DE60129123T2

DE60129123T2 - BIOLOGISCH AKTIVE 4H-BENZOi1,4öOXAZIN-3-ONE

Info

Publication number: DE60129123T2
Application number: DE60129123T
Authority: DE
Inventors: Thomas P. Noblesville BURRIS; Donald W. Neptune City COMBS; Philip J. Branchburg RYBCZYNSKI
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-11
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2021-05-12
Also published as: ES2288957T3; DE60129123D1; ATE365725T1; AR033375A1; WO2001087862A2; WO2001087862A3; MY141659A; US20020165228A1; US6555536B2; CY1106863T1; DK1280784T3; EP1280784A2; PT1280784E; EP1280784B1; AU2001263083A1

Description

Querverweis auf verwandte Anmeldungen
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität von U.S. Serial No. 60/203,860 , eingereicht am 12. Mai 2000.
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft neue 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-one, die nützlich sind zur Behandlung von nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) und Komplikationen desselben und Störungen, die mit dem Lipid-Stoffwechsel und der Energiehomäostase zusammenhängen, wie etwa Fettleibigkeit. Insbesondere wirken die Verbindungen durch den Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor gamma (PPARγ). Verbindungen in der Reihe sind PPARγ-Modulatoren.
Hintergrund der Erfindung
Diabetes ist eine Erkrankung, die durch mehrere Faktoren verursacht wird und gekennzeichnet ist durch Hyperglykämie, die verbunden sein kann mit erhöhter und vorzeitiger Mortalität aufgrund eines erhöhten Risikos für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Erkrankungen, wie etwa Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Atherosklerose, polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS), Bluthochdruck, Ischämie, Schlaganfall und Herzerkrankungen. Diabetes Typ I (IDDM) resultiert aus einem genetischen Mangel an Insulin, dem Hormon, das den Glucose-Stoffwechsel reguliert. Diabetes Typ II ist bekannt als nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) und beruht auf einer tiefen Resistenz gegen die regulatorische Wirkung von Insulin auf den Glucose- und Lipid-Stoffwechsel in den hauptsächlichen insulinempfindlichen Geweben, d.h. Muskel-, Leber- und Fettgewebe. Diese Insulinresistenz oder verringerte Insulinempfindlichkeit führt zu unzureichender Insulinaktivierung der Glucose-Aufnahme, -Oxidation und -Speicherung in Muskeln und unangemessener Insulinrepression der Lipolyse in Fettgewebe sowie Glucose-Produktion und -Sekretion in der Leber. Viele Diabetiker vom Typ II sind auch fettleibig, und man glaubt, daß Fettleibigkeit viele gesundheitliche und soziale Probleme verursacht und/oder verstärkt, wie etwa koronare Herzerkrankung, Schlaganfall, obstruktive Schlafapnoe, Gicht, Hyperlipidämie, Osteoarthritis, verringerte Fertilität und beeinträchtigte psychosoziale Funktion.
Für eine Klasse von Verbindungen, Thiazolidindione (Glitazone), ist vorgeschlagen worden, daß sie viele Symptome von NIDDM lindern können, indem sie sich an die Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptor(PPAR)-Familie von Rezeptoren binden. Sie erhöhen die Insulinempfindlichkeit in Muskel-, Leber- und Fettgewebe in mehreren Tiermodellen für NIDDM, was zur Korrektur der erhöhten Plasmaspiegel an Glucose, Triglyceriden und nicht-veresterten freien Fettsäuren ohne irgendein Auftreten von Hypoglykämie führt. Unerwünschte Wirkungen sind jedoch in Tier- und/oder Menschenstudien aufgetreten, einschließlich Herzhypertrophie, Blutverdünnung und Lebertoxizität.
Die meisten PPARγ-Agonisten, die gegenwärtig in der Entwicklung sind, besitzen einen Thiazolidindionring als ihre gemeinsame chemische Struktur. Es ist gezeigt worden, daß PPARγ-Agonisten extrem nützlich sind für die Behandlung von NIDDM und anderen Störungen, die Insulinresistenz involvieren. Vor kurzem sind Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon zur Behandlung von Diabetes Typ II zugelassen worden. Es gibt auch Anzeichen, daß Benzimidazol-enthaltende Thiazolidindion-Derivate verwendet werden könnten, um Reizdarmstörung (IBD), Entzündung und Katarakt zu behandeln ( JP 10195057 ).
JP 09012576 (Yoshitake et al.) offenbart Benzothiazin-Derivate, von denen gesagt wird, daß sie nützliche therapeutische Mittel für Kreislauferkrankung und Glaukom sind.
JP 09012575 (Hiroaki et al.) offenbart Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate, von denen gesagt wird, daß sie als prophylaktische Arzneistoffe und/oder therapeutische Arzneistoffe bei Hyperlipämie, Hyperglykämie, Fettleibigkeit, Erkrankungen, die einer Zuckertoleranzinsuffizienz zuschreibbar sind, Bluthochdruck, Osteoporose, Kachexie und Komplikationen von Diabetes, wie etwa Retinopathie, Nephrose, Neuropathie, Katarakt, Herzkranzarterienerkrankung und Arteriosklerose, nützlich sind.
WO 99/20614 (Lohray et al.) offenbart β-Aryl-α-oxy-substituierte Alkylcarbonsäuren, die als gegen Fettleibigkeit wirkende und hypercholesterolämische Verbindungen bezeichnet werden, die Agonistenaktivität gegen PPARα und/oder PPARγ besitzen können und fakultativ HMG-CoA-Reduktase hemmen.
WO 97/17333 (Frechette et al.) und U.S.-Patent Nrn. 5,696,117 und 5,854,242 für Frechette et al. offenbaren Benzoxazin- und Pyridooxazinverbindungen mit einer Einheit aus einem kondensierten Phenyl oder kondensiertem Pyridyl, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen.
U.S.-Patent Nr. 5,859,051 für Adams et al. offenbart die folgenden Acetylphenole
wobei die Substituenten sind, wie beschrieben in der Entgegenhaltung, von denen gesagt ist, daß sie nützlich sind als Antifettleibigkeits- und Antidiabetesverbindungen, ohne die Thiazolidindion-Einheit.
WO 99/38845 (De La Brouse-Elwood et al.) offenbart die folgenden Verbindungen
wobei die Substituenten sind, wie beschrieben in der Entgegenhaltung, von denen gesagt ist, daß sie den PPARγ-Rezeptor modulieren, und von denen gesagt ist, daß sie bei der Diagnose und Behandlung von Diabetes II (und Komplikationen davon) und entzündlichen Störungen nützlich sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die folgende Erfindung ist auf eine Verbindung von Formel I gerichtet
oder ein optisches Isomer, Diastereomer, Razemat oder razemische Mischung davon, Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
A ausgewählt ist aus Aryl, Heterocyclyl und C₁-C₁₀-Alkyl, wobei besagtes Aryl, Heterocyclyl und C₁-C₁₀-Alkyl fakultativ substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, OH, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₁₀-Alkyl, substituiert mit einem Halogen, C₁-C₁₀-Alkylether, Carbonyl, Oxim, -C(NNR³R⁴)R¹, -COOR¹, -CONR¹R², -OC(O)R¹, -OC(O)OR¹, -OC(O)NR¹R², -NR¹R², -NR³C(O)R¹, -NR³C(O)OR¹ und -NR³C(O)NR¹R², wobei
R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl und Alkylaryl oder R¹ und R² zusammengenommen sein können, um einen 5- bis 10-gliedrigen Ring zu bilden; und
R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylaryl, -C(O)R¹ oder -C(O)NR¹R²;
Z¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, COOR¹, CONR¹R², OH, C₁-C₆-Alkylether, -OC(O)R¹, -OC(O)OR¹, -OC(O)NR¹R², -NR¹R², -NR³C(O)R¹, -NR³C(O)OR¹, -NR³C(O)NR¹R², Halogen, -C(O)R¹, -C(NR³)R¹, -C(NOR³)R¹ und -C(NNR³R⁴)R¹;
Z² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl;
Z¹ und Z² zusammen einen kondensierten aromatischen Ring bilden können;
n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
G ausgewählt ist aus -COOR¹, -C(O)COOR¹, -CONR¹R², -CF₃, -P(O)(OR¹)(OR²), -S-R⁸,
R⁵ und R⁶ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl sind;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder -C(O)R⁵ ist;
R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und substituiertem C₁-C₆-Alkyl; und
B Sauerstoff oder -NR⁵ ist;
E ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und einer Einheit der Formel
X Sauerstoff ist, mit der Maßgabe, daß,
wenn E Wasserstoff ist und G -COOH, -COOCH₃ oder eine Einheit der Formel
ist, A ausgewählt ist der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heterocyclyl, substituiertem C₁-C₆-Alkyl und C₇-C₁₀-Alkyl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind PPARγ-Modulatoren, die zur Behandlung von NIDDM und Komplikationen davon und Störungen, die mit dem Lipid-Stoffwechsel und der Energie-Homöostase zusammenhängen, wie etwa Fettleibigkeit, nützlich sind.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen umfaßt. Die Erfindung veranschaulichend ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, der an einer Störung im Glucose- und Lipid-Stoffwechsel leidet.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verwendung einer prophylaktisch wirksamen Dosis einer Verbindung von Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Einsetzens eines Zustandes einer Störung im Glucose- und Lipid-Stoffwechsel.
