diabetischen und genetisch diabetischen G-K Ratten und genetisch fettleibigen ob/ob Mäusen ohne junge normale Ratten zu beeinflussen. Da die Insulinspiegel im Plasma mit den ZC Behandlungen verringert sind oder sich nicht änderten, werden diese Daten so verstanden, dass ZC hauptsächlich die Glucosenutzung in peripherem Gewebe als vielmehr eine Insulinsekretion stimuliert.
  • Viertens, nüchterne und nach dem Essen erhaltene Blutglucosespiegel wurden durch die ZC Behandlungen in allen diabetischen und fettleibigen Tieren verringert bzw. gesenkt. Diese Ergebnisse stützen den vorhergehenden Schluss, dass ZC die Insulinwirkung auf die Leber und die Muskelgewebe stimuliert, da mit Streptozotocin behandelte Ratten nicht mit einer Insulin-Sekretions-Stimulation behandelt werden können.
  • Schließlich, optimale Dosen von ZC sind abhängig von dem Typ einer Behandlung und den Tiermodellen variabel. Die am meisten wirksamen Dosen von ZC für eine akute Behandlung von übergewichtigen Säugetieren sind fünfmal höher als die für eine chronische Behandlung. Die ZC Dosen für fettsüchtige Säugetiere können bis zu dreimal so hoch sein als für nicht fettsüchtige jedoch übergewichtige Säugetiere. Basierend auf der Körpermasse der Schlanken, erfordern ob/ob Mäuse ähnliche Dosen von AA oder CHP zu nicht-fettsüchtigen G-K Ratten bei der Kontrolle von Blutglucosespiegeln.
  • Zusammengefaßt, es wurde festgestellt, dass Zink und CHP die Glucosenutzung im Muskel und Fettgeweben (69-73) synergistisch beeinflussen und das Körpergewicht kontrollieren (1, 3–5, 11–13, Tabelle 1), was möglicherweise die Leptinresistenz im Hypothalamus verbessert. Zink stimuliert sowohl die Insulinsynthese in Ratten (76) und die Leptinsynthese im Menschen (77). Zink ist bekannt mit den durch den Insulinrezeptor vermittelten Signalweiterleitungsmechanismen in Beziehung zu stehen, um die Glucoseaufnahme in Muskelzellen und Adipozyten (39, 40) zu erhöhen. Die Fettleibigkeit des Menschen wird durch eine Leptinresistenz im Hypothalamus charakterisiert. Es wurde festgestellt, dass alle die Ratten und Mäuse, die mit ZC behandelt wurden eine signifikant verringerte Wasseraufnahme und Nahrungsmittelaufnahme (6–10) aufwiesen, und dass alte Tiere Gewicht verloren (4) und Gewichtszunahmen in durch Sucrose induzierten übergewichtigen Mäusen (3) verringerten. Dies stützt die Folgerung, dass ZC starke Anti-Fettleibigkeits-Mittel darstellen. Obwohl die Mechanismen, durch die ZC die Nahrungsmittel- und Wasseraufnahme durch Signalsysteme des Hypothalamus kontrolliert im wesentlichen nicht untersucht sind, stellt eine erhöhte Nahrungsmittelaufnahme die Haupteigenschaft von Fettleibigkeit dar. Folglich wird angenommen, dass eine ZC Behandlung das Körpergewicht und die Nahrungsmittelaufnahme in gealterten übergewichtigen/fettleibigen Ratten verringert und dass ZC ein hervorragendes Anti-Fettsucht-Mittel zur Verhinderung und Behandlung von menschlicher Fettleibigkeit und menschlichem Übergewicht darstellt.
  • Herstellung von CHP beinhaltendem SPH
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Behandlung mit CHP das Konsumieren eines Hydrolysats von Sojabohnenprotein (SPH), wobei das SPH ein angereichertes Gemisch von CHP und verschiedenen anderen Peptiden umfasst. Das SPH kann alleine konsumiert werden oder einer Vielzahl von Nahrungsmitteln zugegeben werden. Diese Nahrungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Protein-Shakes, Fleischersatz oder Energiestangen, Snacknahrungsmittel und dergleichen. In einer anderen Ausführungsform wird Zink zu dem das CHP beinhaltenden SPH zugegeben. Um die Menge von CHP in dem SPH zu maximieren können die folgenden Verfahren angewendet werden.
  • Der erste Schritt besteht in der Herstellung eines ein CHP beinhaltenden Hydrolysats von Sojabohnenprotein (SPH). Dies wird durch eine Temperaturmanipulation in zwei Verfahren (saure und alkalische Hydrolyse) zum Hydrolysieren von Sojabohnenprotein ausgeführt.
  • Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Präparationen von SPH besteht darin das Sojabohnenprotein in entweder einer sauren oder einer alkalischen Lösung zu hydrolysieren, gefolgt durch ein Erwärmen unter Rückfluss in der Anwesenheit einer Alkohol/Carbonat-Lösung. In einer Ausführungsform liegt die Alkohol-Carbonat-Lösung als KHCO3/EtOH vor. Die Hydrolyse von Sojabohnenprotein stellt ein einfaches Standardverfahren dar. Das ausführliche Verfahren für den Erhalt optimaler Mengen des Dipeptids L-Histidyl-Prolin kann durch den Fachmann einfach durch die Techniken der vorliegenden Untersuchung bestimmt werden. Eine zu starke Hydrolyse kann zu einem Verlust von Dipeptiden führen und wobei eine zu schwache Hydrolyse eine geringe Ausbeute von L-Histidyl-Prolin in dem Hydrolysat von Sojabohnenprotein erzeugt.
  • Sobald das Verfahren zum Erhalt der maximalen Menge von L-Histidyl-Prolin bestimmt wurde, kann das Verfahren zum Umwandeln des Dipeptids zu CHP einfach mit einer Ausbeute von mehr als 90% ausgeführt werden. Es ist bekannt, dass höhere Temperaturen höhere Ausbeuten von CHP (78) erzeugen. Folglich kann die Dauer des Autoklavierens und Erhitzens der Endpräparation bei unterschiedlichen Temperaturen die Ausbeute von L-Histidyl-Prolin Dipeptid und CHP beeinflussen. Es wird erwartet, dass unterschiedliche Mengen von CHP bei unterschiedlich lange dauernden Autoklavierzyklen, Heiztemperaturen und der Dauer eines Erhitzens des Endprodukts gesehen werden. Beispielsweise können die folgenden Parameter getestet werden, um die Menge von CHP in dem SPH zu optimieren:
    (Stunden) Proteinprobe
    Schritt 1 Hydrolyseverfahren Saure Hydrolyse Alkalische Hydrolyse
    Schritt 2 Länge d. Autoklavier. (Stunden) 1 5 10 15 1 5 10 15
    Schritt 3 Heiztemperatur (°C) 25 37 65 100 25 37 65 100
    Schritt 4 Länge des Heizens (Stunden) 1 5 10 15 1 5 10 15
  • Beispielsweise können bei Verwendung des Verfahrens der sauren Hydrolyse die Proben für 5 Stunden autoklaviert und anschließend ei 100°C für eine Stunde erhitzt werden.
  • Unter Verwendung von Standardverfahren der sauren und alkalischen Hydrolyse und einem eingeführten Verfahren, um L-Histidyl-Prolin zu CHP umzusetzen, werden verschiedene Präparationen von SPH, wie nachfolgend gezeigt, hergestellt.
  • Verfahren A: Sojabohnenprotein (SPH)-Hydrolysatherstellung durch das Verfahren der sauren Hydrolyse
    • 1. Es werden zehn ml von 8 N H2SO4 zu 1 g Sojabohnenprotein in einen 100 ml Erlenmeyer-Kolben gegeben. Jeder Kolben wurde markiert und mit Baumwolle abgedichtet.
    • 2. Die Kolben wurden anschließend bei 15 Pfund (15 lbs) für 1, 5, 10 15 Std. autoklaviert. Die körperliche Erscheinungsform von jeder Probe wurde aufgezeichnet.
    • 3. Nachdem der Vorgang des Autoklavierens beendet war, wurden die Hydrolysate mit Bariumhydroxid neutralisiert. Um zu neutralisieren wurden 10 ml einer 8 N H2SO4 einer Gesamtmenge von 80,8 Gramm von Bariumhydroxid [Ba(OH)2-8H2O] zugegeben.
    • 4. Das erhaltene voluminöse Präzipitat wurde durch Zentrifugation bei 1000x g für 15 Minuten entfernt, zweimal mit 10 ml kochenden destillierten Wassers gewaschen und verworfen.
    • 5. Die Endlösung wurde bei 25, 37, 65 oder 100°C für 1, 5, 10 oder 15 Stunden erhitzt
    • 6. Der kombinierte Überstand und das Waschwasser wurden anschließend auf ein 50 ml Gesamtvolumen gebracht. Diese Präzipitation wurde anschließend verwendet, um das L-Histidyl-Prolin Dipeptid in dem SPH zu CHP umzusetzen.
  • Verfahren B: Sojabohnenprotein (SPH)-Hydrolysatherstellung durch ein alkalisches Hydrolyseverfahren
    • 1. 1 g von Sojabohnenprotein wurde einem 100 ml Erlenmeyer-Kolben zugegeben, gefolgt durch die Zugabe von 10 ml kochenden Wassers und 12,72 Gramm Ba(OH)2-8H2O. Jeder Kolben wurde dann markiert und mit Baumwolle verdichtet.
