DE60131088T2 - Gelierende wässrige pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine antibakterielle, wässrige pharmazeutische Zusammensetzung und eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, die selbst dann eine ausreichend niedrige Gelierungstemperatur aufweisen, wenn antibakterielle Chinolon-Mittel, wie z. B. Ofloxacin, als Wirkstoffe verwendet werden, und aufgrund einer hohen Gelierungsgeschwindigkeit, die trotz ihres flüssigen Zustands bei der Verabreichung zu einer raschen Viskositätszunahme nach der Verabreichung führt, für eine lange Zeit an der Verabreichungsstelle gehalten werden können, wodurch eine hohe Verfügbarkeit eines pharmazeutischen Mittels erreicht wird.
  • Da ein großer Teil pharmazeutischer Mittel von den Augen zur Nase fließt, wenn das pharmazeutische Mittel an die Augen verabreicht wird, wurden Untersuchungen bezüglich des Verbleibs eines pharmazeutischen Mittels auf den Oberflächen der Augen so lange wie möglich durch Erhöhen der Viskosität eines Präparats vorangetrieben. Um die Viskosität eines Präparats zu erhöhen, wird im Allgemeinen eine Polymerverbindung zugesetzt. Wenn jedoch die Viskosität eines Präparats erhöht wird, findet eine Verteilung bei der Verabreichungsmenge statt und es wird der Mangel verursacht, dass die Verabreichung einer konstanten Menge schwierig wird.
  • Die Viskosität einer wässrigen Lösung einer Polymerverbindung wird im Allgemeinen vermindert, wenn die Temperatur ansteigt. Eine wässrige Lösung von Methylcellulose (MC), Hydroxypropylmethylcellulose, Poly(vinylalkohol) oder dergleichen weist jedoch die Eigenschaft auf, dass sie geliert und dass die Viskosität bei einer bestimmten Temperatur oder einer höheren Temperatur erhöht wird.
  • In dem japanischen Patent Nr. 2729859 wurde die Gelierungstemperatur durch Zugeben von 1,2 bis 2,3 w/v% Zitronensäure und ferner von 0,5 bis 13 w/v% Polyethylenglycol (PEG) zu 0,2 bis 2,1 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung eine Viskosität von 13 bis 12000 mPa·s bei 20°C aufweist, erfolgreich auf eine Temperatur etwa bei der Körpertemperatur eines Menschen (40°C oder weniger) gesenkt. Da das Präparat die Eigenschaften aufweist, dass das Präparat vor der Verabreichung flüssig ist, kann es einfach verabreicht werden. Darüber hinaus wird das Präparat nach der Verabreichung zur Erhöhung der Viskosität durch die Körpertemperatur geliert, so dass das Präparat den Vorteil hat, dass der Retentionseffekt eines pharmazeutischen Mittels an der Verabreichungsstelle und die Bioverfügbarkeit (BA) eines pharmazeutischen Mittels verbessert werden.
  • Der vorliegende Erfinder hat versucht, ein thermisch gelierendes Präparat, das in dem japanischen Patent Nr. 2729859 beschrieben ist, auf antibakterielle Chinolon-Mittel, einschließlich Ofloxacin, wobei es sich um ein synthetisches antibakterielles Mittel handelt, anzuwenden. Wenn jedoch eine ophthalmische Lösung von Ofloxacin, die gemäß der in dem japanischen Patent Nr. 2729859 beschriebenen thermisch gelierenden Zusammensetzung hergestellt worden ist, und eine käufliche wässrige ophthalmische Ofloxacinlösung verglichen wurden, gab es zwischen beiden ophthalmischen Lösungen keine Differenz bei der intraokularen Dynamik von Ofloxacin.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer antibakteriellen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung und einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die selbst dann eine ausreichend niedrige Gelierungstemperatur aufweisen, wenn antibakterielle Chinolon-Mittel, wie z. B. Ofloxacin, als Wirkstoffe verwendet werden, und aufgrund einer hohen Gelierungsgeschwindigkeit, die trotz ihres flüssigen Zustands bei der Verabreichung zu einer raschen Viskositätszunahme nach der Verabreichung führt, für eine lange Zeit an der Verabreichungsstelle gehalten werden können, wodurch eine hohe Verfügbarkeit eines pharmazeutischen Mittels erreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche 2,8 bis 4 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, 1,5 bis 2,3 w/v% Zitronensäure, 2 bis 4 w/v% Polyethylenglycol und 0,1 bis 0,5 w/v% Ofloxacin umfasst.
  • Das antibakterielle Mittel, das in der erfindungsgemäßen antibakteriellen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, ist nicht auf Ofloxacin beschränkt, sondern es können auch andere antibakterielle Chinolon-Mittel, wie z. B. Levofloxacin und Moxifloxacinhydrochlorid, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche 2,3 bis 8 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, 0,14 bis 4 w/v% einer mehrwertigen Carbonsäure oder Milchsäure und/oder 0,5 bis 13 w/v% Polyethylenglycol und eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Mittels umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detailliert beschrieben.
  • Die erfindungsgemäße antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung ist ein gelierbares Präparat, das Ofloxacin als Wirkstoff enthält. Die erfindungsgemäße antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung enthält 2,8 bis 4 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, 1,5 bis 2,3 w/v% Zitronensäure und 2 bis 4 w/v% Polyethylenglycol.
  • In dem japanischen Patent Nr. 2729859 wurde die Gelierungstemperatur durch Zugeben von 1,2 bis 2,3 w/v% Zitronensäure und ferner von 0,5 bis 13 w/v% Polyethylenglycol (PEG) zu 0,2 bis 2,1 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung eine Viskosität von 13 bis 12000 mPa·s oder darunter bei 20°C aufweist, erfolgreich auf eine Temperatur etwa bei der Körpertemperatur eines Menschen (40°C oder weniger) gesenkt. Wenn jedoch antibakterielle Chinolon-Mittel, einschließlich Ofloxacin, als Wirkstoff verwendet wurden, konnte eine ausreichende Wirksamkeit nicht erhalten werden.
  • Der vorliegende Erfinder hat intensive Untersuchungen durchgeführt und als Ergebnis gefunden, dass eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, bei der die Verabreichungsmenge keine Verteilung aufweist, da die Zusammensetzung bei der Verabreichung in einer flüssigen Form vorliegt, und die aufgrund ihrer niedrigen Gelierungstemperatur und ihrer hohen Gelierungsgeschwindigkeit eine hohe Verfügbarkeit eines Wirkstoffs erreicht, durch die Verwendung von Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, und durch Einbeziehen von Zitronensäure und Polyethylenglycol darin in einem spezifischen Anteil erhalten werden kann. Die Viskosität einer 2 w/v%-igen wässrigen Lösung von Methylcellulose bei 20°C, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, beträgt vorzugsweise 3 bis 5 mPa·s.
  • Die erfindungsgemäße antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung enthält 2,8 bis 4 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter bei 20°C aufweist. Wenn der Gehalt weniger als 2,8 w/v% beträgt, kann die Gelierungstemperatur gegebenenfalls nicht ausreichend gesenkt werden, und auch der Anstieg der Viskosität aufgrund der Körpertemperatur ist gegebenenfalls unzureichend. Wenn der Gehalt 4 w/v% übersteigt, wird die Viskosität gegebenenfalls hoch und die Verabreichung einer konstanten Menge wird gegebenenfalls schwierig. Wenn die Zusammensetzung darüber hinaus als ophthalmische Lösung verwendet wird, ist das Gefühl bei der Verabreichung abhängig von den Verabreichungsstellen schlecht, so dass die ophthalmische Lösung an der Umgebung der Augen anhaftet und folglich ein unangenehmes klebriges Gefühl erzeugt wird, und ferner eine Herstellung in einem großen Maßstab schwierig werden kann.
  • Der Gehalt an Methoxygruppen der Methylcellulose, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, beträgt vorzugsweise 26 bis 33%.
  • Die erfindungsgemäße antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung umfasst 1,5 bis 2,3 w/v% Zitronensäure. Wenn der Gehalt weniger als 1,5 w/v% beträgt, wird die Gelierungstemperatur nicht ausreichend gesenkt. Wenn im Gegensatz dazu der Gehalt 2,3 w/v% übersteigt, kann die Reizung zu stark werden, wenn die Zusammensetzung an die Augen verabreicht wird; folglich ist dies nicht bevorzugt. Zitronensäure kann in der Form eines Salzes davon einbezogen werden. Die Menge, die in diesem Fall einbezogen werden soll, wird bezogen auf die Säure festgelegt.
  • Die erfindungsgemäße antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzung umfasst 2 bis 4 w/v% Polyethylenglycol. Wenn der Gehalt weniger als 2 w/v% beträgt, kann die Gelierungstemperatur gegebenenfalls nicht ausreichend gesenkt werden. Wenn der Gehalt 4 w/v% übersteigt, wird die Viskosität gegebenenfalls hoch, die Verabreichung einer konstanten Menge wird gegebenenfalls schwierig, und, wenn die Zusammensetzung als ophthalmische Lösung verwendet wird, ist das Gefühl bei der Verabreichung abhängig von den Verabreichungsstellen gegebenenfalls schlecht, so dass die ophthalmische Lösung an der Umgebung der Augen anhaftet und folglich ein unangenehmes klebriges Gefühl verursacht wird.
  • Als Polyethylenglycol, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, können zweckmäßig herkömmliche Polyethylenglycole verwendet werden. Beispiele dafür umfassen unter anderem PEG-200, -300, -600, -1000, -1540, -2000, -4000, -6000, -20000, -50000, -500000, -2000000 und -4000000 (die vorstehend genannten Polyethylenglycole werden von Wako Pure Chemical Industries, Ltd. hergestellt), Macrogol-200, -300, -400, -600, -1500, -1540, -4000, -6000 und -20000 (die vorstehend genannten Polyethylenglycole werden von NOF Corporation hergestellt).
  • Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polyethylenglycols beträgt vorzugsweise 300 bis 50000. Wenn das Gewicht weniger als 300 beträgt, wird der osmotische Druck gegebenenfalls hoch und insbesondere in dem Fall einer ophthalmischen Lösung kann die Reizung bei der Verabreichung stark werden; folglich ist dies nicht bevorzugt. Wenn das Gewicht andererseits 50000 übersteigt, ist die Viskosität im flüssigen Zustand gegebenenfalls hoch, und wenn sie z. B. als ophthalmische Lösung verwendet wird, führt dies zu einer Verschlechterung des Gefühls bei der Verabreichung, so dass die Zusammensetzung an der Umgebung der Augen anhaftet, so dass ein unangenehmes klebriges Gefühl verursacht wird; folglich ist dies nicht bevorzugt. Mehr bevorzugt be trägt das Gewicht 400 bis 20000. Darüber hinaus können zwei oder mehr Polyethylenglycole gemischt werden, um das Gewichtsmittel des Molekulargewichts auf den vorstehend genannten bevorzugten Bereich einzustellen.
  • Die erfindungsgemäße antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung umfasst Ofloxacin in einer Menge von 0,1 bis 0,5 w/v% als Wirkstoff. Wenn die Menge weniger als 0,1 w/v% beträgt, wird gegebenenfalls keine ausreichende Wirksamkeit des pharmazeutischen Mittels erhalten, und wenn die Menge 0,5 w/v% übersteigt, kann die Stabilität eines Präparats problematisch sein.
  • Die erfindungsgemäße antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung enthält Ofloxacin als Wirkstoff, und Levofloxacin und Moxifloxacinhydrochlorid, bei denen es sich auch um antibakterielle Chinolon-Mittel handelt, können ebenfalls als Wirkstoff verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, die den vorstehend beschriebenen Aufbau aufweist, hat die Eigenschaften, dass die Gelierungstemperatur niedrig ist, die Viskosität die ausreichende Viskosität bei einer niedrigen Temperatur erreicht und die Gelierungsgeschwindigkeit hoch ist. Wenn die erfindungsgemäße antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung z. B. als ophthalmische Lösung verwendet wird, werden Effekte dahingehend ausgeübt, dass die Übertragungseigenschaften eines pharmazeutischen Mittels in Augengewebe ebenfalls hervorragend sind und dass die Verfügbarkeit des pharmazeutischen Mittels hoch ist, da es für eine lange Zeit auf der Oberfläche der Augen gehalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung wurde im Hinblick darauf gemacht, dass es kein herkömmliches bekanntes geliertes Präparat gab, das antibakterielle Chinolon-Mittel, wie z. B. Ofloxacin, als Wirkstoff enthielt, bei dem keine Verteilung der Verabreichungsmenge aufgrund einer ausreichend niedrigen Viskosität bei der Verabreichung auftritt, die Gelierungstemperatur ausreichend niedrig ist und die Verfügbarkeit eines pharmazeutischen Mittels hervorragend ist. Die vorliegenden Erfinder haben weitere Untersuchungen durchgeführt und gefunden, das entsprechende hervorragende Eigenschaften auch dann erhalten werden können, wenn andere pharmazeutische Mittel als Wirkstoffe auf eine solche pharmazeutische Zusammensetzung angewandt werden. Eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, die andere pharmazeutische Mittel als Wirkstoff enthält, ist ebenfalls ein Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Wenn andere pharmazeutische Mittel als Wirkstoff verwendet werden, ist es anders als in dem Fall, bei dem antibakterielle Chinolon-Mittel, wie z. B. Ofloxacin, als Wirkstoff enthalten sind, erforderlich, die Zusammensetzung der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung entsprechend einem einzusetzenden pharmazeutischen Mittel zu ändern. Darüber hinaus wird in der antibakteriellen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die antibakterielle Chinolon-Mittel, wie z. B. Ofloxacin, als Wirkstoff enthält, Zitronensäure verwendet, jedoch wurde gefunden, dass andere mehrwertige Carbonsäuren, Milchsäure oder Gluconsäure anstelle von Zitronensäure verwendet werden können bzw. kann. Ferner wurde gefunden, dass entsprechende Effekte durch die Verwendung einer der mehrwertigen Carbonsäure, Milchsäure oder Gluconsäure und Polyethylenglycol ohne deren kombinierte Verwendung erhalten werden können, und zwar abhängig von einem pharmazeutischen Mittel, das als Wirkstoff verwendet werden soll.