Weiter die Erfindung veranschaulichend ist eine Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung von Formel I oder eines optischen Isomers, Enantiomers, Diastereomers, Razemats oder einer razemischen Mischung davon, Esters oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, der an einer Störung im Glucose- und Lipidstoffwechsel leidet, wobei besagte Störung ausgewählt ist aus NIDDM, Fettleibigkeit, Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Atherosklerose, polyzystischem Ovarialsyndrom, Bluthochdruck, Ischämie, Schlaganfall, Herzerkrankung, Reizdarmstörung, Entzündung und Katarakt.
Ebenfalls eingeschlossen in der Erfindung ist die Verwendung irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus NIDDM, Fettleibigkeit, Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Atherosklerose, polyzystischem Ovarialsyndrom, Bluthochdruck, Ischämie, Schlaganfall, Herzerkrankung, Reizdarmstörung, Entzündung und Katarakt, bei einem Patienten, der derselben bedarf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-one von Formel I bereit
oder ein optisches Isomer, Diastereomer, Razemat oder razemische Mischung davon, einen Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
A ausgewählt ist aus Aryl, Heterocyclyl und C₁-C₁₀-Alkyl, wobei besagtes Aryl, Heterocyclyl und C₁-C₁₀-Alkyl fakultativ substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, OH, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₁₀-Alkyl, substituiert mit einem Halogen, C₁-C₁₀-Alkylether, Carbonyl, Oxim, -C(NNR³R⁴)R¹, -COOR¹, -CONR¹R², -OC(O)R¹, -OC(O)OR¹, -OC(O)NR¹R², -NR¹R², -NR³C(O)R¹, -NR³C(O)OR¹ und -NR³C(O)NR¹R², wobei
R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl und Alkylaryl oder R¹ und R² zusammengenommen sein können, um einen 5- bis 10-gliedrigen Ring zu bilden; und
R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylaryl, -C(O)R¹ oder -C(O)NR¹R²;
Z¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, COOR¹, CONR¹R², OH, C₁-C₆-Alkylether, -OC(O)R¹, -OC(O)OR¹, -OC(O)NR¹R², -NR¹R², -NR³C(O)R¹, -NR³C(O)OR¹, -NR³C(O)NR¹R², Halogen, -C(O)R¹, -C(NR³)R¹, -C(NOR³)R¹ und -C(NR³R⁴)R¹;
Z² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl;
Z¹ und Z² zusammen einen kondensierten aromatischen Ring bilden können;
n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
G ausgewählt ist aus -COOR¹, -C(O)COOR¹, -CONR¹R², -CF₃, -P(O)(OR¹)(OR²), -S-R⁸,
R⁵ und R⁶ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl sind;
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder -C(O)R⁵ ist;
R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und substituiertem C₁-C₆-Allyl; und
B Sauerstoff oder -NR⁵ ist;
E ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und einer Einheit der Formel
X Sauerstoff ist, mit der Maßgabe, daß,
wenn E Wasserstoff ist und G -COOH, -COOCH₃ oder eine Einheit der Formel
ist, A ausgewählt ist der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heterocyclyl, substituiertem C₁-C₆-Alkyl und C₇-C₁₀-Alkyl.
Verbindungen von Formel I, worin E C₁-C₆-Alkyl oder eine Einheit der Formel
ist, sind bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung.
Verbindungen von Formel I, worin A substituiertes C₁-C₆-Alkyl ist und G COOH oder COOCH₃ ist, sind ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
Die folgenden Verbindungen sind noch bevorzugtere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung:
Sofern nicht anders angegeben, schließen „Alkyl" und „Alkoxy", wie hierin verwendet, ob allein verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade und verzweigte Ketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereiches, ein, fakultativ substituiert mit einer oder mehreren unabhängigen Gruppen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, H, Halogen (F, Cl, Br, I), C₁-C₁₀-Alkyl, OH, Amino, Alkoxy, Alkthio, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclyl, substituiertem Heterocyclyl, COOR¹ und CONR¹R², worin R¹ und R² sind, wie oben beschrieben. Alkylreste schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen ein. Alkoxyreste sind Sauerstoffether, die aus den zuvor beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen gebildet sind. Cycloalkylgruppen enthalten 3 bis 8 Ringkohlenstoffe und vorzugsweise 5 bis 7 Ringkohlenstoffe. In ähnlicher Weise schließen Alkenyl- und Alkinylgruppen gerad- und verzweigtkettige Alkene und Alkine mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereiches, ein.
Der Begriff „Ar" steht für Aryl. Sofern nicht anders angegeben, ist „Aryl", allein verwendet oder in Kombination mit anderen Begriffen (z.B. Aryloxy, Arylthioxy, Arylalkyl), ein aromatischer Rest, der ein einzelner Ring oder mehrere Ringe, die miteinander kondensiert oder kovalent verknüpft sind, sein kann. Beispielhafte Arylgruppen können Phenyl oder Naphthyl sein, fakultativ substituiert mit einer oder mehreren unabhängigen Gruppen, wie etwa H, Halogen, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, COOR¹, CONR1R², OH, C₁-C₁₀-Alkylether, Aryl- oder Heterocyclylether, OC(O)R¹, OC(O)OR¹, OC(O)NR¹R², NR¹R², NR³C(O)R¹, NR³C(O)OR¹ und NR³C(O)NR¹R², worin R¹ und R² sind, wie oben beschrieben.
Wenn Z¹ und Z², wie oben beschrieben, zusammen einen kondensierten Arylring bilden, ist der aromatische Ring an die Phenyleinheit von Benzoxazin in Formel I kondensiert.
„Heterocyclyl" oder „Heterozyklus" ist ein 3- bis 8-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigte oder ungesättigtes Einzel- oder kondensiertes Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und von einem bis drei Heteroatomen, die ausgewählt sind aus N, O und S, besteht. Die Heterocyclylgruppe kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zur Schaffung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für Heterocyclylgruppen schließen Pyridin, Pyrimidin, Oxazolin, Pyrrol, Imidazol, Morpholin, Furan, Indol, Benzofuran, Pyrazol, Pyrrolidin, Piperidin und Benzimidazol ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. „Heterocyclyl" oder „Heterozyklus" kann mit einer oder mehreren unabhängigen Gruppen substituiert sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, H, Halogen, Oxo, OH, C₁-C₂₀-Alkyl, Amino und Alkoxy.
Es ist beabsichtigt, daß die Definition irgendeines Substituenten oder irgendeiner Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig ist von seinen/ihren Definitionen an anderer Stelle in jenem Molekül. Selbstverständlich können Substituenten und Substitutionsmuster auf den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann so ausgewählt werden, daß Verbindungen bereitgestellt werden, die chemisch stabil sind und die ohne weiteres mit im Stand der Technik bekannten Techniken sowie denjenigen Methoden, die hierin angegeben sind, synthetisiert werden können.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
Der Begriff „Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, das/der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
Verfahren zur Bestimmung therapeutisch und prophylaktisch wirksamer Dosen für die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im Stand der Technik bekannt. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Kliniker gewünscht wird, was Linderung der Symptome der zu behandelnden Erkrankung oder Störung einschließt.
