DE60131170T2

DE60131170T2 - Künstliche Lunge des Membrantyps

Info

Publication number: DE60131170T2
Application number: DE60131170T
Authority: DE
Inventors: Toru Chiba-shi Takehisa; Kazunari Yotsukaido-shi Sakai; Susumu Otsu-shi Kashiwabara; Hidenori Otsu-shi Tanaka; Masaki Otsu-shi Satoh; Hisateru 5-7-1 Fujishirodai Suita-shi Takano; Yoshiyuki 5-7-1 Fujishirodai Suita-shi Taenaka; Tomohiro 5-7-1 Fujishirodai Suita-shi Nishinaka; Eisuke 5-7-1 Fujishirodai Suita-shi Tatsumi
Original assignee: Toyobo Co Ltd; Dainippon Ink and Chemicals Co Ltd
Current assignee: DIC Corp; Toyobo Co Ltd
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2008-03-06
Anticipated expiration: 2021-09-29
Also published as: DE60131170D1; EP1297855B1; EP1297855A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine künstliche Membranlunge. Spezieller betrifft sie eine künstliche Membranlunge, die nicht an Plasmaleckage leidet und exzellente antithrombotische Eigenschaften aufweist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es sind Studien an künstlichen Lungen als Unterstützungsmittel bei Operationen an offenen Herzen und Unterstützungsmittel der Atmung über einen langen Zeitraum durchgeführt worden. Somit sind künstliche Lungen zahlreicher Typen entwickelt worden. Es ist allgemein nötig, diesen künstlichen Lungen antithrombotische Eigenschaften zu verleihen, um die Blutgerinnung zu verhindern.
Zur Verleihung der antithrombotischen Eigenschaften offenbart beispielsweise das US-Patent Nr. 6,200,588 ein Verfahren zur Verbesserung der antithrombotischen Eigenschaften durch Beschichtung der Oberfläche eines Teils eines medizinischen Instruments, das mit Blut in Kontakt gebracht werden soll, mit einem ionischen Komplex, abgeleitet von: einem quaternären Alkylammoniumsalz mit insgesamt 24 bis 32 Kohlenstoffatomen und Heparin oder einem Heparinderivat. Wenn das darin offenbarte Verfahren jedoch auf die Herstellung einer künstlichen Lunge angewendet wird, entsteht das Problem, dass die so erhaltene künstliche Lunge häufig an einer Thrombusbildung leidet, wenn sie für eine lange Zeit eingesetzt wird.
Es ist allgemein erforderlich, dass künstliche Lungen Merkmale aufweisen, wie dass sie nicht eine so genannte nasse bzw. durchnässte Lunge („wet lung") werden (d.h. ein Phänomen, wobei Wasserdampf kondensiert und sich über die Membranoberfläche auf der Seite, die mit Blut in Kontakt gebracht werden soll, ausbreitet, wodurch die Gasaustauschfläche verringert wird) und dass sie Komplemente nicht hematologisch aktivieren. Jedoch sind Polyurethan, Polyvinylchlorid und Polycarbonat, offenbart durch das US-Patent 6,200,588 , als Grundlagen medizinischer Instrumente hinsichtlich der oben beschriebenen Merkmale unzureichend. Somit sind die durch das US-Patent 6,200,588 offenbarten medizinischen Instrumente hinsichtlich der oben beschriebenen Merkmale als künstliche Lungen unzureichend.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine künstliche Lunge bereitzustellen, die nicht an einer Thrombusbildung leidet, wenn sie für einen langen Zeitraum verwendet wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine künstliche Lunge bereitzustellen, die kaum eine nasse Lunge durchmacht und in hohem Maße biokompatibel ist (zum Beispiel kaum Komplemente hematologisch aktiviert).
Andere Aufgaben und Wirkungen der vorliegenden Erfindung werden aufgrund der folgenden Beschreibung offensichtlich werden.
Die Erfinder führten ausgedehnte Studien durch, um die oben beschriebenen Aufgaben zu erfüllen und haben in der Folge herausgefunden, dass die antithrombotischen Eigenschaften durch Beschichtung der Oberfläche einer künstlichen Lunge mit einem ionischen Komplex verbessert werden können, der abgeleitet ist von: zwei Arten von quaternären aliphatischen Alkylammo niumsalzen, die sich voneinander in der Alkylkettenlänge unterscheiden, und Heparin oder einem Heparinderivat.
Die Erfinder haben ferner herausgefunden, dass das Nasslungenphänomen und die hematologische Aktivierung von Komplementen inhibiert werden können, indem als die Membran einer künstlichen Lunge eine Hohlfasermembran verwendet wird, die hergestellt ist aus Poly-4-methylpenten-1 und die eine Sauerstoffpermeationsrate Q(O₂) bei 25°C von 1 × 10^–6 bis 3 × 10^–3 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg) und einen Ethanolflux von 0,1 bis 100 ml/min·m² aufweist.
Die Erfindung ist aufgrund dieser technischen Feststellungen abgeschlossen worden. Das heißt, dass die Erfindung die folgende künstliche Membranlunge bereitstellt:

1) Eine künstliche Membranlunge zur Durchführung eines Gasaustauschs zwischen Blut und einem Gas über die Membran durch Fließen des Bluts an der einen Seite der Membran und Fließen von Sauerstoff oder einem sauerstoffenthaltenden Gas an der anderen Seite der Membran, wobei die Membran eine Hohlfasermembran umfasst, wobei die Hohlfasermembran Poly-4-methylpenten-1 umfasst und eine Sauerstoffpermeationsrate Q(O₂) bei 25°C von 1×10^–6 bis 3 × 10^–3 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg) und einen Ethanolflux von 0,1 bis 100 ml/min·m² aufweist, wobei die Membran an der Seite des Blutflusses eine Oberfläche aufweist, umfassend einen ionischen Komplex, abgeleitet von: quaternären aliphatischen Alkylammoniumsalzen und Heparin oder einem Heparinderivat und wobei die quaternären Alkylammoniumsalze ein quaternäres aliphatisches Alkylammoniumsalz mit insgesamt 22 bis 26 Kohlenstoffatomen und ein quaternäres aliphatisches Alkylammoniumsalz mit insgesamt 37 bis 40 Kohlenstoffatomen umfassen.
2) Die künstliche Membranlunge gemäß obigem Punkt 1), wobei das quaternäre Alkylammoniumsalz 5 bis 35 Gew.-% eines quaternären aliphatischen Alkylammoniumsalzes mit insgesamt 22 bis 26 Kohlenstoffatomen und 65 bis 95 Gew.-% eines quaternären aliphatischen Alkylammoniumsalzes mit insgesamt 37 bis 40 Kohlenstoffatomen umfasst.
3) Die künstliche Membranlunge gemäß der obigen Punkte 1) oder 2), wobei das quaternäre aliphatische Alkylammoniumsalz ein Dimethyldidodecylammoniumsalz und ein Dimethyldioctadecylammoniumsalz umfasst.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die in der künstlichen Membranlunge gemäß der Erfindung zu verwendende Membran ist aus Poly-4-methylpenten-1 hergestellt. Diese Membran weist eine Sauerstoffpermeationsrate Q(O₂) auf, die von 1 × 10^–6 bis 3 × 10^–3 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg), vorzugsweise von 1 × 10^–5 bis 3 × 10^–3 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg) und noch stärker bevorzugt von 5 × 10^–4 bis 2 × 10^–3 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg) reicht (die Sauerstoffpermeationsrate wird gemäß ASTM D1434 gemessen).