  • Die Menge der Methylcellulose in der erfindungsgemäßen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die einbezogen werden soll, kann abhängig von einem einzusetzenden pharmazeutischen Mittel zweckmäßig innerhalb eines Bereichs von 2,3 bis 8 w/v% eingestellt werden. Wenn die Menge weniger als 2,3 w/v% beträgt, wird die Gelierungstemperatur gegebenenfalls nicht ausreichend gesenkt, und auch ein Anstieg der Viskosität aufgrund der Körpertemperatur ist gegebenenfalls unzureichend. Wenn die Menge 8 w/v% übersteigt, wird die Viskosität gegebenenfalls zu hoch, die Verabreichung einer konstanten Menge kann schwierig werden und wenn sie z. B. als ophthalmische Lösung verwendet wird, ist das Gefühl bei der Verabreichung abhängig von den Verabreichungsstellen schlecht, so dass die Zusammensetzung an der Umgebung der Augen anhaftet und ein unangenehmes klebriges Gefühl verursacht wird, und ferner kann eine Herstellung in einem großen Maßstab schwierig werden.
  • Die Menge an mehrwertiger Carbonsäure, Milchsäure oder Gluconsäure in der erfindungsgemäßen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die einbezogen werden soll, kann abhängig von einem einzusetzenden pharmazeutischen Mittel zweckmäßig innerhalb eines Bereichs von 0,14 bis 4 w/v% eingestellt werden. Wenn die Menge weniger als 0,14 w/v% beträgt, wird die Gelierungstemperatur gegebenenfalls nicht ausreichend gesenkt, und wenn die Menge 4 w/v% übersteigt, kann die Reizung zu stark werden, wenn die Zusammensetzung an die Augen verabreicht wird; folglich ist dies nicht bevorzugt.
  • Beispiele für eine mehrwertige Carbonsäure, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, umfassen Asparaginsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure. Darüber hinaus kann eine mehrwertige Carbonsäure in der Form eines Salzes oder eines Hydrats davon einbezogen werden. Die Menge, die in diesem Fall einbezogen werden soll, wird bezogen auf das Säureanhydrid festgelegt.
  • Die Menge des Polyethylenglycols in der erfindungsgemäßen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die einbezogen werden soll, beträgt 0,5 bis 13 w/v%. Wenn die Menge weniger als 0,5 w/v% beträgt, wird die Gelierungstemperatur nicht ausreichend gesenkt, und wenn die Menge 13 w/v% übersteigt, kann die Viskosität zu hoch werden, die Verabreichung bei einer konstanten Menge kann schwierig werden und wenn die Zusammensetzung z. B. als ophthalmische Lösung verwendet wird, ist das Gefühl bei der Verabreichung abhängig von den Verabreichungsstellen schlecht, so dass die Zusammensetzung an der Umgebung der Augen anhaftet und ein unangenehmes klebriges Gefühl verursacht wird, und ferner kann eine Herstellung in einem großen Maßstab schwierig werden. Wenn die Menge innerhalb eines Bereichs von 0,5 bis 13 w/v% liegt, kann die Menge gemäß eines zu verwendenden pharmazeutischen Mittels zweckmäßig eingestellt werden.
  • In der erfindungsgemäßen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung kann eine ausreichend niedrige Gelierungstemperatur durch die Verwendung einer mehrwertigen Carbonsäure, von Milchsäure oder von Gluconsäure zusammen mit Polyethylenglycol realisiert werden. Wie es vorstehend beschrieben worden ist, kann jedoch abhängig von einem enthaltenen pharmazeutischen Mittel eine der mehrwertigen Carbonsäure, Milchsäure oder Gluconsäure und Polyethylenglycol ohne deren kombinierte Verwendung enthalten sein.
  • Wenn z. B. ein geliertes Präparat unter Verwendung von Tranilast, bei dem es sich um ein antiallergisches Mittel handelt, als Wirkstoff hergestellt wird, ist es nicht bevorzugt, eine mehrwertige Carbonsäure, wie z. B. Zitronensäure, zuzusetzen, da Tranilast einen unlöslichen Komplex mit einer mehrwertigen Carbonsäure, wie z. B. Zitronensäure, bildet. Durch die Verwendung von Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, zeigte sich jedoch, dass dann, wenn ein pharmazeutisches Mittel, wie z. B. Tranilast, als Wirkstoff verwendet wird, die Gelierungstemperatur durch die Verwendung der vorstehend genannten Methylcellulose und von Polyethylenglycol in einer vorgegebenen Menge ohne die Verwendung einer mehrwertigen Carbonsäure oder von Milchsäure ausreichend gesenkt werden kann.
  • Das pharmazeutische Mittel, das in der erfindungsgemäßen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, umfasst Chemotherapeutika, wie z. B. Amphotericin B, Miconazolnitrat und Idoxuridin, Antibiotika, wie z. B. Chloramphenicol, Colistinnatrium methansulfonat, Carbenicillindinatrium und Gentamicinsulfat, antiallergische Mittel, wie z. B. Acitazanolast, Ketotifenfumarat, Dinatriumcromoglicat und Tranilast, entzündungshemmende Mittel, wie z. B. Bethametasonnatriumphosphat, Dexamethason, Fluormethorlon, Dikaliumglycyrrhizinat, Lysozymchlorid, Dichlofenacnatrium, Pranoprofen, Indometacin, Cortisonacetat, Azulen, Allantoin, ε-Aminocapronsäure, Prednisolonacetat und Bromfenacnatrium, pupillenverengende Mittel, wie z. B. Pilocarpinhydrochlorid und Carbachol, Vitamine, wie z. B. Flavinadenindinukleotid, Pyridoxalphosphat und Cyanocobalamin, gefäßverengende Mittel, wie z. B. Naphazolinnitrat und Phenylephrinhydrochlorid, Antihistaminika, wie z. B. Chlorpheniraminmaleat und Diphenhydraminhydrochlorid, Mydriatika, wie z. B. Tropicamid und Phenylephrinhydrochlorid, Glaukombehandlungsmittel, wie z. B. Timololmaleat, Carteololhydrochlorid, Betaxololhydrochlorid, Isopropylunoproston, Nipradirol, Latanoprost, Dorzolamid, Levobunololhydrochlorid und Pilocarpinhydrochlorid, Kataraktbehandlungsmittel, wie z. B. Glutathion und Pyrenoxin, Lokalanästhetika, wie z. B. Lidocainhydrochlorid, Procainhydrochlorid und Oxybuprocainhydrochlorid, ophthalmische diagnostische Mittel, wie z. B. Natriumfluorescein, Immunsuppressoren, wie z. B. Cyclosporin, Azathioprin, Tacrolimus und Mycophenolsäure, metabolische Antagonisten, wie z. B. Fluoruracil und Tegafur, abschwellende Mittel, wie z. B. Epinephrinhydrochlorid, Mittel zur Behandlung von diabetischer Retinopathie, wie z. B. [5-(3-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure und Aminoguanidin, Aminosäuren, wie z. B. Natriumchondroitinsulfat und Aminoethansulfonsäure, Autonomika, wie z. B. Neostigminmethylsulfat, Antidermoinfektiva, wie z. B. Bifonazol, Siccanin, Bisdecaliniumacetat, Clotrimazol und Salicylsäure, Dermatika für Eitrigkeit, wie z. B. Natriumsulfamethoxazol, Erythromycin und Gentamicinsulfat, entzündungshemmende Mittel und Analgetika, wie z. B. Indometacin, Ketoprofen, Betamethasonvalerat und Fluocinolonacetonid, Antijuckreizmittel, wie z. B. Diphenhydramin, Antibiotika für eine dermatologische Verwendung, wie z. B. Iod, Povidoniodid, Benzalkoniumchlorid und Chlorhexidingluconat, Mittel für Genitalorgane, wie z. B. Clotrimazol, Naphazolinnitrat, Ketotifenfumarat und Miconazolnitrat, Mittel für eine otische und nasale Anwendung, wie z. B. Tetryzolinhydrochlorid, Bronchodilatoren, wie z. B. Aminophyllin, metabolische Antagonisten, wie z. B. Fluoruracil, hypnotische Sedativa, wie z. B. Diazepam, antipyretische Analgetika und entzündungshemmende Mittel, wie z. B. Aspirin, Indometacin, Sulindac, Phenylbutazon und Ibuprofen, Nebennierenhormonpräparate, wie z. B. Dexamethason, Triamcinolon und Hydrocortison, Dermatika für Eitrigkeit, wie z. B. Sulfisoxazol, Kanamycin, Tobramycin und Erythromycin, synthetische antibakterielle Mittel, wie z. B. Enoxacin, Ciprofloxacinhydrochlorid, Lomefloxacinhydrochlorid, Ofloxacin, Cinoxacin, Sparfloxacin, Tosfloxacintosylat, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Freroxacin, Grepafloxacinhydrochlorid, Gatifloxacin, Prulilfloxacin, Sitafloxacin, Pazufloxacintosylat, Gemifloxacin, Moxifloxacinhydrochlorid, Olamufloxacin und Levofloxacin, antivirale Mittel, wie z. B. Aciclovir, Ganciclovir, Sidofovir und Trifluorthymidin.
  • Der wirksame Gehalt des vorstehend genannten pharmazeutischen Mittels ist abhängig von der Art des pharmazeutischen Mittels unterschiedlich und liegt im Allgemeinen vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 0,001 bis 10 w/v%.
  • Die Anwendungsstelle für die antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung und die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist nicht speziell beschränkt, so lange sie nicht intravenös ist, umfasst jedoch Körperhöhlen, wie z. B. Augen, die Haut, das Rektum, die Harnröhre, den Nasenraum, die Vagina, das Ohrloch, die Mundhöhle und den Mund.
  • Es ist bevorzugt, dass der pH-Wert der antibakteriellen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung und der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung 3,5 bis 10 beträgt. Wenn die erfindungsgemäße wässrige pharmazeutische Zusammensetzung als ophthalmische Lösung verwendet wird, ist es bevorzugt, dass der pH-Wert 4,5 oder mehr beträgt. Wenn der pH-Wert weniger als 4,5 beträgt, kann die Augenreizung zu stark werden. Mehr bevorzugt beträgt der pH-Wert 5,5 bis 8.
  • Um den pH-Wert einzustellen, können pharmazeutisch verträgliche pH-Einstellmittel verwendet werden, und Beispiele dafür umfassen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Borsäure, Phosphorsäure und Essigsäure, und Basen, wie z. B. Natriumhydroxid, Monoethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin.
  • Die antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung und die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls ferner einen Puffer, ein Salz, ein Konservierungsmittel und ein Solubilisierungsmittel enthalten, die pharmazeutisch verträglich sind.
  • Als das vorstehend genannte Konservierungsmittel können z. B. Invertseifen, wie z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Chlorhexidingluconat, Parabene, wie z. B. Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben und Butylparaben, Alkohole, wie z. B. Chlorbutanol, Phenylethylalkohol und Benzylalkohol, organische Säuren, wie z. B. Natriumdehydroacetat, Sorbinsäure und Kaliumsorbat und Salze davon verwendet werden. Darüber hinaus können zweckmäßig ein grenzflächenaktives Mittel und ein Chelatisierungsmittel zugesetzt werden. Diese Bestandteile werden im Allgemeinen in einem Bereich von 0,001 bis 2 w/v%, vorzugsweise von 0,002 bis 1 w/v% eingesetzt.
  • Beispiele für den vorstehend genannten Puffer umfassen Alkalimetallsalze von Säuren, wie z. B. Phosphorsäure, Borsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure und Kohlensäure, Aminosäuren, wie z. B. Glutaminsäure, ε-Aminocapronsäure, Asparaginsäure, Glycin, Arginin und Lysin, Taurin und Tris(hydroxymethylamino)methan. Diese Puffer werden der Zusammensetzung in einer Menge zugesetzt, die erforderlich ist, um den pH-Wert der Zusammensetzung bei 3,5 bis 10 zu halten.
  • Beispiele für das vorstehend genannte Solubilisierungsmittel umfassen Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl und Cyclodextrin, und sie werden in einem Bereich von 0 bis 15 w/v% verwendet.