Der Begriff „prophylaktisch wirksame Menge" bezieht sich auf diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die in einem Patienten das Einsetzen einer Störung hemmt, wie gewünscht von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Kliniker, wobei die Verzögerung dieser Störung durch die Modulation der PPARγ-Aktivität vermittelt wird.
In Abhängigkeit von der biologischen Umgebung (z.B. Zelltyp, pathologischer Zustand des Wirtes, etc.) können diese Verbindungen die Wirkungen von PPARγ aktivieren oder blockieren. Die Nützlichkeit der Verbindungen, um Störungen im Glucose- und Lipid-Stoffwechsel zu behandeln, können gemäß den hierin beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung stellt daher eine Verwendung irgendeiner der Verbindungen, wie hierin definiert, in einer Menge, die wirksam ist, um solche Störungen zu behandeln, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen im Glucose- und Lipid-Stoffwechsel bei einem Patienten, der derselben bedarf, bereit. Die Verbindung kann einem Patienten auf jedem herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral.
Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen etwa 0,1 mg und 1.000 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 500 mg, der Verbindung enthalten und kann in jede Form gebracht werden, die für den ausgewählten Verabreichungsmodus geeignet ist. Trägerstoffe schließen notwendige und inerte pharmazeutische Hilfsstoffe ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bindemittel, Suspendiermittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen ein, wie etwa Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen mit sofortiger Freisetzung, zeitgesteuerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung), Granülen und Pulver, und flüssige Formen, wie etwa Lösungen, Siruppe, Elixiere, Emulsionn und Suspensionen. Formen, die für parenterale Verabreichung nützlich sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, wird/werden eine oder mehrere Verbindungen von Formel I oder ein Salz davon der Erfindung als der aktive Inhaltsstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierungstechniken innig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff vermischt, wobei dieser Trägerstoff eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, in Abhängigkeit von der Form der zur Verabreichung gewünschten Zubereitung, z.B. oral oder parenteral, wie etwa intramuskulär. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. So schließen, für flüssige orale Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Färbemittel und dergleichen ein; für feste orale Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Pulver, Kapseln, Caplets, Gelcaps und Tabletten, schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein. Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in diesem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten mit Standardtechniken zuckerbeschichtet oder magensaftresistent beschichtet werden. Für parenterale Zubereitungen wird der Trägerstoff üblicherweise steriles Wasser umfassen, obgleich andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel für solche Zwecke, wie Förderung der Löslichkeit oder zur Konservierung, einbezogen werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Falle geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden, pro Dosierungseinheit, z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffelvoll und dergleichen, eine Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, die notwendig ist, um eine wirksame Dosis, wie oben beschrieben, zuzuführen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden, pro Dosierungseinheit, z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorium, Teelöffelvoll und dergleichen, von etwa 0,01 mg bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag enthalten. Vorzugsweise liegt der Bereich von etwa 0,03 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag, am bevorzugtesten von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime von 1- bis 2-mal pro Tag verabreicht werden. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Anforderungen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Verwendung entweder täglicher Verabreichung oder postperiodischer Dosierung kann eingesetzt werden.
Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen vor, wie etwa Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granülen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Aerosol- oder Flüssigdosiersprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien; für orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder für Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form präsentiert werden, die für einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung geeignet ist; zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie etwa das Decanoatsalz, angepaßt werden, um eine Depotzubereitung für intramuskuläre Injektion zu liefern. Für die Herstellung fester Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten, wird der hauptsächliche aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, z.B. herkömmlichen Tablettierungsinhaltsstoffen, wie etwa Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn man sich auf diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezieht, ist gemeint, daß der aktive Inhaltsstoff gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung ohne weiteres in gleich wirksame Dosierungsformen, wie etwa Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die von 0,1 bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuartigen Zusammensetzung können beschichtet oder in anderer Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu liefern, die den Vorteil verlängerter Wirkung bereitstellt. Die Tablette oder Pille kann zum Beispiel eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in der Form einer Hülle über der ersteren vorliegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt werden, die dazu dient, der Desintegration im Magen zu widerstehen, und ermöglicht, daß die innere Komponente intakt in den Zwölffingerdarm übergeht oder in der Freisetzung verzögert wird. Eine Vielzahl von Materialien können für solche magensaftresistenten Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von polymeren Säuren einschließen, mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
Die flüssigen Formen, in denen die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder durch Injektion eingearbeitet sein können, schließen wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Siruppe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie etwa Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wäßrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis, wie etwa Tragacanthgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellullose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine ein. Die flüssigen Formen in geeignet aromatisierten Suspendier- oder Dispergiermitteln können auch die synthetischen und natürlichen Gummis einschließen, zum Beispiel Tragacanthgummi, Akaziengummi, Methylcellulose und dergleichen. Für parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Isotonische Zubereitungen, die im allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden eingesetzt, wenn intravenöse Verabreichung gewünscht ist.
Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosierung kann in unterteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Überdies können Verbindungen für die vorliegende Erfindung in intranasaler Form über topische Verwendung über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Hautpflaster verabreicht werden, die den Durchschnittsfachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt sind. Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht zu werden, wird die Dosierungsverabreichung natürlich kontinuierlich statt intermittierend während des gesamten Dosierungsregimes sein.
Für orale Verabreichung in der Form einer Tablette oder Kapsel kann die aktive Arzneistoffkomponente zum Beispiel mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägerstoff, wie etwa Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Überdies können, wenn gewünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Färbemittel in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie etwa Glucose oder beta-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie etwa Akaziengummi, Tragacanthgummi oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Desintegratoren schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein.
Die tägliche Dosierung der Produkte kann über einen breiten Bereich von 1 bis 1.000 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag variiert werden. Für orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten bereitgestellt, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten. Eine wirksame Menge des Arzneistoffes wird üblicherweise bei einem Dosierungsniveau von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt. Insbesondere liegt der Bereich von etwa 0,03 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugter von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime von 1- bis 2-mal pro Tag verabreicht werden.
Optimale zu verabreichende Dosierungen können ohne weiteres von den Fachleuten bestimmt werden und werden mit der besonderen verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der Zubereitung, dem Verabreichungsmodus und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem besonderen zu behandelnden Patienten verbunden sind, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Verabreichungszeitpunkt, zur Notwendigkeit führen, Dosierungen einzustellen.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in der Form von Liposomabgabesystemen verabreicht werden, wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus einer Vielzahl von Lipiden hergestellt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, amphipatischen Lipiden, wie etwa Phosphatidylcholinen, Sphingomyelinen, Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylcholinen, Cardiolipinen, Phosphatidylserinen, Phosphatidylglycerolen, Phosphatididsäuren, Phosphatidylinositolen, Diacyltrimethylammoniumpropanen, Diacyldimethylammoniumpropanen und Stearylamin, neutralen Lipiden, wie etwa Triglyceriden, und Kombinationen davon. Sie können entweder Cholesterin enthalten oder können cholsterinfrei sein.
Aus Formel I ist es deutlich, daß einige der Verbindungen der Erfindung eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur aufweisen können. Es ist beabsichtigt, daß die vorliegende Erfindung in ihrem Schutzumfang die stereochemisch reinen isomeren Formen der Verbindung sowie deren Razemate einschließt. Stereochemisch reine isomere Formen können durch die Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Prinzipien erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennverfahren getrennt werden, wie etwa fraktionierte Kristallisation und chromatographische Techniken, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren oder Basen oder durch chirale Chromatographie getrennt werden. Reine Stereoisomere können auch synthetisch aus geeigneten stereochemisch reinen Ausgangsmaterialien hergestellt werden oder durch Verwendung stereoselektiver Reaktionen.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können trans- und cis-Isomere besitzen. Zusätzlich können diese Isomere, wenn die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu Mischungen von Stereoisomeren führen, durch herkömmliche Techniken, wie etwa präparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können als ein einzelnes Stereoisomer oder in razemischer Form als eine Mischung einiger möglicher Stereoisomere hergestellt werden. Die nicht-razemischen Formen können durch entweder Synthese oder Trennung erhalten werden. Die Verbindungen können zum Beispiel in ihre Komponentenenantiomere mit Standardtechniken getrennt werden, wie etwa die Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung. Die Verbindungen können auch durch kovalente Bindung an einen chiralen Hilfsstoff, gefolgt von chromatographischer Trennung und/oder kristallographischer Trennung, und Abspaltung des chiralen Hilfsstoffes getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung chiraler Chromatographie getrennt werden. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung soll alle solche Isomere oder Stereoisomere per se sowie Mischungen von cis- und trans-Isomeren, Mischungen von Diastereomeren und ebenso razemische Mischungen von Enantiomeren (optischen Isomeren) abdecken.