In dem Falle, dass die Sauerstoffpermeationsrate geringer ist als das oben definierte untere Limit, ist die künstliche Lunge wegen der unzureichenden Fähigkeit zum Eliminieren von Kohlendioxid klinisch unverwendbar. In dem Falle, dass die Sauerstoffpermeationsrate das obere Limit, wie es oben definiert ist, überschreitet, ist die künstliche Lunge wegen der schweren Plasmaleckage unverwendbar. Da die Kohlendioxidpermeationsrate der Membran, die in der Erfindung zu verwenden ist, beinahe vergleichbar ist mit der oder höher ist als die Sauerstoffpermeationsrate, weist die Membran mit einer derartigen Sauerstoffpermeationsrate, wie sie oben definiert ist, eine hinreichende Fähigkeit zum Eliminieren von Kohlendioxid aus dem Blut auf. Selbstverständlich ist eine höhere Sauerstoffpermeationsrate unter dem Gesichtspunkt der Gasaustauschleistung bzw. des Gasaustauschverhaltens günstiger. Die Sauerstoffpermeationsrate kann zum Beispiel erhöht werden, indem ein Material ausgewählt wird, das einen hohen Sauerstoffpermeationsratenkoeffizienten aufweist, die Porosität erhöht wird oder die substantielle bzw. wesentliche Membrandicke, durch die ein Gas mit dem Lösungs-/Diffusionsmechanismus des Polymers im Membranmaterial permeiert, verringert wird. Jedoch ist es ungünstig, dass die Sauerstoffpermeationsrate das obere Limit, wie es oben definiert ist, überschreitet, da die Porengröße und Porosität der Membran beträchtlich erhöht werden und somit eine Plasmaleckage häufig in dem Falle entsteht, dass die Poren in offenzelliger Struktur sind.
Bei der in der erfindungsgemäßen künstlichen Lunge zu verwendenden Hohlfasermembran wird der Ethanolflux als Anzeichen für die Plasmaleckage aus der Membran verwendet. In dem Falle, dass die Membran Poren in offenzelliger Struktur aufweist, tritt Ethanol dort ein und permeiert die Membran als eine Flüssigkeit. Bei einem größeren Ethanolflux entsteht eine Plasmaleckage umso häufiger. Die in der erfindungsgemäßen künstlichen Lunge zu verwendende Hohlfasermembran weist vorzugsweise einen Ethanolflux von 100 ml/(min·m²) oder weniger, noch bevorzugter 60 ml/(min·m²) oder weniger und besonders bevorzugt 10 ml/(min·m²) oder weniger auf. Es ist ungünstig, wenn der Ethanolflux den oben beschriebenen Level überschreitet, da die Membran in diesem Falle an einer schweren Plasmaleckage leidet. Es ist auch ungünstig, wenn der Ethanolflux weniger als 0,1 ml/(min·m²) beträgt, da die Gasaustauscheffizienz der Membran in diesem Falle verschlechtert ist. Es ist somit bevorzugt, dass der Ethanolflux wenigstens 0,1 ml/(min·m²) beträgt.
Ebenfalls ist bevorzugt, dass die aus Poly-4-methylpenten-1 hergestellte Membran, die in der erfindungsgemäßen künstlichen Lunge zu verwenden ist, einen Schmelzindex (MI) (wie gemäß ASTM D1238 definiert) von 5 bis 50 (g/10 min), noch bevorzugter von 20 bis 32 (g/10 min) aufweist. In dem Falle, dass der MFR-Wert weniger als 5 (g/10 min) beträgt, weist die Membran nur eine unzureichende Festigkeit auf. In dem Falle, dass der MI 50 (g/10 min) überschreitet, ist es unmöglich, eine gleichmäßige Membran zu produzieren. Das heißt, dass Membranen mit MIs, die höher als das obere Limit oder niedriger als das untere Limit, jeweils wie oben definiert, sind, aufgrund der schlechten Strukturstabilität unbrauchbar sind.
Das Poly-4-methylpenten-1, das die erfindungsgemäß zu verwendende Membran aufbaut, ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein Material mit großen Permeationskoeffizienten hinsichtlich Sauerstoff und Kohlendioxid ist, in hohem Maße mit Blut kompatibel ist, die willkürliche Kontrolle der Porengröße in einfacher Weise ermöglicht, die Bildung bzw. Formung einer Membran durch das Schmelzverfahren frei von jeglicher Furcht vor Restlösungsmitteln ermöglicht, die Bildung bzw. Formung einer dünnen Membran aufgrund der hohen mechanischen Festigkeit ermöglicht. Somit ermöglicht es die Konstruktion einer kompakten Vorrichtung, die nur mit wenig schädlichen Fremdstoffen bzw. Verunreinigungen kontaminiert ist, die, da sie keine Wasserabsorptionseigenschaften aufweist, leicht gehandhabt wird, die, da sie eine hohe Chemikalienbeständigkeit aufweist, leicht sterilisiert wird und kostengünstiger ist.
Da es die kleinste Oberflächenenergie unter den Polyolefinpolymeren aufweist, unterliegt Poly-4-methylpenten-1 weiterhin kaum einer so genannten nassen Lunge (d.h. ein Phänomen, wobei Dampf kondensiert und sich über der Membranoberfläche an der Seite, die mit Blut in Kontakt zu bringen ist, ausbrei tet, wodurch die Gasaustauschfläche verringert wird) und aktiviert kaum Komplemente hematologisch. Dies macht es als Material für künstliche Membranlungen, verwendbar über einen langen Zeitraum, besonders geeignet.
Das Material, umfassend Poly-4-methylpenten-1, das erfindungsgemäß zu verwenden ist, kann andere Komponenten enthalten, solange es Poly-4-methylpenten-1 als die Hauptkomponente aufweist. Zum Beispiel kann es Vernetzungsmittel, antibakterielle Mittel und dergleichen enthalten oder es kann mit anderen Polymeren gemischt sein.
Die Membran, die in der künstlichen Membranlunge gemäß der Erfindung zu verwenden ist, weist feine Poren (Hohlräume) innerhalb der Membran auf. Nun wird die Porenstruktur detailliert erläutert. Poren mit relativ großer Größe werden auf einer Seite der Membran (d.h. der äußeren oder inneren Oberfläche der Hohlfasermembran) bereitgestellt. Andererseits weist die andere Seite der Membran beispielsweise die folgende Struktur (1), (2) oder (3) auf:

(1) Keine Pore ist geöffnet oder es werden Poren, ausgestattet mit einer sehr dünnen Schicht zur Blockierung der Plasmaleckage, gebildet.
(2) Poren mit einer relativ großen Größe werden innerhalb der Membran gebildet, aber diese Poren sind an der äußeren und inneren Oberfläche der Membran nicht geöffnet, oder es werden Poren, ausgestattet mit einer sehr dünnen Schicht zur Blockierung der Plasmaleckage, gebildet.
(3) Keine Pore ist an der äußeren und inneren Oberfläche der Membran geöffnet oder die Poren durchbohren die Membran nicht, sondern enden auf halbem Wege, oder es werden Poren, ausgestattet mit einer sehr dünnen Schicht zur Blockierung der Plasmaleckage, gebildet.

In der Praxis werden die Strukturen (1) bis (3) in vielen Fällen miteinander gemischt. Aufgrund der oben beschriebenen Struktur weist die Membran, die in der erfindungsgemäßen künstlichen Membranlunge zu verwenden ist, unregelmäßige Porengrößen auf. Die Porengröße und die Porengrößenverteilung in der Membran sind nicht besonders beschränkt, solange sie so kontrolliert sind, dass die Sauerstoffpermeationsrate und der Ethanolflux, wie oben definiert, erzielt werden. Insgesamt ist es bevorzugt, dass die Porengröße von 0,005 bis 10 μm, noch bevorzugter von 0,03 bis 1 um reicht. Ein Teil, worin Poren die Membran nicht durchbohren, und ein Teil, worin Poren, die mit einer sehr feinen Schicht zur Blockierung der Plasmaleckage ausgestattet sind, gebildet werden, kann durch Anwendung des in der JP-B-7-121340 offenbarten Schmelzformverfahrens oder des in der JP-A-62-106770 offenbarten Verfahrens der wärmeinduzierten Phasentrennung erhalten werden (der Begriff „JP-B", wie hierin verwendet, bedeutet eine „geprüfte japanische Patentveröffentlichung", während der Begriff „JP-A", wie hierin verwendet, eine „ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung" bedeutet). Alternativ können auch Mittel zur Bildung eines dünnen Films auf einer Membran der offenzelligen Struktur durch Beschichtung usw. angewendet werden, wie in JP-A-62-64373 , JP-A-60-249968 und JP-A-61-31164 offenbart.