    • 2. Die Kolben wurden während des Vermischens behutsam erwärmt, um das meiste des Ba(OH)2 zu lösen und wurden bei 15 Pfund (15 lbs) für 1, 5, 10 oder Std. autoklaviert. Die körperliche Erscheinungsform jeder Probe wurde aufgezeichnet.
    • 3. Die Hydrolysate wurden unter Verwendung von 16 N H2SO4 auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Für die schließliche Neutralisation auf einen pH-Wert von 7,0 wurde eine 1,0 N H2SO4 Lösung verwendet.
    • 4. Das erhaltene voluminöse Präzipitat wurde durch Zentrifugation bei 1000x g für 15 Minuten entfernt, zweimal mit 10 ml kochendem destilliertem Wasser gewaschen und verworfen.
    • 5. Die Endlösung wurde bei 25, 37, 65 und 100°C für 1, 5, 10 oder 15 Stunden erhitzt.
    • 6. Der kombinierte Überstand und das Waschwasser wurden dann auf 50 ml Gesamtvolumen gebracht. Diese Präzipitation wurde dann verwendet, um das L-Histidyl-Prolin Dipeptid in dem SPH zu CHP umzusetzen.
  • Verfahren C: Chemische Synthese von zyklischem Hispro (CHP) aus dem Hydrolysat von Sojabohnenprotein (SPH)
  • Der Endschritt der Herstellung von CHP wird durch Erwärmen unter Rückfluss der bevorzugten Präparation von SPH in der Gegenwart von EtOH/KHCO3 ausgeführt. Die bevorzugte SPH Präparation, die von entweder dem sauren oder alkalischen Hydrolyseverfahren (Verfahren A oder B) erhalten wurde, kann basierend auf dem CHP-Gehalt als ein Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Konzentration von CHP wird durch ein Radioimmunoassay (RIA)-Verfahren unter Verwendung eines RIA-Kits bestimmt, der durch American Peptide Co. (Sunnyvale, CA) geliefert werden kann. Die Ausbeute von CHP, das durch Erwärmen unter Rückfluss von L-Histidyl-Prolin erhalten wird, das durch ein Hydrolyseverfahren hergestellt wurde, ist größer als 90%. Die bevorzugte Präparation von SPH mit dem Hydrolyseverfahren beinhaltet wesentliche Mengen von L-Histidyl-Prolin, und ein Erwärmen unter Rückfluss von diesem SPH wird die höchste Menge von CHP in dem SPH ergeben. Folglich gestatten die Ergebnisse des Verfahrens einer chemischen Synthese von CHP aus SPH, das durch Hydrolyseverfahren hergestellt wurde, die Herstellung der maximalen Mengen von CHP in dem Hydrolysat. Falls irgendeine der vorstehend beschriebenen Proteinhydrolysat-Präparationen nahezu die gleiche Menge von CHP aufweisen sollte, die durch die Rückflussmethode hergestellt wurde, dann kann die Präparation von SPH, die die höchste Menge von CHP beinhaltet ohne unter Rückfluss erwärmt zu werden zur Kommerzialisierung verwendet werden.

Claims (12)

  1. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit oder Übergewicht in Säugern, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung so formuliert ist, dass sie von ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,4 mg/kg/Tag eines Zink-Kations und ungefähr 0,007 bis ungefähr 1,4 mg/kg/Tag zyklisches Hispro liefert.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das zyklische Hispro von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1 mg/kg/Tag reicht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das zyklische Hispro von ungefähr 0,007 bis ungefähr 0,7 mg/kg/Tag reicht.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das zyklische Hispro von ungefähr 0,07 bis ungefähr 0,4 mg/kg/Tag reicht.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Zink-Kation von ungefähr 0,1 bis ungefähr 0,4 mg/kg/Tag reicht.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin ungefähr 0,001 bis ungefähr 0,1 mg/kg/Tag L-Histidin umfasst.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zwei- bis viermal täglich verabreicht wird.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in ein Nahrungsmittel oder ein Nahrungsergänzungsmittel formuliert ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Behandlung auch Bluthochdruck und/oder erhöhte Cholesterinwerte ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das zyklische Hispro aus einem Sojabohnenprotein-Hydrolysat erhalten wird, das für zyklisches Hispro angereichert ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Hydrolysat durch ein Verfahren hergestellt wurde, umfassend: Hydrolysieren von Sojabohnenprotein in ein Sojabohnenprotein-Hydrolysat unter Verwendung von entweder Säure oder alkalischer Hydrolyse; und Refluxieren des Sojabohnenprotein-Hydrolysats in Gegenwart eines Alkohol/Carbonat-Gemisches.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Alkohol/Carbonat-Gemisch EtOH/KHCO3 ist.
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