Während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppe auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa denjenigen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Die Schutzgruppen können in irgendeinem geeigneten anschließenden Stadium unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren abgespalten werden.
Diese Erfindung wird besser verständlich werden durch Bezugnahme auf die Schemata und Beispiele, die folgen, aber die Fachleute werden ohne weiteres anerkennen, daß diese nur veranschaulichend für die Erfindung sind, wie sie vollständiger in den Ansprüchen beschrieben ist, die danach folgen.
U.S.-Pat. Nrn. 5,696,117 und 5,854,242 , beide für Frechette et al., und WO 97/17333 (Frechette et al.) beschreiben die Synthese von Verbindungen von Formel I, worin E Wasserstoff ist, wobei diese alle hierdurch durch Bezugnahme miteinbezogen sind.
Die Verbindungen von Formel I können synthetisiert werden, wie in den folgenden Schemata und Gleichungen umrissen.
Schema 1
Gemäß Schema 1, worin Ar, Z¹, Z², A, G und n sind, wie hierin zuvor beschrieben, können die 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-one durch Umwandlung des Phenols von Formel 1, einer bekannten Verbindung oder einer Verbindung, die mit im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden kann, in den Ether von Formel 2 und Reduktion, um die entsprechenden Verbindungen von Formel 3 zu liefern, hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen von Formel 3 erhalten werden, indem mit dem Aminophenol von Formel 4, einer bekannten Verbindung oder einer Verbindung, die mit im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden kann, umgesetzt wird. Nachfolgender Schutz des primären Alkohols und Substitution des Amids erzeugt die entsprechenden Verbindungen von Formel 5. Abspaltung der Schutzgruppe des Alkohols ergibt die entsprechenden Verbindungen von Formel 6, die in den Alkylarylether von Formel Ia weiter umgewandelt werden können, indem HO-Ar-(CH₂)_nG' (G' ist G, wie oben beschrieben, verschieden von -COOH), die kommerziell erhältlich sind und/oder mit bekannten Verfahren leicht hergestellt werden können, zugegeben wird. So liefert die Abspaltung der Schutzgruppe vom Ester zur Säure das gewünschte Produkt von Formel Ib. Die Bedingungen für die obigen Schritte sind vollständiger beschrieben in U.S.-Pat. Nrn. 5,696,117 und 5,854,242 , beide für Frechette et al., und WO 97/17333 (Frechette et al.).
Um Verbindungen von Formel I herzustellen, worin E C₁-C₆-Alkyl ist, können Verbindungen von Formel 5 einer Base ausgesetzt werden, wie etwa NaH, LDA oder Butyllithium, gefolgt von C₁-C₆-Halogenid (Cl, Br oder I), um die entsprechenden Verbindungen 9 zu liefern, wie dargestellt in Gleichung 1, wobei P für eine geeignete Schutzgruppe steht.. Verbindungen 9 können zu Endprodukten weiterverarbeitet werden, wie dargestellt in Schema 1. Dieses Verfahren kann auf Verbindungen von Formel I angewendet werden, in denen X H ist.
Wenn E
ist, können Verbindungen von Formel I erhalten werden, wie dargestellt in Gleichung 2 und Schema 2, wobei P und P' geeignete Schutzgruppen sind und Z¹, Z², A, G und n sind, wie hierin zuvor beschrieben, durch Ersatz von α-Brom-γ-butyrolacton in Schema 1 durch solch ein Reagens wie 10.
Wie dargestellt durch Gl. 2, wurde die Behandlung von γ-Butyrolacton mit einer Base, wie etwa Lithiumdiisopropylamid, und einem Elektrophil, wie etwa 2-(tert.-Butyldimethylsiloxy)ethylbromid, anschließend einer Base, wie etwa Lithiumdiisopropylamid, und einem Bromierungsmittel, wie etwa Tetrabromkohlenstoff, das Reagens 10 liefern.
Schema 2
Gemäß Schema 2 können die 4H-Benzo[1,4]oxanin-3-one durch Umwandlung von Phenol 1 in Ether 11 in Gegenwart des Reagens 10 hergestellt werden, wie beschrieben in Frechette et al.. Die Umwandlung kann durchgeführt werden mit einem basischen Reagens, wie etwa einem Alkalimetallcarbonat oder einem Alkalimetallhydroxid, in einem nicht-protischen polaren Lösemittel, wie etwa DMF (N,N-Dimethylformamid) oder THF, mit oder ohne Erhitzen. Der resultierende Alkylarylether kann mit einem Reagens, wie etwa Wasserstoffgas oder Ammoniumformiat, und einem Katalysator, wie etwa Palladium oder Platin, in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa Methanol, Ethanol oder Ethylacetat bei einer geeigneten Temperatur vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 50°C reduziert werden, um 12 zu liefern. Alternativ können Verbindungen von Formel 12 aus Aminophenol erhalten werden, durch Behandlung von 4 mit einer Base, wie etwa einem Alkalimetallhydrid, in einem nicht- protischen Lösemittel, wie etwa DMF oder THF, und dem Reagens 10, mit oder ohne Erhitzen. Der primäre Alkohol kann mit einem Reagens, wie etwa tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol, in einem nicht-protischen polaren Lösemittel, wie etwa DMF oder THF, mit oder ohne Erhitzen geschützt werden. Substitution des Amids durch Deprotonierung mit einer Base, wie etwa einem Alkalimetallhydrid, in einem nicht-protischen polaren Lösemittel, wie etwa DMF oder THF, und Zugabe eines Alkylhalogenids kann entsprechende Verbindungen von Formel 13 erzeugen. Selektives Abspalten der Schutzgruppe des Alkohols kann Verbindungen von Formel 14 ergeben. Dies Auswahl der Verfahren zum Abspalten der Schutzgruppe werden mit der Auswahl der Schutzgruppen variieren, unter Verwendung solcher Methoden, wie beschrieben in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Der Alkylarylether 15 kann erhalten werden durch solch eine Reaktion, wie die Mitsunobu-Reaktion, wie beschrieben von Frechette et al.. Abspalten der Schutzgruppe des Alkohols und Bildung des zweiten Alkylarylethers durch solch eine Reaktion wie die Mitsunobu-Reaktion kann Verbindungen von Formel Ic liefern. Diese Verfahren können auch auf die Verbindungen von Formel I angewendet werden, in denen X H ist.
Schema 3
Gemäß Schema 3 können die 4H-Benzo[1,4]oxanin-3-one durch Umwandlung von Verbindungen der Formel 17 (bekannt oder hergestellt) in Verbindungen der Formel 19 mit Verfahren in der Literatur hergestellt werden. Das Verfahren von Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215) verwendet zum Beispiel einen Palladium-Katalysator und Verbindungen der Formel 18. Spaltung des Methylethers kann auf eine Reihe von Weisen erreicht werden, wie etwa beschrieben in T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Die Auswahl der Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppen kann auch gefunden werden in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Die resultierenden Verbindungen der Formel 20 können für die Synthese des gewünschten Endproduktes 22 mit dem Verfahren von U.S.-Pat. Nrn. 5,696,117 und 5,854,242 , beide für Frechette et al., und WO 97/17333 (Frechette et al.), umrissen in Schema 1, eingesetzt werden. So können Verbindungen der Formel 20 mit einer Base, wie etwa einem Alkalimethallhydrid, in einem nicht-protischen polaren Lösemittel, wie etwa DMF oder THF, und 2-Brombutyrolacton, mit oder ohne Erhitzen, behandelt werden, um Verbindungen der Formel 21 zu liefern. Die Verbindungen der Formel Id können durch eine solche Reaktion wie die Mitsunobu-Reaktion erhalten werden. Diese Verfahren können auch auf die Verbindungen von Formel I, in denen X H ist, angewendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen, sie aber nicht beschränken.