Die erfindungsgemäße künstliche Membranlunge ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Hohlfasermembran mit charakteristischen Permeationseigenschaften als Gasaustauschmembran der künstlichen Lunge verwendet wird. Obwohl sie eine willkürliche Struktur des Externe-Perfusions-Typs, des Interne-Perfusions-Typs usw. aufweisen kann, ist es günstig, die Externe-Perfusions-Struktur, und zwar unter den Gesichtspunkten der Erzielung einer hohen Gasaustauscheffizienz und der Minimierung der Blutschädigung, zu verwenden. Eine künstliche Lunge des Externe-Perfusions-Typs kann konstruiert werden, indem zum Beispiel eine Cordgewebefolie („cord-fabric sheet") aus der Hohlfasermembran gebildet und in die künstliche Lunge integriert wird, wodurch eine Blutkanalbildung bzw. Blutgassenbildung („blond channeling") (d.h. Kurzschluss des Bluts ohne Gasaustausch) verhindert wird. Somit kann eine verbesserte Membranleistung etabliert werden.
Im Falle der Verwendung in der internen Perfusion kann die erfindungsgemäße künstliche Membranlunge zum Beispiel in der Form eines Zylinders sein, der eine Hohlfasermembran mit einer Gesamtfläche der Hohlfaserinnenseite von 0,1 bis 7 m² umfasst und 1.000 bis 100.000 Hohlfasergarne („Hohlfaseryarns") enthält und eine Gasaustauschfläche von etwa 25 cm oder weniger Außendurchmesser und 30 cm oder weniger Höhe aufweist.
Im Falle der Verwendung in der externen Perfusion kann die erfindungsgemäße künstliche Membranlunge andererseits zum Beispiel in Form eines Zylinders oder eines rechteckigen Parallelepipeds sein, welcher/welches eine Hohlfasermembran mit einer Gesamtfläche der Hohlfaseraußenseite von 0,1 bis 3,5 m2 umfasst und 1.000 bis 60.000 Hohlfasergarne enthält und eine Gasaustauschfläche von etwa 20 cm oder weniger Außendurchmesser und 30 cm oder weniger Höhe (im Falle eines Zylinders) oder 20 cm oder weniger (Länge) jeder Kante (im Falle eines rechteckigen Parallelepipeds) aufweist.
Es ist bevorzugt, dass die Membran, die in der künstlichen Membranlunge gemäß der Erfindung zu verwenden ist, in Form einer Hohlfaserfolie vom Cordgewebetyp ist. Als eine derartige Folie vom Cordgewebetyp kann zum Beispiel eine Folie verwendet werden, erhalten durch Verweben der (Web-) Kette senkrecht zur Hohlfaser, oder durch Verweben der Hohlfaser unter Verwendung eines druckempfindlichen Klebebandes oder durch Binden der Hohlfaser unter Verwendung eines Fadens, der einen Kleber trägt, obgleich die Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
Es ist allgemein zweckdienlich, die Membran, die in der künstlichen Membranlunge gemäß der Erfindung zu verwenden ist, mittels des Schmelzverfahrens, des trockenen Verfahrens oder des Trocken-Nass-Verfahrens („dry-wet method") zu produzieren, obgleich die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Unter diesen ist es besonders zweckdienlich, das Schmelzverfahren einzusetzen, und zwar unter den Gesichtspunkten der Membranleistung und der Produktivität. Namentlich kann die Membran produziert werden mittels der Verfahren, die offenbart sind in JP-A-59-196706 , JP-A-59-229320 , JP-A-61-101206 , JP-A-61-101227 und dergleichen. Um der Hohlfasermembran günstige Fähigkeiten hinsichtlich der Versorgung des Bluts mit Sauerstoff, der Verhinderung einer Plasmaleckage und dem Standhalten bei einer Verwendung während eines langen Zeitraums ohne Verursachung einer Verschlechterung der Leistung zu verleihen, ist es bevorzugt, dass die Produktion mittels des Schmelzformungsverfahrens unter den folgenden Bedingungen durchgeführt wird:
Namentlich wird die Produktion bewerkstelligt unter Kontrollieren der Schmelztemperatur auf von (Tm + 15) bis (Tm + 65)°C (worin Tm für den Schmelzpunkt des Polymerkristalls steht), des Streck- bzw. Ziehverhältnisses („draw ratio") (DR) beim amorphen Ziehen bzw. Strecken auf von 1,0 bis 1,1, der Erwärmungstemperatur auf von (Tm – 35) bis (Tm – 10)°C, der Erwärmungszeit auf von 2 bis 30 Sekunden, des DR auf von 1,0 bis 1,2, des DR beim Kaltverstrecken auf 1,1 bis 1,6 und des DR beim Warmverstrecken auf 1,3 bis 2,0. Durch Kontrollieren dieser Faktoren in den jeweiligen Stufen, jeweils innerhalb des Bereichs wie er oben definiert ist, können die Sauerstoffpermeationsrate, die Porosität, die Dicke der Blockierungsschicht usw. willkürlich gestaltet werden, so dass die Anforderungen für die Verwendung als künstliche Lunge erfüllt werden.
Es ist ebenfalls möglich, eine poröse Membran herzustellen, die eine glatte Blockierungsschicht wenigstens an einer Seite der Hohlfasermembran aufweist, und zwar mittels Strangpressen („extrusion-molding") eines geschmolzenen Polyolefinpolymers, das einen endgültigen bzw. äußersten Grad der Kristallisation von 20% oder mehr aufweist, in eine Hohlfaser, dann Unterwerfen der Faser einem Orientierungsziehen und Erhitzen, sofern nötig, und dann Kaltverstrecken und Hitzefixierung. Da eine mittels dieses Verfahrens hergestellte Membran Poren aufweist, die in der vertikalen Richtung zur Membranoberfläche aufgrund des Bildungs- bzw. Formungsmechanismus länger sind, ist sie dadurch gekennzeichnet, dass sie eine hinreichend hohe Sauerstoffpermeationsrate und im Wesentlichen keine Alkoholpermeabilität bei einer relativ geringen Porosität zeigt, eine exzellente mechanische Festigkeit aufweist, eine beträchtliche Verringerung der Membrandicke ermöglicht, aufgrund der Verwendung keines Lösungsmittels frei von der Elution beliebiger toxischer Substanzen ist, eine hohe Produktivität erzielt und somit die Membranproduktion bei viel geringeren Kosten ermöglicht, verglichen mit komplexen Membranen usw.
Das Material, das in der Erfindung zu verwenden ist, um der Oberfläche über einen langen Zeitraum hinweg antithrombotische Eigenschaften zu verleihen, weist die folgende Zusammensetzung auf:
Als Beschichtung wird eine mit Blut kompatible Zusammensetzung verwendet, enthaltend einen ionischen Komplex, abgeleitet von aliphatischen Alkylammoniumsalzen mit 4 aliphatischen Alkylgruppen, die daran angeheftet sind, und Heparin oder einem Heparinderivat. In dieser mit Blut kompatiblen Zusammensetzung umfassen die oben beschriebenen Ammoniumsalze 5 bis 65 Gew.-%, bezogen auf die gesamten Ammoniumsalze, an einem Ammoniumsalz mit insgesamt 22 bis 26 Kohlenstoffatomen in den 4 aliphatischen Alkylgruppen.
Als das Ammoniumsalz mit insgesamt 22 bis 26 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen sind Dialkyldimethylammoniumsalze bevorzugt. Beispiele für das Ammoniumsalz mit insgesamt 22 bis 26 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen umfassen Didecyldimethylammoniumsalze und Dimethyldidodecylammoniumsalze. Unter allen sind Dimethyldidodecylammoniumsalze wie Dimethyldidodecylammoniumchlorid und Dimethyldidodecylammoniumbromid besonders bevorzugt.
