DE602004005734T2

DE602004005734T2 - Pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE602004005734T2
Application number: DE602004005734T
Authority: DE
Inventors: Himadri Taluka Mulshi Pune 411 042 SEN; Suryakumar Taluka Mulshi Pune 411 042 JAYANTHI; Vineeth Taluka Mulshi Pune 411 042 RAGHAVAN; Ganga Srinivas Taluka Mulshi Pune 411 042 ARRA
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2003-10-01
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2024-09-30
Also published as: WO2005048978A3; CN1863512A; UA82564C2; BRPI0415322A; EP1673072B1; EA200600679A1; DE602004005734D1; AP2006003597A0; ATE358470T1; WO2005048978A2; EP1673072A2; EA008944B1; ES2286716T3; ZA200603421B; US20070231385A1; MXPA06003479A; AP1826A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine antiretrovirale pharmazeutische Zusammensetzung. Die Erfindung betrifft insbesondere eine antiretrovirale pharmazeutische Zusammensetzung zur einmal täglichen Verabreichung, die eine selektive Kombination aus einer Wirkstoffformulierung zur kontrollierten Freisetzung und einer Wirkstoffformulierung zur sofortigen Freisetzung aufweist. Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung solch einer einmal täglichen antiretroviralen pharmazeutischen Zusammensetzung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Erworbene Immunschwäche (AIDS), die durch den humanen Immunschwäche-Virus (HIV) verursacht wird, ist eine der wenigen Krankheiten, bei der die Menschheit darum ringt, eine Heilverfahren zu finden.
In den letzten Jahren wurden viele antiretrovirale Mittel entdeckt, die seither verwendet wurden, um AIDS zu behandeln. Die Arzneimittel, die zur Zeit für die Anti-HIV-Therapie zugelassen sind, sind grob in drei Kategorien eingeteilt, nämlich:

1. Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI), die Lamivudin, Zidovudin, Didanosin, Abacavir, Stavudin und Zalcitabin umfassen.
2. Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), die Nevirapin, Efavirenz und Delavirdin umfassen.
3. Proteaseinhibitoren (PI), die Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir und Amprenavir umfassen.

Zur erfolgreichen Behandlung einer jeden Krankheit, die durch einen Mikroorganismus verursacht wird, sollte das bei der Behandlung verwendete Arzneimittel die auslösenden Organismen vollständig eliminieren, ohne ihnen zu gestatten, Mutationen zu vollziehen. Mutationen können zu resistenten Stämmen führen, die eine Behandlung schwieriger machen können. Diese Entwicklung resistenter Stämme wird für gewöhnlich beobachtet, wenn ein einzelner Wirkstoff oder Arzneimittel, die zu einer einzelnen Kategorie gehören, allein bei der Behandlung verwendet werden. Bei den meisten durch Mikroorganismen verursachten Krankheiten wurde herausgefunden, dass das Verbinden von zwei oder mehreren Arzneimitteln, vorzugsweise aus verschiedenen Klassen, eine größere Erfolgsrate bewirkte.
Arzneimittel zur Behandlung bei einer hochgradig wirksamen antiretroviralen Therapie wurden anfangs als lose Kombination von zwei oder drei Arzneimittel verschrieben. Dies wurde auf feste Dosiskombinationen rationalisiert, die zweimal täglich einzunehmen sind. In unserer ebenfalls anhängigen Anmeldungsnummer PCT/IN02/00110 haben wir eine Formulierung beschrieben, die die Pillenlast auf einmal täglich weiter reduziert. Bisher gibt es jedoch keine Berichte über eine einmal tägliche Formulierung, die eine Kombination aus drei Arzneimitteln umfasst.
Es gibt folgende drei bekannte alternative Kuren:

1) 3NRTIs
2) 2NRTIs + 1 NNRTI
3) 2NRTIs + 1 PI

Nukleosid-basierende Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) waren die ersten Arzneimittel, die als antiretrovirale Mittel gegeben wurden und sie bleiben das Rückgrat der Therapie gegen HIV-Infektion und erworbene Immungschwäche (AIDS).
Obwohl verschiedene Behandlungskuren, wie oben angedeutet, ausprobiert wurden, wurde berichtete, dass eine Arzneimittelkombination, die drei NRTIs umfasst, nicht genauso wirksam ist wie andere Kombinationen. Die Kombination von zwei NRTIs, Lamivudin und Zidovudin, die das Rückgrat der Therapie bilden, mit einem NNRTI wie etwa Nevirapin oder Efavirenz ist ideal. Die Halbwertszeit von Lamivudin im Serum beträgt etwa 3 bis 6 Stunden währen die von Zidovudin 1,1 Stunden beträgt. Nevirapin hat eine lange Halbwertszeit von mehr als 25 Stunden und wird zur Zeit zweimal täglich zu 200 mg gegeben. Efavirenz ist für eine Dosierung von 600 mg einmal täglich zugelassen.