  • Das Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung und der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist nicht speziell beschränkt. Beispielsweise werden ein Citrat und Polyethylenglycol sterilem gereinigten Wasser zugesetzt, um sie zu lösen, dann wird der pH-Wert der Lösung mit einem pH-Einstellmittel eingestellt, ein pharmazeutisches Mittel als Wirkstoff und gegebenenfalls ein Konservierungsmittel werden zugesetzt, eine Lösung, die durch vorheriges Lösen von Methylcellulose in sterilem gereinigten Wasser erhalten worden ist, wird zugesetzt, der pH-Wert wird erneut eingestellt, es wird mit sterilem gereinigten Wasser aufgefüllt und das Gemisch wird unter Eiskühlung gerührt. Danach werden gegebenenfalls verschiedene Zusätze, wie z. B. ein Puffer, ein Salz und ein Konservierungsmittel zugesetzt. Wenn ein pharmazeutisches Mittel schlecht löslich oder unlöslich ist, wird es durch Suspendieren oder Solubilisieren mit einem Solubilisierungsmittel verwendet.
  • Gemäß der antibakteriellen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung und der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann die Gelierungstemperatur selbst dann ausreichend gesenkt werden, wenn antibakterielle Chinolon-Mittel, wie z. B. Ofloxacin, als Wirkstoff verwendet werden, und eine Verstärkung der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels, eine Verminderung der Dosis eines pharmazeutischen Mittels und die Verminderung der Anzahl der Verabreichungsvorgänge eines pharmazeutischen Mittels können erwartet werden. Insbesondere war in letzter Zeit das Auftreten resistenter Bakterien für synthetische antibakterielle Mittel problematisch und daher wird die vorliegende Erfindung zweckmäßig verwendet, wenn ein Wirkstoff ein synthetisches antibakterielles Mittel ist, da ein antibakterielles Mittel gewünscht ist, das eine starke Wirksamkeit in einer kurzen Zeit zeigt.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Beispiele detaillierter beschrieben.
  • Testbeispiel 1
  • [Gelierungsverhalten eines OFLX-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparats]
  • Methylcellulose (von Shin-Etsu Chemical hergestellt, Metolose (eingetragene Marke) SM-4, die Viskosität einer 2 w/v%-igen wässrigen Lösung bei 20°C beträgt 3,2 bis 4,8 mPa·s) und Polyethylenglycol (Macrogol 4000, von NOF Corporation hergestellt) wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt, um die Bestandteile zu dispergieren. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge an Ofloxazin (OFLX, Endeinbringmenge 0,3 w/v%) zugesetzt und unter Rühren darin dispergiert. Diesem wurde nach und nach unter Rühren 1N HCl zugesetzt, bis das Ganze klar wurde. Ferner wurde 1N HCl zugesetzt, der pH-Wert wurde auf 6,5 eingestellt und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende 0,3 w/v% OFLX-Präparat herzustellen.
  • Separat wurde ein thermisch gelierendes 0,3 w/v% OFLX-Präparat für einen Vergleich in der gleichen Weise wie das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße thermisch gelierende Präparat hergestellt, jedoch wurde bezüglich der Methylcellulose SM-15 (von Shin-Etsu Chemical hergestellt, Metolose (eingetragene Marke) SM-15, die Viskosität einer 2 w/v%-igen wässrigen Lösung bei 20°C beträgt 13 bis 18 mPa·s) anstelle von SM-4 verwendet.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität des hergestellten thermisch gelierenden Präparats wurde untersucht, um die Viskosität und die Gelierungstemperatur bei 20°C zu erhalten. Zusätzlich wurde bezüglich des erfindungsgemäßen thermisch gelierenden Präparats eine Temperatur erhalten, bei der die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr betrug. Wenn die Viskosität 100 mPa·s oder mehr beträgt, kann die Zusammensetzung selbst dann für eine lange Zeit auf der Oberfläche von Augen gehalten werden, wenn sie als ophthalmische Lösung verwendet wird.
  • Die Messung der Viskosität des thermisch gelierenden Präparats wurde wie folgt durchgeführt. Das hergestellte OFLX-TG wurde in einem Edelstahlbecher für ein B-Typ-Viskosimeter angeordnet und der Becher wurde 3 min in einem Wasserbad stehengelassen, das bei einer vorgeschriebenen Temperatur gehalten wurde. Sofort nach dem Stehenlassen wurde ein Rotor des B-Typ-Viskosimeters gedreht und die Viskosität 2 min nach dem Beginn der Drehung des Rotors wurde gemessen. Die Viskosität des hergestellten OFLX-TG bei jeder Temperatur wurde gemessen und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 1 zeigt die Formulierung des hergestellten Präparats, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Die Viskosität bei 20°C war bei dem erfindungsgemäßen thermisch gelierenden Präparat unter Verwendung von SM-4 bei jeder Formulierung niedriger und es wurde gezeigt, dass das erfindungsgemäße thermisch gelierende Präparat dahingehend besser ist als das thermisch gelierende Präparat für einen Vergleich, dass das Präparat einfach gehandhabt werden kann und das klebrige Gefühl beim Aufbringen eines Präparats auf die Augen gering ist.
  • Zusätzlich wurde gezeigt, dass das erfindungsgemäße thermisch gelierende Präparat, bei dem SM-4 eingesetzt wird, verglichen mit dem gelierenden Präparat für einen Vergleich, bei dem SM-15 eingesetzt wird, eine niedrigere Gelierungstemperatur aufweist, und es wurde gefunden, dass das erfindungsgemäße thermisch gelierende Präparat durch die Körpertemperatur einfacher geliert wird. Tabelle 1
    Beispiel Vergleichsbeispiel
    1 2 3 4 5 1 2 3
    SM-4 (w/%) 3 3 3,5 4 4 -
    SM-15 (w/v%) Macrogol 4000 (w/v%) Natriumcitrat (w/v%) - 3 3 3,5
    2 4 2 2 4 2 4 2
    3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) Gelierungstemperatur (°C) Temperatur (°C), bei der >100 mPa·s erreicht werden 12,9 12,1 13,4 15,3 19,6 55,5 63,6 70,8
    22 22 22 22 20 30 22 26
    30 28 30 28 26
  • Testbeispiel 2
  • [Gelierungsverhalten eines LVFX-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparats]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge an Levofloxazin (LVFX, Endeinbringmenge 0,5 w/v%) zugesetzt und unter Rühren dispergiert. Diesem wurde 1N NaOH zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,8 einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende 0,5 w/v% LVFX-Präparat herzustellen.
  • Als Kontrolle wurde steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, 6,0 g SM-4 zugesetzt und das SM-4 wurde durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass der Bestandteil einheitlich dispergiert worden ist, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurden 0,5 g Levofloxacin zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N NaOH zur Einstellung des pH-Werts auf 7,8 zugesetzt und steriles gereinigtes Wasser wurde einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt, um das thermisch gelierende 0,5 w/v% LVFX-Präparat für einen Vergleich herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der hergestellten thermisch gelierenden Präparate wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 2 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Das erfindungsgemäße LVFX-enthaltende thermisch gelierende Präparat weist eine Viskosität bei 20°C von weniger als 100 mPa·s auf und ist daher einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass es bei 30°C oder weniger geliert.
  • Andererseits weist das LVFX-enthaltende thermisch gelierende Präparat für einen Vergleich, das nur SM-4 enthält, eine Gelierungstemperatur von 36°C auf, obwohl die Einbringmenge von SM-4 eine hohe Konzentration von 6,0 w/v% ist. Darüber hinaus beträgt die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, 40°C oder mehr, und folglich wurde gezeigt, dass das thermische Gelierungsverhalten nicht so gut ist. Tabelle 2
    Beispiel Vergleichsbeispiel
    6 7 8 9 4
    SM-4 (w/v%) Macrogol 4000 (w/v%) Natriumcitrat (w/v%) 3 3 4 4 6
    2 4 2 4 -
    3,5 3,5 3,5 3,5 -
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) Gelierungstemperatur (°C) Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 9,6 12 15,5 20,4 27,6
    24 22 22 20 36
    32 30 28 28 > 40
  • Testbeispiel 3
  • [Gelierungsverhalten eines Moxifloxacinhydrochlorid-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparats]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge an Moxifloxacinhydrochlorid zugesetzt und unter Rühren darin dispergiert. Diesem wurde 1N NaOH zugesetzt, um den pH-Wert auf einen vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende Moxifloxacinhydrochlorid-Präparat herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der hergestellten thermisch gelierenden Präparate wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 3 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Bei allen erfindungsgemäßen thermisch gelierenden Moxifloxacinhydrochlorid-Präparaten beträgt die Viskosität bei 20°C weniger als 100 mPa·s und daher ist das Präparat einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass das Präparat bei einer Temperatur von Körpertemperatur oder weniger geliert. Tabelle 3
    Beispiel
    10 11
    Pharmazeutisches Mittel Konzentration (w/v%) Moxifloxacinhydrochlorid
    0,32 0,32
    SM-4 (w/v%) 2,8 3,6
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 3,53
    HCl geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge
    pH 7,2 7,2
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 9,8 18,9
    Gelierungstemperatur (°C) 24 22
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 32 26
  • Testbeispiel 4
  • [Verschiedene synthetische antibakterielle Mittel enthaltende, thermisch gelierende Präparate]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Zitronensäure nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge eines synthetischen antibakteriellen Mittels zugesetzt und unter Rühren gelöst.
  • Diesem wurde 1N NaOH zugesetzt, um den pH-Wert auf einen vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende synthetisches antibakterielles Mittelenthaltende Präparat herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der hergestellten thermisch gelierenden Präparate wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 4 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Bei allen erfindungsgemäßen thermisch gelierenden synthetisches antibakterielles Mittelenthaltenden Präparaten beträgt die Viskosität bei 20°C weniger als 100 mPa·s und daher ist das Präparat einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass das Präparat bei einer Temperatur von Körpertemperatur oder weniger geliert. Tabelle 4
    Beispiel
    12 13 14 15 16
    Pharmazeutisches Mittel CPFX-HCl NFLX LFLX-HCl Gatifloxacin
    Konzentration (w/v%) 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
    SM-4 (w/v%) 6,0 6,0 6,0 4,0 2,8
    Macrogol 4000 (w/v%) 3,0 3,0 4,0 4,0 4,0
    Zitronensäure (w/v%) 2,3 2,3 - 2,3 2,3
    NaOH geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 5,3 5,3 6,0 5,0 5,0
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 42,0 37,2 36,0 17,3 11,3
    Gelierungstemperatur (°C) 22 24 32 22 24
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 28 28 40 28 30
    • CPFX-HCl: Ciprofloxacinhydrochlorid
    • NFLX: Norfloxacin
    • LFLX-HCl: Lomefloxacinhydrochlorid
  • Testbeispiel 5
  • [Verschiedene Glaukombehandlungsmittel-enthaltende, thermisch gelierende Präparate]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Zitronensäure oder Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge eines Glaukombehandlungsmittels (pharmazeutische Mittel, die in der Tabelle 5 gezeigt sind, mit der Ausnahme von Isopropylunoproston und Nipradilol) zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N NaOH oder 1N HCl zugesetzt, um den vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende Glaukombehandlungsmittel-enthaltende Präparat herzustellen.
  • Darüber hinaus wurden 2,8 g SM-4 und 2,0 g Macrogol 4000 gemischt, 70 ml steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurden zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurden 3,53 g Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N HCl zugesetzt, um den pH- Wert auf 6,5 einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem Volumen von 100 ml zugesetzt, um die thermisch gelierende Basis herzustellen. Separat wurden 50 ml ophthalmische Rescula (eingetragene Marke)-Lösung (von Ueno Fine Chemicals hergestellt) gefriergetrocknet. Dieser wurden 50 ml der vorstehend beschriebenen thermisch gelierende Basis zugesetzt und unter Rühren und Eiskühlung gelöst, um ein Isopropylunoprostonenthaltendes thermisch gelierendes Präparat herzustellen.