Beispiel 1
Zwischenprodukt 1: Dihydro-3-(2-nitrophenoxy)-2-(3H)-furanon
Eine Mischung von 2-Nitrophenol (20 g, 0,14 mol) und K₂CO₃ (25,2 g, 0,18 mol) in 280 ml DMF wurde auf 0°C abgekühlt. 2-Brombutyrolacton wurde tropfenweise zugegeben, die Reaktion wurde für 45 min bei 0°C gerührt, dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden (h) gerührt. Die Mischung wurde in 2 l Wasser gegossen, die ungefähr 200 g Salz enthielten, und die Lösung wurde mit 6 × 100 ml 1:1 Diethylether/Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 × 100 ml ges. wäßrigem K₂CO₃, 5 × 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, um die Titelverbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff zu liefern (21,88 g, 0,1 mol). ¹H (CDCl₃): 7,84 (d, 1H, J = 7,9), 7,57 (t, 1H, J = 7,5), 7,49 (d, 1H, J = 7,9), 7,16 (t, 1H, J = 7,5), 5,03 (t, 1H, J = 7,4), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,8-2,6 (m, 2H).
Beispiel 2
Zwischenprodukt 2: 2H-1,4-Benzoxazin-3-(4H)-on, 2-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-
Zwischenprodukt 1 (21,88 g, 0,1 mol) wurde in 200 ml Ethanol und 200 ml EtOAc (Ethylacetat) suspendiert, dann über Nacht mit 10% Pd/C und H₂ (45 psi) bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wurde in 200 wasserfreiem DMF gelöst, Imidazol (14,1 g, 0,21 mol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. tert-Butyldimethylsilylchlorid (31,2 g, 0,21 mol) wurde als ein Feststoff zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht unter N₂ gerührt, wobei das Bad auftaute. Die Reaktion wurde in 1,4 l Wasser gegossen, die ungefähr 200 g Salz enthielten, und mit 4 × 150 ml 4:1 Diethylether/EtOAc gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 6 × 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Lösemittel wurde in Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat isoliert. Zwischenprodukt 2 wurde als ein flüchtiger Feststoff erhalten (7,0 g, 0,022 mol). ¹H (CDCl₃): 6,89 (m, 3H), 6,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Beispiel 3
Zwischenprodukt 3 (Verfahren A): 2H-1,4-Benzoxazin-3-(4H)-on, 2-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-(5-oxohexyl)-
Eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (12,8 g, 0,04 mol) in 400 ml wasserfreiem DMF wurde unter N₂ auf 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (75% Dispersion in Öl, 1,47 g, 0,046 mol) wurde in zwei Portionen von 0,73 g mit 5-minütigen Intervallen zwischen den Zugaben zugegeben. Die Lösung wurde für weitere 40 min bei 0°C gerührt. 6-Chlor-2-hexanon (5,6 g, 0,04 mol) in 20 ml DMF wurde tropfenweise zugegeben, das Eisbad wurde durch ein Ölbad ersetzt, und die Lösung wurde bei 65°C für 17 h gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 1,5 l Wasser gegossen, die ungefähr 200 g Salz enthielten. Die wäßrige Mischung wurde mit 4 × 125 ml 1:1 Diethylether/Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 6 × 125 ml Wasser und 125 ml Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat isoliert. Zwischenprodukt 3 wurde als ein farbloses Öl erhalten (13,5 g, 0,034 mol). ¹H (CDCl₃): 6,92 (m, 4H), 4,63 (dd, 1H, J = 9,9, 3,7), 3,85-3,69 (m, 4H), 2,41 (br t, 2H), 2,17 (m und s, 4H), 1,93 (m, 1H), 1,58 (m, 4H), 0,82 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Beispiel 4
Zwischenprodukt 4 (Verfahren B): 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on, 2-(2-Hydroxyethyl)-4-(5-oxohexyl)-
Zwischenprodukt 3 wurde in 40 ml Methanol und 4 ml Wasser gelöst. Methansulfonsäure (0,5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat isoliert. Zwischenprodukt 4 wurde als ein farbloses Öl erhalten (7,73 g, 0,027 mol). ¹H (CDCl₃): 6,77 (m, 4H), 4,51 (dd, 1H, J = 8,9, 4,5), 3,70 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,29 (br t, 2H), 1,91 (m und s, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,42 (m, 4H).
Beispiel 5
Verbindung 77 von Tabelle 1 (Verfahren C): Benzolessigsäure, 2-[2-[3,4-Dihydro-3-oxo-4-(5-oxohexyl)-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-, Methylester
Eine Lösung von Zwischenprodukt 4 (8,75 g, 0,029 mol), Methyl-(2-hydroxyphenyl)acetat (7,48 g, 0,045 mol) und Tributylphosphin (11,2 ml, 0,045 mol) in 500 ml wasserfreiem Benzol wurde unter N₂ auf 4°C abgekühlt. 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (11,34 g, 0,045 mol) wurde in einer Portion zugegeben, und die Lösung wurde mit einem Überkopfrührer bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde mit 4 × 50 ml 2 N NaOH, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat gereinigt. Verbindung 77 wurde als ein farbloses Öl erhalten (8,58 g, 0,02 mol). ¹H (CDCl₃): 7,28-6,89 (m, 8H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,5, 4,0), 4,19 (m, 2H), 3,93 (br t, 2H), 3,61 und 3,60 (zwei Singuletts, 5H), 2,51 (m, 3H), 2,13 (m und s, 4H), 1,66 (m, 4H).
Beispiel 6
Verbindung 78 von Tabelle 1 (Verfahren D): Benzolessigsäure, 2-[2-[3,4-Dihydro-3-oxo-4-(5-oxohexyl)-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-
Eine Lösung von Verbindung 77 (0,5 g, 1,13 mol) in 10 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt. LiOH (0,143 g, 3,4 mmol) in 5 ml Wasser wurde in einer Portion zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht offen zur Luft gerührt. Die Lösung wurde mit 25 ml Wasser und 4 ml 1 N HCl verdünnt. Extrakt mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser/Salzlösung-Kombination gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Verbindung 78 wurde als ein farbloses Öl erhalten (0,41 g, 0,96 mmol). ¹H (CDCl₃): 7,28-6,89 (m, 8H), 4,83 (dd, 1H, J = 9,0, 3,6), 4,20 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,65 (d, 1H, J = 16,0), 3,59 (d, 1H, J = 16,0), 2,50 (m, 3H), 2,13 (m und s, 4H), 1,65 (m, 4H).
Beispiel 7
Verbindung 79 von Tabelle 1: Benzolessigsäure, 2-[2-[3,4-Dihydro-4-[(5Z)-5-(hydroxyimino)hexyl]-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-
Verbindung 78 (4,72 g, 0,011 mol) wurde in 200 ml Ethanol und Lutidin (2,6 ml, 0,022 mol) gelöst. Hydroxylamin-Hydrochlorid (3,8 g, 0,055 mol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Lösemittel wurde abgezogen, der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen, dann weiter mit 0,1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wurde abgezogen. Verbindung 79 wurde als ein weißer Feststoff erhalten. ¹H (CDCl₃): 7,25 (m, 2H), 6,95 (m, 6H), 4,87 (dd, 1H, J = 9,5, 3,6), 4,27 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,65 (d, 1H, J = 15,3), 3,59 (d, 1H, J = 15,3), 2,50 (m, 1H), 2,4-2,1 (m, 3H), 1,9 (s, Hauptisomer, ungefähr 3H) und 1,82 (s, Nebenisomer), 1,7-1,4 (m, 4H).
Beispiel 8
Verbindung 81 von Tabelle 1: Benzolessigsäure, 2-[2-[3,4-Dihydro-4-(5-hydroxyhexyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-, Methylester
Eine Aufschlämmung von Verbindung 78 (0,2 g, 0,00046 mol) in 10 ml Ethanol wurde mit Natriumborhydrid (0,012 mg, 0,00031 mol) behandelt, dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Lösemittel wurde verdampft. Verbindung 81 wurde als ein farbloses Öl erhalten (0,052 g, 0,00012 mol). ¹H (CDCl₃): 7,25 (m, 2H), 6,95 (m, 6H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,4, 3,9), 4,23 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 7,5), 3,80 (m, 1H), 3,61 und 3,60 (zwei Singuletts, 5H), 2,49 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,19 (d, 3H, J = 6,0).