Wir schlagen vor, 400 mg Nevirapin zu verwenden, das als eine feste Dosiskombination mit Lamivudin und Zidovudin einmal täglich zu verabreichen ist. Im Fall von Efavirenz beträgt die Menge an Efavirenz oder einem pharmazeutisch annehmbaren Derivat davon vorzugsweise 600-800 mg.
Eine Multi-Arzneimittel-Therapie hat im Fall von antiretroviralen Mitteln den Vorteil, dass die Arzneimittel verschiedene Wirkmechanismen haben und in unterschiedlichen Stufen des viralen Lebenszyklus wirken, und dass sie bei solch einer Verwendung einen synergistischen Effekt zeigen können. Diese Art der Therapie erfordert jedoch, dass der Patient mehrere Pillen mehrmals am Tag einzunehmen hat, und es ist bekannt, dass dies Probleme beim Einhalten der Behandlungskur verursacht. Es wurden verschiedene Versuche unternommen, die Pillenlast zu reduzieren, um die Einhaltung der Patienten zu verbessern.
Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg sind NRTIs, die zweimal täglich zu verabreichen sind. Eine feste Dosiskombination aus Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg (COMBIVIR) ist entwickelt worden, die die Pillenlast für diese Kombination auf zwei reduziert hat. In ähnlicher Weise wurde auch eine feste Dosiskombination von drei Arzneimitteln aus Lamivudin 150 mg, Zidovudin 300 mg und Abacavir 300 mg (TRIZIVIR) entwickelt. Es gibt jedoch Berichte über eine Toxizität betreffend Abacavir. Außerdem beträgt die Häufigkeit der Dosierung der Kombination aus sowohl zwei als auch drei Arzneimitteln nach wie vor zweimal täglich.
US-Patent Nr. 6,113,920 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zwei aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe umfasst, nämlich Lamivudin und Zidovudin, und ein pharmazeutisch annehmbares Gleitmittel als Inhaltsstoff, das ausgewählt ist aus einer Gruppe aus kolloidalem Siliziumdioxid, mikrokristalliner Cellulose, metallischen Stearaten, Calciumcarbonat und deren Kombinationen in Form einer mit einem Film beschichteten Tablette. Die Zusammensetzung enthält Lamivudin in einer Menge zwischen 15 und 150 mg pro Tablette und Zidovudin in einer Menge zwischen 30 und 1000 mg pro Tablette. Diese Kombination wird zweimal täglich verabreicht.
US-Patent Nr. 4,917,900 offenbart eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Verabreichung, in der diskrete Einheiten, die Zidovudin umfassen, mit einer Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung bereitgestellt werden, welche aus Alkylestern von Acryl- und Methacrylsäuren und Ethylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von 1:3 bis 3:1 besteht. Diese Sphäroide enthalten mindestens 80% Zidovudin und mikrokristalline Cellulose und Mannit als kernbildende Mittel.
Wie oben diskutiert, muss, obwohl ein Kombinationsprodukt aus zwei Arzneimitteln die Pillenlast auf die Hälfte reduzieren kann, diese nach wie vor zweimal täglich verabreicht werden, und wenn sie mit einem dritten Arzneimittel verbunden wird, wird die Pillenlast erheblich erhöht.
ZIELE DER ERFINDUNG
Es ist daher grundlegendes Ziel der vorliegenden Erfindung, eine antriretrovirale pharmazeutische Zusammensetzung aus drei Arzneimitteln bereitzustellen, die die Pillenlast und die Häufigkeit der Arzneimittelverabreichung verringern würde, wodurch die Einhaltung bei Patienten und eine wirksame Behandlung begünstigt wird.