  • Ferner wurden SM-4 (4,0 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) gemischt, 70 ml steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurden zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde Natriumcitrat (3,53 g) nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N HCl zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,0 einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde 100 ml zugesetzt, um die thermisch gelierende Basis herzustellen. Separat wurden 50 ml ophthalmische Hypadil Kowa (eingetragene Marke)-Lösung (von Kowa hergestellt) gefriergetrocknet. Dieser wurden 50 ml der vorstehend beschriebenen thermisch gelierenden Basis zugesetzt und unter Rühren und Eiskühlung gelöst, um ein Nipradilol-enthaltendes thermisch gelierendes Präparat herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität des hergestellten thermisch gelierenden Präparats wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 5 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Bei allen erfindungsgemäßen thermisch gelierenden Glaukombehandlungsmittel-enthaltenden Präparaten beträgt die Viskosität bei 20°C weniger als 100 mPa·s und daher ist das Präparat einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass das Präparat bei einer Temperatur von Körpertemperatur oder weniger geliert. Tabelle 5
    Beispiel
    17 18 19 20 21 22 23
    Pharmazeutisches Mittel Konzentration (w/v%) Carteololhydrochlorid Betaxololhydrochlorid Timololmaleat
    1,0 1,0 0,56 0,56 0,68 0,68 0,68
    SM-4 (w/v%) 4,0 4,0 4,0 2,8 4,0 2,8 4,0
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 -
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 2,0 3,53 3,53 3,5 3,53 3,5
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 7,0 7,0 7,2 7,2 7,0 7,0 7,0
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 18,3 17,6 17,3 11,5 20,6 12,6 13,0
    Gelierungstemperatur (°C) 20 26 20 24 20 24 24
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 28 32 26 30 24 30 30
    Beispiel
    24 25 26 27
    Pharmazeutisches Mittel Pilocarpinhydrochlorid Isopropyl-unoproston Nipradirol
    Konzentration (w/v%) 1,0 1,0 0,12 0,25
    SM-4 (w/v%) 5,5 4,0 2,8 4,0
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0 2,0 4,0
    Natriumcitrat (w/v%) - 3,53 3,53
    Zitronensäure (w/v%) 2,3 2,3 -
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 5,5 5,0 6,5 7,0
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 31,6 18,4 9,8 22,4
    Gelierungstemperatur (°C) 22 24 26 22
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa· s erreicht werden 28 32 32 28
  • Testbeispiel 6
  • [Gelierungsverhalten von verschiedenen, nicht-steroides entzündungshemmendes Mittel-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Eine vorgeschriebene Menge an entzündungshemmendem Mittel wurde zugesetzt und darin gelöst, worauf gut gemischt wurde. Ferner wurde 1N NaOH oder 1N HCl zugesetzt, um einen vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zuge setzt, um das erfindungsgemäße nicht-steroides entzündungshemmendes Mittel-enthaltende, thermisch gelierende Präparat herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der hergestellten thermisch gelierenden Präparate wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 6 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Bei allen erfindungsgemäßen nicht-steroides entzündungshemmendes Mittel-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten beträgt die Viskosität bei 20°C weniger als 100 mPa·s und daher ist das Präparat einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass das Präparat bei einer Temperatur von Körpertemperatur oder weniger geliert. Tabelle 6
    Beispiel
    28 29 30 31 32 33
    Pharmazeutisches Mittel Bromfenacnatrium PranoDrofen Diclofenacnatrium
    Konzentration (w/v%) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
    SM-4 (w/v%) 4,0 2,8 4,0 2,8 2,8 2,8
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 2,0
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 3,53 3,53 3,53 3,53 3,53
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 8,3 8,3 7,5 7,5 6,8 6,8
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 17,2 9,5 18,9 10,3 11,8 5,3
    Gelierungstemperatur (°C) 20 22 20 22 22 24
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 26 30 26 30 28 32
  • Testbeispiel 7
  • [Gelierungsverhalten von verschiedenen, antiallergisches Mittel-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge an antiallergischem Mittel zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde 1N NaOH oder 1N HCl zugesetzt, um einen vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße antiallergisches Mittel-enthaltende, thermisch gelierende Präparat herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der hergestellten thermisch gelierenden Präparate wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 7 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Bei allen erfindungsgemäßen antiallergisches Mittel-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten beträgt die Viskosität bei 20°C weniger als 100 mPa·s und daher ist das Präparat einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass das Präparat bei einer Temperatur von Körpertemperatur oder weniger geliert. Tabelle 7
    Beispiel
    34 35 36 37 38
    Pharmazeutisches Mittel Ketotifenfumarat Acitazanolast Dinatriumcromoglicat Tranilast
    Konzentration (w/v%) 0,069 0,1 0,75 0,75 0,5
    SM-4 (w/v%) 4,0 2,8 2,8 6,0 6,0
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0 4,0 6,0 6,0
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 3,53 3,0 -
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 6,5 7,0 7,0 7,0 7,5
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 18,9 11,0 11,4 54,6 50,3
    Gelierungstemperatur (°C) 20 26 24 26 26
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 26 34 32 32 32
  • Testbeispiel 8
  • [Gelierungsverhalten von verschiedenen, steroides entzündungshemmendes Mittel-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge an Betamethasonnatriumphosphat zugesetzt und unter Rühren gelöst. 1N NaOH oder 1N HCl wurde zugesetzt, um auf einen pH-Wert von 8,0 einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende Betamethasonnatriumphosphat-enthaltende, thermisch gelierende Präparat herzustellen.
  • Darüber hinaus wurden SM-4 und Macrogol 4000 in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N NaOH oder 1N HCl zugesetzt, um einen vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um die thermisch gelierende Basis herzustellen. Dieser wurde eine vorgeschriebene Menge an Fluormetholon oder Prednisolonacetat zugesetzt und die Bestandteile wurden einheitlich dispergiert, um das erfindungsgemäße steroides entzündungshemmendes Behandlungsmittel-enthaltende, thermisch gelierende Präparat herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der hergestellten thermisch gelierenden Präparate wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 8 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Bei allen erfindungsgemäßen steroides entzündungshemmendes Behandlungsmittelenthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten beträgt die Viskosität bei 20°C weniger als 100 mPa·s und daher ist das Präparat einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass das Präparat bei einer Temperatur von Körpertemperatur oder weniger geliert. Tabelle 8
    Beispiel
    39 40 41 42 43 44
    Pharmazeutisches Mittel Betamethasonnatriumphosphat Prednisolonacetat Fluormetolon
    Konzentration (w/v%) 0,01 0,01 0,11 0,11 0,1 0,1
    SM-4 (w/v%) 2,8 4,0 2,8 4,0 2,8 4,0
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 3,53 3,53 3,53 3,53 3,53
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 8,0 8,0 6,0 6,0 7,0 7,0
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 10,4 18,9 10,2 20,3 12,2 19,1
    Gelierungstemperatur (°C) 22 20 22 20 22 20
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 30 26 30 26 28 26
  • Testbeispiel 9
  • [Gelierungsverhalten von verschiedene Mittel-enthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat oder Zitronensäure nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge an Fluorescein-Natrium, Gentamicinsulfat oder Pirenoxin zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N oder 5N NaOH oder 1N HCl zugesetzt, um einen vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße pharmazeutisches Mittel-enthaltende, thermisch gelierende Präparat herzustellen.
  • Darüber hinaus wurden SM-4 und Macrogol 4000 in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat oder Zitronensäure nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N NaOH oder 1N HCl zugesetzt, um einen vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um die thermisch gelierende Basis herzustellen. Dieser wurde eine vorgeschriebene Menge an Cyclosporin A oder Aciclovir zugesetzt und einheitlich darin dispergiert, um das erfindungsgemäße pharmazeutisches Mittel-enthaltende, thermisch gelierende Präparat herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der hergestellten thermisch gelierenden Präparate wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 9 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Bei allen erfindungsgemäßen, verschiedene pharmazeutische Mittel enthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten beträgt die Viskosität bei 20°C weniger als 100 mPa·s und daher ist das Präparat einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass das Präparat bei einer Temperatur von Körpertemperatur oder weniger geliert. Tabelle 9
    Beispiel
    45 46 47
    Pharmazeutisches Mittel Konzentration (w/v%) Fluorescein-natrium 0,01 Gentamicin-sulfat 0,3 (Titer) Pirenoxin 0,005
    SM-4 (w/v%) 3,2 3,2 6,5
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0 3,0
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 3,53 -
    Zitronensäure (w/v%) - 2,3
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 7,4 7,0 4,0
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 13,1 11,8 55,7
    Gelierungstemperatur (°C) 22 22 24
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 28 28 28
    Beispiel
    48 49
    Pharmazeutisches Mittel Konzentration (w/v%) Cyclosporin A 0,1 Aciclovir 3,0
    SM-4 (w/v%) 3,2 2,8
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 3,53
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge
    pH 7,0 7,0
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 12,6 12,3
    Gelierungstemperatur (°C) 22 20
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 28 30
  • Testbeispiel 10
  • [Gelierungsverhalten eines thermisch gelierenden Präparats, das 2 oder mehr pharmazeutische Mittel enthält]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat oder Zitronensäure nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde eine vorgeschriebene Menge eines pharmazeutischen Mittels zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N NaOH oder 1N HCl zugesetzt, um einen vorgeschriebenen pH-Wert einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem vorgeschriebenen Volumen zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende Präparat, das 2 oder mehr pharmazeutische Mittel enthält, herzustellen.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der hergestellten thermisch gelierenden Präparate wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 10 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Bei allen erfindungsgemäßen, verschiedene pharmazeutische Mittel enthaltenden, thermisch gelierenden Präparaten beträgt die Viskosität bei 20°C weniger als 100 mPa·s und daher ist das Präparat einfach handhabbar, und es wurde gezeigt, dass das Präparat bei einer Temperatur von Körpertemperatur oder weniger geliert. Tabelle 10
    Beispiel
    Pharmazeutisches Mittel 50 0,1 w/v% Dichlofenacnatrium 0,5 w/v% LVFX - 51 0,1 w/v% Dichlofenacnatrium 0,5 w/v% LVFX 0,1 w/v% Betamethasonnatriumphosphat 52 0,5 w/v% Tropicamid 0,5 w/v% Phenylephrinhydrochlorid -
    SM-4 (w/v%) 2,8 3,2 5,0
    Macrogol 4000 (w/v%) 4,0 4,0 4,0
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 3,53 -
    Zitronensäure (w/v%) - 2,3
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 7,5 7,0 5,5
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 8,4 11,8 23,8
    Gelierungstemperatur (°C) 24 22 24
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden 30 28 30
  • Testbeispiel 11
  • [Test bezüglich der Viskositätsanstiegsgeschwindigkeit (thermische Gelierungsgeschwindigkeit)]
  • Eine vorgeschriebene Menge an SM-4 und 2,0 g Macrogol 4000 wurden gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile ein heitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge an Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und darin gelöst. Ferner wurden 0,3 g OFLX zugesetzt und einheitlich darin dispergiert. Diesem wurde 1N HCl nach und nach unter Rühren zugesetzt, bis das OFLX gelöst war. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Lösung klar wurde, wurde der pH-Wert mit 1N HCl auf 6,5 eingestellt und steriles gereinigtes Wasser wurde einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende OFLX-enthaltende Präparat (OFLX-TG) herzustellen.
  • Als Vergleich wurden eine vorgeschriebene Menge an SM-15 und 4,0 g Macrogol 4000 gemischt und die gleichen Vorgänge wie für das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße OLFX-TG wurden durchgeführt, um OLFX-TG für einen Vergleich herzustellen.
  • Das hergestellte OLFX-TG wurde bei einer konstanten Temperatur gehalten und die Beziehung zwischen der Verweilzeit und der Viskosität wurde untersucht. Die Messung der thermischen Gelierungsgeschwindigkeit von OLFX-TG wurde in der folgenden Weise durchgeführt.
  • Das hergestellte OLFX-TG wurde in einem Edelstahlbecher für einen B-Typ-Viskosimeter angeordnet und der Becher wurde in ein bei 30°C oder 34°C gehaltenes Wasserbad eingesetzt. Sofort wurde ein Rotor des B-Typ-Viskosimeters gedreht und die Viskosität wurde alle 30 s vom Beginn der Drehung des Rotors gemessen. Der Zeitpunkt, bei dem die Viskosität am niedrigsten wurde, wurde als die Gelierungsinitiierungszeit betrachtet, und die Viskosität wurde 5 min nach der Gelierungsinitiierung gemessen. Daraus wurde die Viskosität, die 5 min nach der Gelierungsinitiierung vorlag, erhalten, und ferner wurde der Viskositätsanstieg pro Minute erhalten, was als die thermische Gelierungsgeschwindigkeit betrachtet wurde.
  • Die Tabelle 11 zeigt die OLFX-TG-Formulierung und die thermische Gelierungsgeschwindigkeit bei 30°C oder 34°C. Als Ergebnis wurde bei jedweder Formulierung gezeigt, dass das erfindungsgemäße thermisch gelierende Präparat unter Verwendung von SM-4 verglichen mit einem Präparat für einen Vergleich eine hohe thermische Gelierungsgeschwindigkeit aufweist. Beispielsweise wird in dem Fall einer ophthalmischen Lösung eine aufgebrachte Lösung eines pharmazeutischen Mittels schnell von der Oberfläche der Augen entfernt. Daher ist eine ophthalmische Lösung, die so schnell wie möglich auf der Oberfläche von Augen geliert, ein mehr bevorzugtes thermisch gelierendes Präparat, da die Entfernungsgeschwindigkeit einer Lösung eines pharmazeutischen Mittels niedriger ist. Es wurde gezeigt, dass das erfindungsgemäße thermisch gelierende Präparat unter Verwendung von SM-4 vergli chen mit dem thermisch gelierenden Präparat für einen Vergleich eine hohe thermische Gelierungsgeschwindigkeit aufweist und folglich ein mehr bevorzugtes Präparat ist. Tabelle 11
    Beispiel Vergleichsbeispiel 1
    53 54 5 6
    OFLX (w/v%) 0,3 0,3 0,3 0,3
    SM-4 (w/v%) 2,3 2,5 -
    SM-15 (w/v%) - 2,3 2,5
    Macrogol 4000 (w/v%) 2,0 2,0 2,0 2,0
    Natriumcitrat (w/v%) 3,53 2,5 3,53 2,5
    HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 6,5 6,5 6,5 6,5
    Thermische Gelierungsrate Viskosität 30°C (mPa·s/min) 1,7 0,2 0,3 0,1
    34°C (mPa·s/min) 11,4 1,7 6,3 0,5
  • Referenzbeispiel
  • [Gelierungsverhalten einer thermisch gelierenden Basis, die eine von Zitronensäure verschiedene Säure enthält]
  • SM-4 und Macrogol 4000 wurden in der vorgeschriebenen Menge gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde die vorgeschriebene Menge einer jeden von verschiedenen Säuren, die in der Tabelle 12 gezeigt sind, nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurde, nachdem der pH-Wert mit 1N NaOH oder 1N HCl auf 7,5 eingestellt worden ist, ein vorgeschriebenes Volumen an sterilem gereinigten Wasser zugesetzt, um jeweils die thermisch gelierende Basis, die jeweils eine andere Säure enthält, der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Separat wurde eine thermisch gelierende Basis für einen Vergleich, die keine Säure enthielt, gemäß der gleichen Weise wie für die thermisch gelierende Basis, die jeweils eine der vorstehend genannten verschiedenen Säuren enthält, hergestellt.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität der jeweils hergestellten thermisch gelierenden Basis wurde untersucht, und die Viskosität bei 20°C, die Gelierungstemperatur und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, wurden erhalten.
  • Die Tabelle 12 zeigt Formulierungen der hergestellten Präparate, die Viskositäten bei 20°C, die Gelierungstemperaturen und die Temperaturen, bei denen die Viskosität des Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt.
  • Verglichen mit dem thermisch gelierenden Präparat für einen Vergleich, das keine Säure enthält, wurde gezeigt, dass die thermisch gelierende Base, die jeweils die in der Tabelle 12 gezeigten Säuren enthält, eine niedrigere Gelierungstemperatur und eine niedrigere Temperatur aufweist, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, und es sich folglich um ein Präparat handelt, das leicht geliert. Aufgrunddessen wurde vorgeschlagen, dass dann, wenn das thermisch gelierende Präparat unter Verwendung der thermisch gelierenden Base, die jeweils die in der Tabelle 12 gezeigte Säure enthält, verabreicht wird, eine höhere Bioverfügbarkeit erhalten wird. Tabelle 12
    Art der Säure Konzentration (w/v%) Asparaginsäure Natriumglutamat Natriumlactat Natriumgluconat -
    3,0 3,0 2,9 2,6 -
    SM-4 (w/v%) 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
    PEG4000 (w/v%) 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 51,5 43,6 57,0 49,5 44,0
    Gelierungstemperatur (°C) < 25 < 25 < 25 < 25 32
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden < 29 < 29 < 29 < 29 40
    Art der Säure Konzentration (w/v%) Bernsteinsäure Maleinsäure Natriumfumarat -
    2,3 2,3 2,7 -
    SM-4 (w/v%) 4,0 4,0 4,0 4,0
    PEG4000 (w/v%) 4,0 4,0 4,0 4,0
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Men-ge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge geeignete Men-ge
    pH 7,5 7,5 7,5 7,5
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 22,5 18,1 34,7 16,3
    Gelierungstemperatur (°C) <25 < 25 < 25 34
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden < 29 < 29 < 29 > 40
    Art der Säure Konzentration (w/v%) Natriummalat Natriumtartrat -
    3,1 3,0 -
    SM-4 (w/v%) 3,6 3,6 3,6
    SM-100 (w/v%) 0,4 0,4 0,4
    PEG4000 (w/v%) 4,0 4,0 4,0
    NaOH, HCl geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    Wasser geeignete Menge geeignete Menge geeignete Menge
    pH 7,5 7,5 7,5
    Viskosität bei 20°C (mPa·s) 28,5 39,1 44,0
    Gelierungstemperatur (°C) < 25 < 25 29
    Temperatur (°C), bei der > 100 mPa·s erreicht werden < 29 < 29 35
  • Testbeispiel 12
  • [Verfahren zur Herstellung eines Präparats]
  • SM-4 (4,0 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) wurden gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde Natriumcitrat (3,53 g) nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurden 0,5 g Levofloxacin (LVFX) zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N NaOH zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,8 einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt, um das erfindungsgemäße thermisch gelierende LVFX-Präparat (LVFX-TG) herzustellen.
  • Zum Vergleich wurden 1,5 g SM-15, 0,4 g Metolose (eingetragene Marke) SM-400 (Methylcellulose, von Shin-Etsu Chemical Industries hergestellt, deren Viskosität einer 2 w/v%igen wässrigen Lösung bei 20°C 350 bis 550 mPa·s beträgt) und 4,0 g Macrogol 4000 gemischt und die gleichen Vorgänge wie diejenigen für das vorstehend beschriebene, vorliegende LVFX-TG wurden durchgeführt, um LVFX-TG für einen Vergleich zu erhalten.
  • Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Viskosität bei dem hergestellten LVFX-TG wurde untersucht. Bei dem erfindungsgemäßen LVFX-TG betrug die Viskosität bei 20°C 19,3 mPa·s, die Gelierungstemperatur betrug 22°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, betrug 26°C. Andererseits betrugen bei dem LVFX-TG für einen Vergleich die Viskosität bei 20°C 38,1 mPa·s, die Gelierungstemperatur 30°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, 34°C.
  • Test zur Untersuchung des Übergangs einer LVFX-TG-Lösung oder einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung in der Bindehaut und den wässrigen Humor von Kaninchen
  • Jeweils 50 μl der hergestellten LVFX-TG-Lösung oder ophthalmischen CRAVIT-Lösung (von Santen Pharmaceutical Co., Ltd. hergestellt, die 0,5% LVFX enthält) wurden japanischen weißen Kaninchen (männlich, Körpergewicht: 2,3 bis 2,8 kg) verabreicht, und dann wurden die LVFX-Konzentrationen in der Bindehaut und dem wässrigen Humor 1, 2 und 4 Stunde(n) nach der Verabreichung bestimmt.
  • Die Konzentration von LVFX in der Bindehaut wurde wie folgt erhalten. Die entnommene Bindehaut wurde in ein Speichelröhrchen, das physiologische Kochsalzlösung enthielt, überführt, und die Bindehaut wurde durch Inversionsrühren gewaschen. Die gewaschene Bindehaut wurde homogenisiert, LVFX wurde mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und mittels HPLC bestimmt.
  • Die Konzentration von LVFX in wässrigem Humor wurde durch Filtrieren des wässrigen Humors mit einem Filter und Analysieren des Filtrats mittels HPLC erhalten.
  • Die resultierenden LVFX-Konzentrationen in der Bindehaut und im wässrigen Humor sind in den Tabellen 13 bzw. 14 gezeigt.
  • Das LVFX-TG der vorliegenden Erfindung zeigte einen signifikant höheren Wert der LVFX-Konzentration in der Bindehaut zu jeder Zeit 1, 2 und 4 Stunde(n) nach der Verabreichung, und zwar verglichen mit LVFX-TG für einen Vergleich und einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung. Darüber hinaus zeigte das LVFX-TG der vorliegenden Erfindung einen signifikant höheren Wert der LVFX-Konzentration in wässrigem Humor zu jeder Zeit 1, 2 und 4 Stunde(n) nach der Verabreichung, und zwar verglichen mit der ophthalmischen CRAVIT-Lösung, und zeigte einen signifikant höheren Wert 1 Stunde nach der Verabreichung verglichen mit LVFX-TG für einen Vergleich.
  • Daraus ergab sich, dass das LVFX-TG der vorliegenden Erfindung viel bessere Durchdringungseigenschaften eines pharmazeutischen Mittels in Augengewebe aufweist als das LVFX-TG, das gemäß dem japanischen Patent Nr. 2729859 hergestellt worden ist, oder eine käufliche ophthalmische Lösung, und es ist als ophthalmische Lösung bevorzugt. Tabelle 13 Konzentration von LVFX in der Bindehaut nach der Verabreichung einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Levofloxacin (LVFX)-Gels oder einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung an Albino-Kaninchen (μg/g, n = 4 bis 6)1)
    ophthalmische Lösung Stunden nach der Verabreichung
    1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden
    LVFX-TG der vorlie- Durchschnitt 9,10**## 1,18*# 0,46*##
    genden Erfindung ± Standardabweichung 3,74 0,66 0,25
    LVFX-TG für einen Durchschnitt 1,40 0,18 0,08
    Vergleich ± Standardabweichung 0,66 0,02 0,06
    ophthalmische Durchschnitt 1,46 0,17 0,12
    CRAVIT-Lösung ±Standardabweichung 1,14 0,06 0,08
    • 1) 50 μl von jedweder von drei Arten verschiedener ophthalmischer LVFX-Lösungen wurden in das rechte Auge des gleichen Kaninchen verabreicht und 50 μl einer ophthalmischen LVFX-Lösung, die von derjenigen für das rechte Auge verschieden war, wurde in das linke Auge verabreicht.
    • *: p < 0,05, **: p < 0,01 (LVFX-TG der vorliegenden Erfindung gegen eine ophthalmische CRAVIT-Lösung)
    • #: p < 0,05, ##: p < 0,01 (LVFX-TG der vorliegenden Erfindung gegen LVFX-TG für einen Vergleich) Tukey-Kramer-Test
    Tabelle 14 Konzentration von LVFX in wässrigem Humor nach der Verabreichung einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Levofloxacin (LVFX)-Gels oder einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung an Albino-Kaninchen (μg/ml, n = 5 bis 6)1)
    Ophthalmische Lösung Stunden nach der Verabreichung
    1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden
    LVFX-TG der vorliegenden Erfindung Durchschnitt 2,297**# 2,174** 0,509*
    ± Standardabweichung 0,614 0,885 0,243
    LVFX-TG für einen Vergleich Durchschnitt 1,538 1,495 0,297
    ± Standardabweichung 0,407 0,801 0,085
    ophthalmische CRAVIT-Lösung Durchschnitt 1,341 0,710 0,231
    ± Standardabweichung 0,159 0,289 0,060
    • 1) 50 μl von jedweder von drei Arten verschiedener ophthalmischer LVFX-Lösungen wurden in das rechte Auge des gleichen Kaninchen verabreicht und 50 μl einer ophthalmischen LVFX-Lösung, die von derjenigen für das rechte Auge verschieden war, wurde in das linke Auge verabreicht.
    • *: p < 0,05, **: p < 0,01 (LVFX-TG der vorliegenden Erfindung gegen eine ophthalmische CRAVIT-Lösung)
    • #: p < 0,05, ##: p < 0,01 (LVFX-TG der vorliegenden Erfindung gegen LVFX-TG für einen Vergleich) Tukey-Kramer-Test
  • Testbeispiel 13
  • [Test zur Untersuchung des Eindringens von LVFX-enthaltenden thermisch härtenden Gelpräparaten mit unterschiedlichen Gelierungstemperaturen in Kaninchenaugengewebe]
  • Verfahren zur Herstellung eines Präparats
  • SM-4 (4,0 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) wurden gemischt, 70 ml steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurden zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurden 3,53 g Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurden 0,5 g Levofloxacin (LVFX) zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N NaOH zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,8 einzustellen, und ein Volumen von 100 ml an sterilem gereinigten Wasser wurde zugesetzt, um das thermisch gelierende 0,5 w/v% LVFX-Präparat (LVFX-TG, Präparat A) der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Bei dem hergestellten Präparat A betrug die Viskosität bei 20°C 20,1 mPa·s, die Gelierungstemperatur betrug 20°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, betrug 26°C.
  • Separat wurden SM-4 (2,8 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) gemischt und das gleiche Verfahren wie für das vorstehend beschriebene Präparat A wurde durchgeführt, um das 0,5 w/v% LVFX-Präparat (LVFX-TG, Präparat B) der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Bei dem hergestellten Präparat B betrug die Viskosität bei 20°C 12,1 mPa·s, die Gelierungstemperatur betrug 24°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, betrug 32°C.
  • Test zur Untersuchung des Eindringens einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Levofloxacin (LVFX)-Gels oder einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung in die Oberfläche von Bindehaut, in die Bindehaut und in wässrigen Humor von Kaninchen
  • Jeweils 50 μl von zwei Formulierungen des hergestellten LVFX-TG (Präparat A und Präparat B) oder der ophthalmischen CRAVIT-Lösung (von Santen Pharmaceutical Co., Ltd. hergestellt, die 0,5% LVFX enthält) wurden japanischen weißen Kaninchen (männlich, Körpergewicht: 2,1 bis 2,6 kg) verabreicht, und dann wurden die LVFX-Konzentrationen in der Bindehaut, auf der Oberfläche der Bindehaut und in wässrigem Humor 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung bestimmt.
  • Die Konzentration von LVFX in der Bindehaut wurde in der gleichen Weise wie im Testbeispiel 12 erhalten.
  • Die Konzentration von LVFX auf der Oberfläche der Bindehaut wurde wie folgt erhalten. LVFX, das nach dem Waschen der Bindehaut in physiologischer Kochsalzlösung gelöst war, wurde mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und mittels HPLC gemessen. Dann wurde die Menge an LVFX, das in der Bindehautwaschlösung (physiologische Kochsalzlösung) gelöst war, berechnet, in die Menge pro 1 g entnommener Bindehaut umgerechnet und der resultierende Wert wurde als LVFX-Konzentration auf der Oberfläche der Bindehaut verwendet.
  • Die Konzentration von LVFX in wässrigem Humor wurde in der gleichen Weise wie diejenige des Testbeispiels 12 erhalten.
  • Die resultierenden LVFX-Konzentrationen in der Bindehaut, auf der Oberfläche von Bindehaut und in wässrigem Humor sind in den Tabellen 15, 16 bzw. 17 gezeigt. Tabelle 15 Konzentrationen in der Bindehaut nach der Verabreichung einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Levofloxacin (LVFX)-Gels oder einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung an Albino-Kaninchen (μg/g, n = 4 bis 6)
    ophthalmische Lösung Stunden nach der Verabreichung
    1 Stunde 2 Stunden
    Präparat A Durchschnitt 8,49 * 1,20 **
    ± Standardabweichung 4,84 0,54
    Präparat B Durchschnitt 10,56 ** 1,24 **
    ± Standardabweichung 4,09 0,40
    ophthalmische CRAVIT-Lösung Durchschnitt 0,18 0,12
    ± Standardabweichung 0,06 0,05
    • *: p < 0,05, **: p < 0,01 (gegen eine ophthalmische CRAVIT-Lösung) Tukey-Kramer-Test
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 15 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von LVFX in der Bindehaut 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung von Formulierungen des Präparats A und des Präparats B verglichen mit einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung zu jeder Zeit einen signifikant höheren Wert zeigten. Tabelle 16 Konzentrationen auf der Oberfläche von Bindehaut nach der Verabreichung einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Levofloxacin (LVFX)-Gels oder einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung an Albino-Kaninchen (μg/g, n = 4 bis 5)
    ophthalmische Lösung Stunden nach der Verabreichung
    1 Stunde 2 Stunden
    Präparat A Durchschnitt 6,17 0,98
    ± Standardabweichung 5,61 1,71
    Präparat B Durchschnitt 5,33 1,51
    ± Standardabweichung 2,78 1,81
    ophthalmische CRAVIT-Lösung Durchschnitt 0,58 0,20
    ± Standardabweichung 0,41 0,25
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 16 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von LVFX auf der Oberfläche von Bindehaut 1 Stunde nach der Verabreichung von Formulierungen des Präparats A und des Präparats B deutlich höhere Werte aufweisen, die dem 10,6- bzw. 9,2-fachen des Werts der ophthalmischen CRAVIT-Lösung entsprechen. Darüber hinaus zeigten sie auch 2 Stunden nach der Verabreichung deutlich höhere Werte, die dem 4,9- bzw. 7,6-fachen des Werts einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung entsprechen. Tabelle 17 Konzentrationen in wässrigem Humor nach der Verabreichung einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Levofloxacin (LVFX)-Gels oder einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung an Albino-Kaninchen (μg/ml, n = 5)
    ophthalmische Lösung Stunden nach der Verabreichung
    1 Stunde 2 Stunden
    Präparat A Durchschnitt 2,981** 1,986**
    ± Standardabweichung 0,737 0,767
    Präparat B Durchschnitt 2,361* 1,842**
    ± Standardabweichung 0,670 0,307
    ophthalmische CRAVIT-Lösung Durchschnitt 1,292 0,709
    ± Standardabweichung 0,209 0,216
    • *: p < 0,05, **: p < 0,01 (gegen eine ophthalmische CRAVIT-Lösung) Tukey-Kramer-Test
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 17 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von LVFX in wässrigem Humor 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung von Formulierungen des Präparats A und des Präparats B verglichen mit einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung zu jeder Zeit signifikant höhere Werte zeigten.
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass auf der Oberfläche von Bindehaut, in der Bindehaut und in wässrigem Humor die höhere Konzentration von LVFX über einen langen Zeitraum von 2 oder mehr Stunden verbleibt, wenn eine Formulierung von Präparat A oder von Präparat B verabreicht wird, und zwar im Vergleich zu dem Fall, bei dem eine käufliche ophthalmische Lösung von CRAVIT verabreicht wird. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Formulierungen von Präparat A und von Präparat B verglichen mit einer ophthalmischen CRAVIT-Lösung, bei der es sich um eine käufliche ophthalmische Lösung handelt, weitaus höhere antibakterielle Effekte aufweisen.
  • Testbeispiel 14
  • Test zum Prüfen des Übergangs von OFLX-enthaltenden thermisch härtenden Gelpräparaten mit unterschiedlichen Gelierungstemperaturen in Kaninchenaugengewebe
  • Verfahren zur Herstellung eines OFLX-enthaltenden thermisch gelierenden Präparats
  • SM-4 (4,0 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) wurden gemischt, 70 ml steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurden zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde Natriumcitrat (3,53 g) nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurden 0,3 g Ofloxacin (OFLX) zugesetzt und unter Rühren dispergiert. Diesem wurde nach und nach 1N HCl unter Rühren zugesetzt, bis das Ganze klar wurde. Ferner wurde 1N HCl zugesetzt, um den pH-Wert auf 6,5 einzustellen, und ein Volumen von 100 ml an sterilem gereinigten Wasser wurde zugesetzt, um das thermisch gelierende 0,3 w/v% OFLX-Präparat (OFLX-TG, Präparat C) herzustellen.
  • Bei dem hergestellten Präparat C betrug die Viskosität bei 20°C 19,3 mPa·s, die Gelierungstemperatur betrug 22°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPaμ·s oder mehr beträgt, betrug 26°C.
  • Separat wurden SM-4 (2,8 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) gemischt und das gleiche Verfahren wie für das vorstehend beschriebene Präparat C wurde durchgeführt, um das 0,3 w/v% OFLX-TG (Präparat D) zu erhalten.
  • Bei dem hergestellten Präparat D betrug die Viskosität bei 20°C 11,0 mPa·s, die Gelierungstemperatur betrug 24°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, betrug 30°C.
  • Ferner wurden als Vergleich 0,4 g SM-400, 1,5 g SM-15 und 4,0 g Macrogol 4000 gemischt und das gleiche Verfahren wie für das vorstehend beschriebene Präparat C wurde durchgeführt, um das 0,3 w/v% OFLX-TG (Vergleichspräparat E) für einen Vergleich herzustellen.
  • Bei dem hergestellten Präparat E betrug die Viskosität bei 20°C 45,0 mPa·s, die Gelierungstemperatur betrug 28°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, betrug 34°C.
  • Test zur Untersuchung des Eindringens einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Ofloxacin (OFLX)-Gels oder einer ophthalmischen TARIVID-Lösung in die Oberfläche von Bindehaut, in die Bindehaut und in wässrigen Humor von Kaninchen
  • Jeweils 50 μl von drei Formulierungen der in Beispielen hergestellten ophthalmischen Lösungen eines thermisch härtenden OFLX-Gels (Präparat C, Präparat D und Vergleichspräparat E) oder einer ophthalmischen TARIVID-Lösung (von Santen Pharmaceutical Co., Ltd. hergestellt, die 0,3% OFLX enthält) wurden japanischen weißen Kaninchen (männlich, Körpergewicht: 2,0 bis 2,6 kg) verabreicht, und die OFLX-Konzentrationen in der Bindehaut, auf der Oberfläche der Bindehaut und in wässrigem Humor wurden bei 15 min und 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung bestimmt.
  • Die Konzentrationen von OFLX in der Bindehaut, auf der Oberfläche von Bindehaut und in wässrigem Humor wurden in der gleichen Weise wie im Testbeispiel 13 erhalten.
  • Die resultierenden OFLX-Konzentrationen in der Bindehaut, auf der Oberfläche von Bindehaut und in wässrigem Humor sind in den Tabellen 18, 19 bzw. 20 gezeigt. Tabelle 18 Konzentrationen in der Bindehaut nach der Verabreichung einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Ofloxacin (OFLX)-Gels oder einer ophthalmischen TARIVID-Lösung an Albino-Kaninchen (μg/g, n = 4 bis 6)
    ophthalmische Lösung Stundennach der Verabreichung
    15 min 1 Stunde 2 Stunden
    Präparat C Durchschnitt 55,06***## 5,66* 0,76***##
    ± Standardabweichung 11,03 4,10 0,17
    Präparat D Durchschnitt 46,27**# 3,07 0,74**##
    ± Standardabweichung 25,41 3,37 0,37
    Vergleichspräparat E Durchschnitt 17,22 3,89 0,19
    ± Standardabweichung 5,68 2,84 0,10
    ophthalmische TARIVID-Lösung Durchschnitt 11,49 0,19 0,13
    ± Standardabweichung 11,97 0,10 0,09
    • *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001 (gegen eine ophthalmische TARIVID-Lösung)
    • #: p < 0,05, ##: p < 0,01 (gegen Vergleichspräparat E) Tukey-Kramer-Test
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 18 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von OFLX in der Bindehaut 15 min und 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung der Formulierung des Präparats C verglichen mit einer ophthalmischen TARIVID-Lösung zu jeder Zeit signifikant höhere Werte zeigten, und dass sie verglichen mit der Formulierung des Vergleichspräparats E 15 min und 2 Stunden nach der Verabreichung signifikant höhere Werte zeigten. Darüber hinaus zeigten die Konzentrationen von OFLX in der Bindehaut 15 min und 2 Stunden nach der Verabreichung der Formulierung des Präparats D verglichen mit der Formulierung des Vergleichspräparats E und der ophthalmischen TARIVID-Lösung signifikant höhere Werte. Tabelle 19 Konzentrationen auf der Oberfläche der Bindehaut nach der Verabreichung einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Ofloxacin (OFLX)-Gels oder einer ophthalmischen TARIVID-Lösung an Albino-Kaninchen (μg/g, n = 4 bis 6)
    ophthalmische Lösung Stunden nach der Verabreichung
    1 Stunde 2 Stunden
    Präparat C Durchschnitt 3,75 0,30
    ± Standardabweichung 4,53 0,11
    Präparat D Durchschnitt 2,93 0,69
    ± Standardabweichung 3,80 0,78
    Vergleichspräparat E Durchschnitt 1,89 0,33
    ± Standardabweichung 1,83 0,26
    ophthalmische TARIVID-Lösung Durchschnitt 0,26 0,13
    ± Standardabweichung 0,17 0,08
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 19 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von OFLX auf der Oberfläche der Bindehaut 1 Stunde nach der Verabreichung der Formulierungen des Präparats C und des Präparats D deutlich höhere Werte zeigten, die dem 14,4- bzw. 11,3-fachen des Werts einer ophthalmischen TARIVID-Lösung entsprachen. Darüber hinaus zeigten sie auch 2 Stunden nach der Verabreichung deutlich höhere Werte, die dem 2,3- bzw. 5,3-fachen der Werte einer ophthalmischen TARIVID-Lösung entsprachen Tabelle 20 Konzentrationen in wässrigem Humor nach der Verabreichung einer ophthalmischen Lösung eines thermisch härtenden Ofloxacin (OFLX)-Gels oder einer ophthalmischen TARIVID-Lösung an Albino-Kaninchen (μg/ml, n = 5 bis 6)
    ophthalmische Lösung Stundennach der Verabreichung
    15 min 1 Stunde 2 Stunden
    Präparat C Durchschnitt 0,162 1,568* 1,272*
    ± Standardabweichung 0,063 0,410 0,427
    Präparat D Durchschnitt 0,167 1,534* 1,335*
    ± Standardabweichung 0,044 0,423 0,860
    Vergleichspräparat E Durchschnitt 0,156 0,920 0,720
    ± Standardabweichung 0,047 0,510 0,344
    ophthalmische TARIVID-Lösung Durchschnitt 0,200 0,706 0,440
    ± Standardabweichung 0,088 0,160 0,078
    • *: p < 0,05 (gegen eine ophthalmische TARIVID-Lösung) Tukey-Kramer-Test
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 20 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von OFLX in wässrigem Humor 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung der Formulierungen des Präparats C und des Präparats D verglichen mit einer ophthalmischen TARIVID-Lösung signifikant höhere Werte zeigten.
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass auf der Oberfläche der Bindehaut, in der Bindehaut und in wässrigem Humor die höhere Konzentration von OFLX über einen langen Zeitraum von 2 oder mehr Stunden verbleibt, wenn Formulierungen des Präparats C oder des Präparats D verabreicht werden, und zwar im Vergleich zu dem Fall, bei dem eine käufliche ophthalmische TARIVID-Lösung verabreicht wird. Daraus ergibt sich, dass Formulierungen des Präparats C und des Präparats D verglichen mit einer ophthalmischen TARIVID-Lösung, bei der es sich um eine käufliche ophthalmische Lösung handelt, die weitaus stärkeren antibakteriellen Effekte aufweisen. Darüber hinaus zeigten Formulierungen des Präparats C und des Präparats D verglichen mit der Formulierung des Vergleichspräparats E die höheren Ofloxacinkonzentrationen auf der Oberfläche der Bindehaut, in der Bindehaut und in wässrigem Humor.
  • Testbeispiel 15
  • [Test der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels eines LVFX-enthaltenden thermisch gelierenden Präparats unter Verwendung eines experimentellen Pseudomonas aeruginosa-Keratitis-Modells bei Kaninchen]
  • Herstellung eines LVFX-enthaltenden thermisch gelierenden Präparats
  • SM-4 (4,0 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) wurden gemischt, 70 ml steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurden zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurden 3,53 g Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurden 0,5 g Levofloxacin (LVFX) zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N NaOH zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,8 einzustellen, und ein Volumen von 100 ml an sterilem gereinigten Wasser wurde zugesetzt, um das thermisch gelierende 0,5 w/v% LVFX-Präparat (LVFX-TG) der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Bei dem hergestellten LVFX-TG betrugen die Viskosität bei 20°C 19,6 mPa·s, die Gelierungstemperatur 20°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, 26°C.
  • Test der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels durch ein experimentelles Pseudomonas aeruginosa-Keratitis-Modell bei Kaninchen
  • Ein Test wurde mit weißen Hauskaninchen durchgeführt, die 11 bis 13 Wochen alt waren, und jede Testgruppe bestand aus 4 Augen. Testgruppen waren wie folgt: Eine Gruppe, bei der dreimal täglich physiologische Kochsalzlösung auf die Augen aufgebracht wurde, eine Gruppe, bei der dreimal täglich eine ophthalmische CRAVIT (eingetragene Marke)-Lösung (von Santen Pharmaceutical Co., Ltd. hergestellt) auf die Augen aufgebracht wurde, eine Gruppe, bei der einmal täglich eine ophthalmische CRAVIT (eingetragene Marke)-Lösung (von Santen Pharmaceutical Co., Ltd. hergestellt) auf die Augen aufgebracht wurde, und eine Gruppe, bei der einmal täglich LVFX-TG auf die Augen aufgebracht wurde.
  • Das experimentelle Pseudomonas aeruginosa-Keratitis-Modell bei Kaninchen wurde gemäß dem Bericht von Hatano et al. (Japanese Review of Clinical Ophthalmology 79(7) (1985), 32–39) erstellt.
  • Ein Test wurde durch Aufbringen von 50 μl auf die Augen einmal täglich oder alle 4 Stunden dreimal täglich beginnend an einem Inokulierungstag (Tag 0) für vier aufeinander folgende Tage.
  • Die Untersuchung infektiöser Symptome wurde 8, 22, 31, 46, 55, 70, 79 und 96 Stunden nach der Bakterieninokulierung gemäß dem Bericht von Kuriyama et al. (Folia Ophthalmologica Japonica 44(4) (1993), 434–444) durchgeführt. Die infektiösen Symptome wurden für jedes Augengewebe bewertet und eine Summe jeder Bewertung wurde erhalten, die als Index für die Schwere einer infektiösen Erkrankung verwendet wurde.
  • Ergebnisse
  • Die Bewertung der infektiösen Symptome jeder Gruppe ist in der 1 gezeigt.
  • In einer Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist, lag eine Tendenz dahingehend vor, dass die Bewertung sofort nach einer Bakterieninokulation anstieg (die Infektion wurde erzeugt), die Infektionssymptome 46 Stunden nach der Bakterieninokulierung am schwersten waren und danach die Symptome spontan, jedoch nach und nach verschwanden.
  • In einer Gruppe, der eine käufliche ophthalmische LVFX-Lösung verabreicht worden ist, lag eine Tendenz dahingehend vor, dass die Symptome nach der Erzeugung der Infektion nicht so schwerwiegend waren wie bei einer Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist, und nach und nach verschwanden. Darüber hinaus waren die Infektionssymptome in einer Gruppe, bei denen eine Verabreichung dreimal täglich vorgenommen wurde, schwächer als in einer Gruppe, bei der eine Verabreichung einmal täglich vorgenommen wurde.
  • Im Gegensatz zu diesen Gruppen zeigte sich bei der Gruppe, der das erfindungsgemäße LVFX-TG verabreicht worden ist, dass die Infektionssymptome nach der Erzeugung einer Infektion schnell vermindert wurden und zu dem Zustand zurückkehrten, der nahezu zu demjenigen vor der Bakterieninokulierung nach 96 Stunden äquivalent war. Dies zeigt, dass in der Gruppe, der das erfindungsgemäße LVFX-TG verabreicht worden ist, die stärkere Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels trotz einer einmal täglichen Verabreichung erhalten wird, und zwar verglichen mit einer Gruppe, bei der eine käufliche ophthalmische LVFX-Lösung dreimal täglich an die Augen verabreicht worden ist.
  • Folglich wurde gezeigt, dass unter Verwendung eines thermisch gelierenden Präparats anstelle einer käuflichen ophthalmischen Lösung eine Verminderung der Anzahl der Verabreichungsvorgänge (Verbesserung von QOL) und eine stärkere Wirkung erhalten werden können.
  • Testbeispiel 16
  • [Test der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels eines OFLX-enthaltenden thermisch gelierenden Präparats unter Verwendung eines experimentellen Pseudomonas aeruginosa-Keratitis-Modells bei Kaninchen]
  • Herstellung eines OFLX-enthaltenden thermisch gelierenden Präparats
  • SM-4 (4,0 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) wurden gemischt, 70 ml steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurden zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde Natriumcitrat (3,53 g) nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Ferner wurden 0,3 g Ofloxacin (OFLX) zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N HCl zugesetzt, um den pH-Wert auf 6,5 einzustellen. Ferner wurde steriles gereinigtes Wasser einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt, um das thermisch gelierende 0,3 w/v% OFLX-Präparat (OFLX-TG) der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Bei dem hergestellten OFLX-TG betrugen die Viskosität bei 20°C 19,7 mPa·s, die Gelierungstemperatur 22°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, 26°C.
  • Test der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels durch ein experimentelles Pseudomonas aeruginosa-Keratitis-Modell bei Kaninchen
  • Ein Test wurde wie im Testbeispiel 15 durchgeführt. Testgruppen waren wie folgt: Eine Gruppe, bei der dreimal täglich physiologische Kochsalzlösung auf die Augen aufgebracht wurde, eine Gruppe, bei der dreimal täglich eine ophthalmische CRAVIT (eingetragene Marke)-Lösung (von Santen Pharmaceutical Co. Ltd. hergestellt) auf die Augen aufgebracht wurde, und eine Gruppe, bei der einmal täglich OFLX-TG auf die Augen aufgebracht wurde.
  • Ein Test wurde durch Aufbringen von 50 μl auf die Augen einmal täglich oder alle 4 Stunden dreimal täglich beginnend an einem Inokulierungstag (Tag 0) für vier aufeinander folgende Tage durchgeführt.
  • Die Untersuchung infektiöser Symptome wurde 8, 22, 31, 46, 55, 70, 79 und 96 Stunden nach der Bakterieninokulierung gemäß dem Bericht von Kuriyama et al. (Folia Ophthalmologica Japonica 44(4) (1993), 434–444) durchgeführt. Die infektiösen Symptome wurden für jedes Augengewebe bewertet und eine Summe jeder Bewertung wurde erhalten, die als Index für die Schwere einer infektiösen Erkrankung verwendet wurde.
  • Ergebnisse
  • Die Bewertung der infektiösen Symptome jeder Gruppe ist in der 2 gezeigt.
  • In einer Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist, lag eine Tendenz dahingehend vor, dass die Bewertung sofort nach einer Bakterieninokulierung anstieg (die Infektion wurde erzeugt), die Infektionssymptome 32 Stunden nach der Bakterieninokulierung am schwersten waren und danach die Symptome spontan, jedoch nach und nach verschwanden.
  • In einer Gruppe, der eine käufliche ophthalmische LVFX-Lösung verabreicht worden ist, und in der Gruppe, der das vorliegende OFLX-TG verabreicht worden ist, lag eine Tendenz dahingehend vor, dass die Symptome nach der Erzeugung der Infektion nicht so schwerwiegend waren wie bei einer Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist, und nach und nach verschwanden.
  • Es wird davon ausgegangen, dass LVFX, bei dem es sich um ein optisch getrenntes Isomer von OFLX handelt, eine 2-fach stärkere antibakterielle Aktivität wie OFLX aufweist. Darüber hinaus betrug die Konzentration des Präparats, das in dem vorliegenden Test verwendet worden ist, 0,3 w/v% OFLX in dem Fall von OFLX-TG, während die Konzentration in dem Fall einer käuflichen ophthalmischen LVFX-Lösung 0,5 w/v% LVFX beträgt.
  • Die Ergebnisse des vorliegenden Tests zeigen, dass eine Gruppe, der eine käufliche ophthalmische LVFX-Lösung mit einer starken antibakteriellen Aktivität und einer hohen Konzentration dreimal täglich verabreicht wurde, und eine Gruppe, der OFLX-TG einmal täglich verabreicht wurde, eine etwa äquivalente Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels aufweisen.
  • Folglich wurde gezeigt, dass durch die Verwendung eines thermisch gelierenden Präparats anstelle einer käuflichen ophthalmischen Lösung (OFLX ist als ophthalmische TARIVID (eingetragene Marke)-Lösung erhältlich) eine Verminderung der Anzahl von Verabreichungsvorgängen (Verbesserung von QOL) und eine stärkere Wirkung erhalten werden können.
  • Testbeispiel 17
  • [Test der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels eines OFLX-enthaltenden thermisch gelierenden Präparats unter Verwendung eines experimentellen Modells mit schwerwiegender Pseudomonas aeruginosa-Keratitis bei Kaninchen]
  • Test der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels durch ein experimentelles Pseudomonas aeruginosa-Keratitis-Modell bei Kaninchen
  • Ein Test wurde mit weißen Hauskaninchen durchgeführt, die 11 bis 13 Wochen alt waren, und jede Testgruppe bestand aus 4 Augen. Testgruppen waren wie folgt: Eine Gruppe, bei der dreimal täglich physiologische Kochsalzlösung auf die Augen aufgebracht wurde, eine Gruppe, bei der dreimal täglich eine ophthalmische CRAVIT (eingetragene Marke)-Lösung (von Santen Pharmaceutical Co. Ltd. hergestellt) auf die Augen aufgebracht wurde, und eine Gruppe, bei der einmal täglich OFLX-TG, das im Testbeispiel 16 hergestellt worden ist, auf die Augen aufgebracht wurde.
  • Das experimentelle Pseudomonas aeruginosa-Keratitis-Modell bei Kaninchen wurde wie im Testbeispiel 15 durchgeführt.
  • Ein Test wurde durch Aufbringen von 50 μl auf die Augen einmal täglich oder alle 4 Stunden dreimal täglich beginnend 24 Stunden nach einer Inokulierung für insgesamt vier aufeinander folgende Tage durchgeführt. Das Modell mit schwerwiegender Pseudomonas aeruginosa-Keratitis wurde durch die Durchführung eines Aufbringens auf die Augen nicht am Tag 0 nach der Inokulierung, sondern 24 Stunden nach der Inokulierung durchgeführt.
  • Die Untersuchung infektiöser Symptome wurde in der gleichen Weise wie im Testbeispiel 15 und 24, 32, 46, 55, 70, 79, 96, 103 und 120 Stunden nach der Bakterieninokulierung durchgeführt. Die infektiösen Symptome wurden für jedes Augengewebe bewertet und eine Summe jeder Bewertung wurde erhalten, die als Index für die Schwere einer infektiösen Erkrankung verwendet wurde.
  • Ergebnisse
  • Die Bewertung der infektiösen Symptome jeder Gruppe ist in der 3 gezeigt.
  • In einer Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist, lag eine Tendenz dahingehend vor, dass die Bewertung sofort nach einer Bakterieninokulierung anstieg (die Infektion wurde erzeugt), die Infektionssymptome 55 Stunden nach der Bakterieninokulierung am schwersten waren und danach die Symptome spontan, jedoch extrem langsam verschwanden.
  • In einer Gruppe, der eine käufliche ophthalmische LVFX-Lösung verabreicht worden ist, wurden die Symptome wie bei einer Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist, 55 Stunden nach der Inokulierung am schwerwiegendsten und zeigten nahezu den gleichen Verlauf wie bei der Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist. Nach 55 Stunden kehrten die Symptome jedoch schnell wieder zurück und der Heilungseffekt war mit demjenigen in der Gruppe vergleichbar, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist.
  • Andererseits wurden die Symptome in einer Gruppe, der das erfindungsgemäße OFLX-TG verabreicht worden ist, 32 Stunden nach der Erzeugung einer Infektion am schwerwiegendsten, jedoch war die Bewertung zu derjenigen anderer Gruppen, bei denen eine Verabreichung vorgenommen worden ist, bei 32 Stunden äquivalent. Danach wurde anders als bei anderen Gruppen, bei denen eine Verabreichung vorgenommen worden ist, deutlich, dass die Symptome nicht schlechter wurden und rasch verschwanden.
  • Es wird davon ausgegangen, dass LVFX, bei dem es sich um ein optisch getrenntes Isomer von OFLX handelt, eine 2-fach stärkere antibakterielle Aktivität wie OFLX aufweist. Darüber hinaus betrug die Konzentration des Präparats, das in dem vorliegenden Test verwendet worden ist, 0,3 w/v% OFLX in dem Fall von OFLX-TG, während die Konzentration in dem Fall einer käuflichen ophthalmischen LVFX-Lösung 0,5 w/v% LVFX beträgt.
  • Die Ergebnisse des vorliegenden Tests zeigen, dass eine Gruppe, der OFLX-TG einmal täglich verabreicht wurde, bezüglich der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels viel besser ist als eine Gruppe, der eine käufliche ophthalmische LVFX-Lösung mit einer starken antibakteriellen Aktivität und einer hohen Konzentration dreimal täglich verabreicht wurde.
  • Folglich wurde gezeigt, dass durch die Verwendung eines thermisch gelierenden Präparats anstelle einer käuflichen ophthalmischen Lösung (OFLX ist als ophthalmische TARIVID (eingetragene Marke)-Lösung erhältlich) eine Verminderung der Anzahl von Verabreichungsvorgängen (Verbesserung von QOL) und eine stärkere Wirkung erhalten werden können.
  • Testbeispiel 18
  • [Test der Übertragung eines pharmazeutischen Mittels eines Moxifloxacinhydrochloridenthaltenden thermisch gelierenden Präparats in Hauskaninchen-Augengewebe]
  • Verfahren zur Herstellung eines Präparats
  • SM-4 (4,0 g) und Macrogol 4000 (4,0 g) wurden gemischt, steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurde zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurde Natriumcitrat (3,53 g) nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurden 0,32 g Moxifloxacinhydrochlorid zugesetzt und es wurde gerührt, bis der Bestandteil einheitlich gelöst war. Ferner wurde 1N NaOH zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,2 einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt, um das thermisch gelierende Moxifloxacinhydrochlorid-Präparat (nachstehend als MOLX-TG bezeichnet) der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Bei dem hergestellten MOLX-TG betrugen die Viskosität bei 20°C 20,6 mPa·s, die Gelierungstemperatur 22°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, 26°C.
  • Als Vergleich wurden 0,32 g Moxifloxacinhydrochlorid in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, der pH-Wert wurde mit 5N NaOH auf 7,2 eingestellt und eine physiologische Kochsalzlösung wurde in einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt, um eine Moxifloxacinhydrochlorid-enthaltende wässrige Lösung für einen Vergleich (nachstehend als wässrige Vergleichslösung bezeichnet) herzustellen.
  • [Test zur Untersuchung des Eindringens von MOLX-TG oder der wässrigen Vergleichslösung in die Oberfläche der Bindehaut, in die Bindehaut oder in den wässrigen Humor von Kaninchen]
  • Jeweils 50 μl des hergestellten thermisch härtenden MOLX-Gel-Präparats oder einer wässrigen ophthalmischen MOLX-Lösung (wässrige Vergleichslösung) wurden japanischen weißen Kaninchen (männlich, Körpergewicht: 1,7 bis 2,1 kg) verabreicht, und die MOLX-Konzentrationen in der Bindehaut, auf der Oberfläche der Bindehaut und in wässrigem Humor wurden 15 min und 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung bestimmt.
  • Die Konzentrationen von MOLX in der Bindehaut, auf der Oberfläche der Bindehaut und in wässrigem Humor wurden wie im Testbeispiel 13 erhalten.
  • Die resultierenden MOLX-Konzentrationen in der Bindehaut, auf der Oberfläche der Bindehaut und in wässrigem Humor sind in den Tabellen 21, 22 bzw. 23 gezeigt. Tabelle 21 Konzentrationen von MOLX in der Bindehaut, wenn 50 μl/Auge einer ophthalmischen 0,3% Moxifloxacin (MOLX)-Lösung Albino-Kaninchen verabreicht wurden (μg/g, n = 4 bis 6)
    Ophthalmische Lösung Stundennach der Verabreichung
    15 min 1 Stunde 2 Stunden
    MOLX-TG Durchschnitt 98,26 *** 8,45 *** 1,43 **
    ± Standardabweichung 27,56 3,70 0,69
    wässrige Vergleichslösung Durchschnitt 11,73 0,99 0,20
    ± Standardabweichung 8,45 0,62 0,11
    • **: p < 0,01, ***: p < 0,001 (gegen eine wässrige Vergleichslösung) Aspin-Welch-Test
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 21 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von MOLX in der Bindehaut 15 min und 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung der MOLX-TG-Formulierung verglichen mit der wässrigen Vergleichslösung zu jeder Zeit signifikant höhere Werte zeigten. Tabelle 22 Konzentrationen von MOLX auf der Oberfläche der Bindehaut, wenn 50 μl/Auge einer ophthalmischen 0,3% Moxifloxacin (MOLX)-Lösung Albino-Kaninchen verabreicht wurden (μg/g, n = 4 bis 6)
    Ophthalmische Lösung Stundennach der Verabreichung
    15 min 1 Stunde 2 Stunden
    MOLX-TG Durchschnitt 23,32** 0,71* 0,32*
    ± Standardabweichung 5,84 0,31 0,16
    wässrige Vergleichslösung Durchschnitt 0,89 0,14 0,05
    ± Standardabweichung 0,50 0,07 0,02
    • *: p < 0,05, **: p < 0,01 (gegen eine wässrige Vergleichslösung) Aspin-Welch-Test
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 22 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von MOLX auf der Oberfläche der Bindehaut 15 min und 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung der MOLX-TG-Formulierung verglichen mit der wässrigen Vergleichslösung zu jeder Zeit signifikant höhere Werte zeigten. Tabelle 23 Konzentrationen von MOLX in wässrigem Humor, wenn 50 μl/Auge einer ophthalmischen 0,3% Moxifloxacin (MOLX)-Lösung Albino-Kaninchen verabreicht wurden (μg/ml, n = 5 bis 6)
    Ophthalmische Lösung Stundennach der Verabreichung
    15 min 1 Stunde 2 Stunden
    MOLX-TG Durchschnitt 2,126*** 5,343** 2,092**
    ± Standardabweichung 0,265 1,076 0,697
    wässrige Vergleichslösung Durchschnitt 1,326 2,177 0,678
    ± Standardabweichung 0,325 0,331 0,122
    • **: p < 0,01, ***: p < 0,001 (gegen eine wässrige Vergleichslösung) Student t-Test oder Aspin-Welch-Test
  • Aus den Ergebnissen in der Tabelle 23 ist ersichtlich, dass die Konzentrationen von MOLX in wässrigem Humor 15 min und 1 und 2 Stunde(n) nach der Verabreichung der MOLX-TG-Formulierung verglichen mit der wässrigen Vergleichslösung zu jeder Zeit signifikant höhere Werte zeigten.
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen zeigte sich, dass auf der Oberfläche der Bindehaut, in der Bindehaut und in wässrigem Humor die höhere Konzentration von MOLX für eine lange Zeit von 2 Stunden oder länger verbleibt, wenn eine MOLX-TG-Formulierung verabreicht wurde, und zwar im Vergleich zu einer Verabreichung der wässrigen Vergleichslösung. Dies zeigt, dass die MOLX-TG-Formulierung verglichen mit der wässrigen Vergleichslösung einen weitaus stärkeren antibakteriellen Effekt aufweist.
  • Testbeispiel 19
  • [Effekt eines Isopropylunoproston-enthaltenden thermisch gelierenden Präparats zur Verminderung des Augeninnendrucks]
  • Verfahren zur Herstellung eines Präparats
  • SM-4 (2,3 g) und Macrogol 4000 (2,0 g) wurden gemischt, 70 ml steriles gereinigtes Wasser, das auf 85°C erwärmt worden ist, wurden zugesetzt, und die Bestandteile wurden durch Rühren dispergiert. Nachdem bestätigt worden ist, dass die Bestandteile einheitlich dispergiert worden sind, wurde die Dispersion unter Rühren eisgekühlt. Nachdem bestätigt worden ist, dass das Ganze klar geworden ist, wurden 3,53 g Natriumcitrat nach und nach zugesetzt und unter Rühren gelöst. Diesem wurde 1N HCl zugesetzt, um den pH-Wert auf 6,5 einzustellen, und steriles gereinigtes Wasser wurde einem Volumen von 100 ml zugesetzt, um die thermisch gelierende Basis herzustellen. Separat wurden 50 ml ophthalmische Rescula (einge tragene Marke)-Lösung (von Uenoseiyaku hergestellt) gefriergetrocknet. Dieser wurden 50 ml der vorstehend beschriebenen thermisch gelierenden Basis zugesetzt und die Bestandteile wurden unter Rühren und Eiskühlung gelöst, um das Isopropylunoproston-enthaltende thermisch gelierende Präparat herzustellen.
  • Bei dem hergestellten Isopropylunoproston-enthaltenden thermisch gelierenden Präparat der vorliegenden Erfindung betrugen die Viskosität bei 20°C 6,3 mPa·s, die Gelierungstemperatur 28°C und die Temperatur, bei der die Viskosität eines Präparats 100 mPa·s oder mehr beträgt, 36°C.
  • Test bezüglich der Verminderung des Augeninnendrucks unter Verwendung von weißen Hauskaninchen
  • Ein Test wurde unter Verwendung von weißen Hauskaninchen (Körpergewicht: 2,6 bis 3,5 kg) durchgeführt und jede Testgruppe bestand aus 4 Augen. Testgruppen waren wie folgt: Eine Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, eine Gruppe, der eine ophthalmische RESCULA (eingetragene Marke)-Lösung, bei der es sich um ein käufliches, wässriges Lösungspräparat handelt, verabreicht wurde, und eine Gruppe, der das Isopropylunoproston-enthaltende thermisch gelierende Präparat der vorliegenden Erfindung verabreicht wurde.
  • In dem Test wurde die ophthalmische Lösung einmal dem linken Auge verabreicht und der Augeninnendruck 6, 8, 10 und 12 Stunden nach dem Verabreichen wurde gemessen. Das rechte Auge verblieb unbehandelt. Der durchschnittliche Augeninnendruck einer Gruppe, der eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, und der durchschnittliche Augeninnendruck einer Gruppe, der eine käufliche wässrige Lösung verabreicht wurde, oder einer Gruppe, der das thermisch gelierende Präparat der vorliegenden Erfindung verabreicht wurde, wurden jeweils verglichen. Dann wurde der Augeninnendruckwert einer Gruppe, der eine käufliche wässrige Lösung verabreicht wurde, von dem Augeninnendruckwert einer Gruppe, der eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, subtrahiert, und dies wurde als Verminderung des Augeninnendrucks aufgrund des Verabreichens einer käuflichen wässrigen Lösung betrachtet. Entsprechend wurde eine Verminderung des Augeninnendrucks aufgrund des Verabreichens des thermisch gelierenden Präparats der vorliegenden Erfindung erhalten. Ferner wurde das Verhältnis einer Verminderung des Augeninnendrucks aufgrund des Verabreichens des thermisch gelierenden Präparats der vorliegenden Erfindung relativ zu einer Verminderung des Augeninnendrucks aufgrund des Verabreichens einer käuflichen wässrigen Lösung als Verminderungsrate des Augeninnendrucks erhalten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 24 gezeigt. Tabelle 24
    Rate der Verminderung des Augeninnendrucks
    6 Stunden 8 Stunden 10 Stunden 12 Stunden
    Präparat der vorliegenden Erfindung 1,4 2,2 1,5 1,6
    Käufliche wässrige ophthalmische Lösung 1 1 1 1
  • Es wurde gezeigt, dass das thermisch gelierende Präparat der vorliegenden Erfindung verglichen mit einem käuflichen, wässrigen Lösungspräparat selbst 12 Stunden nach dem Aufbringen eine höhere Verminderungsrate des Augeninnendrucks aufweist. Dies zeigt, dass die stärkere Wirksamkeit eines pharmazeutischen Mittels unter Verwendung des erfindungsgemäßen thermisch gelierenden Präparats anstelle der käuflichen wässrigen Lösung kontinuierlich erhalten werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung hat den vorstehend genannten Aufbau und kann daher eine antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung und eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung bereitstellen, die selbst dann eine ausreichend niedrige Gelierungstemperatur aufweisen, wenn antibakterielle Chinolon-Mittel, wie z. B. Ofloxacin, als Wirkstoff verwendet werden, und die aufgrund der schnellen Viskositätszunahme nach der Verabreichung trotz der Tatsache, dass sie bei der Verabreichung flüssig sind, für eine lange Zeit an der Verabreichungsstelle gehalten werden können, wodurch eine hohe Verfügbarkeit eines pharmazeutischen Mittels erreicht werden kann. Erfindungsgemäß kann eine antibakterielle gelierende ophthalmische Lösung, die eine hohe Konzentration eines pharmazeutischen Mittels auf der Oberfläche von Bindehaut, in der Bindehaut und in wässrigem Humor aufweist, bereitgestellt werden. Da ferner die Anzahl der Verabreichungsvorgänge einer ophthalmischen Lösung erfindungsgemäß vermindert werden kann, wird eine Verbesserung bei der Compliance erwartet.

Claims (5)

  1. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, welche 2,3 bis 8 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, und eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Mittels umfasst, und zusätzlich 0,14 bis 4 w/v% von mindestens einer Art von Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer mehrwertigen Carbonsäure, Milchsäure und Gluconsäure, und/oder 0,5 bis 13 w/v% Polyethylenglycol enthält.
  2. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche 2,3 bis 8 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, 0,14 bis 4 w/v% von mindestens einer Art von Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer mehrwertigen Carbonsäure, Milchsäure und Gluconsäure, und eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Mittels umfasst.
  3. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche 2,3 bis 8 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, 0,5 bis 13 w/v% Polyethylenglycol, und eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Mittels umfasst.
  4. Antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche 2,8 bis 4 w/v% Methylcellulose, deren 2 w/v%-ige wässrige Lösung bei 20°C eine Viskosität von 12 mPa·s oder darunter aufweist, 1,5 bis 2,3 w/v% Zitronensäure, 2 bis 4 w/v% Polyethylenglycol, und 0,1 bis 0,5 w/v% von mindestens einer Art eines antibakteriellen Chinolon-Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacinhydrochlorid, umfasst.
  5. Antibakterielle wässrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, welche 0,1 bis 0,5 w/v% Ofloxacin als das antibakterielle Chinolon-Mittel umfasst.
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