Der Gehalt an Ammoniumsalz mit insgesamt 37 bis 40 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen beträgt vorzugsweise 35 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Ammoniumsalze. Falls der Gehalt geringer ist als der obige Bereich, kann eine hinreichende Dauerhaftigkeit nicht erreicht werden. Wenn der Gehalt andererseits höher ist als der obige Bereich, ist die Hydrophobizität übermäßig verstärkt, so dass eine hinreichende Antithrombogenität nicht erreicht werden kann.
Als Ammoniumsalz mit insgesamt 37 bis 40 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen sind Trialkylmethylammoniumsalze, Dialkyldimethylammoniumsalze und Dialkyldiethylammoniumsalze bevorzugt. Beispiele für die Trialkylmethylammoniumsalze umfassen Tridodecylmethylammoniumsalze. Beispiele für die Dialkyldimethylammoniumsalze umfassen Diemethyldioctadecylammoniumsalze. Beispiele für die Dialkyldiethylammoniumsalze umfassen Diethyldioctadecylammoniumsalze. Unter allen sind Dimethyldioctadecylammoniumsalze, wie Dimethyldioctadecylammoniumchlo rid und Dimethyldioctadecylammoniumbromid besonders bevorzugt.
In der erfindungsgemäßen künstlichen Membranlunge wird ein ionischer Komplex aus Heparin mit Ammoniumsalzen eingesetzt, in dem mehrere Ammoniumsalze, die sich voneinander in der Gesamtkohlenstoffatomzahl in den vier Alkylgruppen unterscheiden, zusammen mit Heparin verwendet werden. Somit können die adäquatesten antithrombotischen Eigenschaften, die nicht durch Verwendung eines ionischen Komplexes aus einem Ammoniumsalz einer einzelnen Struktur mit Heparin erhalten werden können, bereitgestellt werden. Insbesondere beruht die vorliegende Erfindung auf der Feststellung, dass es die Verwendung eines hochgradig hydrophoben Ammoniumsalzes mit einer Gesamtkohlenstoffzahl von 37 bis 40 ermöglicht, eine hohe Affinität hinsichtlich der Hohlfaser, hergestellt aus Poly-4-methylpenten-1, zu erhalten, wodurch eine optimale Leistung bereitgestellt wird.
Beispiele für das Heparinderivat umfassen Heparin-Natrium, Heparin-Kalium, Heparin-Lithium, Heparin-Kalzium, Heparin niederen Molekulargewichts und epoxidiertes Heparin.
Die Oberfläche der Hohlfasermembran, die die künstliche Membranlunge gemäß der Erfindung darstellt, kann zum Beispiel mittels des folgenden Verfahrens behandelt werden:
Der ionische Komplex aus dem oben beschriebenen Gemisch aus Ammoniumsalzen, die jeweils 4 daran gebundene aliphatische Gruppen haben, mit Heparin wird gemischt, indem in einem Lösungsmittel unter Erhalt eines Präzipitats gerührt wird. Dann wird dieses Präzipitat gesammelt und gewaschen, um dadurch das nicht umgesetzte Heparin und die nicht umgesetzten organischen kationischen Verbindungen zu eliminieren. Somit wird ein ionischer Komplex von Heparin-Ammoniumsalzen mit jeweils 4 daran gebundenen aliphatischen Gruppen erhalten. Als nächstes wird dieser ionische Komplex aus Heparin-Ammoniumsalzen mit jeweils 4 daran gebundenen aliphatischen Gruppen in einem organischen Lösungsmittel gelöst, um ein Beschichtungsmittel zu erhalten, das den ionischen Komplex aus Heparin-organischem Kation und das organische Lösungsmittel umfasst. Nachfolgend wird dieses Beschichtungsmittel mit der Oberfläche der oben beschriebenen Hohlfasermembran in Kontakt gebracht und das organische Lösungsmittel wird eliminiert. Somit kann eine optimierte antithrombotische Oberfläche auf der Oberfläche der Hohlfasermembran gebildet werden.
Das Beschichtungsmittel, umfassend den ionischen Komplex aus Heparin-Ammoniumsalzen mit jeweils 4 daran gebundenen aliphatischen Gruppen mit dem organischen Lösungsmittel, ist in der Konzentration nicht eingeschränkt, solange ein Film des ionischen Komplexes aus Heparin-Ammoniumsalzen mit jeweils 4 daran gebundenen aliphatischen Gruppen auf der Oberfläche der oben beschriebenen Hohlfasermembran gebildet werden kann. Oblicherweise reicht die Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-%. Unter dem Gesichtspunkt der Bildung eines einheitlichen bzw. gleichförmigen Beschichtungsfilms auf der Oberfläche der Hohlfasermembran ist es günstig, dass die Konzentration in den Bereich von 0,05 bis 1,0 Gew.-% fällt.
Als das organische Lösungsmittel (I), in dem der ionische Komplex aus Heparain-Ammoniumsalzen mit jeweils 4 daran gebundenen aliphatischen Gruppen zu lösen ist, können zum Beispiel n-Hexan, Cyclohexan, Tetrahydrofuran (hiernach einfach als THF bezeichnet), 1,4-Dioxan, Cyclohexanon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon verwendet werden.
Zusätzlich zu den organischen Lösungsmitteln, wie oben beschrieben, ist es bevorzugt, dass das organische Lösungsmit tel, das in dem Beschichtungsmittel, umfassend den ionischen Komplex aus Heparin-Ammoniumsalzen mit jeweils 4 daran gebundenen aliphatischen Gruppen und das organische Lösungsmittel, zu verwenden ist, den Schaden an der künstlichen Lungenmembran (d.h. der Basis), dem Gehäuse und dem Einbettungs- bzw. Eingießteil („potting Part") zum Versiegeln der Membran minimieren kann. Beispiele für ein derartiges organisches Lösungsmittel (II) umfassen Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und n-Propylalkohol.
Unter den Lösungsmitteln, wie sie oben genannt sind, ist es unter dem Gesichtspunkt der Nichtbeeinträchtigung der Gaspermeabilität von Poly-4-methylpenten-1 besonders bevorzugt, ein Lösungsmittelgemisch von Ethanol mit Methanol, THF oder Cyclohexanon zu verwenden. Es ist weiter bevorzugt, ein Lösungsmittelgemisch von Ethanol mit THF zu verwenden, und zwar unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit des Lösungsmittels.
Das organische Lösungsmittel (I), wie es oben beschrieben ist, kann entweder alleine oder im Gemisch verwendet werden. Gleichermaßen kann das oben beschriebene organische Lösungsmittel (II) entweder allein oder im Gemisch verwendet werden.
Der ionische Komplex aus Heparin-Ammoniumsalzen mit jeweils 4 daran gebundenen aliphatischen Gruppen kann mit der Oberfläche der Hohlfasermembran durch beliebige andere Verfahren ohne Einschränkung in Kontakt gebracht werden. Zum Beispiel kann dazu das Immersionsverfahren, das Sprühverfahren, das Pinselauftragverfahren („brushing method") oder ein Verfahren, welches das vorausgehende Lösen eines Ammoniumsalzgemischs in einem adäquaten Lösungsmittel, das Inkontaktbringen mit der Oberfläche eines medizinischen Instruments, das Eliminieren des organischen Lösungsmittels durch Trocknung und dann das Inkontaktbringen mit einer wässrigen Heparinlösung umfasst, um dadurch einen ionischen Komplex aus Heparin- Ammoniumsalzen mit jeweils 4 daran gebundenen aliphatischen Gruppen auf der Oberfläche der Hohlfasermembran zu bilden, verwendet werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele detaillierter erläutert werden, jedoch sollte die Erfindung nicht als darauf beschränkt ausgelegt werden. In den folgenden Beispielen sind alle „Teile" als Gewichtsteile angegeben, sofern nicht anders ausgewiesen.
SYNTHESEBEISPIEL 1
6 Teile Didodecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 14 Teile Dimethyldioctadecylammoniumbromid (hergestellt von Polyscience, Inc.) wurden in 100 Teilen Methanol gelöst. In eine Lösung von 10 Teilen Heparin, gelöst in 100 Teilen entionisiertem Wasser, wurde die Methanollösung, enthaltend die darin gelösten Ammoniumsalze, unter Rühren eingetropft. Sofort nach dem Eintropfen bildete sich ein weißes Präzipitat. Nach dem Abschluss des Eintropfens wurde das weiße Präzipitat mittels Filtration abgetrennt. Nach dem Eliminieren des nicht umgesetzten Heparins und der nicht umgesetzten Ammoniumsalze aus dem Präzipitat mittels wiederholtem mehrmaligen Waschen mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol wurde der Rückstand unter Erhalt eines weißen Pulvers aus einem Komplex aus Heparin mit den Ammoniumsalzen gefriergetrocknet. Dieses weiße Pulver wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und THF (80/20) in einer Konzentration von 0,1% gelöst. Somit wurde eine Lösung (I) des Komplexes aus Heparin mit den oben beschriebenen Ammoniumsalzen (hiernach als „Lösung (I)" bezeichnet) erhalten.
SYNTHESEBEISPIEL 2
6 Teile Didodecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 20 Teile Diethyldioctadecylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 100 Teilen Methanol gelöst. In eine Lösung von 10 Teilen Heparin, gelöst in 100 Teilen entionisiertem Wasser, wurde die Methanollösung, enthaltend die darin gelösten Ammoniumsalze, unter Rühren eingetropft. Dann wurde ein weißes Pulver eines ionischen Komplexes von Heparin mit den Ammoniumsalzen auf die gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten. Dieses weiße Pulver wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und THF (80/20) in einer Konzentration von 0,1% gelöst. Somit wurde eine Lösung (II) des Komplexes aus Heparin mit den oben beschriebenen Ammoniumsalzen (hiernach als „Lösung (II)" bezeichnet) erhalten.
SYNTHESEBEISPIEL 3
6 Teile Didecyldimethylammoniumchlorid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 14 Teile Tridecylmethylammoniumchlorid (hergestellt von ALDRICH) wurden in 100 Teilen Methanol gelöst. In eine Lösung von 10 Teilen Heparin, gelöst in 100 Teilen entionisiertem Wasser, wurde die Methanollösung, enthaltend die darin gelösten Ammoniumsalze, unter Rühren eingetropft. Dann wurde ein weißes Pulver eines ionischen Komplexes von Heparin mit den Ammoniumsalzen auf die gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten. Dieses weiße Pulver wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und THF (80/20) in einer Konzentration von 0,1% gelöst. Somit wurde eine Lösung (III) des Komplexes von Heparin mit den oben beschriebenen Ammoniumsalzen (hiernach als „Lösung (III)" bezeichnet) erhalten.
SYNTHESEBEISPIEL 4
6 Teile Didodecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 13 Teile Dihexadecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 100 Teilen Methanol gelöst. In eine Lösung von 10 Teilen Heparin, gelöst in 100 Teilen entionisiertem Wasser, wurde die Methanollösung, enthaltend die darin gelösten Ammoniumsalze, unter Rühren eingetropft. Dann wurde ein weißes Pulver eines ionischen Komplexes von Heparin mit den Ammoniumsalzen auf die gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten. Dieses weiße Pulver wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und THF (80/20) in einer Konzentration von 0,1% gelöst. Somit wurde eine Lösung (IV) des Komplexes von Heparin mit den oben beschriebenen Ammoniumsalzen (hiernach als „Lösung (IV)" bezeichnet) erhalten.
SYNTHESEBEISPIEL 5
6 Teile Didodecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 19 Teile Ditetradecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 100 Teilen Methanol gelöst. In eine Lösung von 13 Teilen Heparin, gelöst in 100 Teilen entionisiertem Wasser, wurde die Methanollösung, enthaltend die darin gelösten Ammoniumsalze, unter Rühren eingetropft. Dann wurde ein weißes Pulver eines ionischen Komplexes von Heparin mit den Ammoniumsalzen auf die gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten. Dieses weiße Pulver wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und THF (80/20) in einer Konzentration von 0,1% gelöst. Somit wurde eine Lösung (V) des Komplexes von Heparin mit den oben beschriebenen Ammoniumsalzen (hiernach als „Lösung (V)" bezeichnet) erhalten.
SYNTHESEBEISPIEL 6
17 Teile Didodecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo), 58 Teile Ditetradecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 60 Teile Dihexadecyldimethylammoniumbromid (hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 250 Teilen Methanol gelöst. In eine Lösung von 50 Teilen Heparin, gelöst in 180 Teilen entionisiertem Wasser, wurde die Methanollösung, enthaltend die darin gelösten Ammoniumsalze, unter Rühren eingetropft. Dann wurde ein weißes Pulver eines ionischen Komplexes von Heparin mit den Ammoniumsalzen auf die gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten. Dieses weiße Pulver wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und THF (80/20) in einer Konzentration von 0,1% gelöst. Somit wurde eine Lösung (VI) des Komplexes von Heparin mit den oben beschriebenen Ammoniumsalzen (hiernach als „Lösung (VI)" bezeichnet) erhalten.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
Poly-4-methylpenten-1 mit einem Schmelzindex (bestimmt gemäß ASTM D1238) von 26 wurde schmelzversponnen durch Verwendung einer Torusdüse (Durchmesser: 6 mm) für Hohlfasern bei einer Spinntemperatur von 290°C, einer Abnahmegeschwindigkeit von 100 m/min und einer Verstreckung bzw. einem Streckverhältnis („draft") (das Verhältnis von Aufwindungs-/Extrusionsgeschwindigkeit) von 270. Dabei wurde eine Hohlfaser von 275 μm Außendurchmesser und 34 μm Membrandicke erhalten. In dieser Stufe wurde die Hohlfaser, 3 bis 35 cm unter der Düsenmündung lokalisiert, mit einem Luftstrom mit einer Temperatur von 25°C bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 m/s gekühlt. Die so erhaltene Hohlfaser wurde im amorphen Zustand bei einer Temperatur von 35°C bei einem Streckverhältnis (DR) von 1,05 unter Verwendung eines Walzensystems kontinuierlich verstreckt. Nachfolgend wurde sie durch Einführung in einen Thermostat vom Heißluftzirkulationstyp bei 200°C bei einem DR von 1,3 und Zusammenführung („pooling") darin für 5 Sekunden wärmebehandelt. Als nächstes wurde sie einem Kaltverstrecken (35°C, DR 1,2), Warmverstrecken (150°C, DR 1,2) und einer Hitzefixierung (200°C, DR 0,9) unterworfen. Dadurch wurde eine Hohlfasermembran von 255 μm Außendurchmesser und 27 μm in der Membran erhalten.
Dann wurde eine künstliche Membranlunge (hiernach als die künstliche Lunge A₀ bezeichnet) mit einer Membranfläche von 0,8 m² konstruiert, wobei diese Hohlfasermembran verwendet wurde. Die Gaspermeationsraten des Hohlfaserteils dieser künstlichen Membranlunge A₀, bestimmt gemäß des Druckverfahrens, wie in ASTM D1434 definiert, waren wie folgt: Q(O₂) = 6 × 10^–4 (cm³(STP)/cm2·s·cmHg), Q(CO²) = 5,5 × 10^–4 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg).