Ein weiteres Ziel besteht in der Bereitstellung einer festen Dosiskombination von Lamivudin, Zidovudin und mindestens einem NNRTI-Arzneimittel, die für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist, die die Pillenlast auf eins und die Häufigkeit auf einmal täglich reduzieren würde.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Entwicklung einer festen Dosiskombination aus drei Arzneimitteln, die im Wesentlichen die antiretroviralen Arzneimittel Lamivudin, Zidovudin und mindestens ein NNRTI-Arzneimittel umfasst, das vorzugsweise aus Nevirapin und Efavirenz ausgewählt ist, die für eine Dosierung einmal täglich geeignet ist, wobei Lamivudin und Zidovudin eine kontrollierte Freisetzung hätte, während Nevirapin/Efavirenz sofort freigesetzt wird.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren der Erhöhung der in vivo-Halbwertszeit von Lamivudin und Zidovudin, während die Halbwertszeit von Nevirapin oder Efavirenz nicht beeinträchtigt wird, und somit die Pillenlast bei einem Patienten, der an einer HIV-Infektion und/oder erworbener Immunschwäche leidet, reduziert wird durch Verabreichung einer antiretroviralen Kombination aus drei Arzneimitteln, die Lamivudin und Zidovudin als Komponente zur kontrollierten Freisetzung und Nevirapin oder Efavirenz als Komponente zur sofortigen Freisetzung umfasst.
Noch ein weiteres Ziel ist darauf gerichtet, ein Verfahren zur Herstellung einer antiretroviralen pharmazeutischen Zusammensetzung wie oben bereitzustellen, die die Pillenlast und die Häufigkeit der Arzneimittelverabreichung reduzieren würde, wodurch die Einhaltung von Patienten und eine effektive Behandlung begünstigt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine antiretrovirale pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine selektive Kombination umfasst aus

i. einer Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, umfassend: a. Lamivudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, b. Zidovudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon und c. ein Gemisch aus hydrophilen Polymeren, wobei die besagten Polymere ausgewählt sind aus einer Gruppe, die aus Celluloseethern, Polyuronsäuren und pharmazeutisch annehmbaren Gummis oder Gemischen davon besteht, und d. ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz.
ii. einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, die mindestens ein selektives Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)-Arzneimittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen (Excipienten) umfasst.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend

(i) Zusammenmischen aktiver Inhaltsstoffe, die ausgewählt sind aus Lamivudin, Zidovudin oder pharmazeutisch annehmbaren Derivaten davon oder Gemischen davon mit hydrophilen Polymeren, die ausgewählt sind aus Celluloseethern, Polyuronsäuren, pharmazeutisch annehmbaren Gummis oder Gemischen davon, und mit einem pharmazeutisch annehmbaren Calciumsalz, gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel und einem Schmiermittel, um eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen,
(ii) Bereitstellen einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, die aus mindestens einem NNRTI oder pharmazeutisch annehmbaren Derivaten davon, vermischt mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen erhalten wird, und
(iii) Erhalten einer Zusammensetzung aus diesen durch Komprimieren der erhaltenen Mischungen in doppelschichtige Tabletten oder durch Auftragen der besagten Formulierung zur sofortigen Freisetzung als äußere Hülle auf den Kern der besagten Formulierung zur kontrollierten Freisetzung.

DETALLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die pharmazeutische Zusammensetzung besteht vorzugsweise in Form einer doppelschichtigen Tablette, wobei die kontrollierte Freisetzung eine Schicht umfasst und die sofortige Freisetzung die zweite Schicht umfasst. Alternativ kann die Komponente zur kontrollierten Freisetzung in Form eines Kerns vorliegen und die zweite Schicht zur sofortigen Freisetzung kann auf diesen Kern aufgetragen sein.
Die Schicht zur kontrollierten Freisetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst Lamivudin und Zidovudin oder deren pharmazeutisch annehmbaren Derivate zusammen mit einem Gemisch hydrophiler Polymere, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Celluloseethern, Polyuronsäuren, pharmazeutisch annehmbaren Gummis oder Gemischen davon besteht.
Zusätzlich umfasst diese Schicht auch ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz und wahlweise einen oder mehrere wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe (Excipienten).
Der Celluloseether, der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ausgewählt aus jenen, die für gewöhnlich im Stand der Technik bekannt sind, wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergleichen. Dieser liegt in einer Menge von etwa 2 Gew.% bis etwa 12 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung vor und vorzugsweise in einer Menge von etwa 3 Gew.% bis etwa 8 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung.
Die Polyuronsäure, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ausgewählt aus Alginsäure, Natriumalginat, Calciumalginat, Natriumcalciumalginat, Kaliumalginat, Ammoniumalginat, Magnesiumalginat und dergleichen. Sie liegt in einer Menge von etwa 0,5 Gew.% bis etwa 10 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung vor und vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 Gew.% bis etwa 6 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung.
Das pharmazeutisch annehmbare Gummi, das in der Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, ist ausgewählt aus jenen, die für gewöhnlich im Stand der Technik bekannt sind, wie etwa Guargummi, Xanthan, Karayagummi, Tragantgummi, Akaziengummi und dergleichen. Es liegt in einer Menge von etwa 0,1 Gew.% bis etwa 10 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung vor und vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 Gew.% bis etwa 6 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung.