Beispiel 9
Verbindung 82 von Tabelle 1: Benzolessigsäure, 2-[2-[3,4-Dihydro-4-(5-hydroxyhexyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-
Hergestellt aus Verbindung 81 (0,052 g, 0,00012 mol) in einer zu Verfahren D analogen Weise. Verbindung 82 wurde als ein farbloses Öl erhalten (0,040 g, 0,0001 mol). ¹H (CDCl₃): 7,25 (m, 2H), 6,95 (m, 6H), 4,87 (br d, 1H), 4,4-3,8 (m, 6H), 3,59 (s, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,19 (m, 3H).
Beispiel 10
Zwischenprodukt 5: 1-Brom-6-fluorhexan
(Diethylamino)schwefeltrifluorid (4,0 ml, 0,031 mol) wurde auf 0°C abgekühlt, und 6-Bromhexan-1-ol (2,0 ml, 0,015 mol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 4 h auf 35°C erhitzt, dann vorsichtig in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. 1-Brom-6-fluorhexan wurde durch Silicagelchromatographie mit Hexan/Methylenchlorid gereinigt (2,1 g, 0,012 mol). ¹H (CDCl₃): 4,45 (dt, 2H, J = 47,3, 6,0), 3,42 (t, 2H, J = 6,6), 1,9-1,1 (m, 8H).
Beispiel 11
Zwischenprodukt 6: 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on, 2-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-(6-fluorhexyl)-
Hergestellt aus Zwischenprodukt 2 (3,3 g, 0,011 mol) und 1-Brom-5-fluorhexan (2,0 g, 0,011 mol) in einer zu Verfahren A analogen Weise. Zwischenprodukt 6 wurde als ein farbloses Öl erhalten (2,9 g, 0,007 mol). MS (MH⁺): m/z = 410.
Beispiel 12
Zwischenprodukt 7: 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on, 4-(6-Flurohexyl)-2-(2-hydroxyethyl)-
Hergestellt aus Zwischenprodukt 6 (2,9 g, 0,007 mol) in einer zu Verfahren B analogen Weise. Zwischenprodukt 7 wurde als ein farbloses Öl erhalten (1,9 g, 0,006 mol). ¹H (CDCl₃): 7,02 (m, 4H), 4,69 (t, 1H, J = 7,0), 4,44 (dt, 2H, J = 47,3, 6,0), 3,88 (m, 4H), 2,37 (t, 1H, J = 5,8), 2,21 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,46 (m, 4H).
Beispiel 13
Verbindung 90 von Tabelle 1: Benzolessigsäure, 2-[2-[4-(6-Fluorhexyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-, Methylester
Hergestellt aus Zwischenprodukt 7 (1,8 g, 0,006 mol) in einer zu Verfahren C analogen Weise. Verbindung 90 wurde als ein farbloses Öl erhalten (2,2 g, 0,005 mol). ¹H (CDCl₃): 7,28-6,89 (m, 8H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,5, 4,0), 4,44 (dt, 2H, J = 47,3, 6,0), 4,19 (m, 2H), 3,93 (br t, 2H), 3,61 und 3,60 (zwei Singuletts, 5H), 2,50 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,57 (m, 4H).
Beispiel 14
Verbindung 91 von Tabelle 1 (Verfahren E): Benzolessigsäure, 2-[2-[4-(6-Fluorhexyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-
Eine Lösung von Verbindung 90 (2,1 g, 0,005 mol) in 25 ml Methanol und 5 ml 2 N NaOH wurde auf 55°C erhitzt. Die Lösung wurde für 2 Stunden offen zur Luft gerührt. Die Lösung wurde mit 25 ml Wasser und 2 ml 6 N HCl verdünnt. Extrakt mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser/Salzlösung-Kombination gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Verbindung 91 wurde als ein farbloses Öl erhalten, dann aus Pentan/Diethylether auskristallisiert (1,8 g, 0,004 mmol). ¹H (CDCl₃): 7,28-6,89 (m, 8H), 4,86 (dd, 1H, J = 9,1, 3,6), 4,20 (m, 2H), 4,44 (dt, 2H, J = 47,2, 6,1), 4,21 (m, 2H), 3,93 (br t, 2H), 3,66 (d, 1H, J = 16,0) und 3,59 (d, 1H, J = 16,0), 2,40 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,45 (m, 4H).
Beispiel 15
Zwischenprodukt 8: 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on, 2-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-hexyl-
Hergestellt aus Zwischenprodukt 1 (15,00 g, 0,049 mol) und 1-Iodhexan (7,2 ml, 0,049 mol) in einer zu Verfahren A analogen Weise. Zwischenprodukt 8 wurde als ein farbloses Öl erhalten (18,03 g, 0,046 mol). ¹H (CDCl₃): 7,0 (m, 4H), 4,72 (dd, 1H, J = 10,0, 3,6), 3,95-3,75 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,33 (m, 6H), 0,89 (s, 12H), 0,07 (s, 6H).
Beispiel 16
Zwischenprodukt 9: 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on, 4-Hexyl-2-(2-hydroxyethyl)-
Hergestellt aus Zwischenprodukt 8 (18,3 g, 0,046 mol) in einer zu Verfahren B analogen Weise. Zwischenprodukt 9 wurde als ein farbloses Öl erhatlen (11,16 g, 0,04 mol). ¹H (CDCl₃): 7,01 (m, 4H), 4,69 (t, 1H, J = 7,0), 3,88 (m, 4H), 2,44 (t, 1H, J = 5,8), 2,20 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 0,89 (br t, 3H).
Beispiel 17
Verbindung 14 von Tabelle 1: Phosphonsäure, [[2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-, Diethylester
Hergestellt aus Zwischenprodukt 9 (1,13 g, 0,004) und 2-(Hydroxybenzyl)phosphonsäurediethylester (J. Org. Chem. 1983, 48, 4768; 1,0 g, 0,04 mol) einer zu Verfahren C analogen Weise. Verbindung 14 wurde als ein farbloses Öl erhalten (1,6 g, 0,003 mol). ¹H (CDCl₃): 7,4-6,7 (m, 8H), 4,81 (dd, 1H, J = 9,2, 4), 4,4-3,9 (m, 8H), 3,24 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 14H), 0,89 (br t, 3H).
Beispiel 18
Verbindung 15 von Tabelle 1: Phosphonsäure, [[2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-
Eine Lösung von Verbindung 14 (0,5 g, 0,001 mol) in 25 ml 6N HCl wurde auf Rückfluß über Nacht offen zu Luft abgekühlt. Extrakt mit 4 × 20 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Verbindung 15, verunreinigt mit dem Halbester, wurde als ein farbloses Öl erhalten. (0,25 g, 0,0005 mol). ¹H (CDCl₃): 7,4-6,7 (m, 8H), 4,90 (m, 1H), 4,3-3,8 (m, 6H), 3,19 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 8H), 1,14 (t, aus dem Halbester), 0,89 (br t, 3H). MS (M^–): m/z = 474.
Beispiel 19
Zwischenprodukt 10: Benzolessigsäure, 2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)ethoxy-, Methylester
Hergestellt aus Zwischenprodukt 9 (11,16 g, 0,04 mol) in einer zu Verfahren C analogen Weise. Zwischenprodukt 10 wurde als ein farbloses Öl erhalten (9,7 g, 0,023 mol). ¹H (CDCl₃): 7,28-6,89 (m, 8H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,4, 4), 4,28-4,21 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 7,7), 3,60 (zwei Singuletts, 5H), 2,49 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,34 (m, 6H), 0,89 (br t, 3H).
Beispiel 20
Zwischenprodukt 11: Benzolessigsäure, 2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)ethoxy]-
Hergestellt aus Zwischenprodukt 10 (26,5 g, 0,062 mol) in einer zu Verfahren D analogen Weise. Zwischenprodukt 11 wurde durch Kristallisation aus Pentan und Diethylether erhalten (21,5 g, 0,052 mol). Schmp. 80,0-81,5°C. ¹H (CDCl₃): 7,28-6,89 (m, 8H), 4,88 (dd, 1H, J = 9,0, 3,5), 4,20 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 7,8), 3,67 (d, 1H, J = 16,0), 3,60 (d, 1H, J = 16,0), 2,43 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 0,88 (br t, 3H).