An der Hohlteilseite („hollow Part side") der oben beschriebenen künstlichen Lunge A₀ (effektive Membranfläche: 0,8 m2) wurde eine 70%-ige wässrige Ethanollösung zur Befeuchtung der Membran bei einer Geschwindigkeit von 200 cm³/min fließen gelassen, wodurch eine Intermembrandruckdifferenz von 0,5 kgf/cm² erhalten wurde. Der so festgestellte Flux an 70% Ethanol betrug 7,5 ml/(min·m²). Um die Möglichkeit einer Plasmaleckage aus der Membran zu untersuchen, wurde die Blutkontaktseite (d.h. die Außenseite der Hohlfaser) der Membran mit physiologischer Salzlösung (37°C), enthaltend 5% Albumin und 0,15% Phospholipide, perfundiert und das so eluierte Albumin wurde bestimmt. Als Ergebnis waren nicht mehr als 10 mg/dl Albumin nach Perfusion bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 L/min/m² unter einem Perfusionsdruck von 500 mmHg für 6 Stunden entwichen, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 37°C gehalten wurde. Die Albuminleckage wurde mittels Bindung eines Farbstoffs an das entwichene Albumin (die Pyrogallolrot-Molybdänkomplex-Farbentwicklungsmethode) unter Ver wendung eines Albumin-Assaykits (Micro TP Test Wako^TM, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries) festgestellt.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
Poly-4-methylpenten-1 mit einem Schmelzindex (bestimmt gemäß ASTM D1238) von 26 wurde schmelzversponnen durch Verwendung einer Torusdüse (Durchmesser: 6 mm) für Hohlfasern bei einer Spinntemperatur von 290°C, einer Abnahmegeschwindigkeit von 60 m/min und einer Verstreckung bzw. einem Streckverhältnis („draft") von 270. Dabei wurde eine Hohlfaser von 275 um Außendurchmesser und 34 μm Membrandicke erhalten. In dieser Stufe wurde die Hohlfaser, 3 bis 35 cm unter der Düsenmündung lokalisiert, mit einem Luftstrom mit einer Temperatur von 25°C bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,5 m/s gekühlt. Die so erhaltene Hohlfaser wurde im amorphen Zustand bei einer Temperatur von 35°C bei einem Streckverhältnis (DR) von 1,05 unter Verwendung eines Walzensystems kontinuierlich verstreckt. Nachfolgend wurde sie durch Einführung in einen Thermostat vom Heißluftzirkulationstyp bei 200°C bei einem DR von 1,03 und Zusammenführung („pooling") darin für 5 Sekunden wärmebehandelt. Als nächstes wurde sie einem Kaltverstrecken (35°C, DR 1,3), Warmverstrecken (150°C, DR 1,4) und einer Hitzefixierung (200°C, DR 0,9) unterworfen. Dadurch wurde eine Hohlfasermembran von 255 μm Außendurchmesser und 27 μm in der Membran erhalten.
Dann wurde eine künstliche Membranlunge (hiernach als die künstliche Lunge B₀ bezeichnet) mit einer Membranfläche von 0,8 m² konstruiert, wobei diese Hohlfasermembran verwendet wurde. Die Gaspermeationsraten des Hohlfaserteils dieser künstlichen Membranlunge B₀, bestimmt gemäß des Druckverfahrens, wie in ASTM D1434 definiert, waren wie folgt: Q(O₂) = 2,0 × 10^–3 (cm³(STP)/cm2·s·cmHg), Q(CO²) = 1,85 × 10^–3 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg).
Der Flux von 70% Ethanol auf der Hohlteilseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge B₀ (effektive Membranfläche: 0,8 m²), festgestellt wie in Herstellungsbeispiel 1, betrug 60,0 cm³/(min·m²). Um die Möglichkeit einer Plasmaleckage aus der Membran zu untersuchen, wurde die Albuminelution wie im Herstellungsbeispiel 1 festgestellt. Als Ergebnis waren nicht mehr als 10 mg/dl Albumin nach Perfusion bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 L/min/m² unter einem Perfusionsdruck von 500 mmHg für 6 Stunden entwichen, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 37°C gehalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
Poly-4-methylpenten-1 mit einem Schmelzindex (bestimmt gemäß ASTM D1238) von 26 wurde schmelzversponnen durch Verwendung einer Torusdüse (Durchmesser: 6 mm) für Hohlfasern bei einer Spinntemperatur von 295°C, einer Abnahmegeschwindigkeit von 300 m/min und einer Verstreckung bzw. einem Streckverhältnis („draft") von 270. Dabei wurde eine Hohlfaser von 275 μm Außendurchmesser und 34 μm Membrandicke erhalten. In dieser Stufe wurde die Hohlfaser, 3 bis 35 cm unter der Düsenmündung lokalisiert, mit einem Luftstrom mit einer Temperatur von 25°C bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 m/s gekühlt. Die so erhaltene Hohlfaser wurde im amorphen Zustand bei einer Temperatur von 35°C bei einem Streckverhältnis (DR) von 1,05 unter Verwendung eines Walzensystems kontinuierlich verstreckt. Nachfolgend wurde sie durch Einführung in einen Thermostat vom Heißluftzirkulationstyp bei 200°C bei einem DR von 1,3 und Zusammenführung („pooling") darin für 5 Sekunden wärmebehandelt. Als nächstes wurde sie einem Kaltverstrecken (35°C, DR 1,2), Warmverstrecken (150°C, DR 1,2) und einer Hitzefixierung (200°C, DR 0,9) unterworfen. Dadurch wurde eine Hohlfasermembran von 255 μm Außendurchmesser und 27 μm in der Membran erhalten.
Dann wurde eine künstliche Membranlunge (hiernach als die künstliche Lunge C₀ bezeichnet) mit einer Membranfläche von 0,8 m² konstruiert, wobei diese Hohlfasermembran verwendet wurde. Die Gaspermeationsraten des Hohlfaserteils dieser künstlichen Membranlunge C₀, bestimmt gemäß des Druckverfahrens, wie in ASTM D1434 definiert, waren wie folgt: Q(O₂) = 4,5 × 10^–5 (cm³(STP)/cm2·s·cmHg), Q(CO²) = 3,4 × 10^–5 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg).
Der Flux von 70% Ethanol auf der Hohlteilseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge C₀ (effektive Membranfläche: 0,8 m²), festgestellt wie in Herstellungsbeispiel 1, betrug 0,8 cm³/(min·m²). Somit wurde herausgefunden, dass diese Membran einen sehr geringen Ethanolflux aufwies. Um die Möglichkeit einer Plasmaleckage aus der Membran zu untersuchen, wurde die Albuminelution wie im Herstellungsbeispiel 1 festgestellt. Als Ergebnis waren nicht mehr als 10 mg/dl Albumin nach Perfusion bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 L/min/m² unter einem Perfusionsdruck von 500 mmHg für 6 Stunden entwichen, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 37°C gehalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4
Unter Verwendung einer porösen Polypropylenhohlfasermembran des offenzelligen Typs (Außendurchmesser: 350 μm, Membrandicke: 40 μm) wurde eine künstliche Lunge (D₀) mit einer Membranfläche von 0,8 m² konstruiert. Bei Untersuchung wie in Herstellungsbeispiel 1 zeigte der Hohlfaserteil dieser künstlichen Membranlunge D₀ beachtlich hohe Permeationsraten verglichen mit der künstlichen Lunge A₀, konstruiert im Herstellungsbeispiel 1. Die Werte waren wie folgt: Q(O₂) = 3,7 × 10^–2 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg), Q(CO²) = 3,4 × 10^–2 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg).
Der Flux von 70% Ethanol der Hohlteilseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge D₀ war 239 cm³/(min·m²). Somit wurde herausgefunden, dass diese künstliche Lunge D₀ einen beträchtlich höheren Ethanolflux aufwies als die künstliche Lunge A₀. Dann wurde die oben beschriebene Lunge D₀ dem Test zur Untersuchung der Möglichkeit einer Plasmaleckage wie im Herstellungsbeispiel 1 unterworfen. Als Ergebnis waren 126 mg/dl und 227 mg/dl aus der in der oben beschriebenen künstlichen Lunge D₀ gepackten Hohlfaser 1 Stunde bzw. 6 Stunden nach Beginn des Versuchs entwichen.
BEISPIEL 1
Die im Herstellungsbeispiel 1 erhaltene künstliche Lunge (A₀) wurde mit einem Heißluftstrom auf 50°C erhitzt. Dann wurde die in Synthesebeispiel 1 hergestellte Lösung (I) auf 50°C erhitzt und in die Blutkontaktseite (d.h. die Außenseite der Hohlfaser) der künstlichen Lunge gefüllt. Nachdem bestätigt war, dass die Blutkontaktseite der künstlichen Lunge vollständig in die Lösung (I) eingetaucht worden war, wurde die eingefüllte Lösung (I) durch Anwendung eines Stickstoffgasdrucks auf die Lösung entfernt. Nach Entfernung der Lösung (I) wurde die oben beschriebene künstliche Lunge getrocknet, indem Stickstoffgas sowohl auf der Innenseite als auch auf der Außenseite der künstlichen Lunge eingeblasen wurde. Somit wurde eine künstliche Lunge (A1), die einen Beschichtungsfilm der Lösung (I) auf der Blutkontaktseite aufweist, konstruiert.
Die Hohlfasermembran, gepackt in der oben beschriebenen künstlichen Lunge (A1), wurde herausgenommen und die Menge an auf der Membranoberfläche (die mit dem Beschichtungsfilm ausgestattete Seite) fixiertem Heparin wurde quantifiziert. Als Ergebnis konnte bestätigt werden, dass 30 mU/cm² Heparin auf der Hohlfaseroberfläche fixiert worden waren. Das fixierte Heparin wurde mittels der Anti-Xa-Aktivität-Methode (d.h. Quantifizierung von Heparin auf der Basis der Hemmaktivität gegenüber dem Blutgerinnungsfaktor Xa) unter Verwendung eines Heparin-Assaykits (Testzyme Heparin^TM, hergestellt von Daiichi Kagaku Yakuhin) quantifiziert.
Die Blutkontaktseite (die Außenseite der Hohlfaser) der oben beschriebenen künstlichen Lunge (A1) wurde mit 2 L physiologischer Salzlösung gefüllt und dann für 4 Stunden bei einer Flussrate von 1 L/min bei Raumtemperatur perfundiert. Als nächstes wurde die künstliche Lunge gründlich mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet, um die physiologische Salzlösung aus dem perfundierten Teil vollständig zu entfernen. Die oben beschriebene künstliche Lunge wurde verlegt und die darin gepackte Hohlfaser wurde herausgenommen. Nachfolgend wurde das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin mittels der oben beschriebenen Methode quantifiziert. Als Ergebnis konnte bestätigt werden, dass 26 mU/cm² Heparin fixiert worden waren. Als nächstes wurde das obige Perfusionsexperiment wiederholt, jedoch wurde die Perfusion mit physiologischer Salzlösung für 24 Stunden durchgeführt und das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin wurde quantifiziert. Als Ergebnis konnte bestätigt werden, dass 24 mU/cm² Heparin fixiert worden waren bzw. fixiert blieben. Es wurde somit bestätigt, dass Heparin selbst nach dem verlängerten Kontakt mit Natriumchlorid, enthalten in der physiologischen Salzlösung, auf der Hohlfaseroberfläche erhalten blieb.
Als nächstes wurde ein chronischer Tierversuch durchgeführt, um die Wirksamkeit der künstlichen Lunge (A1) zu untersuchen. Das eingesetzte Tier war eine erwachsene Ziege mit einem Gewicht von 44 kg. Unter Anästhesie wurden 44 mg Heparin (entsprechend 1 mg Heparin pro kg Körpergewicht der erwachsenen Ziege) verabreicht, um eine Thrombusbildung aufgrund des chirurgischen Eingriffs zu verhindern. Nachfolgend wurde die rechte Halsschlagader und die rechte äußere Jugularvene freigelegt und eine Blutversorgungskanüle bzw. eine Blutentnahmekanüle wurden in diese eingesetzt. Als nächstes wurden diese Kanülen mit einem Blutkreislauf für eine perkutane cardiopulmonale Unterstützung (PCPS), umfassend die darin integrierte erfindungsgemäße künstliche Lunge (A1), verbunden und die Perfusion wurde bei einer Blutzirkulationsrate von 3 L/min begonnen. Während der Zirkulationszeitdauer wurde keine antithrombotische Behandlung (Verabreichung von Heparin usw.) durchgeführt. Obgleich die Blutzirkulation mit der PCPS für 20 Tage fortgesetzt wurde, wurde während dieser Zeitdauer weder eine Abnahme der Gasaustauschfähigkeit bzw. Gasaustauschleistung der künstlichen Lunge A1 noch eine durch Thrombi verursachte Komplikation (Organinsuffizienz usw.) beobachtet. Nach Abschluss des Versuchszeitplans nach 20 Tagen wurde die Innenseite der eingesetzten künstlichen Lunge (A1) detailliert untersucht. Im Ergebnis wurde darin kein großer Thrombus gebildet, was darauf hinwies, dass günstige antithrombotische Eigenschaften aufrecht erhalten werden konnten.
BEISPIEL 2
Unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen künstlichen Lunge B₀ und der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen Lösung (I) wurde eine künstliche Lunge (B1), die einen Beschichtungsfilm aus der oben beschriebenen Lösung (I) auf der Blutkontaktseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge B₀ aufwies, wie in Beispiel 1 konstruiert. Auf der Hohlfaserseite dieser künstlichen Lunge (B1) waren 28 mU/cm² Heparin fixiert worden. Die Blutkontaktseite (die Außenseite der Hohlfaser) dieser künstlichen Lunge (B1) wurde mit 2 L physiologischer Salzlösung gefüllt und mit der physiologischen Salzlösung für 4 und 24 Stunden perfundiert, gefolgt von Waschen und Trocknen wie in Beispiel 1. Somit wurde das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin quantifiziert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass 25 mU/cm² und 22 mU/cm² Heparin nach Perfusion für 4 und 24 Stunden fixiert worden waren bzw. fixiert blieben.
BEISPIEL 3
Unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen künstlichen Lunge C₀ und der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen Lösung (I) wurde eine künstliche Lunge (C1), die einen Beschichtungsfilm aus der oben beschriebenen Lösung (I) auf der Blutkontaktseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge C₀ aufwies, wie in Beispiel 1 konstruiert. Auf der Hohlfaseroberfläche dieser künstlichen Lunge (C1) waren 28 mU/cm² Heparin fixiert worden. Dann wurde die Blutkontaktseite dieser künstlichen Lunge (C1) mit 2 L physiologischer Salzlösung gefüllt und für 4 Stunden und 24 Stunden mit der physiologischen Salzlösung perfundiert, gefolgt von Waschen und Trocknen wie in Beispiel 1. Somit wurde das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin quantifiziert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass 25 mU/cm² bzw. 23 mU/cm² Heparin nach Perfusion für 4 bzw. 24 Stunden fixiert worden waren bzw. fixiert blieben.
BEISPIEL 4
Unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen künstlichen Lunge A₀ und der im Synthesebeispiel 2 erhaltenen Lösung (II) wurde eine künstliche Lunge (A2), die einen Beschichtungsfilm aus der oben beschriebenen Lösung (II) auf der Blutkontaktseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge A₀ aufwies, wie in Beispiel 1 konstruiert. Auf der Hohlfaseroberfläche dieser künstlichen Lunge (A2) waren 25 mU/cm² Heparin fixiert worden. Dann wurde die Blutkontaktseite dieser künstlichen Lunge (A2) mit 2 L physiologischer Salzlösung gefüllt und mit der physiologischen Salzlösung für 4 Stunden und 24 Stunden perfundiert, gefolgt von Waschen und Trocknen wie in Beispiel 1. Somit wurde das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin quantifiziert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass 15 mU/cm² und 13 mU/cm² Heparin nach Perfusion für 4 bzw. 24 Stunden fixiert worden waren bzw. fixiert blieben.