Wenn Calciumsalze zusammen mit gewissen Polymeren verwendet werden, insbesondere den Alginaten, ist bekannt, dass sie die Matrix stabilisieren. In Übereinstimmung hiermit enthält die besagte Schicht zur kontrollierten Freisetzung der Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform auch ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz.
Das Calciumsalz ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumchlorid. Es liegt in einer Menge von etwa 0,1 Gew.% bis etwa 2,5 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung vor, vorzugsweise von etwa 0,1 Gew.% bis etwa 2 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung.
Die Schicht zur kontrollierten Freisetzung der Zusammensetzung kann außerdem einen oder mehrere andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus wasserlöslichen und/oder in Wasser dispergierbaren Verdünnungsmitteln und Schmiermitteln.
Das in Wasser dispergierbare oder wasserlösliche Verdünnungsmittel ist ausgewählt aus mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, Laktose, pulverisierter Cellulose, Stärke, Mannit und dergleichen. Sie machen von etwa 1 Gew.% bis etwa 28 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung aus.
Wenn das Verdünnungsmittel mikrokristalline Cellulose ist, liegt sie in einer Menge von etwa 5 Gew.% bis etwa 20 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung vor.
Wenn das Verdünnungsmittel Dicalciumphosphat ist, liegt es in einer Menge von etwa 1 Gew.% bis etwa 5 Gew.% der Schicht zur kontrollierten Freisetzung vor.
Die Schicht zur sofortigen Freisetzung umfasst mindestens einen NNRTI, der ausgewählt ist aus Nevirapin und Efavirenz und deren pharmazeutisch annehmbaren Derivaten.
Die Schicht zur sofortigen Freisetzung kann außerdem pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfassen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Verdünnungsmit teln, Bindemitteln, Sprengmitteln, Schmiermitteln, Färbemitteln und dergleichen besteht.
Das Verdünnungsmittel ist ausgewählt aus mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, Laktose, pulverisierter Cellulose, Stärke, Mannit und dergleichen. Das Verdünnungsmittel liegt in einer Menge von etwa 2 Gew.% bis etwa 15 Gew.% der Schicht zur sofortigen Freisetzung vor.
Das Bindemittel ist ausgewählt aus Natriumcarboxymethylcellulose, Povidon, vorgelatinierter Stärke, Gelatine und dergleichen. Das Bindemittel liegt in einer Menge von etwa 1 Gew.% bis etwa 10 Gew.% der Schicht zur sofortigen Freisetzung vor.
Das Sprengmittel ist ausgewählt aus Crospovidon, Natriumstärkeglykolat, vorgelatinierter Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcroscarmellose, Stärke und dergleichen. Es liegt in einer Menge von etwa 0,5 Gew.% bis etwa 15 Gew.% der Schicht zur sofortigen Freisetzung vor.
Jede Schicht kann auch Schmiermittel enthalten, die ausgewählt sind aus jenen, die für gewöhnlich im Stand der Technik bekannt sind wie etwa Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Siliziumdioxid, Talkum und dergleichen. Es liegt in einer Menge von etwa 0,1 Gew.% bis etwa 3 Gew.% jeder Schicht vor.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können mittels Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten wohl bekannt sind. Gemäß einem zweckmäßigen Verfahren zur Herstellung der granulären Mischung für jede Schicht werden alle aktiven Inhaltsstoffe zusammen mit den notwendigen Hilfsstoffen zusammengemischt und anschließend verpresst. Die verpresste Masse wird anschließend zerkleinert, um das Granulat zu erhalten. Alternativ kann das Granulat auch durch das Verfahren der Feuchtgranulierung unter Verwendung eines geeigneten Granulierungsmittels hergestellt werden.
Die am Ende erhaltene granuläre Mischung der zwei Schichten wird entweder in doppelschichtige Tabletten in einer Kompressionsmaschine komprimiert, die für solche Zwecke geeignet ist, oder die Schicht zur kontrollierten Freisetzung kann als Kern vorliegen und die Schicht zur sofortigen Freisetzung liegt als Hülle um diesen Kern vor. Die so erhaltenen Tabletten können außerdem unter Verwendung eines wasserlöslichen Polymers beschichtet werden.
Das oben erwähnte Verfahren ergibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die drei antiretrovirale Wirkstoffe in einer Tablette enthält, welche zur einmal täglichen Verabreichung geeignet ist. Die wirksame therapeutische Dosis an Wirkstoffen, die verabreicht werden kann, umfasst eine Kombination von 300 mg Lamivudin, 600 mg Zidovudin und 400 mg Nevirapin/600 mg Efavirenz.