Beispiel 21
Verbindung 11 von Tabelle 1 (Verfahren F): Benzolacetamid, 2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)ethoxy]-
Zwischenprodukt 11 (0,1 g, 0,00024 mol) wurde in 10 ml CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur gelöst. Carbonyldiimidazol (0,079 g, 0,0005 mol) wurde zugegeben und für 2 Stunden gerührt. Überschuß Ammoniakgas wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat gereinigt. Verbindung 11 wurde als ein weißer Feststoff erhalten (0,068 g, 0,00017 mol). ¹H (CDCl₃): 7,28-6,89 (m, 8H), 4,78 (dd, 1H, J = 8,2, 4,4), 4,25 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 7,1), 3,58 (d, 1H, J = 14,8), 3,52 (d, 1H, J = 14,8), 2,50 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 6H), 0,89 (br t, 3H).
Beispiel 22
Verbindung 12 von Tabelle 1: Benzolessigsäure, 2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)-ethoxy]-a-oxo-, Methylester
Hergestellt aus Zwischenprodukt 9 (0,61 g, 0,0022 mol) und 2-Hydroxy-α-oxobenzolessigsäure, Methylester (0,4 g, 0,0022 mol). Verbindung 12 wurde als ein farbloses Öl erhalten (0,48 g, 0,0011 mol). ¹H (CDCl₃): 7,88 (d, 1H, J = 7,4), 7,58 (t, 1H, J = 6,5), 6,99 (m, 6H), 4,65 (dd, 1H, J = 9,6, 3,9), 4,57 (t, 2H, J = 7,4), 4,32 (m, 1H), 3,87 (s und m, 4H), 2,49 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,32 (m, 6H), 0,88 (br t, 3H).
Beispiel 23
Verbindung 13 von Tabelle 1: Benzolessigsäure, 2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)ethoxy]-a-oxo-
Hergestellt aus Verbindung 12 (0,2 g, 0,0005 mol) in einer zu Verfahren E analogen Weise. Verbindung 13 wurde als ein weißer Feststoff aus Aceton erhalten (0,038 g, 0,0001 mol). ¹H (CD₃OD): 7,83 (d, 1H, J = 7,9), 7,55 (t, 1H, J = 6,9), 7,02 (m, 6H), 5,00 (dd, 1H, J = 9,7, 3,9), 4,34 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m, 6H), 0,90 (br t, 3H).
Beispiel 24
Zwischenprodukt 12: Benzyl-6-bromhexanoat
6-Bromhexansäure (10,0 g, 0,051 mol), Benzylalkohol (6,1 g, 0,056 mol) und DMAP (Dimethylaminopyridin, 0,63 g, 0,005 mol) wurden in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst, dann auf 0°C abgekühlt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 10,8 g, 0,056 mol) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Phasen wurden mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser, wäßrigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Lösemittel wurde abgezogen. Zwischenprodukt 12 wurde als ein farbloses Öl erhalten (11,6 g, 0,04 mol). MS (MH⁺): m/z = 286.
Beispiel 25
Zwischenprodukt 13: 2H-1,4-Benzoxazin-4-hexansäure, 2-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3,4-dihydro-3-oxo-, Phenylmethylester
Hergestellt aus Zwischenprodukt 2 (7,5 g, 0,024 mol) und Zwischenprodukt 12 (7,0 g, 0,025 mol) in einer zu Verfahren A analogen Weise. Zwischenprodukt 13 wurde als ein farbloses Öl erhalten (13 g, 0,024 mol). MS (MH⁺): m/z = 512.
Beispiel 26
Zwischenprodukt 14 (Verfahren G): 2H-1,4-Benzoxazin-4-hexansäure, 3,4-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-, Phenylmethylester
Zwischenprodukt 13 (13,7 g, 0,027 mol) wurde in 50 ml THF (Tetrahydrofuran) gelöst. Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF, 15,5 ml) wurde zugegeben und das Rühren unter N₂ für 5 Stunden fortgesetzt. Lösemittel wurde abgezogen, der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie mit Hexan und Ethylacetat isoliert. Zwischenprodukt 14 wurde als ein farbloses Öl erhalten (10 g, 0,025 mmol). ¹H (CDCl₃): 7,34 (m, 5H), 7,00 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,68 (t, 1H, J = 5,6), 3,87 (m, 4H), 2,36 (t, 2H, J = 7,3), 2,19 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,37 (m, 2H).
Beispiel 27
Verbindung 99 von Tabelle 1: 2H-1,4-Benzoxazin-4-hexansäure, 3,4-Dihydro-2-[2-[2-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl]-3-oxo-, Phenylmethylester
Hergestellt aus Zwischenprodukt 14 (5,0 g, 0,013 mol) in einer zu Verfahren C analogen Weise. Verbindung 99 wurde als ein farbloses Öl erhalten (5,0 g, 0,009 mol). ¹H (CDCl₃): 7,4-6,8 (m, 13H), 5,11 (s, 2H), 4,75 (dd, 1H, J = 9,5, 3,9), 4,20 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 7,4), 3,61 und 3,59 (zwei Singuletts, 5H), 2,51 (m, 1H), 2,37 (t, 2H, J = 7,4), 2,22 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,41 (m, 2H).
Beispiel 28
Verbindung 100 von Tabelle 1: 2H-1,4-Benzoxazin-4-hexansäure, 3,4-Dihydro-2-[2-[2-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl]-3-oxo-
Verbindung 99 (5,0 g, 0,009 mol) wurde in 50 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde 10% Pd/C und 50 psi H₂ für 4 Stunden ausgesetzt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und eingedampft. Verbindung 100 wurde als ein farbloses Öl erhalten (3,7 g, 0,008 mol). ¹H (CDCl₃): 7,4-6,8 (m, 8H), 4,77 (dd, 1H, J = 9,5, 3,7), 4,18 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 7,1), 3,62 und 3,60 (zwei Singuletts, 5H), 2,48 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).
Beispiel 29
Verbindung 101 von Tabelle 1: 2H-1,4-Benzoxazin-4-hexansäure, 2-[2-[2-Carboxymethyl)phenoxy]ethyl]-3,4-dihydro-3-oxo-
Hergestellt aus Verbindung 100 (0,4 g, 0,0009 mol) in einer zu Verfahren E analogen Weise. Verbindung 101 wurde als ein weißer Feststoff erhalten (0,25 g, 0,0006 mol). ¹H (CD₃OD): 7,3-6,8 (m, 8H), 4,83 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,5-2,1 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
Beispiel 30
Verbindung 97 von Tabelle 1: Benzolessigsäure, 2-[2-[4-(6-Amino-6-oxohexyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-, Methylester
Hergestellt aus Verbindung 100 (0,4 g, 0,0009 mol) in einer zu Verfahren F analogen Weise. Verbindung 97 wurde als ein Feststoff erhalten (0,3 g, 0,0007 mol). ¹H (CDCl₃): 7,4-6,8 (m, 8H), 4,76 (dd, 1H, J = 9,3, 4,1), 4,23 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 7,2), 3,62 und 3,59 (zwei Singuletts, 5H), 2,50 (m, 1H), 2,25 (m, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).
Beispiel 31
Verbindung 98 von Tabelle 1: Benzolessigsäure, 2-[2-[4-(6-Amino-6-oxohexyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy]-
Hergestellt aus Verbindung 97 (0,3 g, 0,0007 mol) in einer zu Verfahren D analogen Weise. Verbindung 98 wurde als ein weißer Feststoff erhalten (0,24 g, 0,0005 mol). ¹H (DMSO): 7,3-6,8 (m, 8H), 4,79 (dd, 1H, J = 9,2, 4,0), 4,15 (m, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 7,2), 3,50 (s, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,28 (m, 2H).
Beispiel 36
Verbindung 127 von Tabelle 2: Benzolessigsäure, 2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)ethoxy]-, Methylester
Zwischenprodukt 11 (0,26 g, 0,0006 mol) wurde in 10 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Natriumhexamethyldisilazid (1,8 ml, 1,0 M) wurde zugegeben, dann wurde die Reaktion bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, Iodmethan (0,07 ml, 1,2 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen. Die rohe Mischung, DMAP (0,004 g, 0,00003 mol) und Methanol (0,05 ml, 0,001 mol) wurden in 20 ml CH₂Cl₂ gelöst. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 0,059 g, 0,0003 mol) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Lösemittel wurde abgezogen, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt. Verbindung 119 wurde als ein farbloses Öl erhalten (0,1 g, 0,00023 mol). ¹H (CDCl₃): 7,3-6,9 (m, 8H), 4,3-4,1 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,66 und 3,62 (zwei Singuletts, 5H), 2,49 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,33 (m, 6H), 0,89 (br t, 3H).
