DE60125036T2 - Hydroxyformamidin-derivate und diese enthaltende medikamente - Google Patents

Hydroxyformamidin-derivate und diese enthaltende medikamente Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxyformamidinopyridinderivate, die die Synthase für aus Arachidonsäure biosynthetisierte 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE) hemmen.
  • Stand dar Technik
  • Durch Cyclooxygenase hergestellte Prostaglandine und durch Lipoxygenase hergestellte Leucotriene sind als physiologische aktive Substanzen, die aus Arachidonsäure synthetisiert werden, gut bekannt. Kürzlich wurde aufgedeckt, dass 20-HETE, die aus Arachidonsäure durch Enzyme der Cytochrom-P450-Familie erzeugt wird, auf verschiedene Weise in vivo wirkt (J. Vascular Research, Band 32, S. 79 (1995)). Es wurde berichtet, dass 20-HETE die Verengung oder Erweiterung von Mikrogefäßen in den Hauptorganen, wie den Nieren und den Hirnblutgefäßen, induziert und Zellproliferation hervorruft, und es wird vorgeschlagen, dass 20-HETE wichtige physiologische Rollen in vivo spielt und zu verschiedenen Nierenkrankheiten, Hirngefäßkrankheiten oder Kreislaufkrankheiten beiträgt (J. Vascular Research, Band 32, S. 79 (1995); Am. J. Physiol., Band 277, S. R607 (1999) und ähnliche).
  • Offenbarung der Erfindung
  • Ein erfindungsgemäßes Ziel ist es, ein pharmazeutisches Mittel zur Hemmung der Produktion von 20-HETE, die zu der Verengung oder Erweiterung von Mikrogefäßen in den Hauptorganen, wie den Nieren und den Hirnblutgefäßen, oder zu der Verursachung von Zellproliferation beiträgt, bereitzustellen.
  • Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen, um die obigen Probleme zu lösen, haben die hiesigen Erfinder entdeckt, dass aromatische Verbindungen mit einer speziellen Substruktur, und insbesondere Hydroxyformamidinverbindungen als Pyridinderivate, unerwarteterweise eine hemmende Aktivität für 20-HETE-Synthase besitzen, um die vorliegende Erfindung zu bewerkstelligen.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft eine Hydroxyformamidinverbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
    Figure 00020001
    worin R1 eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: R2-(CH2)m- (worin R2 eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C2-10-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Arylgruppe, eine Furylgruppe, eine Oxolanylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Dioxolanylgruppe, eine Oxanylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Dioxanylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe, eine Piperidylgruppe, eine N-(C1-6-Alkyl)piperidylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Thiazolylgruppe oder eine Bicyclo[2,2,1]heptanylgruppe ist, und m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist), eine Gruppe dargestellt durch die Formel: R3-A- (worin R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C3-8-Cycloalkoxygruppe, eine Di(C1-6-alkyl)-aminogruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Arylaminogruppe, eine C1-6-Alkyl-(substituierte oder nicht substituierte aryl)aminogruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe, eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxygruppe, eine Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aryloxygruppe, eine Phthalimidoylgruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyridylthiogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Morpholinogruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte 2,6-Purindion-7-ylgruppe ist, und A eine geradkettige C2-10-Alkylengruppe, die mit einer C1-6-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, ist), oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe ist, und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bei den oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist es bevorzugt, dass X ein Sauerstoffatom ist. Zusätzlich ist es bevorzugter, dass X ein Sauerstoffatom und R1 eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: R4-B- (worin R4 eine Di(C1-6-alkyl)aminogruppe, eine Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkoxygruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Morpholinogruppe ist, und B eine geradkettige C2-6-Alkylengruppe ist, die mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann) ist.
  • Die oben beschriebenen Hydroxyformamidinverbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze werden in einem Medikament, das sie als Wirkstoffe umfasst, eingesetzt. Bevorzugt werden sie als Hemmstoff für die Her stellung von 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20 HETE) oder als therapeutische Mittel für Nierenkrankheiten, Hirngefäßkrankheiten oder Kreislaufkrankheiten eingesetzt.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Begriffe werden im folgenden definiert. In der vorliegenden Erfindung bedeutet "Cx-y", dass die dem "Cx-y" folgende Gruppe eine Anzahl von Kohlenstoffatomen x – y hat.
  • Eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Eine C1-4-Alkylgruppe ist bevorzugt. Als Beispiele der C1-6-Alkylgruppen können z.B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C1-6-Alkoxygruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Eine C1-4-Alkoxygruppe ist bevorzugt. Als Beispiele von C1-6-Alkoxygruppen können z.B. eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine tert-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe, eine Isopentyloxygruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C1-6-Alkylthiogruppe hat eine kombinierte Struktur aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Thiogruppe (-S-). Eine C1-4-Alkylthiogruppe ist bevorzugt. Als Beispiele der C1-6-Alkylthiogruppen können z.B. eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C3-8-Cycloalkylgruppe bezeichnet eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt auch eine Gruppe mit einer Struktur mit (einem) überbrückten Ring(en) ein. Als Beispiele der C3-8-Cycloalkoxygruppen können z.B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C3-8-Cycloalkoxygruppe hat eine kombinierte Struktur aus einer cyclischen Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und eine Oxygruppe (-O-). Als Beispiele der C3-8-Cycloalkoxygruppen können z.B. eine Cyclopropyloxygruppe, eine Cyclopentyloxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe, eine Cycloheptyloxygruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Die Di(C1-6-alkyl)aminogruppe hat eine Struktur, worin jedes der zwei an der Aminogrupppe (-NH2) vorhandenen Wasserstoffatome unabhängig durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen ersetzt ist. Eine Di(C1-4-alkyl)aminogruppe ist bevorzugt. Als Beispiele der Di(C1-6-alkyl)aminogruppen können z.B. eine N,N-Dimethylaminogruppe, eine N,N-Diethylaminogruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C2-6-Alkoxycarbonylgruppe hat eine kombinierte Struktur aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe (-CO-). Eine C2-4-Alkoxycarbonylgruppe ist bevorzugt. Als Beispiele der C2-6-Alkoxycarbonylgruppen können z.B. eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxygruppe hat eine kombinierte Struktur aus einer C1-6-Alkoxygruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe. Eine C1-4-Alkoxy-C1-6-alkoxygruppe ist bevorzugt. Als Beispiele der C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxygruppen können z.B. eine Methoxyethoxygruppe, eine Ethoxyethoxygruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkoxygruppe hat eine kombinierte Struktur aus einer Di(C1-6-alkyl)aminogruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe. Eine Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkoxygruppe ist bevorzugt. Als Beispiele der Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkoxygruppen können z.B. eine N,N-Dimethylaminoethoxygruppe, eine N,N-Diethylaminoethoxygruppe, eine N,N-Diethylaminoethoxygruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C2-10-Alkenylgruppe bezeichnet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit zumindest einer Doppelbindung und mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele der C2-10-Alkenylgruppen können z.B. eine Ethenylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine 2-Propenylgruppe, eine 2-Methyl-1-propenylgruppe, eine 1-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, cis-cis- und trans-cis-2,6-Dimethyl-1,5-heptadienylgruppen, eine 2,6-Dimethyl-5-heptenylgruppe, eine 1,3-Pentadienylgruppe, eine 1,5-Dimethyl-4-hexenylgruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C2-6-Alkinylgruppe bezeichnet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppe mit zumindest einer Dreifachbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele der C2-6-Alkinylgruppen können z.B. eine Ethinylgruppe, eine 1-Propinylgruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 3-Butinylgruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine Bicyclo[2.2.1]heptanylgruppe entspricht einer gesättigten und überbrückten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe vom Bicyclo-Typ. Als Beispiel davon können z.B. eine Bicyclo[2.2.1]hepta-2-ylgruppe oder ähnliche erwähnt werden.
  • "Aryl" bezeichnet eine monovalente Gruppe eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Phenyl, Naphthyl oder ähnliches. Daher ist die Arylgruppe in der vorliegenden Erfindung eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder ähnliche, und bevorzugt eine Phenylgruppe. Eine substituierte Arylgruppe bedeutet eine Gruppe, worin zumindest ein an dem Ring vorhandenes Wasserstoffatom durch eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Phenethylgruppe, eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom ersetzt ist. Als die C1-6-Alkylgruppe, die C1-6-Alkoxygruppe und die C2-6-Alkoxycarbonylgruppe für die Substituenten sind eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe bzw. eine C2-4-Alkoxycarbonylgruppe bevorzugt. Insbesondere sind eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bzw. eine Methoxycarbonylgruppe bevorzugt. Zusätzlich sind als die Arylgruppe und die Aryloxygruppe für die Substituenten eine Phenylgruppe bzw. eine Phenoxygruppe bevorzugt. Das Halogenatom kann ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom sein, ist bevorzugt ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom, und ist bevorzugter ein Fluoratom oder ein Chloratom.
  • Als Beispiele der substituierten Arylgruppen können eine 3-Methylphenylgruppe, eine 4-Methylphenylgruppe, eine 2,3-Dimethoxyphenylgruppe, eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 3-Methoxyphenylgruppe, eine 2-Methoxyphenylgruppe, eine 3-Phenoxyphenylgruppe, eine Biphenylgruppe, eine 3-Bromphenylgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 2,5-Difluorphenylgruppe, eine 2,4-Dichlorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine substituierte oder unsubstituierte Arylaminogruppe hat eine Struktur, worin ein Wasserstoffatom der Aminogruppe (-NH2) durch eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe ersetzt ist. Als Beispiele davon können z.B. eine Phenylaminogruppe, eine 3-Methylphenylaminogruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine C1-6-Alkyl-(substituierte oder nicht-substituierte aryl)aminogruppe hat eine Struktur, worin ein Wasserstoffatom der Aminogruppe (-NH2) durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und das andere Wasserstoffatom durch eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe ersetzt ist. Als ein Beispiel davon kann z.B. eine N-Ethyl-N-(3-methylphenyl)aminogruppe oder ähnliche erwähnt werden.
  • Eine Arylthiogruppe hat eine kombinierte Struktur aus einer Arylgruppe und einer Thiogruppe (-S-). Als Beispiele davon können z.B. eine Phenylthiogruppe, eine Naphthylthiogruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Ein Aryloxygruppe hat eine kombinierte Struktur aus einer Arylgruppe und einer Oxygruppe (-O-). Als Beispiele davon können z.B. eine Phenoxygruppe, eine Naphthoxygruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine Furylgruppe schließt eine 2-Furylgruppe oder eine 3-Furylgruppe ein.
  • Eine Oxolanylgruppe hat die Struktur eines gesättigten 5-gliedrigen Rings mit einem Sauerstoffatom (O) als Heteroatom, und schließt eine 2-Oxolanylgruppe oder eine 3-Oxolanylgruppe ein.
  • Eine Dioxolanylgruppe hat die Struktur eines gesättigten 5-gliedrigen Rings mit zwei Sauerstoffatomen (O) als Heteroatomen (Dioxolan), und bezieht sich bevorzugt auf eine monovalente, durch Eliminieren eines Wasserstoffatoms aus einem 1,3-Dioxolanring abgeleitete Gruppe. Eine substituierte Dioxolanylgruppe bedeutet eine Gruppe, worin zumindest ein an der oben beschriebenen Gruppe vorhandenes Wasserstoffatom durch eine C1-6-Alkylgruppe und bevorzugt eine C1-4-Alkylgruppe ersetzt ist. Als ein Beispiel davon kann eine 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylgruppe oder ähnliche angegeben werden.
  • Eine Oxanylgruppe hat die Struktur eines gesättigten 6-gliedrigen Rings mit einem Sauerstoffatom (O) als Heteroatom. Als Beispiele davon können z.B. eine 2-Oxanylgruppe, eine 3-Oxanylgruppe, eine 4-Oxanylgruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine Dioxanylgruppe hat die Struktur eines gesättigten 6-gliedrigen Rings mit zwei Sauerstoffatomen (O) als Heteroatomen (Dioxan). Bevorzugt bezieht sie sich auf eine monovalente, durch Eliminieren eines Wasserstoffatoms aus einem 1,3-Dioxanring abgeleitete Gruppe. Eine substituierte Dioxanylgruppe bedeutet eine Gruppe, worin zumindest ein an der oben beschriebenen Gruppe vorhandenes Wasserstoffatom durch eine C1-4-Alkylgruppe ersetzt ist. Als ein Beispiel davon kann eine 5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl-gruppe oder ähnliche angegeben werden.
  • Eine Benzodioxanylgruppe bezieht sich auf eine monovalente, durch Eliminieren eines Wasserstoffatoms aus einem Benzodioxanring und bevorzugt einem 1,4-Benzodioxanring abgeleitete Gruppe. Als ein Beispiel davon kann eine 1,4-Benzodioxan-2-ylgruppe oder ähnliche angegeben werden.
  • Eine Phthalimidoylgruppe bezieht sich auf eine monovalente, durch Eliminieren eines an dem Stickstoffatom vorhandenen Wasserstoffatoms von Phthalimid abgeleitete Gruppe.
  • Eine Piperidinogruppe bezieht sich auf eine monovalente, durch Eliminieren eines an dem Stickstoffatom vorhandenen Wasserstoffs von Piperidin abgeleitete Gruppe.
  • Eine Piperidylgruppe bezieht sich auf eine monovalente, durch Eliminieren eines an dem Kohlenstoffatom vorhandenen Wasserstoffatoms von Piperidin abgeleitete Gruppe. Eine N-(C1-6-Alkyl)piperidylgruppe bedeutet eine Gruppe, worin das Stickstoffatom einer Piperidylgruppe mit einer C1-6-Alkylgruppe substituiert ist. Als Beispiele davon können z.B. eine 3-(N-Methylpiperidyl)gruppe, eine 4-(N-Methylpiperidyl)gruppe und ähnliche erwähnt werden.
  • Eine Pyridylgruppe schließt eine 2-Pyridylgruppe, eine 3-Pyridylgruppe oder eine 4-Pyridylgruppe ein. Zusätzlich bedeutet eine substituierte Pyridylgruppe eine Gruppe, worin zumindest ein an dem Ring vorhandenes Wasserstoffatom durch eine C1-6-Alkylgruppe, bevorzugt eine C1-4-Alkylgruppe, und bevorzugter eine Methylgruppe, ersetzt ist. Als ein Beispiel davon kann eine 6-Methyl-2-pyridylgruppe oder ähnliche angegeben werden.
  • Eine Pyridylthiogruppe hat eine kombinierte Struktur aus einer Pyridylgruppe und einer Thiogruppe (-S-). Als Beispiele davon können z.B. eine Pyridin-2-ylthiogruppe, eine Pyridin-3-ylthiogruppe, eine Pyridin-4-ylthiogruppe und ähnliche erwähnt werden. Eine Pyridin-2-ylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Eine Pyrrolidinylgruppe bezeichnet eine monovalente, durch Eliminieren eines an dem Stickstoffatom oder dem Kohlenstoffatom vorhandenen Wasserstoffatoms von einem Pyrrolidinring abgeleitete Gruppe. Als Beispiele davon können z.B. eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine 2-Pyrrolidinylgruppe, eine 3-Pyrrolidinylgruppe und ähnliche erwähnt werden. Eine 1-Pyrrolidinylgruppe ist bevorzugt.
  • Eine Pyrrolylgruppe schließt eine 1-Pyrrolylgruppe, eine 2-Pyrrolylgruppe oder eine 3-Pyrrolylgruppe ein. Eine 1-Pyrrolylgruppe (N-Pyrrolylgruppe) ist bevorzugt.
  • Eine Thienylgruppe schließt eine 2-Thienylgruppe oder eine 3-Thienylgruppe ein.
  • Eine Thiazolylgruppe schließt eine 2-Thiazolylgruppe, eine 4-Thiazolylgruppe oder eine 5-Thiazolylgruppe ein. Zusätzlich bedeutet eine substituierte Thiazolylgruppe eine Gruppe, worin zumindest ein an dem Ring vor handenes Wasserstoffatom durch eine C1-6-Alkylgruppe und bevorzugt eine C1-4-Alkylgruppe ersetzt ist. Als ein Beispiel davon kann eine 4-Methyl-5-thiazolylgruppe oder ähnliche angegeben werden.
  • Eine Morpholinogruppe bezeichnet eine monovalente, durch Eliminieren eines an dem Stickstoffatom vorhandenen Wasserstoffatoms von Morpholin abgeleitete Gruppe.
  • Eine 2,6-Purindion-7-ylgruppe bezeichnet eine monovalente, von 2,6-Purindion abgeleitete Gruppe, worin ein Sauerstoffatom (=O) an das Kohlenstoffatom an der 2-Position des Purinrings und ein Sauerstoffatom (=O) an das Kohlenstoffatom an der 6-Position des Purinrings gebunden ist, und bezieht sich auf eine durch Eliminieren eines an dem Stickstoffatom in der 7-Position vorhandenen Wasserstoffatoms abgeleitete Gruppe. Ein substituiertes 2,6-Purindion-7-yl bedeutet eine Gruppe, worin zumindest eines der an das Stickstoffatom der Gruppe gebundenen Wasserstoffatome durch eine C1-6-Alkylgruppe, bevorzugt eine C1-4-Alkylgruppe, und bevorzugter eine Methylgruppe ersetzt ist. Als ein Beispiel davon kann eine 1,3-Dimethyl-2,6-purindion-7-ylgruppe oder ähnliche angegeben werden.
  • Eine "geradkettige C2-10-Alkylengruppe, die mit einer C1-6-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert sein kann" definiert in "A", bedeutet eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehreren Gruppen, und bevorzugt einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Trifluormethylgruppen, substituiert sein kann. Unter diesen ist eine geradkettige C2-6-Alkylengruppe, die mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, definiert in "B" bevorzugt. Als Beispiele davon können z.B. eine Ethylengruppe, eine 1-Methylethylengruppe, eine Propylengruppe, eine 2,2-Dimethylpropylengruppe, eine Butylengruppe, eine 1-Methylbutylengruppe, eine Hexylengruppe, eine 1-Trifluormethylpropylengruppe, eine Heptylengruppe, eine 4-Methylpentylengruppe, eine 3-Methylbutylengruppe, eine 1-Methylpropylengruppe, eine 3-Methylpentylengruppe, eine 1,1-Dimethylethylengruppe und ähnliche erwähnt werden. Eine 2,2-Dimethylpropylengruppe, eine Hexylengruppe und ähnliche sind bevorzugt.
  • Zusätzlich bezieht sich das pharmazeutisch annehmbare Salz auf ein Salz mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall, Ammonium, einem Alkylammonium oder ähnlichen, sowie ein Salz mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure. Als Beispiele davon können z.B. ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz, ein Calciumsalz, ein Ammoniumsalz, ein Aluminiumsalz, ein Tri ethylammoniumsalz, ein Acetat, ein Propionat, ein Butyrat, ein Formiat, ein Trifluoracetat, ein Maleat, ein Tartrat, ein Citrat, ein Stearat, ein Succinat, ein Ethylsuccinat, ein Lactobionat, ein Gluconat, ein Glucoheptonat, ein Benzoat, ein Methansulfonat, ein Ethansulfonat, ein 2-Hydroxyethansulfonat, ein Benzolsulfonat, ein para-Toluolsulfonat, ein Laurylsulfat, ein Malat, ein Aspartat, ein Glutamat, ein Adipat, ein Salz mit einem Cystein, ein Salz mit einem N-Acetylcystein, ein Hydrochlorid, ein Hydrobromid, ein Phosphat, ein Sulfat, ein Hydroiodid, ein Nicotinat, ein Oxalat, ein Picrat, ein Thiocyanat, ein Undecanat, ein Salz mit einer polymeren Acrylsäure, ein Salz mit einem Carboxyvinylpolymer und ähnliche erwähnt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. gemäß den unten beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
  • Zuerst werden eine Verbindung, dargestellt durch die unten beschriebene Formel (a):
    Figure 00090001
    [worin Y ein Halogenatom aus einem von F, Cl, Br und I darstellt] und eine Verbindung, dargestellt durch die unten beschriebene Formel (b): R1XH (b)[worin R1 und X dieselben Bedeutungen wie oben beschrieben haben] in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt, um eine Verbindung, dargestellt durch die unten beschriebene Formel (c):
    Figure 00090002
    zu erzeugen.
  • Anschließend wird die durch die obige Formel (c) dargestellte Verbindung gemäß einem geläufigen Verfahren zur Reduktion einer aromatischen Nitrogruppe zu einer aromatischen Aminogruppe in eine Verbindung, dargestellt durch die unten beschriebene Formel (d)
    Figure 00090003
    umgewandelt.
  • Anschließend wird die durch die obige Formel (d) dargestellte Verbindung mit Dimethylformamiddimethylacetal in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels 2 bis 72 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150°C, und bevorzugt im Bereich von 70 bis 100°C, umgesetzt, um ein Intermediat zu erhalten. Anschließend kann durch Behandeln des Intermediats nach Isolation oder im Zustand, wie hergestellt, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie einem Hydrochlorid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, die erfindungsgemäße Verbindung synthetisiert werden.
  • Alternativ wird die durch die obige Formel (d) dargestellte Verbindung mit einem Orthoformiat, wie Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat oder ähnlichen, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen Säure, wie Essigsäure, einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder einem Salz einer Mineralsäure und einem Amin, wie Pyridinhydrochlorid, 2 bis 72 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150°C und bevorzugt im Bereich von 70 bis 100°C umgesetzt, um ein Intermediat zu erhalten.
  • Anschließend kann durch Behandlung des Intermediats nach Isolation oder im Zustand, wie erzeugt, mit Hydroxylamin in einem Lösungsmittel, wie Methanol, die erfindungsgemäße Verbindung synthetisiert werden. wie oben beschrieben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus den durch die obige Formel (d) dargestellten Verbindungen unter Verwenden eines geläufigen Verfahrens zur Umwandelung einer an dem aromatischen Ring vorhandenen Aminogruppe in eine N-Hydroxyformamidingruppe synthetisiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können oral oder parenteral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Pastillen, Salben, Cremes, Emulsionen, Suspensionen, Zäpfchen, injizierbaren Lösungen oder ähnlichen, wobei jedes von ihnen gemäß den herkömmlichen Formulierungsverfahren, (z.B. den in der 12. Revision der japanischen Pharmacopeia definierten Verfahren) hergestellt werden kann, verabreicht werden. Diese Präparatformen können abhängig von den Zuständen und dem Alter der Patienten sowie dem Zweck der Behandlung ausgewählt werden. Beim Herstellen der Präparate in verschiedenen Formulierungen können herkömmliche Füllstoffe (z.B. kristalline Cellulose, Stärke, Laktose, Mannit oder ähnliche), Bindemittel (z.B. Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder ähnliche), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talg oder ähnliche), Sprengmittel (z.B. Carboxymethylcellulosecalcium oder ähnliche) und ähnliche eingesetzt werden.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbarer Salze liegt bevorzugt im Bereich von 1 bis 2.000 mg pro Tag im Falle einer zu behandelnden erwachsenen menschlichen Person. Sie können in einer Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen pro Tag verabreicht werden. Die Dosis kann zweckmäßig abhängig vom Alter, Gewicht und dem Zustand jedes einzelnen Patienten und ähnlichem variieren.
  • Beste Formen zur Ausführung der Erfindung
  • Im folgenden wird die vorliegende Erfindung im Detail mit Bezug auf die folgenden Beispiele illustriert.
  • Beispiel 1:
  • Synthese von N-[2-(2-Butyn-1-oxy)pyridin-5-yl]-N'-hydroxyformamidin (Verbindung 65)
  • Natriumhydrid (60% in Öl) (0,91 g, 22,7 mmol) wurde mit trockenem Hexan gewaschen, und Dimethylformamid (15 ml) und 2-Butyn-1-ol (1,59 g, 22,7 mmol) wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und eine Lösung von 2-Chlor-5-nitropyridin (3 g, 18,9 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde tropfenweise dazugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurden Eisenpulver (10,55 g, 189 mmol), Isopropanol (10 ml) und eine 1 N wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (11,3 ml, 11,3 mmol) dazugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 85°C gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und unlösliche Materialien wurden daraus durch Filtration mit Celit entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und anschließend wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (20 ml) dazugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde Ethylorthoformiat (6,27 ml) dazugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde eine 1 N Methanollösung von Hydroxylamin (22,78 ml) dazugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch NH-Typ Silicagel-Säulenchromatographie (Eluens, Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt und anschließend aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um die Zielverbindung (Verbindung 65 in der unten beschriebenen Tabelle 1) als farbloses Pulver (0,654 g) zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 155,5 bis 157,0°C.
  • Beispiel 2:
  • Synthese von N-[2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropyl-1-oxy)pyridin-5-yl]-N'-hydroxyformamidin (Verbindung 123)
  • Eine Mischung von 3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-1-propanol (82,8 g, 630 mmol) und 2-Chlor-5-nitropyridin (20 g, 126 mmol) wurde 6 Stunden bei 100°C gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und die resultierenden ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration erhalten. Das Präzipitat wurde getrocknet, und Methanol (330 ml) und Palladiumkohle (1,4 g) wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration mit Celit daraus entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurden Methanol (250 ml) und Dimethylformamiddimethylacetal (15,9 g, 133 mmol) dazugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde Hydroxylaminhydrochlorid (9,24 g, 133 mmol) dazugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und anschließend wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 ml) dazugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um die Zielverbindung (Verbindung 123 in der unten beschriebenen Tabelle 1) als farbloses Pulver (19,04 g) zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 74,0 bis 76,5°C.
  • Beispiel 3:
  • Synthese von N-[2-(Pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-5-yl]-N'-hydroxyformamidin (Verbindung 6)
  • Eine Mischung von 5-Amino-2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin (1,10 g) und Ethylorthoformiat (1,782 g) wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wurde überschüssiges Ethylorthoformiat entfernt. Der Rückstand in Methanol (20 ml) wurde zu einer 1 M Methanollösung von Hydroxylamin (8,2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde Chloroform zu dem erhaltenen Rückstand gege ben. Die Mischung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, um die Zielverbindung (Verbindung 6 in der unten beschriebenen Tabelle 1) als farbloses Pulver (0,374 g) zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 153,5 bis 155,5°C.
  • Beispiel 4:
  • Synthese von N-[2-(Benzylthio)pyridin-5-yl]-N'-hydroxyformamidin (Verbindung 104)
  • Eine Mischung von 5-Amino-2-(benzylthio)pyridin (1,11 g) und Ethylorthoformiat (1,78 g) wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wurde überschüssiges Ethylorthoformiat entfernt. Der Rückstand in Methanol (20 ml) wurde zu einer 1 M Methanollösung von Hydroxylamin (8,2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde Chloroform zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Die Mischung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, um die Zielverbindung (Verbindung 104 in der unten beschriebenen Tabelle 1) als farbloses Pulver (0,45 g) zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 133,0 bis 135,0°C.
  • Beispiele 5 bis 134:
  • Im folgenden wurden die in der unten beschriebenen Tabelle 1 gezeigten Verbindungen durch Durchführen von Reaktionsverfahren ähnlich denen von Beispielen 1 bis 4 und Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Experimentalbeispiel [hemmende Wirkung auf 20-HETE-Synthase, stammend aus Ratten-Nieren-Mikrosom]
  • In Bezug auf die in der oben beschriebenen Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden ihre hemmenden Aktivitäten auf die Herstellung von 20-HETE untersucht.
  • Diese Untersuchung wurde basierend auf dem in J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 268, S. 474 (1994) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
  • Die Testverbindung in einer Menge von 1 μM wurde zu einem 50 mM 3-Morpholinopropansulfonsäurepuffer (MOPS) (pH 7,4), enthaltend 5 mM Magnesiumchlorid und 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure-(EDTA)-dinatriumsalz, gegeben.
  • Anschließend wurden die Ratten-Nieren-Mikrosomfraktion, die aus der Niere einer Ratte mit spontanem Bluthochdruck (männlich, 6 Wochen alt) hergestellt wurde, als ein Enzym, [5,6,8,9,11,12,14,15]-Tritiumarachidonsäure (geliefert durch Amasham) als Substrat und NADPH (geliefert durch Sigma) als Coenzym zugegeben und 1,5 Stunden bei 37°C umgesetzt.
  • Nachdem die Reaktion durch Zugabe von Ameisensäure (geliefert von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) zu der Reaktionslösung gequencht wurde, wurde Acetonitril (Endkonzentration 50%) dazugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Menge der 20-HETE-Produktion wurde unter Verwendung von Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit einem Detektor für radioaktive Substanzen (geliefert durch Gilson), ausgestattet mit einer ODS-Säule (Biocyl C18, geliefert von Bio-rad) gemessen.
  • Indem die Menge der 20-HETE-Produktion auf 100% gesetzt wurde, wenn keine Testverbindung zugegeben wurde, wurde die Hemmrate (%) aus der Menge der 20-HETE-Produktion, wenn eine Testverbindung zugegeben wurde, berechnet. Die Ergebnisse davon sind auch in der oben beschriebenen Tabelle gezeigt.
  • Indem die Menge der 20-HETE-Produktion auf 100% gesetzt wurde, wenn keine Testverbindung zugegeben wurde, wurde zusätzlich die Konzentration der Testverbindung, bei der die Herstellung von 20-HETE um 50% gehemmt war, wenn die Testverbindung zugegeben wurde, (IC50-Wert) berechnet. Die Ergebnisse davon sind auch in der oben beschriebenen Tabelle gezeigt.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zeigen eine hemmende Aktivität auf die Produktion von 20-HETE und sind daher als therapeutische Mittel für Krankheiten bei menschlichen Pati enten und Tieren, zu denen 20-HETE beiträgt, wie verschiedene Nierenkrankheiten, Hirngefäßkrankheiten oder verschiedene Kreislaufkrankheiten, nützlich.

Claims (7)

  1. Hydroxyformamidinverbindung dargestellt durch die Formel:
    Figure 00360001
    worin R1 eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: R2-(CH2)m- (worin R2 eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C2-10-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Arylgruppe, eine Furylgruppe, eine Oxolanylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Dioxolanylgruppe, eine Oxanylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Dioxanylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe, eine Piperidylgruppe, eine N-(C1-6-Alkyl)piperidylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Thiazolylgruppe oder eine Bicyclo[2,2,1]heptanylgruppe ist, und m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist), eine Gruppe dargestellt durch die Formel: R3-A- (worin R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C3-8-Cycloalkoxygruppe, eine Di(C1-6-alkyl)aminogruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Arylaminogruppe, eine C1-6-Alkyl-(substituierte oder nicht substituierte aryl)aminogruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe, eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxygruppe, eine Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aryloxygruppe, eine Phthalimidoylgruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyridylthiogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Morpholinogruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte 2,6-Purindion-7-ylgruppe ist, und A eine geradkettige C2-10-Alkylengruppe, die mit einer C1-6-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, ist), oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe ist, und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Hydroxyformamidinverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Sauerstoffatom ist.
  3. Hydroxyformamidinverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Sauerstoffatom ist und R1 eine Gruppe dargestellt durch die Formel: R4-B- ist (worin R4 eine Di(C1-6-alkyl)aminogruppe, eine Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkoxygruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Morpholinogruppe ist, und B eine geradkettige C2-6-Alkylengruppe, die mit ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, ist).
  4. Medikament umfassend die Hydroxyformamidinverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff.
  5. Inhibitor für die Herstellung von 20-Hydroxyeicosatetraensäure, umfassend die Hydroxyformamidinverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff.
  6. Therapeutisches Mittel für Nierenkrankheiten, Hirngefäßkrankheiten oder Kreislaufkrankheiten, umfassend die Hydroxyformamidinverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff.
  7. Verwendung der Hydroxyformamidinverbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines therapeutischen Mittels für Nierenkrankheiten, Hirngefäßkrankheiten oder Kreislaufkrankheiten.
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