Die Zusammensetzung der Erfindung und ihre Vorteile werden nachstehend detaillierter im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen erklärt: Beispiel 1
Mischung der Schicht zur kontrollierten Freisetzung:
Lamivudin, Zidovudin, hydrophile Polymere, Calciumsulfat, Dicalciumphosphat und mikrokristalline Cellulose wurden durch einen Mesh 30-Sieb gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde verpresst und die erhaltenen Rohlinge gemahlen, um ein Granulat zu bilden. Das auf seine Größe eingestellte Granulat wurde mit Feinanteilen vermischt und verschmiert.
Mischung der Schicht zur sofortigen Freisetzung:
Nevirapin, Cellulose, Povidon und ein erster Teil des Natriumstärkeglykolats werden durch ein Mesh 40-Sieb gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde verpresst und die erhaltenen Rohlinge gemahlen, um ein Granulat zu bilden. Das Granulat wurde mit einem zweiten Teil des Natriumstärkeglykolats und kolloidalem Siliziumdioxid gemischt und verschmiert.
Doppelschichtige Tabletten:
Die beiden obigen Mischungen wurden in doppelschichtige Tabletten unter Verwendung einer Kompressionsmaschine für doppelschichtige Tabletten komprimiert.
Arzneimittelfreisetzung:
Die Tabletten wurden auf die Freisetzung aller drei Wirkstoffe unter Verwendung eines USP Typ I Auflösungsapparats bei 100 Upm und mit 900 ml 0,1N HCl in den ersten zwei Stunden und nachher Phosphatpuffer, pH 6,8 getestet.
Beispiel 2
Der Herstellungsprozess von Beispiel 1 wurde angewendet.
Die Freisetzung der Arzneimittel wurde wie folgt erhalten:
Beispiel 3
Der Herstellungsprozess von Beispiel 1 wurde angewendet.
Die Freisetzung der Arzneimittel wurde wie folgt erhalten:
Beispiel 4
Kern:
Lamivudin, Zidovudin, hydrophile Polymere, Calciumsulfat, Dicalciumphosphat und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein Mesh 30-Sieb gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde verpresst und die erhaltenen Rohlinge wurden gemahlen, um ein Granulat zu bilden. Das in seiner Größe eingestellte Granulat wurde mit Feinanteilen vermischt, verschmiert und zu einer Tablette komprimiert.
Hülle:
Nevirapin, Cellulose, Povidon und ein erster Teil des Natriumstärkeglykolats wurde durch ein Mesh 40-Sieb gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde verpresst und die erhaltenen Rohlinge wurden gemahlen, um ein Granulat zu bilden. Das Granulat wurde mit einem zweiten Teil des Natriumstärkegly kolats und dem kolloidalen Siliziumdioxid gemischt, verschmiert und unter Druck auf die Kerntablette beschichtet.
Die erhaltene Freisetzung der Arzneimittel ist wie folgt:
Eine Studie bei Verabreichung einer Einzeldosis wurde unter Verwendung der Tabletten von Beispiel 1 im Vergleich mit einer kommerziell erhältlichen Kombination zur sofortigen Freisetzung der drei Arzneimittel durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 1 tabelliert.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen C_max-Wert von Lamivudin und Zidovudin erreichen, der äquivalent zu dem ist, der erhalten wird, wenn die gleichen Arzneimittel in einer Form zur sofortigen Freisetzung verabreicht werden. Der Erfindung gelingt es jedoch auch, die AUC_(0-t)-Werte und die Halbwertszeiten von allen Arzneimitteln in vivo zu erhöhen.
Es ist somit aus den obigen beispielhaften Darstellungen ersichtlich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung als eine antiretrovirale Kombination aus drei Arzneimitteln zur Dosierung einmal täglich für eine Kombinationsbehandlung insbesondere von NRTIs und NNRTIs dient. Die einmal tägliche Dosierungsform der Erfindung ist einfach und kostengünstig und würde dazu dienen, die Pillenlast und Häufigkeit der Verabreichung zu reduzieren und die Einhaltung der gewünschten Arzneimitteleinnahme für eine wirksame Behandlung zu begünstigen.

Claims

Antiretrovirales Arzneimittel, umfassend eine selektive Kombination aus i. einer Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, umfassend: a. Lamivudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, b. Zidovudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und c. ein Gemisch aus hydrophilen Polymeren, wobei die Polymere aus Celluloseethern, Polyuronsäuren und pharmazeutisch verträglichen Gummis oder Gemischen davon ausgewählt sind, und d. ein pharmazeutisch verträgliches Calciumsalz. ii. einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, umfassend mindestens einen selektiven Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren-(NNRTI)Arzneistoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten.
Antiretrovirales Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei der NNRTI-Arzneistoff aus Nevirapin und Efavirenz ausgewählt ist.
Antiretrovirales Arzneimittel nach Anspruch 1, das in Form von zwei getrennten Schichten aus der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung und der zur sofortigen Freisetzung vorliegt.
Antiretrovirales Arzneimittel nach Anspruch 1, das in Form eines Kerns aus der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung und einer äußeren Beschichtung aus der Formulierung zur sofortigen Freisetzung vorliegt.
Antiretrovirales Arzneimittel nach Anspruch 1, umfassend eine selektive doppelschichtige Kombination aus i. einer ersten Schicht aus einer Formulierung zur kontrollierten Freiset zung, umfassend: a. Lamivudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, b. Zidovudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und c. ein Gemisch aus hydrophilen Polymeren, wobei die Polymere aus Celluloseethern, Polyuronsäuren und pharmazeutisch verträglichen Gummis oder Gemischen davon ausgewählt sind, und d. ein pharmazeutisch verträgliches Calciumsalz. ii. einer zweiten Schicht aus einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, wobei das NNRTI Nevirapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon ist, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten.
Antiretrovirales Arzneimittel nach Anspruch 1, umfassend eine selektive Kombination aus i. einem Kern mit einer Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, umfassend: a. Lamivudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, b. Zidovudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und c. ein Gemisch aus hydrophilen Polymeren, wobei die Polymere aus Celluloseethern, Polyuronsäuren und pharmazeutisch verträglichen Gummis oder Gemischen davon ausgewählt sind, und d. ein pharmazeutisch verträgliches Calciumsalz. ii. einer äußeren Beschichtung aus einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, wobei das NNRTI Nevirapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon ist, und pharmazeutisch verträglichen Excipienten.
Antiretrovirales Arzneimittel nach Anspruch 1, umfassend eine selektive doppelschichtige Kombination aus i. einer ersten Schicht aus einer Formulierung zur kontrollierten Freiset zung, umfassend: a. Lamivudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, b. Zidovudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und c. ein Gemisch aus hydrophilen Polymeren, wobei die Polymere aus Celluloseethern, Polyuronsäuren und pharmazeutisch verträglichen Gummis oder Gemischen davon ausgewählt sind, und d. ein pharmazeutisch vertragliches Calciumsalz. ii. einer zweiten Schicht aus einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, wobei das NNRTI Efavirenz oder ein pharmazeutisch vertragliches Derivat davon ist, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten.
Antiretrovirales Arzneimittel nach Anspruch 1, umfassend eine selektive Kombination aus i. einem Kern aus einer Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, umfassend: a. Lamivudin oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, b. Zidovudin oder ein verträgliches Derivat davon und c. ein Gemisch aus hydrophilen Polymeren, wobei die Polymere aus Celluloseethern, Polyuronsäuren und pharmazeutisch verträglichen Gummis oder Gemischen davon ausgewählt sind, und d. ein pharmazeutisch verträgliches Calciumsalz. ii. einer äußeren Beschichtung aus einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, wobei das NNRTI Efavirenz oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon ist, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Menge an Lamivudin oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon 50 mg bis 500 mg beträgt.
Mittel nach Anspruch 9, wobei die Menge an Lamivudin oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon 300 mg beträgt.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Menge an Zidovudin oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon 100 mg bis 1000 mg beträgt.
Mittel nach Anspruch 11, wobei die Menge an Zidovudin oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon 600 mg beträgt.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Menge an Nevirapin/Efavirenz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon 100 mg bis 1000 mg beträgt.
Mittel nach Anspruch 13, wobei die Menge an Nevirapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon 400 mg beträgt.
Mittel nach Anspruch 13, wobei die Menge an Efavirenz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon 600 mg beträgt.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Celluloseether aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergleichen ausgewählt ist.
Mittel nach Anspruch 16, wobei der Celluloseether Hydroxypropylmethylcellulose ist und in einer Menge von 2 Gew.-% bis 12 Gew.-% der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach Anspruch 17, wobei der Celluloseether Hydroxypropylmethylcellulose ist und in einer Menge von 3 Gew.-% bis 8 Gew.-% der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Polyuronsäure aus Alginsäure, Natriumalginat, Calciumalginat, Natriumcalciumalginat, Kaliumalginat, Ammoniumalginat, Magnesiumalginat und dergleichen ausgewählt ist.
Mittel nach Anspruch 19, wobei die Polyuronsäure Natriumalginat ist und in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach Anspruch 20, wobei die Polyuronsäure Natriumalginat ist und in einer Menge von 1 Gew.-% bis 6 Gew.-% der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei der pharmazeutisch verträgliche Gummi aus Guargummi, Xanthan, Karayagummi, Tragantgummi, Akaziengummi und dergleichen ausgewählt ist.
Mittel nach Anspruch 22, wobei der pharmazeutisch verträgliche Gummi Guargummi ist und in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach Anspruch 23, wobei der pharmazeutisch verträgliche Gummi Guargummi ist und in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 6 Gew.-% der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei das pharmazeutisch verträgliche Calciumsalz aus Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumchlorid ausgewählt ist.
Mittel nach Anspruch 25, wobei das pharmazeutisch verträgliche Calciumsalz Calciumsulfat ist und in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 2,5 Gew.-% der Formulie rung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach Anspruch 26, wobei das pharmazeutisch verträgliche Calciumsalz Calciumsulfat ist und in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-% der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei die Formulierung zur kontrollierten Freisetzung ferner mindestens ein in Wasser dispergierbares oder wasserlösliches Verdünnungsmittel umfasst, ausgewählt aus mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, Lactose, pulverisierter Cellulose, Stärke, Mannit und dergleichen.
Mittel nach Anspruch 28, wobei das Verdünnungsmittel mit 1 Gew.-% bis 28 Gew.-% der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach Anspruch 29, wobei das Verdünnungsmittel mikrokristalline Cellulose ist.
Mittel nach Anspruch 30, wobei die Menge an der mikrokristallinen Cellulose 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% beträgt.
Mittel nach Anspruch 29, wobei das Verdünnungsmittel Dicalciumphosphat ist.
Mittel nach Anspruch 32, wobei die Menge an Dicalciumphosphat 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% beträgt.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei die Formulierung zur kontrollierten Freisetzung ferner mindestens ein Schmiermittel umfasst, ausgewählt aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Siliciumdioxid, Talkum und dergleichen.
Mittel nach Anspruch 34, wobei das Schmiermittel mit 0,1 Gew.-% bis 3 Gew.-% vorhanden ist.
Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 35, wobei die Formulierung zur sofortigen Freisetzung 10 Gew.-% bis 95 Gew.-% an Nevirapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Excipienten, ausgewählt aus Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln, Schmiermitteln, Farbmitteln und dergleichen, umfasst.
Mittel nach Anspruch 36, wobei das Verdünnungsmittel aus mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, Lactose, pulverisierter Cellulose, Stärke, Mannit und dergleichen ausgewählt ist.
Mittel nach Anspruch 37, wobei das Verdünnungsmittel pulverisierte Cellulose ist und in einer Menge von 2 Gew.-% bis 15 Gew.-% der Formulierung zur sofortigen Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach Anspruch 36, wobei das Bindemittel aus Carboxymethylcellulose-Natrium, Povidon, vorgelatinierter Stärke, Gelatine oder Gemischen davon ausgewählt ist.
Mittel nach Anspruch 39, wobei das Bindemittel in einer Menge von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung zur sofortigen Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach Anspruch 36, wobei das Sprengmittel aus Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, vorgelatinierter Stärke, Carboxymethylcellulose-Natrium, Croscarmellose-Natrium, Stärke und Gemischen davon ausgewählt ist.
Mittel nach Anspruch 41, wobei das Sprengmittel in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% der Formulierung zur sofortigen Freisetzung vorhanden ist.
Mittel nach Anspruch 36, wobei das Schmiermittel aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Siliciumdioxid, Talkum und dergleichen ausgewählt ist.
Mittel nach Anspruch 43, wobei das Schmiermittel mit 0,1 Gew.-% bis 3 Gew.-% vorhanden ist.
Verfahren zur Herstellung eines antiretroviralen Arzneimittels, umfassend (i) Bereitstellen einer Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, indem Wirkstoffe, ausgewählt aus Lamivudin, Zidovudin oder Gemischen davon, mit hydrophilen Polymeren, ausgewählt aus Celluloseethern, Polyuronsäuren, pharmazeutisch verträglichen Gummis oder Gemischen davon, und mit einem pharmazeutisch verträglichen Calciumsalz, gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel und einem Schmiermittel, zusammengemischt werden, (ii) Vermischen einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, die aus mindestens dem NNRTI erhalten wird, mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten und (iii) Erhalten des Mittels daraus durch Komprimieren der resultierenden Mischungen zu doppelschichtigen Tabletten.
Verfahren zur Herstellung eines antiretroviralen Arzneimittels, umfassend (i) Bereitstellen eines Kerns aus der Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, indem Wirkstoffe, ausgewählt aus Lamivudin, Zidovudin oder Gemischen davon, mit hydrophilen Polymeren, ausgewählt aus Celluloseethern, Polyuronsäuren, pharmazeutisch verträglichen Gummis oder Gemischen davon, und mit einem pharmazeutisch verträglichen Calciumsalz, gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel und einem Schmiermittel, zusammen gemischt werden, (ii) Bereitstellen einer äußeren Beschichtung aus einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung, die aus mindestens dem NNRTI, ausgewählt aus Nevirapin und Efavirenz, erhalten wird, das mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten vermischt ist, und (iii) Erhalten des Mittels daraus durch Auftragen der äußeren Beschichtung über dem Kern durch Komprimierbeschichtung.
Verfahren nach Anspruch 45 oder 46, wobei jede Mischung vor dem Kompri mieren trocken granuliert wird.
Verfahren nach Anspruch 45 oder 46, wobei jede Mischung vor dem Komprimieren feucht granuliert wird.
Verwendung des antiretroviralen Arzneimittels aus drei Arzneistoffen, umfassend eine Kombination aus Lamivudin und Zidovudin als eine Komponente zur kontrollierten Freisetzung und Nevirapin oder Efavirenz als eine Komponente zur sofortigen Freisetzung, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Pillenlast bei einem Patienten, der an einer HIV-Infektion und/oder erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) leidet.
Verwendung des antiretroviralen Arzneimittels aus drei Arzneistoffen, umfassend eine Kombination aus Lamivudin und Zidovudin als eine Komponente zur kontrollierten Freisetzung und Nevirapin oder Efavirenz als eine Komponente zur sofortigen Freisetzung, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Pillenlast bei einem Patienten, der an einer HIV-Infektion und/oder erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) leidet, so dass das Mittel bei der Verabreichung an den Patienten eine C_max von etwa 1,2 bis 2,0 μg/ml für Lamivudin, etwa 1,0 bis 2,0 μg/ml für Zidovudin und etwa 4,5 bis 5,5 μg/ml für Nevirapin bereitstellt.
Verwendung des antiretroviralen Arzneimittels aus drei Arzneistoffen, umfassend eine Kombination aus Lamivudin und Zidovudin als eine Komponente zur kontrollierten Freisetzung und Nevirapin oder Efavirenz als eine Komponente zur sofortigen Freisetzung, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Pillenlast bei einem Patienten, der an einer HIV-Infektion und/oder erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) leidet, so dass das Mittel bei der Verabreichung an den Patienten eine von etwa 8 bis 14 μg·h/ml für Lamivudin, etwa 5 bis 9 μg·h/ml für Zidovudin und etwa 32 bis 40 μg·h/ml für Nevirapin bereitstellt.
Verwendung des antiretroviralen Arzneimittels aus drei Arzneistoffen, umfas send eine Kombination aus Lamivudin und Zidovudin als eine Komponente zur kontrollierten Freisetzung und Nevirapin oder Efavirenz als eine Komponente zur sofortigen Freisetzung, zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der in-vivo-Halbwertszeit von Lamivudin und Zidovudin, während die Halbwertszeit von Nevirapin nicht beeinflusst wird, und somit zur Verringerung der Pillenlast bei einem Patienten, der an einer HIV-Infektion und/oder erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) leidet.
Verwendung nach Anspruch 51, wobei das Mittel bei der Verabreichung an den Patienten eine t_1/2 von etwa 5 h für Lamivudin, etwa 2 h für Zidovudin und etwa 29 h für Nevirapin bereitstellt.
Verwendung des antiretroviralen Arzneimittels aus drei Arzneistoffen, umfassend eine Kombination aus Lamivudin und Zidovudin als eine Komponente zur kontrollierten Freisetzung und Nevirapin oder Efavirenz als eine Komponente zur sofortigen Freisetzung, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Pillenlast bei einem Patienten, der an einer HIV-Infektion und/oder erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) leidet, so dass das Mittel bei der Verabreichung an den Patienten eine C_max der Arzneistoffe in der Komponente zur kontrollierten Freisetzung bereitstellt, die im Wesentlichen gleich derjenigen ist, die von Zusammensetzungen zur sofortigen Freisetzung der Arzneistoffe bereitgestellt wird, wenn sie simultan, nacheinander oder gleichzeitig eingenommen werden.