VERGLEICHSBEISPIEL 5
Unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen künstlichen Lunge A₀ und der in Synthesebeispiel 3 erhaltenen Lösung (III) wurde eine künstliche Lunge (A3), die einen Beschichtungsfilm aus der oben beschriebenen Lösung (III) auf der Blutkontaktseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge A₀ aufwies, wie in Beispiel 1 konstruiert. Auf der Hohlfaserseite dieser künstlichen Lunge (A3) waren 20 mU/cm² Heparin fixiert worden. Dann wurde die Blutkontaktseite dieser künstlichen Lunge (A3) mit 2 L physiologischer Salzlösung gefüllt und mit der physiologischen Salzlösung für 4 Stunden und 24 Stunden perfundiert, gefolgt von Waschen und Trocknen wie in Beispiel 1. Somit wurde das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin quantifiziert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass 12 mU/cm² bzw. 10 mU/cm² Heparin nach Perfusion für 4 bzw. 24 Stunden fixiert worden waren bzw. fixiert blieben.
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Die im Herstellungsbeispiel 1 erhaltene künstliche Lunge wurde mit einem Heißluftstrom auf 50°C erwärmt. Die im Synthesebeispiel 4 erhaltene Lösung (IV) wurde ebenfalls auf 50°C erhitzt und dann auf der Blutkontaktseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge eingefüllt. Eine künstliche Lunge (A4), die einen Beschichtungsfilm aus der oben beschriebenen Lösung (IV) auf der Blutkontaktseite aufwies, wurde wie in Beispiel 1 konstruiert. Auf der Hohlfaseroberfläche dieser künstlichen Lunge (A4) waren 30 mU/cm² Heparin fixiert worden. Dann wurde diese künstliche Lunge (A4) wie in Beispiel 1 mit physiologischer Salzlösung perfundiert. Als nächstes wurde das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin quantifiziert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass nach Perfusion für 4 Stunden 0 mU/cm² Heparin fixiert worden war bzw. fixiert blieb. Es wurde nämlich bestätigt, dass das gesamte Heparin von der Hohlfaseroberfläche aufgrund des Kontakts der Blutkontaktoberfläche der künstlichen Lunge (A4) mit Natriumchlorid in der physiologischen Salzlösung abfiel.
VERGLEICHSBEISPIEL 2
Die im Herstellungsbeispiel 1 erhaltene künstliche Lunge A₀ wurde mit einem Heißluftstrom auf 50°C erhitzt. Die im Synthesebeispiel 5 erhaltene Lösung (V) wurde ebenfalls auf 50°C erhitzt und dann auf der Blutkontaktseite der oben beschriebenen künstlichen Lunge eingefüllt. Eine künstliche Lunge (A5), die einen Beschichtungsfilm aus der oben beschriebenen Lösung (V) auf der Blutkontaktseite aufweist, wurde wie in Beispiel 1 konstruiert. Auf der Hohlfaseroberfläche dieser künstlichen Lunge (A5) war eine kleine Menge (d.h. 4 mU/cm2) Heparin fixiert worden. Dann wurde diese künstliche Lunge (A5) wie in Beispiel 1 mit physiologischer Salzlösung perfundiert. Als nächstes wurde das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin quantifiziert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass 3 mU/cm² und 3 mU/cm² Heparin nach Perfusion für 4 bzw. 24 Stunden fixiert worden waren bzw. fixiert blieben. Es wurde nämlich bestätigt, dass das Heparin kaum von der Hohlfaseroberfläche abfiel, obgleich das Heparin sofort nach der Bildung des Beschichtungsfilms nur in einer kleinen Menge fixiert war.
VERGLEICHSBEISPIEL 3
Die im Herstellungsbeispiel 4 erhaltene künstliche Lunge D₀ wurde mit einem Heißluftstrom auf 50°C erhitzt. Die im Synthesebeispiel 6 erhaltene Lösung (VI) wurde ebenfalls auf 50°C erhitzt und dann auf der Blutkontaktseite (die Außenseite der Hohlfaser) der oben beschriebenen künstlichen Lunge eingefüllt. Eine künstliche Lunge (D1), die einen Beschichtungsfilm aus der oben beschriebenen Lösung (VI) auf der Blutkontaktseite aufweist, wurde wie in Beispiel 1 konstruiert. Auf der Hohlfaseroberfläche dieser künstlichen Lunge (D1) waren 60 mU/cm² Heparin fixiert worden. Dann wurde diese künstliche Lunge (D1) wie in Beispiel 1 mit physiologischer Salzlösung perfundiert. Als nächstes wurde das auf der Hohlfaseroberfläche fixierte Heparin quantifiziert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass 7 mU/cm² bzw. 1 mU/cm² Heparin nach Perfusion für 4 bzw. 24 Stunden fixiert worden waren bzw. fixiert blieben. Es wurde nämlich bestätigt, dass ein beträchtlich großer Teil des Heparins von der Hohlfaseroberfläche aufgrund des Kontakts der Blutkontaktseite der künstlichen Lunge (D1) mit Natriumchlorid in der physiologischen Salzlösung abfiel.
VERGLEICHSBEISPIEL 4
Die im Herstellungsbeispiel 1 erhaltene künstliche Lunge (A₀) wurde mit frischem Rinderblut gefüllt, dessen Koagulationszeit auf 200 s eingestellt worden war. Dann wurde sie mit dem Blut bei einer Flussrate von 1 L/min bei 37°C für 1 Stunde perfundiert. Nach Abschluss der Perfusion wurde die künstliche Lunge gründlich mit physiologischer Salzlösung gewaschen und untersucht. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass sich eine große Menge an Thrombi an den Hohlfaserteil der künstlichen Lunge angeheftet hatten.
Da sie einen Überzugsfilm, umfassend eine mit Blut kompatible Zusammensetzung, enthaltend einen ionischen Komplex von spezifischen Ammoniumsalzen mit 4 daran gebundenen aliphatischen Alkylgruppen mit Heparin, aufweist, zeigt die erfindungsgemäße künstliche Membranlunge günstige antithrombotische Eigenschaften und leidet während der Verwendung weder an Thrombusbildung noch an Plasmaleckage. Somit ist sie als künstliche Membranlunge über einen langen Zeitraum hinweg verwendbar.

Claims

Künstliche Membranlunge zur Durchführung eines Gasaustauschs zwischen Blut und einem Gas über die Membran durch Fließen des Bluts an der einen Seite der Membran und Fließen von Sauerstoff oder einem sauerstoffenthaltenden Gas an der anderen Seite der Membran, wobei die Membran eine Hohlfasermembran umfasst, wobei die Hohlfasermembran Poly-4-methylpenten-1 umfasst und eine Sauerstoffpermeationsrate Q(O₂) bei 25°C von 5 × 10^–9 bis 2 × 10^–3 (cm³(STP)/cm²·s·cmHg) und einen Ethanolflux von 0,1 bis 100 ml/min·m² aufweist, wobei die Membran an der Seite des Blutflusses eine Oberfläche aufweist, umfassend einen ionischen Komplex, abgeleitet von: quaternären aliphatischen Alkylammoniumsalzen und Heparin oder einem Heparinderivat und wobei die quaternären Alkylammoniumsalze ein quaternäres aliphatisches Alkylammoniumsalz mit insgesamt 22 bis 26 Kohlenstoffatomen und ein quaternäres aliphatisches Alkylammoniumsalz mit insgesamt 37 bis 40 Kohlenstoffatomen umfassen.
Künstliche Membranlunge nach Anspruch 1, wobei das quaternäre Alkylammoniumsalz 5 bis 35 Gew.-% eines quaternären aliphatischen Alkylammoniumsalzes mit insgesamt 22 bis 26 Kohlenstoffatomen und 65 bis 95 Gew.-% eines quaternären aliphatischen Alkylammoniumsalzes mit insgesamt 37 bis 40 Kohlenstoffatomen umfasst.
Künstliche Membranlunge nach Anspruch 1, wobei das quaternäre aliphatische Alkylammoniumsalz ein Dimethyldidodecylammoniumsalz und ein Dimethyldioctadecylammoniumsalz umfasst.