Beispiel 37
Verbindung 128 von Tabelle 2: Benzolessigsäure, 2-[2-(4-Hexyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)ethoxy]-
Hergestellt aus Verbindung 127 (0,1 g, 0,00023 mol) in einer zu Verfahren D analogen Weise. Verbindung 120 wurde als ein farbloses Öl erhalten (0,078 g, 0,0002 mol). ¹H (CDCl₃): 7,3-6,8 (m, 8H), 4,22 (t, 2H, J = 6,8), 3,92 (m, 2H), 3,68 (d, 1H, J = 15,5), 3,59 (d, 1H, J = 15,1), 2,62 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (m, 6H), 0,88 (br t, 3H).
Beispiel 38
Verbindung 132 von Tabelle 3: 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on, 4-(4-Methoxybutyl)-2-[2-[2-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)phenoxy]ethyl]-, (2R)- Schema 4
Wie dargestellt in Schema 4, wurden zu einer Lösung des Nitrils (370 mg, 0,94 mmol) in Toluol (3 ml) Natriumazid (80 mg, 1,22 mmol) und Triethylamin-Hydrochlorid (168 mg, 1,22 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 100°C für 20 h erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 10 ml) verdünnt und mit konz. Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 112 mg des Tetrazols als einen weißen Feststoff zu liefern. MS: 460 (M+Na).
Zusätzliche Verbindungen in den Tabellen 1, 2 und 3 unten wurden in zu den obigen Beispielen Schemata ähnlichen Weisen hergestellt.
aP2-Test für Antagonisten
Vierundzwanzig Stunden nach der anfänglichen Beimpfung der 96-Well-Platten von Hand (um 20.000/Vertiefung) kann der Differenzierungstest initiiert werden. Medium kann entfernt und durch 150 μl Differenzierungsmedium ersetzt werden, das Vehikel (DMSO) oder Testverbindungen mit einem bekannten aP2-Aktivator oder solch ein aP2-Aktivator allein enthält. Zellen können für 24 Stunden Kultur in den Inkubator zurückgebracht werden. Am Ende der Herausforderung kann Medium entfernt und 100 μl Lysepuffer zugegeben werden, um den bDNA-aP2-mRNA-Test zu initiieren. Der verzweigte DNA-Test kann gemäß dem Protokoll des Herstellers (Bayer Diagnostics; Emeryville, CA) durchgeführt werden. Das Ergebnis kann ausgedrückt werden als Prozent Inhibition von aP2-mRNA-Produktion, aktiviert durch den aP2-Aktivator. IC₅₀ können bestimmt werden durch nicht-lineare Regression in einer Kurve mit sigmoider Anpassung.
Im Anschluß an die Herausforderung der Präadipocyten können Zellen mit Lysepuffer (Bayer Diagnostics) lysiert werden, der die aP2-Oligonukleotide enthält. Nach einer 15-minütigen Inkubation bei 53°C oder 30 Minuten bei 37°C im Inkubator können 70 μl des Lysepuffers aus jeder Vertiefung zu einer entsprechenden Einfangvertiefung (vorinkubiert mit 70 μl Blockierungspuffer (Bayer Diagnostics)) zugegeben werden. Die Einfangplatte kann über Nacht bei 53°C in einem Platteninkubator (Bayer Diagnostics) inkubiert werden. Nach dieser Inkubation können die bDNA und markierte Sonden anneliert werden, nach Anweisung des Herstellers. Im Anschluß an eine 30-minütige Inkubation mit dem lumineszierenden Substrat für alkalische Phosphatase, Dioxitan, kann die Lumineszenz in einem Mikrotiterplattenluminometer Dynex MLX quantifiziert werden. Oligonukleotidsonden, die konstruiert sind, um an die aP2-mRNA zu annelieren und im bDNA-mRNA-Nachweissystem zu funktionieren, werden mit der Software ProbeDesigner (Bayer Diagnostics) konstruiert. Dieses Softwarepaket analysiert eine interessierende Zielsequenz mit einer Reihe von Algorithmen, um zu bestimmen, welche Regionen der Sequenz als Stellen für Einfangen, Markierung oder Spacersondenannelierung dienen können. Die Sequenzen der Oligonukleotide sind wie folgt:
aP2-Test für Agonist
Das Verfahren wird im Detail beschrieben in Burris et al., Molecular Endocrinology, 1999, 13:410, der hierin durch Bezugnahme in seiner Gänze miteinbezogen ist, und aP2-Testergebnisse von intrinsischer Agonistenaktivität können als das entsprechende Mehrfache des Anstiegs gegenüber dem Vehikel bei Induktion der aP2-mRNA-Produktion dargestellt werden. Die Tabellen 1, 2 und 3 unten geben die Massenspektrendaten und die intrinsische Agonistenaktivität einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung an.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, mit Beispielen, die zu Veranschaulichungszwecken vorgelegt sind, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptionen und/oder Modifikationen umfaßt, wie sie in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche und deren Äquivalente fallen.
SEQUENZPROTOKOLL

Claims

Verbindung von Formel (I):
oder ein optisches Isomer, Diastereomer, Razemat oder razemische Mischung davon, Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin A ausgewählt ist aus Aryl, Heterocyclyl und C₁-C₁₀-Alkyl, wobei besagtes Aryl, Heterocyclyl und C₁-C₁₀-Alkyl fakultativ substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, OH, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₁₀-Alkyl, substituiert mit einem Halogen, C₁-C₁₀-Alkylether, Carbonyl, Oxim, -C(NNR³R⁴)R¹, -COOR¹, -CONR¹R², -OC(O)R¹, -OC(O)OR¹, -OC(O)NR¹R², -NR¹R², -NR³C(O)R¹, -NR³C(O)OR¹ und -NR³C(O)NR¹R², wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl und Alkylaryl oder R¹ und R² zusammengenommen sein können, um einen 5- bis 10-gliedrigen Ring zu bilden; und R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylaryl, -C(O)R¹ oder -C(O)NR¹R²; Z¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, COOR¹, CONR¹R², OH, C₁-C₆-Alkylether, -OC(O)R¹, -OC(O)OR¹, -OC(O)NR¹R², -NR¹R², -NR³C(O)R¹, -NR³C(O)OR¹, -NR³C(O)NR¹R², Halogen, -C(O)R¹, -C(NR³)R¹, -C(NOR³)R¹ und -C(NNR³R⁴)R¹; Z² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl; Z¹ und Z² zusammen einen kondensierten aromatischen Ring bilden können; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; G ausgewählt ist aus -COOR¹, -C(O)COOR¹, -CONR¹R², -CF₃, -P(O)(OR¹)(OR²), -S-R⁸,
R⁵ und R⁶ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl sind; R⁷ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder -C(O)R⁵ ist; R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und substituiertem C₁-C₆-Alkyl; und B Sauerstoff oder -NR⁵ ist; E ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und einer Einheit der Formel
X Sauerstoff ist, mit der Maßgabe, daß, wenn E Wasserstoff ist und G -COOH, -COOCH₃ oder eine Einheit der Formel
ist, A ausgewählt ist der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heterocyclyl, substituiertem C₁-C₆-Alkyl und C₇-C₁₀-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E C₁-C₆-Alkyl oder eine Einheit der Formel
ist, wobei G und n sind, wie beansprucht in Anspruch 1.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A substituiertes C₁-C₆-Alkyl ist und G -COOH oder -COOCH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die
ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die
ist
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, der an einer Störung im Glucose- und Lipid-Stoffwechsel leidet.
Verwendung einer prophylaktisch wirksamen Dosis einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Einsetzens einer Störung im Glucose- und Lipid-Stoffwechsel in einem Patienten.
Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Störung ein Zustand verringerter Insulinempfindlichkeit ist.
Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Zustand verringerter Insulinempfindlichkeit nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus ist.
Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Störung ausgewählt ist aus nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Atherosklerose, polyzystischem Ovarialsyndrom, Ischämie, Bluthochdruck, Schlaganfall und Herzerkrankung.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Zustand nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus ist.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Zustand Fettleibigkeit ist.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Zustand Bluthochdruck ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Mischen einer der Verbindungen nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt.