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Gebiet der
Erfindung
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Die
Erfindung betrifft Systeme zum Messen einer Anfälligkeit auf eine neurologische
Dysfunktion, basierend auf einer Analyse einer neuronalen Elektrophysiologie
und insbesondere ein System zum Ermitteln, ob ein Patient, der an
Epilepsie leidet, besonders anfällig
für einen
bevorstehenden epileptischen Anfall ist, basierend auf einer periodischen
Analyse einer vom Gehirn hervorgerufenen Antwortcharakteristik.
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Hintergrund
der Erfindung
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Epilepsie,
eine neurologische Erkrankung, die durch das Auftreten von Anfällen gekennzeichnet
ist (insbesondere eine episodische Verminderung oder ein Verlust
des Bewusstseins, abnormale motorische Phänomene, psychische oder sensorische
Störungen
oder die Störung
des autonomen Nervensystems) ist für eine große Zahl von Menschen hinderlich.
Es wird angenommen, dass bis zu 2 bis 4 Millionen Amerikaner an verschiedenen
Formen von Epilepsie leiden könnten.
Die Forschung hat festgestellt, dass die Prävalenz weltweit sogar größer sein
kann, insbesondere in wirtschaftlich weniger entwickelten Nationen,
was nahelegt, dass die weltweite Anzahl an Epilepsieleidenden 100
Millionen übersteigen
kann.
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Weil
Epilepsie durch Anfälle
gekennzeichnet ist, sind die Leidtragenden regelmäßig in der
Art von Aktivitäten
eingeschränkt,
an denen sie teilnehmen können.
Epilepsie kann Menschen vom Fahren, Arbeiten oder vom Teilnehmen
an vielem, was eine Gesellschaft zu bieten hat abhalten. Einige
an Epilepsie Leidende haben so häufig
schwerwiegende Anfälle,
dass sie effektiv behindert sind.
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Des
Weiteren ist Epilepsie zumeist fortschreitend und kann mit degenerativen
Erkrankungen und Zuständen
verbunden sein. Im Laufe der Zeit werden epileptische Anfälle zumeist
häufiger
und schwerwiegender, und in besonders schwerwiegenden Fällen ist
es wahrscheinlich, dass sie zu Störungen von anderen Gehirnfunktionen
(einschließlich
kognitiver Funktionen) sowie zu physischen Einschränkungen
führen.
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Der
gegenwärtige
Stand der Technik beim Behandeln neurologischer Erkrankungen, insbesondere
der Epilepsie, schließt
typischerweise eine Medikamententherapie und eine Chirurgie ein.
Der erste Ansatz ist normalerweise eine Medikamententherapie.
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Zur
Behandlung von Epilepsie ist eine Vielzahl von Medikamenten zugelassen
und erhältlich,
wie z. B. Natriumvalproat, Phenobarbital/Primidon, Ethosuximid,
Gabapentin, Phenytoin und Carbamazepin, sowie eine Anzahl weiterer.
Unglücklicherweise
haben derartige Medikamente typischerweise schwerwiegende Nebeneffekte,
insbesondere eine Toxizität,
und es ist in den meisten Fällen
außerordentlich
wichtig, ein genaues therapeutisches Serumniveau beizubehalten,
um Ausbrüche
von Anfällen
(falls die Dosierung zu gering ist) oder toxische Effekte (falls
die Dosierung zu hoch ist) zu vermeiden. Die Anforderung an die
Disziplin eines Patienten ist hoch, insbesondere wenn die Medikamententherapie
eines Patienten unangenehme Nebeneffekte bewirkt, die der Patient
zu vermeiden wünscht.
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Während viele
Patienten auf eine alleinige Medikamententherapie gut reagieren,
tut dies eine signifikante Anzahl(wenigstens 20-30%) nicht. Für diese
Patienten ist ein chirurgischer Eingriff gegenwärtig der am besten etablierte
und praktikabelste alternative Behandlungsweg.
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Gegenwärtig praktizierte
chirurgische Ansätze
umfassen radikale chirurgische Resektionen, wie z. B. Hemisphärektomie,
Corticoektomie, Lobektomie und teilweise Lobektomie, und weniger
radikale Läsionektomie,
Transektion und stereotaktische Ablation. Abgesehen davon, dass
diese chirurgischen Ansätze
entfernt davon sind, vollständig
erfolgreich zu sein, bergen sie grundsätzlich ein hohes Komplikationsrisiko
und können oft
in einer Schädigung
von eloquenten (d. h. funktional wichtigen) Hirnregionen und einer
folgenden Langzeitschädigung
von verschiedenen kognitiven und neuronalen Funktionen resultieren.
Des Weiteren sind chirurgische Behandlungen aus einer Vielzahl von
Gründen
bei einer wesentlichen Anzahl von Patienten kontraindiziert. Und
unglücklicherweise
sind viele Epilepsiepatienten selbst nach einer radialen Hirnchirurgie
immer noch nicht anfallsfrei.
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Elektrische
Stimulation ist eine aufkommende Therapie zum Behandeln von Epilepsie.
Jedoch legen gegenwärtig
zugelassene und erhältliche
elektrische Stimulationsvorrichtungen eine kontinuierliche Stimulation
an neuronalem Gewebe an, das die implantierten Elektroden umgibt
oder nahe bei ihnen liegt, und führen keine
Detektion durch – sie
antworten nicht auf relevante neurologische Zustände.
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Die
neurokybernetische Prothese (NCP) von Cyberonixs legt beispielsweise
eine kontinuierliche elektrische Stimulation an dem Vagusnerv des
Patienten an. Es wurde festgestellt, dass dieser Ansatz bei ungefähr 50% der
Patienten Anfälle
um ungefähr
50% reduziert. Unglücklicherweise
wird eine viel größere Reduktion beim
Auftreten von Anfällen
benötigt,
um einen klinischen Nutzen bereitzustellen. Die Activa-Vorrichtung von Medtronic
ist ein pektoral implantierter kontinuierlicher Tiefenstimulator
des Gehirns, der primär
dazu gedacht ist, die Parkinson-Krankheit zu behandeln. Im Betrieb
führt sie
einer ausgewählten
tiefen Hirnstruktur dort, wo eine Elektrode implantiert wurde, einen
kontinuierlichen elektrischen Impuls zu.
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Eine
kontinuierliche Stimulation von tiefen Hirnstrukturen zur Behandlung
von Epilepsie geht nicht mit einem konsistenten Erfolg einher. Um
beim Beenden von Anfällen
wirksam zu sein, wird angenommen, dass eine effektive Stelle, an
der eine Stimulation vorgenommen werden sollte, nahe dem Fokus der
epileptogenen Region liegt. Der Focus liegt oft in dem Neocortex,
wo eine kontinuierliche Stimulation einen signifikanten neurologischen
Ausfall mit klinischen Symptomen hervorrufen kann, die einen Verlust
der Sprache, sensorische Erkrankungen oder eine unwillkürliche Bewegung
hervorrufen können.
Dementsprechend richtet sich die Forschung auf eine automatisch
reagierende Epilepsiebehandlung, basierend auf einer Detektion eines
bevorstehenden Anfalls.
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Ein
typischer Epilepsiepatient erfährt
episodische Attacken oder Anfälle,
die grundsätzlich
als Perioden von abnormaler neurologischer Aktivität definiert
sind. So wie es im Stand der Technik üblich ist, werden solche Perioden
hier als „ictal" bezeichnet (obwohl
anzumerken ist, dass „ictal" andere neurologische
Phänomene
als epileptische Anfälle
bezeichnen kann).
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Die
meisten bisherigen Arbeiten zur Detektion und reagierenden Behandlung
von Anfällen über eine elektrische
Stimulation konzentrieren sich auf eine Analyse von Wellenformen
von Elektroenzephalogrammen (EEG) und Elektrokortikogrammen (ECoG).
Grundsätzlich
repräsentieren
EEG-Signale aggregierte neuronale Aktivitätspotentiale, die über Elektroden
detektierbar sind, die an der Kopfhaut eines Patienten angebracht sind,
und ECoGs verwenden interne Elektroden an oder in der Nähe des Gehirns.
ECoG-Signale, die Tiefenhirn-Gegenstücke von EEG-Signalen sind,
sind über
Elektroden detektierbar, die unter der Dura mater und manchmal in
dem Gehirn des Patienten implantiert sind. Falls es der Kontext
nicht klar und ausdrücklich
anderweitig angibt, wird der Begriff „EEG" hier allgemein verwendet, um sowohl
EEG als auch ECoG-Signale zu bezeichnen.
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Ein
Großteil
der Arbeiten zur Detektion konzentriert sich auf die Verwendung
von Zeitbereichsanalysen von EEG-Signalen. Siehe z.B. J. Gotman, „Automatic
seizure detection: improvements and evaluation", Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol.
1990; 76(4):317-24. In einem typischen Zeitbereichsdetektionssystem werden
EEG-Signale von einer oder mehreren implantierten Elektroden aufgenommen
und dann durch ein Steuermodul verarbeitet, das dann imstande ist,
eine Handlung (Intervention, Warnung, Aufzeichnung, etc.) durchzuführen, wenn
ein abnormales Ereignis detektiert wird.
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Bei
dem Gotman-System werden EEG-Wellenformen gefiltert und in „Merkmale" dekomponiert, die eine
interessierende Charakteristik repräsentieren. Ein solches Merkmal
ist durch das reguläre
Auftreten (d. h. Dichte) von eine Schwellenamplitude überschreitenden
Halbwellen gekennzeichnet, die in einem besonderen Frequenzband
zwischen ungefähr
3 Hz und 20 Hz auftreten, insbesondere im Vergleich mit einer Hintergrund-(nicht-ictalen)-Aktivität. Wenn
solche Halbwellen detektiert werden wird der Ausbruch eines Anfalls
identifiziert.
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Ein
berechnungsmäßig anspruchsvollerer
Ansatz ist es, EEG-Signale in den Frequenzbereich für eine strenge
Spektralanalyse zu transformieren. Siehe z.B. US-Patent Nr. 5,995,868 von Dorfmeister
et al., das die Dichte des Leistungsspektrums von EEG-Signalen im
Vergleich mit einer Hintergrundcharakteristik analysiert. Obwohl
angenommen wird, dass dieser Ansatz in den meisten Fällen grundsätzlich gute
Resultate liefert, macht ihn sein berechnungsmäßiger Aufwand wenig optimal
zur Verwendung in langzeitimplantierten Epilepsieüberwachungs-
und -behandlungsvorrichtungen. Mit der gegenwärtigen Technologie ist die
Batterielebensdauer in einer implantierten Vorrichtung, die berechnungsmäßig imstande
ist, das Dorfmeister-Verfahren durchzuführen, zu
kurz, um brauchbar zu sein.
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Das
US-Patent Nr. 5,857,978 von Hively et al. repräsentiert auch einen alternativen
und komplexeren Ansatz, bei dem verschiedene nicht-lineare und statistische
Charakteristiken von EEG-Signalen analysiert werden, um den Ausbruch
einer Ictal-Aktivität zu identifizieren.
Wiederum ist nicht anzunehmen, dass die Berechnung einer statistisch
relevanten Charakteristik für
eine implantierbare Vorrichtung brauchbar ist.
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US-Patent
Nr. 6,016,449 von Fischell, et al. beschreibt ein implantierbares
Anfallsdetektions- und -behandlungssystem. Das Fischell-System ist
ein reagierendes Mehrfachelektroden-Kreislauf-System für die Behandlung
von bestimmten neurologischen Erkrankungen, wie z. B. Epilepsie,
Migränekopfschmerzen
und der Parkinson'schen
Krankheit. Gehirnelektroden werden in einer engen Nachbarschaft
zu dem Gehirn oder tief innerhalb des Gehirngewebes implantiert.
Wenn ein neurologisches Ereignis auftritt, z. B. der Ausbruch eines epileptischen
Anfalls, werden EEG-Signale von den Elektroden durch eine Signalkonditionierungseinrichtung in
einem Steuermodul verarbeitet, das unterhalb der Kopfhaut des Patienten
angeordnet werden kann, innerhalb der Brust des Patienten angeordnet
werden kann oder extern an dem Patienten befindlich sein kann. Die Detektionsvorrichtung
für neurologische
Ereignisse in dem Steuermodul bewirkt dann, dass eine Antwort zum Stoppen
des neurologischen Ereignisses erzeugt wird. Diese Antwort kann
ein elektrisches Signal an Gehirnelektroden oder an Elektroden sein,
die entfernt in dem Körper
des Patienten angeordnet sind. Diese Antwort kann auch die Freigabe
einer Medikation oder die Anbringung eines sensorischen Inputs sein,
wie z. B. ein Geräusch,
Licht oder mechanische Vibration oder elektrische Stimulation der
Haut. Die Antwort auf das neurologische Ereignis kann von Vorrichtungen
innerhalb oder außerhalb
des Patienten ausgehen. Das System hat auch die Fähigkeit
zur Mehrkanalaufzeichnung von EEG-betreffenden Signalen, die sowohl vor
als auch nach der Detektion eines neurologischen Ereignisses auftreten.
Eine Programmierbarkeit von vielen verschiedenen Betriebsparametern
des Systems mittels einer externen Ausrüstung bietet eine Anpassbarkeit
zum Behandeln von Patienten, die verschiedene Symptome ausbilden
und die unterschiedlich auf die von dem System erzeugte Antwort
reagieren. In dem Fischell-System beruhen die verschiedenen Detektionsverfahren
alle im Wesentlichen auf der Analyse (entweder in dem Zeitbereich
oder dem Frequenzbereich) von verarbeiteten EEG-Signalen. Fischell's Controller wird
vorzugsweise intrakraniell implantiert, jedoch sind auch andere
Ansätze
möglich,
einschließlich
der Verwendung eines externen Controllers. Wenn ein Anfall detektiert
wird, legt das Fischell-System eine elektrische Antwortstimulation
an, um den Anfall zu beenden, eine Fähigkeit, die nachfolgend detailliert
diskutiert wird.
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Alle
diese Ansätze
stellen nützliche
Informationen bereit und können
in einigen Fällen
ausreichende Information bieten, um die meisten bevorstehenden epileptischen
Anfälle
genau zu detektieren und vorherzusagen.
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Jedoch
bietet keine der verschiedenen Implementierungen der bekannten Ansätze eine
100%ige Detektionsgenauigkeit bezüglich Anfällen in einer klinischen Umgebung.
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Zwei
Typen von Detektionsfehlern sind grundsätzlich möglich. So wie der Begriff hier
verwendet wird, bezeichnet „falsch-positiv", eine Detektion
eines Anfalls oder einer Ictal-Aktivität, wenn kein Anfall oder ein
anderes abnormales Ereignis akut auftritt. In ähnlicher Weise bezeichnet „falsch-negativ" hier das Fehlschlagen, einen Anfall
oder eine Ictal-Aktivität
zu detektieren, der/die tatsächlich
auftritt, oder in Kürze
auftreten wird.
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Bei
allen bekannten Implementierungen der bekannten Ansätze zum
Detektieren einer abnormalen Anfallsaktivität durch ausschließliches Überwachen
und Analysieren einer EEG-Aktivität gibt es in den meisten Fällen eine
signifikante Anzahl von falsch-positiven Detektionen, wenn ein Algorithmus
zur Anfallsdetektion darauf abgestimmt ist, alle Anfälle abzufangen.
Während
gegenwärtig
angenommen wird, dass eine Überstimulierung
(z. B. ein Bereitstellen einer Stimulation, die ausreichend ist,
um einen Anfall in Reaktion auf ein falsch-positive Detektion zu
beenden) minimale oder keine Nebeneffekte hat, muss die Möglichkeit
berücksichtigt
werden, dass ein Anfall unbeabsichtigt initiiert wird.
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Bekannte
Systeme zum Detektieren epileptischer Anfälle sind im Wesentlichen von
passiver Natur (d. h. sie empfangen und verarbeiten existierende
Signale) und nützliche
Informationen über
den physiologischen Zustand des Gehirns sind typischerweise nicht
erhältlich.
Obwohl die meisten oder nahezu alle Anfälle durch ein gut abgestimmtes
passives System gemäß dem Stand
der Technik detektiert werden können,
kann es eine signifikante Anzahl von falsch-positiven Detektionen
geben und einige Anfälle
können
nicht frühzeitig
genug detektiert werden, um eine erfolgreiche Behandlung zu ermöglichen.
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Es
ist bekannt, dass vorgeschlagen wurde, dass es möglich ist, Anfälle durch
Anlegen einer elektrischen Stimulation an dem Gehirn zu behandeln
und zu beenden. Vergleiche z. B. US-Patent Nr. 6,016,449 von Fischell
et al. und H.R. Wagner, et al., „Suppression of cortical epileptiform
activity by generalized and localized ECoG desynchronization", Electroencephalogr.
Clin. Neurophysiol. 1975; 39(5): 499-506. Und wie oben angesprochen,
wird angenommen, das es nützlich
ist, diese Stimulation nur anzuwenden, wenn ein Anfall(oder ein anderes
unerwünschtes
neurologisches Ereignis) auftritt oder dabei ist, aufzutreten, da
eine ungeeignete Stimulation in dem Initiieren von Anfällen resultieren
kann.
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Des
Weiteren ist anzumerken, dass eine falsch-negative Detektion (d.
h., ein Anfall, der ohne eine Warnung oder eine Behandlung der Vorrichtung
auftritt) dem Patienten oft signifikante Beschwerden und Schädigungen
zufügt.
Es ist klar, dass falsch-negative
Detektionen zu vermeiden sind.
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Insgesamt
wird gegenwärtig
angenommen, dass es in EEG-Wellenformen nicht ausreichende Informationen
geben könnte,
um eine genaue Detektion und Vorhersage von Anfällen in allen Fällen zu
erlauben. Und falls die Information vorliegt, kann sie in einer
Weise vorliegen, die es berechnungsmäßig schwierig, wenn nicht unmöglich, macht,
sie aus anderen EEG-Inhalten zu extrahieren, wie z. B. einer normalen
Gehirnaktivität und
Rauschen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Im
Gegensatz zu den oben beschriebenen Gehirnstimulationssystemen und
Anfallsdetektionssystemen, die nur passive EEG-Informationen verwenden,
führt die
vorliegende Erfindung eine aktive Analyse von neurologischen elektrophysiologischen
Parametern durch, um eine Anfälligkeit
auf eine bevorstehende Anfallsaktivität zu identifizieren.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein System bereitgestellt zum aktiven Messen zumindest
eines elektrophysiologischen Parameters von einem Bereich eines
Patientengehirns und zum Durchführen
einer Maßnahme
als Reaktion darauf, wobei das System umfasst:
- (i)
einen Diagnosestimulator, der wirksam ist, ein nicht-therapeutisches
elektrisches Stimulationssignal an den Bereich des Patientengehirns
anzulegen;
- (ii) ein Wahrnehmungssubsystem, das wirksam ist, eine hervorgerufene
Antwort auf das nicht-therapeutische Stimulationssignal vom Diagnostikstimulator
zu erfassen; und
- (iii) einen Prozessor, der wirksam ist, basierend auf der hervorgerufenen
Antwort, den elektrophysiologischen Parameter zu berechnen; und
- (iv) einen therapeutischen Stimulator, der wirksam ist, eine
therapeutische elektrische Stimulation an einem Ort in dem Patientengehirn
anzulegen;
wobei der Prozessor ausgebildet und angeordnet
ist, das Anlegen der therapeutischen elektrischen Stimulation an
den Ort des Patientengehirns mittels des therapeutischen Stimulators
an Antwort auf den berechneten elektrophysiologischen Parameter
zu initiieren.
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In
einer nachfolgend beschriebenen Ausführungsform eines Systems, führt das
System periodische aktive Tests der Reizbarkeit des Gehirngewebes
und einer Refraktäreigenschaft
(oder Hemmung) durch, um zu ermitteln, ob hypersynchrone neuronale
Entladungen, die oft für
eine Ictal-Aktivität
oft charakteristisch, wahrscheinlicher als üblich auftreten.
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In
dem System dienen die gemessenen Parameter als Prädiktoren
einer Anfallsaktivität.
Diese Parameter können
alleine oder in Kombination mit den oben beschriebenen oder anderen
passiven EEG-basierten Detektionsverfahren verwendet werden, um
eine verbesserte Anfallsdetektion und therapeutische Fähigkeiten bereitzustellen.
In einer offenbarten Ausführungsform
verwendet das System ein implantierbares Steuermodul und eine oder
mehrere Gehirnelektroden, um EEG-Signale zu erfassen und aufzuzeichnen,
periodische aktive neurologische elektrophysiologische Messungen
durchzuführen,
die Signale und Messungen mit Baseline- oder „normalen" Bedingungen zu vergleichen (die normalen
Veränderungen
im Laufe der Zeit unterliegen können)
und eine elektrische Stimulation (oder Durchführen anderer Maßnahmen)
durchzuführen,
die notwendig ist, um einen Anfall zu beenden, die Wahrscheinlichkeit
eines auftretenden Anfalls zu reduzieren, den Patienten zu warnen,
dass ein Anfall dabei ist, aufzutreten, oder die abnormale Aktivität aufzuzeichnen.
Dieser Messschritt wird hier als „aktiv" bezeichnet, weil elektrophysiologische
Parameter durch Bereitstellen von gelegentlichen Stimulationsimpulsen
gemessen werden, um eine detektierbare hervorgerufene Antwort abzurufen,
so wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird, im Gegensatz
zu einer „passiven" Messung, die nur
existierende Signale zur Detektion verwendet.
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So
wie es oben angegeben ist, ist das System imstande, zusammen mit
EEG-basierten Detektions- und Vorhersageschemata zu arbeiten und
diese zu verbessern (wie z. B. diejenigen, die oben in Fischell
et al. und Gotman beschrieben sind). Vorzugsweise wird das Schema
in einem intrakraniell implantierten Neurostimulator von dem Typ
implementiert, der in Fischell et al., US-Patent Nr. 6,016,449,
generell beschrieben ist.
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In
einer Ausführungsform
kann eine aktive Erfassung von neurologischen elektrophysiologischen
Parametern als ein alternatives Detektions- oder Anfallsvorhersageverfahren
verwendet werden, das imstande ist, während des Programmierprozesses
eines Arztes selektiv aktiviert zu werden, um anstelle von (oder
gemeinsam mit) anderen Detektions- oder Vorhersageverfahren verwendet
zu werden. In einer Ausführungsform der
Erfindung werden die verschiedenen Detektionsverfahren, zu denen
die Vorrichtung imstande ist, basierend auf der Tageszeit selektiv
aktiviert.
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Alternativ
können
die gemessenen neurologischen elektrophysiologischen Parameter als
Gewichtungsfaktoren verwendet werden, um die Interpretation von
EEG-Signalen zu ändern. Bei
diesem Schema werden eine EEG-basierte Detektion und elektrophysiologische
Messungen zusammen verwendet, um eine aggregierte Wahrscheinlichkeit
einer Anfallsaktivität
abzuleiten.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
ist es auch möglich,
die elektrophysiologischen Parameter, so wie sie von einem erfindungsgemäßen System
ermittelt werden, zu verwenden, um Umschalter eines Vorrichtungsmodus
anzusteuern. Wenn z. B. eine Reizbarkeit oder eine Refraktäreigenschaft
außerhalb
eines Bereichs liegt, der als normal ermittelt wird, können bestimmte
andere Detetionsverfahren aktiviert werden, die andernfalls nicht
durchgeführt
werden würden.
Dies würde
bestimmte berechnungsmäßig intensive
EEG-Analyseverfahren in die Lage versetzen, nur durchgeführt zu werden,
wenn die Gehirnelektrophysiologie des Patienten eine abnormale Anfälligkeit
auf eine Anfallsaktivität
vorgibt, wodurch eine Batterielebensdauer verlängert wird. Ohne diese Fähigkeit
wäre es
außerordentlich
leistungsverbrauchend, jedes Mal eine solche komplexe Analyse durchzuführen.
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Falls
das System ermittelt, dass die Wahrscheinlichkeit eines Anfalls
erhöht
ist, können
verschiedene Maßnahmen
ergriffen werden, um den Patienten oder den Kopf vor dem Anfall
zu warnen. Zum Beispiel kann ein Alarm an den Patienten gegeben
werden, der den Patienten anweist, bestimmte Aktivitäten zu beenden oder
eine Medizin zu nehmen, oder es kann eine elektrische Stimulation
oder automatische Medikamentengabe verabreicht werden. Eine kontinuierliche Überwachung
der elektrophysiologischen Parameter kann verwendet werden, um die
getroffenen Maßnahmen
in einer kreislaufartigen Weise anzupassen, um den Gehirnzustand
von der Wahrscheinlichkeit eines Ausbildens eines Anfalls fortzuführen.
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So
wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird, misst die Erfindung
vorzugsweise die neurologische elektrophysiologische Ansprechbarkeit
von Strukturen und funktionellen Bahnen in dem limbischen System,
obwohl ein Fachmann erkennt, dass die Messungen von Parametern,
die für
eine elektrophysiologische Ansprechbarkeit in anderen Bereichen
des Gehirns und in anderer Weise repräsentativ sind, auch verwendet werden
können,
um eine Detektion von epileptischen Anfällen (oder anderen neurologischen
Erkrankungen) zu begünstigen.
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Insbesondere
wurde erkannt, dass die erfindungsgemäße Messung von neurologischen
elektrophysiologischen Parametern durch Einführen von Tiefenhirnelektroden
in den Hippocampus und den parahippocampalen Gyrus (PHG) des Patienten
erreicht werden kann. Periodisch wird ein elektrisches Stimulationssignal
auf die PHG-Elektrode
gegeben und die hervorgerufene Antwort wird in dem Hippocampus über ein
Signal gemessen, das von der Hippocampus-Elektrode empfangen wird.
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Vorzugsweise
wird eine Sequenz von Signalen mit verschiedenen Amplituden verwendet,
um die Reizbarkeitsschwelle zu ermitteln. In ähnlicher Weise wird eine Sequenz
von Zwei-Impuls-Wellenformen mit variablen Zwischenimpulsverzögerungen
verwendet, um die Hemmungsstärke
zu ermitteln. Vergleiche z. B. C.L. Wilson, „Neurophysiology of Epileptic
Limbic Pathways in Intact Human Temporal Lobe", in P. Kotagal et al., Hrsg., "The Epilepsies: Etiologies
and Prevention",
San Diego: Academic Press, 1999, 171-179.
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Die
dadurch ermittelten Parameter der Reizbarkeit und Hemmungsstärke werden
dann verarbeitet und im Lichte von Baseline-Werten und allen Trends,
die sich entwickeln können,
bewertet.
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Es
ist natürlich
anzumerken, dass während
eine Stimulation des parahippocampalen Gyrus und eine Messung der
hervorgerufenen Antwort in dem Hippocampus eine nützliche
Information in der beschriebenen Ausführungsform der Erfindung bereitstellen
kann, das hier beschriebene Schema auch dazu gedacht ist, die Stimulation
und Detektion in anderen Gehirnstrukturen ebenfalls anzusprechen.
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Eine
Vorrichtung gemäß der Erfindung
würde in
einer Ausführungsform
ein Steuermodul, wenigstens eine Gehirnleitung mit einer Elektrode
umfassen und funktional auf die Detektion von wenigstens einem neurologischen
elektrophysiologischen Parameter reagieren.
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Das
intrakraniell implantierte Steuermodul würde eine Batterie und jede
Elektronik beinhalten, die benötigt
wird, um die Detektions-, Mess- und Behandlungsschemata durchzuführen, die
durch die Erfindung ermöglicht
werden. Die Gehirnelektrode würde
eingerichtet sein, an wenigstens zwei verschiedenen Orten in dem
Gehirn des Patienten zu erfassen und zu stimulieren. Die Elektronik
in dem Steuermodul würde
ausgestaltet sein, um eine elektrische Stimulation über die
Gehirnleitung und die Elektrode an einem ersten Ort in dem Gehirn
des Patienten bereitzustellen, wobei hervorgerufene Antworten an
einem zweiten Ort in dem Gehirn des Patienten durch die Gehirnelektrode
empfangen und über
die Leitung an die Elektronik übertragen werden.
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Die
Elektronik wäre
weiterhin eingerichtet, um ein Verfahren des Messens der neurologischen
elektrophysiologischen Parameter der Reizbarkeit und der Refraktäreigenschaft
(Hemmung) wie nachfolgend beschrieben durchzuführen, und eine Maßnahme in
Reaktion auf die gemessenen Parameter oder auf einen Trend in den
gemessenen Parametern durchzuführen.
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Eine
Verwendung des Systems kann ein Bereitstellen eines Stimulationsimpulses
einer niedrigen Amplitude an einem ersten Ort in dem Gehirn des
Patienten, ein Empfangen eines Antwortsignals an einem zweiten Ort
des Gehirns des Patienten und ein Verarbeiten des Antwortsignals,
um zu ermitteln, ob es für
eine vollständig
entwickelte hervorgerufene Antwort repräsentativ ist, umfassen. Falls
das Antwortsignal nicht für
eine hervorgerufene Antwort repräsentativ
ist, fährt
das Verfahren durch Anheben der Amplitude des Stimulationsimpulses
und Wiederholen des Bereitstellungs-, Empfangs- und Verarbeitungsschritts
fort. Wenn das Antwortsignal eine vollständig entwickelte hervorgerufene
Antwort repräsentiert,
gilt, dass die Amplitude des Stimulationsimpulses die Reizbarkeitsschwelle übersteigt.
Es ist anzumerken, dass die „Schwelle" von statistischer Natur
sein kann und mehr als eine Ermittlung der Schwelle verwendet werden
kann, um eine statistische Repräsentation
der Schwelle zu erzeugen.
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Eine
Verwendung des Systems kann alternativ ein Bereitstellen eines Paars
von Stimulationsimpulsen (jeweils mit einer Amplitude, die größer als
die Reizbarkeitsschwelle ist), die durch eine kurze Verzögerung getrennt
sind, an einem ersten Ort des Gehirns des Patienten, ein Empfangen
eines Antwortsignals von einem zweiten Ort des Gehirns des Patienten
und ein Verarbeiten des Antwortsignals umfassen, um zu ermitteln,
ob es eine einzelne hervorgerufene Antwort oder ein Paar von hervorgerufenen
Antworten repräsentiert.
Falls das Antwortsignal eine einzelne hervorgerufene Antwort (die
zweite wurde gehemmt) repräsentiert,
fährt das
Verfahren durch Verlängern
der Verzögerung
und Wiederholen des Bereitstellungs-, Empfangs- und Verarbeitungsschritts
fort. Wenn das Antwortsignal ein Paar von hervorgerufenen Antworten
repräsentiert
(die zweite Antwort ist unterschiedlich zu dem ersten Stimulus),
gilt, dass die Verzögerung
zwischen den Stimulationsimpulsen die Refraktärzeit (bei der ausgewählten Stimulationsamplitude)
der Bahn zwischen den Stimulierungs- und Detektierungselektroden überschreitet.
Es ist anzumerken, dass die „Refraktärzeit" von statistischer
Natur sein kann und mehr als eine Ermittlung der Refraktärzeit verwendet
werden kann, um eine statistische Repräsentation des Parameters zu
erzeugen.
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Es
ist naheliegend, dass ein Mitteln von Antworten von Stimulationsimpulsen,
die bei festen Amplituden oder Verzögerungen auftreten, eine bessere
Unterscheidung von hervorgerufenen Antworten bieten kann.
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Die
Erfindung betrifft grundsätzlich
eine Diagnosetechnik zum Ermitteln von neurologischen elektrophysiologischen
Parametern. Obwohl eine Vorrichtung, die imstande ist, die Erfindung
durchzuführen,
auch imstande sein kann, eine therapeutische Stimulation anzubieten,
ist anzumerken, dass die Stimulationsimpulse, die zur Messung der
elektrophysiologischen Parameter verwendet werden, wie z. B. der
Reizbarkeit und der Refraktäreigenschaft,
nicht therapeutischer Natur sind. Als eine grundsätzliche
Voraussetzung ist die von der Erfindung angebotene Stimulation nicht
dazu gedacht, normale neurologische Muster zu unterbrechen, sondern
einen Einblick in die Anfälligkeit
des Gehirns für
eine Anfallsaktivität
zu geben. Dies wird durch die Messung und Analyse von hervorgerufenen
Antworten erreicht. Das System der Erfindung hat verschiedene Vorteile
gegenüber
alternativen bekannten Ansätzen
zum Vorhersagen und Detektieren einer Ictal-Aktivität. Insbesondere
wird angenommen, dass eine Vorrichtung oder ein Verfahren, die/das
die Erfindung implementiert, im Vergleich mit alternativen Ansätzen eine
erhöhte
Genauigkeit, eine frühere
Anzeige von sich abzeichnenden Ictal-Aktivitäten und reduzierte berechnungsmäßige Anforderungen
bietet.
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Im
Hinblick auf die erhöhte
Genauigkeit ist zu betrachtet, dass die Erfindung eine weniger falsch-positive
und falsch-negative Detektionen als alternative Ansätze ermöglicht.
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Im
Hinblick auf eine frühere
Angabe einer Ictal-Aktivität
ist anzunehmen, dass ein erfindungsgemäßes System oder Verfahren imstande
ist, abnormale elektrophysiologische Parameter vor einer in EEG-Signalen detektierbaren
Anomalie zu detektieren, wodurch eine frühere Warnung eines potentiellen
Anfalls bereitgestellt wird.
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Im
Hinblick auf reduzierte berechnungsmäßige Anforderungen ist zu erkennen,
dass neurologische elektrophysiologische Parameter, zu deren Messung
die Erfindung eingerichtet ist, verwendet werden können, um
verschiedene Betriebsmodi einer implantierbaren Vorrichtung auszuwählen oder
zu verwerfen, die die komplexesten Detektions- und Messschemata
nur abrufen, wenn die elektrophysiologischen Parameter dies gewährleisten.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Diese
und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden
anhand der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und den beiliegenden
Zeichnungen deutlich, in welchen:
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1 ist
eine schematische Illustration eines Kopfs eines Patienten, die
die Anordnung eines implantierbaren Neurostimulators gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung zeigt;
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2 ist
eine schematische Illustration des Craniums eines Patienten, die
den implantierbaren Neurostimulator der 1 implantiert
zeigt, umfassend Leitungen, die sich zu dem Gehirn des Patienten
erstrecken;
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3 ist
eine schematische Illustration von verschiedenen Regionen eines
Gehirns eines Patienten, umfassend den Hippocampus und den parahippocampalen
Gyrus;
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4 eine
schematische Schnittansicht eines Gehirns eines Patienten, die die
Anordnung von Elektroden in dem Bereich illustriert, der in einer
Ausführungsform
der Erfindung in 3 illustriert ist;
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5 ist
ein Blockdiagramm, das den Kontext illustriert, in dem ein implantierbarer
Neurostimulator gemäß der Erfindung
implantiert und betrieben wird;
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6 ist
ein Blockdiagramm, das die hauptsächlichen Subsysteme eines implantierbaren
Neurostimulators gemäß der Erfindung
illustriert;
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7 ist
ein Blockdiagramm, das die Komponenten des Stimulationssubsystems
des implantierbaren Neurostimulators illustriert, der in 6 gezeigt
ist;
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8 ist
ein Blockdiagramm, das die Komponenten des Messsystems des implantierbaren
Neurostimulators illustriert, der in 6 gezeigt
ist;
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9 ist
ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Messen
der Reizbarkeit eines Bereichs eines Gehirns eines Patienten in
einer Ausführungsform
der Erfindung durchgeführt
wird;
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10 ist
ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Testen
eines Reizbarkeitsniveaus einer Gehirnregion in einem System oder
einem Verfahren gemäß dem Prozess
der 9 durchgeführt
wird;
-
11 stellt
drei Graphen dar, die repräsentative
Reizbarkeitsantwortmuster illustrieren, die von dem Prozess identifiziert
werden, der in 9 dargestellt ist;
-
12 ist
ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Messen
der Refraktäreigenschaft eines
Bereichs eines Gehirns eines Patienten in einer Ausführungsform
der Erfindung durchgeführt
wird;
-
13 ist
ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Testen
eines Hemmungsniveaus einer Gehirnregion in einem System oder einem
Verfahren gemäß dem Prozess
der 12 durchgeführt
wird,
-
14 stellt
drei Graphen dar, die repräsentative
Refraktärantwortmuster
illustriert, die durch den Prozess identifiziert werden, der in 11 gezeigt
ist;
-
15 ist
ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Messen
eines elektrophysiologischen Parameters in einem Gehirn eines Patienten
unter Verwendung eines binären
Suchverfahrens durchgeführt
wird;
-
16 ist
ein Flussdiagramm, das einen Prozess illustriert, durch den Reizbarkeits-
und Refraktärparameter
beim Ermitteln, ob eine reagierende Behandlung anzuwenden ist, in
einem System und einem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden
können;
und
-
17 ist
ein Flussdiagramm, das einen Prozess illustriert, beim dem Reizbarkeits-
und Refraktärparameter
und darin befindliche kurzzeitige Trends verwendet werden können, um
den Modus eines implantierbaren Neurostimulators gemäß der Erfindung
zu steuern.
-
Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
-
Die
Erfindung wird nachfolgend mit Bezug auf detaillierte illustrative
Ausführungsformen
beschrieben. Es wird deutlich, dass ein System gemäß der Erfindung
in einer Vielzahl von Formen umgesetzt werden kann. Demzufolge sind
die spezifischen strukturellen und funktionalen Details, die hier
offenbart werden, repräsentativ
und beschränken
den Schutzbereich der Erfindung nicht.
-
1 zeigt
eine intrakraniell implantierte Vorrichtung 110 gemäß der Erfindung,
die in einer Ausführungsform
ein eigenständiger
reagierender Neurostimulator ist. So wie der Begriff hier verwendet
wird, ist ein reagierender Neurostimulator eine Vorrichtung, die
imstande ist, eine Ictal-Aktivität
(oder andere neurologische Ereignisse) zu detektieren und eine Therapie
(oft eine elektrische Stimulation) in Reaktion auf diese Aktivität bereitzustellen,
wobei die Therapie speziell dazu gedacht ist, die Ictal-Aktivität zu beenden,
ein neurologisches Ereignis zu behandeln oder ein unerwünschtes
neurologisches Ereignis von einem Auftreten abzuhalten.
-
In
der offenbarten Ausführungsform
wird der Neurostimulator intrakraniell in den Parietalknochen 210 eines
Patienten implantiert, an einem Ort anterior zu der Lambda-Naht 212 (siehe 2).
Es ist jedoch anzumerken, dass die hier beschriebene und illustrierte
Anordnung vielmehr exemplarisch ist und auch andere Orte und Konfigurationen,
in dem Cranium oder sonstwo, abhängig
von der Größe und Form
der Vorrichtung und individuellen Patientenbedürfnisse sowie anderen Faktoren
möglich
sind. Die Vorrichtung 110 wird vorzugsweise ausgestaltet,
um zu den Konturen des Cranium 214 eines Patienten zu passen.
In einer alternativen Ausführungsform
wird die Vorrichtung 110 unter der Kopfhaut 112 des
Patienten aber außerhalb
des Cranium implementiert, wobei jedoch angenommen wird, dass diese
Ausgestaltung, dort wo die Vorrichtung angeordnet ist, grundsätzlich einen
unerwünschten
Vorsprung in der Kopfhaut des Patienten verursacht. Bei noch einer anderen
alternativen Ausführungsform
kann sie pektoral (nicht dargestellt) mit Leitungen angeordnet werden, die,
insoweit des notwendig ist, durch den Hals des Patienten und zwischen
dem Cranium und der Kopfhaut des Patienten verlaufen, wenn es nicht
möglich
ist, die Vorrichtung intrakraniell zu implantieren.
-
Es
ist zu erkennen, dass die Ausführungsform
der Vorrichtung 110, die hier beschrieben und illustriert wird,
vorzugsweise ein reagierender Neurostimulator zum Detektieren und
Behandeln einer Epilepsie durch Detektieren von Anfallsvorboten
und Verhindern und/oder Beenden von Epilepsieanfällen ist. Jedoch ist eine hauptsächliche
Funktion einer erfindungsgemäßen Vorrichtung,
jede erhöhte
Wahrscheinlichkeit, dass das Gehirn einen Anfall entwickelt, durch
Identifizieren von Trends und Bedingungen zu detektieren, die eine
erhöhte
Wahrscheinlichkeit anzeigen, Maßnahmen
zu ergreifen, um den Anfall zu verhindern oder, falls er begonnen
hat, den Anfall zu beenden, und Verwenden von neurologischen Zuständen (einschließlich elektrophysiologischer
Messungen), um die getroffenen Maßnahmen zu spezifizieren oder
anzupassen.
-
In
einer alternativen Ausführungsform
der Erfindung ist die Vorrichtung 110 kein reagierender
Neurostimulator, sondern ist eine Vorrichtung, die imstande ist,
neurologische Bedingungen und Ereignisse zu detektieren und Maßnahmen
in Reaktion darauf durchzuführen.
Die Maßnahmen,
die von einer solchen Ausführungsform
der Vorrichtung 110 durchgeführt werden, müssen nicht
therapeutisch sein, sondern können
eine Datenaufzeichnung oder Übertragung,
ein Bereitstellen von Warnungen für den Patienten oder jede einer
beliebigen Anzahl von bekannten alternativen Maßnahmen umfassen. Eine solche
Vorrichtung wirkt typischerweise als eine Diagnosevorrichtung, wenn
sie mit externen Geräten
verbunden ist, so wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird.
-
Die
Vorrichtung 110 ist in 2 intrakranial
implantiert detailliert gezeigt. Die Vorrichtung 110 ist
an dem Cranium 214 des Patienten mittels einer Hülse 216 befestigt.
Die Hülse 216 ist
ein strukturelles Element, das eingerichtet ist, um in eine kranielle Öffnung zu
passen, die an dem Cranium 214 angebracht ist, und um die
Vorrichtung 110 zu halten.
-
Um
die Vorrichtung 110 zu implantieren, wird eine Craniotomie
in dem parietalen Knochen anterior zu der Lambda-Naht 212 durchgeführt, um
eine Öffnung 218 zu
definieren, die etwas größer als
die Vorrichtung 110 ist. Die Hülse 216 wird in die Öffnung 218 eingesetzt
und an dem Cranium 214 befestigt, wodurch eine enge und
sichere Passung sichergestellt wird. Die Vorrichtung 110 wird
dann in die Hülse 216 eingesetzt
und hier befestigt. Wie 2 zeigt, umfasst die Vorrichtung 110 einen
Leitungsverbinder 220, der eingerichtet ist, eine oder
mehrere elektrische Leitungen, wie z. B. eine erste Leitung 222 aufzunehmen.
Der Leitungsverbinder 220 dient dazu, die Leitung 222 an
der Vorrichtung 110 physikalisch zu sichern und eine elektrische
Verbindung zwischen einem Leiter in der Leitung 222 zu
ermöglichen,
der eine Elektrode an eine Schaltung in der Vorrichtung 110 anschließt. Der
Leitungsverbinder 220 erreicht dies in einer im Wesentlichen
flüssigkeitsdichten
Umgebung mit biokompatiblen Materialien.
-
Die
Leitung 222 und andere Leitungen zur Verwendung in einem
System oder Verfahren gemäß der Erfindung
ist, wie illustriert, ein flexibles längliches Element mit einem
oder mehreren Leitern. Wie gezeigt, ist die Leitung 222 an
der Vorrichtung 110 über
den Leitungsverbinder 220 angeschlossen und ist grundsätzlich an
der äußeren Oberfläche des
Cranium 214 (und unter der Kopfhaut 112 des Patienten)
angeordnet, erstreckt sich zwischen der Vorrichtung 110 und
einem Gratloch 224 oder einer anderen kranialen Öffnung,
wo die Leitung 222 in das Cranium 214 eindringt,
und ist an eine Tiefenelektrode angeschlossen (siehe 4),
die an einem gewünschten
Ort in dem Gehirn des Patienten implantiert ist. Falls die Länge der
Leitung 222 wesentlichen größer als der Abstand zwischen
der Vorrichtung 110 und dem Gratloch 224 ist,
kann jeder Überschuss in
eine Spulenkonfiguration in der Kopfhaut 112 gezwungen
werden. Wie es im US-Patent Nr. 6,006,124 von Fischell et al. beschrieben
ist, wird das Gratloch 224 nach einer Implantierung abgedichtet,
um eine weitere Bewegung der Leitung 222 zu verhindern,
wobei in einer Ausführungsform
der Erfindung eine Gratloch-Abdeckvorrichtung an dem Cranium 214 wenigstens
teilweise innerhalb des Gratlochs 224 angebracht ist, um diese
Funktionalität
bereitzustellen.
-
Die
Vorrichtung 110 umfasst ein langlebiges äußeres Gehäuse 226,
das aus einem biokompatiblen Material gefertigt ist. Titan, das
leicht, extrem stark und biokompatibel ist, wird bei analogen Vorrichtungen,
wie z. B. Herzschrittmachern, verwendet und kann in diesem Kontext
vorteilhaft sein. Da die Vorrichtung 110 in sich abgeschlossen
ist, schließt
das Gehäuse 226 eine
Batterie und jede elektronische Schaltung ein, die notwendig oder
wünschenswert
ist, um die hier beschriebene Funktionalität bereitzustellen, sowie alle
anderen Merkmale. Wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird,
kann eine Telemetriespule außerhalb
des Gehäuses 226 (und
potentiell integriert mit dem Leitungsverbinder 220) bereitgestellt
sein, um eine Kommunikation zwischen der Vorrichtung 110 und
externen Vorrichtungen zu vereinfachen.
-
Die
Neurostimulatorkonfiguration, die hier beschrieben und in 2 illustriert
ist, bietet verschiedene Vorteile gegenüber alternativen Ausgestaltungen.
Zunächst
reduziert das in sich abgeschlossene Wesen des Neurostimulators
den Bedarf an einem Zugriff auf die Vorrichtung 110 wesentlich,
was dem Patienten erlaubt, an normalen Lebensaktivitäten teilzuhaben.
Seine geringe Größe und intrakranielle
Anordnung verursacht ein Minimum an kosmetischer Entstellung. Die
Vorrichtung 110 passt in eine Öffnung in dem Cranium des Patienten
unter der Kopfhaut des Patienten mit einem/einer kleinen wahrnehmbaren
Vorsprung oder Aufwölbung.
Die Hülse 216,
die zur Implantierung verwendet wird, erlaubt es, dass eine Craniotomie
durchgeführt
und eine Einpassung ohne eine Beschädigung der Vorrichtung 110 verifiziert
wird, und bietet auch einen Schutz davor, dass die Vorrichtung 110 unter
einem externen Druck oder Stoß in
das Gehirn gedrückt
wird. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Hülse 216 jedes kraniale
Knochenwachstum aufnimmt, so dass bei einer Explantierung die Vorrichtung 110 ohne
ein Entfernen von Knochenschrauben ersetzt werden kann – nur die
Befestiger, die die Vorrichtung 110 in der Hülse 216 halten,
müssen
manipuliert werden.
-
Wie
oben ausgeführt,
betrifft die Erfindung die Messung der Anfälligkeit des Patienten für unerwünschte neurologische
Ereignisse durch die Analyse der Gehirnelektrophysiologie, einschließlich einer
Reizbarkeit und einer Refraktäreigenschaft.
Ein exemplarischer koronaler Abschnitt eines menschlichen Gehirns 310 ist
in 3 gezeigt, der in erster Linie einen Temporallappen
zeigt. Wie oben kurz erläutert
und nachfolgend detailliert beschrieben, ist das limbische System
in einigen Fällen
von Epilepsie eingebunden. Das normale menschliche limbische System
ist verantwortlich für
eine Verarbeitung und Regulierung von Emotionen, Gefühlen und Stimmungen.
-
Verschiedene
Strukturen des limbischen Systems sind in dem Gehirnabschnitt 310 der 3 zu
sehen. Der Hippocampus 312 ist eine Struktur, von der angenommen
wird, dass sie beim Gedächtnis
und beim Lernen von Menschen eine Rolle spielt. Der parahippocampale
Gyrus 314, von dem ebenfalls angenommen wird, dass er bei
Langzeitgedächtnisprozessen
eine Rolle spielt, ist ein externer Abschnitt des Temporallappens.
Der Gyrus Dentatus 316 ist zwischen dem Hippocampus 312 und
dem parahippocampalen Gyrus 314 angeordnet. Der Hypothalamus 318 und
der Thalamus 320 sind Abschnitte des Gehirns, die tief
innerhalb des Temporallappens in der Nähe der Ebene angeordnet sind,
die die beiden seitlichen Hemisphären trennt. Die Amygdala 322 ist
in der Nähe
des Hippocampus 312 angeordnet.
-
Viele
dieser Strukturen des limbischen Systems sowie die funktionalen
Bahnen, die bei der Kommunikation dieser Strukturen einbezogen werden,
sind oft bei einer Epilepsie beteiligt. Zum Beispiel vermutet der Wilson-Artikel
(oben angegeben), dass ein Tractus Perforans (angezeigt durch einen
repräsentativen
Pfeil 314, der nicht dazu gedacht ist, den tatsächlichen
Weg einer neuronalen Kommunikation anzugeben) zwischen dem entorhinalen
Cortex (von welchem der parahippocampale Gyrus 314 einen
Teil bildet) und dem anterioren Abschnitt des Hippocampus 312,
Gegenstand einer hypersynchronen neuronalen Aktivität bei einer maßgeblichen
Anzahl an Epilepsie Leidenden ist.
-
Dementsprechend
ist es für
diese Subpopulation der an Epilepsie Leidenden und Anderen vorteilhaft, verschiedene
elektrophysiologische Parameter in der Bahn zu messen, die den parahippocampalen
Gyrus 314 und den Hippocampus verbindet.
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Der
koronale Gehirnabschnitt 310 der 3 repräsentiert
eine funktionale Illustration von verschiedenen Strukturen des limbischen
Systems. Es ist anzunehmen, dass es eine komplexe Wechselbeziehung
zwischen den illustrierten Strukturen (insbesondere dem Hippocampus 312 und
dem parahippocampalen Gyrus 314) und vielen anderen Strukturen
des limbischen Systems gibt, wobei anzumerken ist, dass die grobe
Generalisierung der Bahnen des limbischen Systems, die hier vorgenommen
wird, keine vollständige
Beschreibung der Funktionalität
des Gehirns, des limbischen Systems oder eines Abschnitts von ihnen
ist. Sie ist als Illustration gedacht, für Diagnose-, Mess-, Detektions-
und Behandlungsoptionen, die die Erfindung ermöglicht.
-
So
wie es in dem Wilson-Artikel (oben angegeben) beschrieben ist, wird
z. B. eine Wechselbeziehung zwischen dem Hippocampus (einschließlich seiner
anterioren, mittleren und posterioren Abschnitte), dem Presubikulum,
dem entorhinalen Cortex, dem parahippocampalen Gyrus (insbesondere
dessen mittlere und posteriore Ab schnitte) und der Amygdala beschrieben.
Es wird ebenfalls angenommen, dass es verschiedene Bahnen gibt,
die viele anderen Gehirnstrukturen einbeziehen, einschließlich, aber
nicht einschränkend,
den Gyrus Detatus 316, den Hypothalamus 318, den
Thalamus 320, den retrosplenialen Cortex den Paleocortex, den
Neocortex, den Septum und den Gyrus Cingulus.
-
Es
wird erkannt, dass die Detektions- und Messtechniken der vorliegenden
Erfindung im Zusammenhang mit jeder oder allen Bahnen sowie anderen
vorteilhaft eingesetzt werden kann, entweder zwischen funktional
getrennten Gehirnstrukturen oder innerhalb einer einzelnen Gehirnstruktur.
Zum Beispiel ist eine hippocampale Sklerose (die besonders in dem
anterioren Hippocampus zu finden ist) mit Epilepsie verknüpft, was wiederum
die elektrophysiologische Charakteristik der beteiligten Bahnen
beeinflussen kann (oder durch diese beeinflusst wird), so dass eine
erfindungsgemäße Messung
und Detektion beim Detektieren und Behandeln solcher Schädigungen
vorteilhaft ist.
-
Eine
Elektrodenkonfiguration, die imstande ist, dies in Verbindung mit
der Erfindung zu erreichen, ist in 4 illustriert.
-
In 4 wird
eine erste Tiefenleitung 410 in den parahippocampalen Gyrus
(PHG) 314 des Patienten implantiert. Die erste Tiefenleitung 410,
die verwendet wird, um den PHG 314 elektrisch zu stimulieren,
umfasst eine erste leitende Elektrode 412, die in Kontakt
mit Gehirngewebe in dem PHG 314 angeordnet wird, wobei
der Rest der Oberfläche
der ersten Tiefenleitung isolierend ist. Die erste leitende Elektrode 412 steht mittels
eines Leiters in der ersten Tiefenleitung 410 in Kommunikation
mit einer elektronischen Schaltung in der Vorrichtung 110.
In ähnlicher
Weise ist die zweite Tiefenleitung 414 in den Hippocampus 312 des
Patienten implantiert. Die zweite Tiefenleitung 414, die
verwendet wird, um Antworten auf Stimulationen aufzunehmen, die
von der ersten Elektrode 412 bereitgestellt werden, umfasst
eine zweite leitende Elektrode 416 und vorzugsweise eine
dritte leitende Elektrode 418, um eine bipolare Erfassung
zu ermöglichen,
die mit Gehirngewebe in dem Hippocampus 312 in Kontakt
steht. Wie bei der ersten Tiefenleitung 410 ist der Rest
der zweiten Tiefenleitung 414 isolierend, aber interne
Leiter verbinden die Vorrichtung 110 mit den zweiten und
dritten leitenden Elektroden 416 und 418.
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In
der offenbarten Ausführungsform
sind die Tiefenleitungen 410 und 414 in erster
Linie aus einem dauerhaften biokompatiblen isolierenden Material
gefertigt, wie z. B. ein Silikonelastomer. Die leitenden Elektroden 412, 416 und 418 können eine
Platin/Iridium-Legierung, reines Platin oder Iridiumoxid sein, die
alle leitende biokompatible Materialien sind, die für eine Verwendung
als implantierte Elektroden geeignet sind.
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In
der illustrierten Ausführungsform
hat die erste Tiefenleitung 410 eine einzelne leitende
Elektrode 412 und die zweite Tiefenleitung 414 hat
zwei leitende Elektroden 416 und 418. Jedoch ist
anzumerken, dass es vorteilhaft sein kann, zusätzliche leitende Elektroden
an oder nahe dem hinteren Ende jeder Tiefenleitung zu haben, wobei
jede durch einen separaten Leiter in der korrespondierenden Leitung
(wie z. B. die Leitung 222) mit der Vorrichtung 110 individuell
verbunden ist. Ein solche Konfiguration bietet multiple Stimulations- oder
Erfassungsoptionen in jedem Bereich des Gehirns, wobei es auch möglich sein
kann, eine Stimulation und Erfassung mit einer einzelnen Tiefenleitung
durchzuführen,
vorausgesetzt, dass leitende Elektroden entlang einer einzelnen
Ansatzlinie geeignet angeordnet sind.
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Es
ist anzumerken, dass die chirurgischen Ansätze für die Tiefenleitungen 410 und 414,
die in 4 illustriert sind, nur zum Zwecke einer Erläuterung
gezeigt sind, wobei es bei einem bestimmten Patienten (oder bei
einem beliebigen Patienten) nicht möglich sein muss, die Elektroden
wie angegeben zu implantieren. Andere anatomische Merkmale und Hindernisse
(wie z. B. Gefäße) können vorliegen
und die Verwendung von Alternativen erzwingen. Es ist anzumerken,
dass die vielfältigen
alternativen stereotaktischen Chirurgieansätze im Hinblick auf die hier
beschriebenen Gehirnstrukturen sicher möglich sind und einem Neurologen
oder einem Neurochirurgen mit durchschnittlichen Kenntnissen und
Fähigkeiten
bekannt sind.
-
So
wie es im Zusammenhang mit 4 oben kurz
beschrieben wurde, werden die Tiefenleitungen implantiert durch
zunächst
Bilden einer Öffnung
in dem Cranium, typischerweise ein Gratloch (wie z. B. das Gratloch 224 der 2).
Die Tiefenleitungen werden durch eine Kanüle (unter Zuhilfenahme einer
Sonde, um eine zusätzliche
Steifigkeit bereitzustellen) stereotaktisch eingeführt. Sobald
das distale Ende der Leitung, insbesondere die leitende Elektrode,
an einem gewünschten
Ort angeordnet ist, wird die Kanüle
entfernt, die Sonde wird herausgezogen und die Elektrode bleibt
innerhalb des neurologischen Gewebes an Ort und Stelle. Obwohl es
normalerweise eine geringe oder keine Kraft geben sollte, die auf
ein Bewegen der Elektrode fort von ihrem gewünschten Ort gerichtet ist,
würde die
Leitung postoperativ durch eine Rückhaltevorrichtung physikalisch
an ihrem gewünschten
Ort gehalten, die an dem Gratloch befestigt ist (und dieses grundsätzlich bedeckt).
-
Wie
oben erläutert,
ist eine Temporallappenepilepsie oft durch eine hypersynchrone neurologische Entladung
gekennzeichnet, die in dem Temporallappen ihren Ursprung hat. Der
Hippocampus 312, PHG 314 und andere Strukturen
des limbischen Systems (3) können dabei eine Rolle spielen,
wobei sie auch eine Rolle bei dem normalen Langzeitgedächtnis,
Emotionen, Gefühlen
und Stimmungen spielen können.
-
Wie
oben erläutert
und wie in 5 illustriert, wird ein Neurostimulator
gemäß der Erfindung
im Zusammenhang mit externen Geräten
betrieben. Die Vorrichtung 110 ist größtenteils autonom (insbesondere, wenn
sie ihre üblichen
Mess-, Detektions- und
Stimulationsfähigkeiten
ausübt),
umfasst aber vorzugsweise eine auswählbare drahtloses Teilzeitverknüpfung 510 mit
einem externen Gerät,
wie z. B. einem Programmierer 512. Bei der offenbarten
Ausführungsform
der Erfindung wird die drahtlose Verknüpfung 510 durch Bewegen
eines Stabs (oder einer anderen Vorrichtung) mit Kommunikationsfähigkeiten
aufgebaut und an dem Programmierer 512 im Bereich der Vorrichtung 110 angeschlossen.
Der Programmierer 512 kann dann verwendet werden, um den
Betrieb der Vorrichtung 110 manuell zu steuern, sowie um
Informationen an die Vorrichtung 110 zu übertragen
oder von dieser zu empfangen. Verschiedene spezielle Fähigkeiten
und Operationen, die von dem Programmierer 512 in Verbindung
mit der Vorrichtung 110 ausgeführt werden, werden nachfolgend detailliert
beschrieben, insbesondere mit Bezug auf die 6, 9-10, 12-13 und 15-17.
-
Der
Programmierer 512 ist imstande, eine Anzahl von vorteilhaften
Operationen im Zusammenhang mit der Erfindung durchzuführen. Insbesondere
ist der Programmierer 512 imstande, variable Parameter
in der Vorrichtung 110 zu spezifizieren und einzustellen,
um die Funktion der Vorrichtung 110 anzupassen an die Bedürfnisse
des Patienten, Herunterladen oder Empfangen von Daten (umfassend,
aber nicht beschränkt
auf gespeicherte EEG-Wellenformen, Parameter oder Protokolle von
getroffenen Maßnahmen)
von der Vorrichtung 110 für den Programmierer 512,
Hochladen oder Übertragen
von Programmcode und anderen Informationen von dem Programmierer 512 an
die Vorrichtung 110 oder Anweisen der Vorrichtung 110,
um spezifische Maßnahmen
zu ergreifen oder Modi wie durch einen Arzt gewünscht zu ändern, der den Programmierer 512 betreibt.
Um diese Funktionen zu ermöglichen,
ist der Programmierer 512 eingerichtet, Eingaben 512 eines
Arztes zu empfangen und einem Arzt Ausgaben 516 zur Verfügung zu
stellen, wobei Daten zwischen dem Programmierer 512 in
der Vorrichtung 110 über
die drahtlose Verknüpfung 510 übertragen
werden.
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Der
Programmierer 512 kann über
eine Kommunikationsverknüpfung 518 an
einem Netzwerk 520 angeschlossen werden, wie z. B. dem
Internet. Dies ermöglicht,
jede Information, die von der Vorrichtung 110 herunterladbar
ist, sowie jeden Programmcode oder andere Information, die auf die
Vorrichtung 110 hochzuladen ist, in einer Datenbank an
einem oder mehreren Datenspeicherorten zu speichern (die verschiedene
Server und netzwerkverbundene Programmierer umfassen können, wie
z. B. den Programmierer 512). Dies ermöglicht einem Patienten (und
dem Arzt des Patienten) einen Zugriff auf wichtige Daten, umfassend
Informationen über
frühere
Behandlungen, Software-Aktualisierungen, im Wesentlichen überall auf
der Welt, wo ein Programmierer (wie der Programmierer 512)
und eine Netzwerkverbindung bestehen.
-
Das
Gesamtblockdiagramm der Vorrichtung 110, die zur Messung,
Detektion und Behandlung gemäß der Erfindung
verwendet wird, ist in 6 illustriert. Innerhalb des
Gehäuses 226 der
Vorrichtung 110 sind verschiedene Subsysteme, die ein Steuermodul 610 bilden.
Das Steuermodul 610 ist imstande, zum Erfassen und zur
Stimulation an eine Vielzahl von Elektroden 612, 614, 616 und 618 angeschlossen
zu werden (die jeweils mit dem Steuermodul 610 über eine
Leitung verbunden werden können,
die analog oder identisch zu der Leitung 222 der 2 ist).
In der illustrierten Ausführungsform
wird das Anschließen
durch den Leitungsverbinder 220 erreicht (2).
Obwohl in 6 vier Elektroden gezeigt sind,
ist zu erkennen, dass jede Zahl möglich ist; tatsächlich ist
es möglich,
eine Ausführungsform
der Erfindung zu verwenden, die eine einzelne Leitung mit wenigstens
zwei Elektroden, oder zwei Leitungen mit jeweils einer einzelnen
Elektrode (oder mit einer zweiten Elektrode, die durch einen leitenden
externen Abschnitt des Gehäuses 226 in
einer Ausführungsform
bereitgestellt wird) verwendet, obwohl eine bipolare Erfassung zwischen
zwei an einer Leitung nahe beieinanderliegenden Elektroden bevorzugt
wird, um Gleichtaktsignale zu minimieren, die Rauschen einschließen.
-
Die
Elektroden 612 bis 618 werden zu einer Elektrodenschnittstelle 620 verbunden.
Vorzugsweise ist die Elektrodenschnittstelle imstande, jede Elektrode,
wie zur Aufnahme und Stimulation gewünscht, auszuwählen, wobei
die Elektrodenschnittstelle dementsprechend an ein Wahrnehmungssubsystem 622 und
ein Stimulationssubsystem 624 angeschlossen ist. Die Elektronenschnittstelle
kann auch andere Merkmale, Fähigkeiten
oder Aspekte bereitstellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf,
Verstärkungs-,
Isolations- und Ladungsausgleichfunktionen, die für eine ordnungsgemäße Schnittstelle
mit neurologischem Gewebe erforderlich sind und nicht von einem
anderen Subsystem der Vorrichtung 110 bereitgestellt werden.
-
Das
Wahrnehmungssubsystem 622 umfasst eine EEG-Analysatorfunktion 626 und
eine Elektrophysiologie-Analysatorfunktion (EP) 628. Die
EEG-Analysatorfunktion 626 ist eingerichtet, EEG-Signale
von den Elektroden 612 bis 618 durch die Elektrodenschnittstelle 620 zu
empfangen, und um diese EEG-Signale zu verarbeiten, um eine neurologische
Aktivität
zu identifizieren, die kennzeichnend für einen Anfall oder einen Vorboten
eines Anfalls ist. Ein Weg, eine solche EEG-Analysefunktionalität zu implementieren,
ist im US-Patent Nr. 6,016,446 von Fischell et al. detailliert offenbart,
welches oben durch Bezugnahme eingeführt wurde. Die EP-Analysefunktionalität der Erfindung
wird nachfolgend detailliert beschrieben, insbesondere in Verbindung
mit den 9 bis 17. Die
Erfassung kann optional weitere Erfassungs- und Detektionsfähigkeiten umfassen,
einschließlich,
aber nicht beschränkt
hierauf, Parameter, die aus anderen physiologischen Zuständen (wie
z. B. Temperatur, EKG, Blutdruck, etc.) abgeleitet werden.
-
Das
Stimulationssubsystem 624 ist imstande, eine elektrische
Stimulation an ein neurologisches Gewebe durch die Elektroden 612 bis 618 anzulegen.
Dies kann in einer von verschiedenen Weisen erreicht werden. Zum
Beispiel kann es unter einigen Umständen vorteilhaft sein, eine
Stimulation in der Form eines im Wesentlichen kontinuierlichen Stroms
von Impulsen bereitzustellen. Vorzugsweise wird eine therapeutische
Stimulation in Reaktion auf abnormale Ereignisse bereitgestellt,
die von der EEG-Analysatorfunktion 626 des Wahrnehmungssubsystems 622 detektiert
wurden. Wie in 6 illustriert ist, sind das
Stimulationssubsystem 624 und die EEG-Analysatorfunktion 626 verbunden;
dies ermöglicht
die Fähigkeit
des Stimulationssubsystems 624, eine reagierende Stimulation
bereitzustellen, sowie eine Fähigkeit
des Wahrnehmungssubsystems 622, die Verstärker auszublenden,
während
eine Stimulation durchgeführt
wird, um Stimulationsartefakte zu minimieren. Es wird darüber nachgedacht,
dass die Parameter des Stimulationssignals (z. B. Frequenz, Dauer, Wellenform),
das durch das Stimulationssubsystem 624 bereitgestellt
wird, durch andere Subsysteme in dem Steuermodul 610 spezifiziert
werden, so wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird.
-
Die
EP-Analysatorfunktion 628 steht auch in Kommunikation mit
dem Stimulationssubsystem 624. So wie es nachfolgend beschrieben
wird, sind die elektrophysiologischen Messfähigkeiten der Erfindung aktiv
und abhängig
von einer Analyse von Antworten auf bestimmte Stimulationssignale,
die von der Vorrichtung 110 bereitgestellt werden, wobei
die Verknüpfung
zwischen dem EP-Analysator 628 und dem Stimulationssubsystem 624 diese
Funktionalität
ermöglicht.
-
Auch
ist in dem Steuermodul 610 ein Speichersubsystem 630 und
eine zentrale Verarbeitungseinheit (CPU) 632, die die Form
eines Mikrocontrollers annehmen kann. Das Speichersubsystem ist
an das Wahrnehmungssubsystem 622 angeschlossen (z. B. zum
Empfang und Speichern von Daten, die repräsentativ für erfasste EEG-Signale und
hervorgerufene Antworten sind), an das Stimulationssubsystem 624 (z.
B. zum Bereitstellen von Stimulationswellenformparametern für das Stimulationssubsystem)
und die CPU 632, die den Betrieb des Speichersubsystems 330 steuern
kann. Zusätzlich
zu dem Speichersubsystem 630 ist die CPU 632 auch
mit dem Wahrnehmungssubsystem 622 und dem Stimulationssubsystem 624 für eine direkte
Steuerung dieser Subsysteme verbunden.
-
Auch
wird in dem Steuermodul 610 und angeschlossen an das Speichersubsystem 630 und
die CPU 632 ein Kommunikationssubsystem 634 bereitgestellt.
Das Kommunikationssubsystem 634 ermöglicht eine Kommunikation zwischen
der Vorrichtung 110 (1) und der
Außenwelt,
insbesondere mit dem externen Programmierer 512 (5).
Wie oben ausgeführt,
umfasst die offenbarte Ausführungsform
des Kommunikationssubsystems 624 eine Telemetriespule (die
außerhalb
des Gehäuses 226 angeordnet
sein kann), die eine Übertragung
und einen Empfang von Signalen zu und von einer externen Vorrichtung über eine
induktive Kopplung ermöglicht.
Alternative Ausführungsformen
des Kommunikationssubsystems 634 können eine Antenne für eine RF-Verknüpfung oder
einen Audio-Transducer für
eine Audio-Verknüpfung verwenden.
-
Die
Subsysteme des Steuermoduls 610 vervollständigend,
gibt es eine Leistungszufuhr 636 und eine Taktzufuhr 638.
Die Leistungszufuhr 636 führt die für jedes der anderen Subsysteme
notwendigen Spannungen und Ströme
zu. Die Taktzufuhr 638 führt im Wesentlichen Takt- und
Zeitsignale zu, die für
ihren Betrieb notwendig sind.
-
Es
sollte erkannt werden, dass, während
das Speichersubsystem 630 in 6 als ein
separates funktionales Subsystem illustriert ist, die anderen Subsysteme
auch einen unterschiedlichen Umfang an Speicher benötigen können, um
die oben beschrieben Funktionen und andere durchzuführen. Während das
Steuermodul 610 vorzugsweise eine einzelne physikalische
Einheit ist, die innerhalb eines einzelnen physikalischen Gehäuses enthalten
ist, nämlich
in dem Gehäuse 626 (2),
kann sie des Weiteren eine Vielzahl von räumlich getrennten Einheiten
umfassen, die jeweils eine Untermenge der oben beschriebenen Fähigkeiten
durchführen.
Auch ist anzumerken, dass die verschiedenen Funktionen und Fähigkeiten
der Subsysteme, die oben beschrieben wurden, durch eine elektronische
Hardware, Computer-Software (oder – Firmware) oder eine Kombination
daraus durchgeführt
werden können.
Die Teilung der Arbeit zwischen der CPU 632 und anderen
funktionalen Subsystemen kann auch variieren – die funktionalen Unterschiede,
die in 6 illustriert sind, müssen nicht die Integration
von Funktionen in einem Real-World-System oder Verfahren gemäß der Erfindung
wiedergeben.
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Die
verschiedenen Funktionen und Fähigkeiten
des Stimulationssubsystems 624 werden in 7 detailliert
illustriert. Konsistent mit 6 sind Eingaben
in das Stimulationssubsystem 624 auf der rechten Seite gezeigt,
und Ausgaben auf der linken Seite.
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Es
wird zunächst
Bezug genommen auf die Eingabeseite der 6, wobei
das Stimulationssubsystem 624 eine Steuerschnittstelle 710 umfasst,
die Kommandos, Daten und andere Informationen von der CPU 632,
dem Speichersubsystem 630 und dem Wahrnehmungssubsystem 622 empfängt. Die
Steuerschnittstelle 710 verwendet die empfangenen Kommandos,
Daten und anderen Informationen, um einen therapeutischen Stimulator 712,
einen sensorischen Stimulator 714 und einen diagnostischen
Stimulator 716 zu steuern. Der therapeutische Stimulator 712 ist
eingerichtet, elektrische Stimulationssignale bereitzustellen, die
für eine
Anwendung auf neurologisches Gewebe geeignet sind, um ein gegenwärtiges oder
vorhergesagtes unerwünschtes
neurologisches Ereignis zu beenden, insbesondere einen epileptischen
Anfall(oder seine Vorboten). Wie oben ausgeführt, wird der therapeutische
Stimulator 712 typischerweise in Reaktion auf Bedingungen
aktiviert, die von dem Wahrnehmungssubsystem 622 detektiert
werden, kann aber auch eine im Wesentlichen kontinuierliche Stimulation
bereitstellen. Der sensorische Stimulator 714 wird typischerweise
auch in Reaktion auf eine Detektion durch das Wahrnehmungssubsystem
aktiviert, wobei er enerviertes Gewebe (wie z. B. die Kopfhaut) elektrisch
stimulieren kann, um den Patienten eine taktile Wahrnehmung zu bieten,
oder alternativ einen Audio- oder visuellen Transducer umfassen
kann, um dem Patienten audiovisuelle Wahrnehmungen (wie z. B. Warnungen)
anzubieten.
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Der
diagnostische Stimulator 716 umfasst zwei Subfunktionen,
einen Reizbarkeitsstimulator 718 und einen Refraktärstimulator 720,
obwohl beide Funktionen durch den gleichen Schaltkreis unter verschiedenen Steuerungen
von der Steuerschnittstelle 710 bereitgestellt werden können. Der
Reizbarkeitsstimulator 718 und der Refraktärstimulator 720 werden
beide unter der Steuerung des Wahrnehmungssubsystems 622 betrieben, um
die Stimulationssignale, die für
die effektive Messung von elektrophysiologischen Parametern gemäß der Erfindung
notwendig sind, bereitzustellen. In der offenbarten Ausführungsform
stellt der Reizbarkeitsstimulator. 718 Impulse bei variierenden
Stromniveaus bereit, um die Reizbarkeit des neurologischen Gewebes
zu testen (siehe 9 bis 11, nachfolgend
beschrieben), während
der Refraktärstimulator 720 Paare
von Impulsen mit variierenden Zwischenimpulsintervallen bereitstellt,
um die Hemmungscharakteristik des neurologischen Gewebes zu testen
(siehe 21 bis 14, nachfolgend
beschrieben).
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Der
therapeutische Stimulator 712, der sensorische Stimulator 714 und
der diagnostische Stimulator 716 sind alle an einen Multiplexer 722 angeschlossen,
der steuerbar ist, um die geeigneten Typen einer Stimulation auszuwählen und
diese zusammen an einen Stimulationssignalgenerator 724 weiterzuleiten.
Der Multiplexer 722 kann nur einen Typ einer Stimulation
zu einem Zeitpunkt erlauben, jedoch in einer vorliegend bevorzugten
Ausführungsform
erlaubt der Multiplexer 722, verschiedene Typen einer Stimulation
selektiv an verschiedenen Elektroden 612 bis 618 anzulegen,
entweder sequentiell oder im Wesentlichen simultan. Der Stimulationssignalgenerator 724 empfängt Kommandos
und Daten von dem therapeutischen Stimulator 712, dem sensorischen
Stimulator 714 und dem diagnostischen Stimulator 716 und
erzeugt elektrische Stimulationssignale mit der gewünschten
Charakteristik, die ord nungsgemäß zeitkorreliert
und mit den korrekten Elektroden verknüpft sind, und empfängt eine
Leistung von einem steuerbaren Spannungsmultiplizierer 726,
um das Anlegen einer ordnungsgemäßen Spannung
und Strom an dem gewünschten
neurologischen Gewebe zu ermöglichen.
Der Spannungsmultiplizierer 726 ist imstande, relativ hohe
Spannungen aus einer Batterieleistungsquelle zu erzeugen, die typischerweise
eine sehr geringe Spannung hat, wobei Schaltungen zum Erreichen
dieser Funktion im Stand der Technik der Elektronikausgestaltung
bekannt sind. Der Stimulationssignalgenerator 724 hat eine
Vielzahl von Ausgaben 728, die in der offenbarten Ausführungsform
an die Elektrodenschnittstelle 620 (6) angeschlossen
sind. In verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung kann der Stimulationssignalgenerator 724 eine
Signalisolations-, Multiplexing- und Warteschlangenfunktionen durchführen, falls
die Elektrodenschnittstelle 620 solche Funktionen nicht
durchführt.
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Es
sollte erkannt werden, dass, während
verschiedene funktionale Blöcke
in 7 illustriert sind, nicht alle von ihnen in einer
betriebsfertigen Ausführungsform
der Erfindung vorhanden sein müssen.
Des Weiteren müssen
anhand des Gesamtblockdiagramms der 6 die in 7 illustrierten
funktionalen Unterschiede, die hier zur Klarheit und Verständlichkeit
als separate Funktionen eingeführt
werden, in einer Implementierung der Erfindung keine bedeutsamen
Abgrenzungen haben. Zum Beispiel werden in der vorliegend bevorzugten Ausführungsform
die verschiedenen Stimulationstypen (bereitgestellt in 7 durch
die Stimulatoren 712 bis 716) alle mit einem einzelnen
Schaltkreis erreicht, der selektiv mit verschiedenen Parametern
steuerbar ist, wobei ein einzelner steuerbarer Stimulator imstande
ist, Signale für
eine therapeutische Stimulation, diagnostische Stimulation und sensorische
Stimulation selektiv bereitzustellen.
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8 illustriert
Details des Wahrnehmungssubsystems 622 (6).
Eingaben von den Elektroden 612 bis 618 sind auf
der linken Seite, und Verbindungen zu anderen Systemen sind auf
der rechten Seite.
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Signale,
die von den Elektroden 612 bis 618 (weitergeleitet
durch die Elektrodenschnittstelle 620) empfangen werden,
werden in einem Elektrodenselektor 810 empfangen. Der Elektrodenselektor 810 erlaubt der
Vorrichtung, auszuwählen,
welche Elektroden (von den Elektroden 612 bis 618)
zu welchen individuellen Kanälen
des Wahrnehmungssubsystems 622 weitergeleitet werden sollten,
basierend auf einer Steuerung, die durch eine Steuerschnittstelle 818 von
dem Speichersubsystem 630 oder der CPU 632 empfangen
wird (6). Der Elektrodenselektor 810 stellt
Signale, die jeder ausgewählten
Elektrode (der Elektroden 612 bis 618) entsprechen,
für eine
Bank aus differentiellen Verstärkern 812 bereit,
die verstärkungsangepasst
sind und eingerichtet sind, die Eingabesignale auf ein Niveau zu
verstärken,
das imstande ist, von einem System oder einem Verfahren gemäß der Erfindung
verarbeitet zu werden. Die Bank aus differentiellen Verstärkern 812 umfasst
eine Vielzahl von Kanälen,
wobei jeder Kanal ein Paar von Elektrodensignalen von dem Elektrodenselektor 810 empfängt und
die Potentialdifferenz zwischen ihnen verstärkt, um ein analoges Eingabesignal
abzuleiten, das repräsentativ
für ein
bipolares Signal zwischen zwei selektierten Elektroden ist.
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Die
Bank aus Verstärkern 812 überträgt die verstärkten analogen
Eingabesignale an eine Bank aus Analog-zu-Digital-Wandlern (ADCs) 814,
die eine Anzahl von digitalen Signalen erzeugt, die den analogen
Eingabesignalen entsprechen. Diese digitalen Signale werden an einen
Multiplexer 816 weitergeleitet, der die digitalen Signale
verschachtelt (engt.: „to
interleave"). Das
Multiplex-Eingabesignal wird dann von dem Multiplexer 816 einem
Signalprozessor 820 zugeleitet.
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Obwohl 8 den
Multiplexer 816 als zwischen der Bank aus ADCs 814 und
dem Signalprozessor 820 angeordnet illustriert, ist anzumerken,
dass eine Multiplexfunktion zwischen dem Elektrodenselektor 810 und
der Bank aus Differentialverstärkern 812 (die
in dieser Ausführungsform
ein einzelner Verstärker
wäre) durchgeführt werden
kann, oder zwischen den Differentialverstärkern 812 und den
ADCs 814 (in dieser Ausführungsform ein einzelner ADC).
Es gibt Kompromisse, die jeder dieser Konfigurationen inhärent sind,
die einem Praktiker mit durchschnittlichen Kenntnissen im Bereich
der elektronischen Ausgestaltung und der Signalverarbeitung be kannt
sind. Zum Beispiel ermöglicht
eine Anordnung des Multiplexers 816 vor dem ADC 814 die
Verwendung eines einzelnen ADC für
mehrere Eingabekanäle,
erfordert jedoch einen Hochgeschwindigkeits-ADC, der eine höhere Spannung
erfordern kann, um betrieben zu werden. Dies kann durch Anordnen des
Multiplexer 816 nach der Bank aus ADCs vermieden werden,
so wie es oben vorgeschlagen wird, aber dann wird ein Niederleistungs-ADC
für jeden
Eingabekanal benötigt.
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Der
Signalprozessor 820 ist vorzugsweise ein digitaler Spezialsignalprozessor
(DSP), der zur Verwendung mit der Erfindung eingerichtet ist oder
in einer alternativen Ausführungsform
einen programmierbaren Universal-DSP umfassen kann. In der offenbarten
Ausführungsform
hat der Signalprozessor seinen eigenen „Scratchpad"-Speicherbereich 822, der zum
lokalen Speichern von Daten und Programmvariablen verwendet wird,
wenn die Signalverarbeitung durchgeführt wird. In jedem Fall führt der
Signalprozessor die unten beschriebenen Messungs- und Detektionsverfahren
durch, die in den 9 bis 17 ausgeführt sind.
Alle Ergebnisse von solchen Verfahren sowie alle digitalisierten
Signale, die für
eine Speicherübertragung
zu einem externen Gerät
gedacht sind, werden an verschiedene andere Subsysteme des Steuermoduls 610 durch
eine Datenschnittstelle 824 weitergeleitet, einschließlich des
Speichersubsystems 630 und der CPU 632 (6).
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Das
Verfahren des Messens der Reizbarkeit von neuronalem Gewebe, so
wie es von dem EP-Analysator 628 des Wahrnehmungssubsystems 622 (in
Verbindung mit dem Stimulationssubsystem 624) durchgeführt wird,
ist in 9 in der Form eines Flussdiagramms illustriert.
Zu Beginn ist anzumerken, dass die Vorrichtung 110 ( 1)
sowie die sie bildenden Komponenten imstande sind, verschiedene
Aufgaben in einer im Wesentlichen simultanen Art und Weise durchzuführen. Die
Messung von elektrophysiologischen Parametern gemäß der Erfindung
wird vorzugsweise nicht kontinuierlich durchgeführt, so dass das Verfahren
der Messung der Reizbarkeit durch Erwarten eines Startsignals beginnt
(Schritt 910), bis eine Messung der Reizbarkeit abgerufen
wird (entweder geplant, angewiesen oder reagierend).
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Sobald
das Startsignal empfangen wird, das angibt dass eine Messung der
Reizbarkeit gewünscht
ist, wird das Speichersubsystem 630 nach der Existenz einer
Grundlinie (engt.: „Baseline") oder zu erwarteten Reizbarkeitswerten
abgefragt (Schritt 912). Der Grundlinien-Reizbarkeitswert
kann, falls er existiert, aus vorherigen Messwerten ausgewählt werden,
vorzugsweise zu einer vergleichbaren Tageszeit (oder mit dem Patienten
in einem vergleichbaren Alarmierungszustand) oder aus einem programmierten
ausgewählten
Wert, der auch zeitabhängig
sein kann. In der offenbarten Ausführungsform wird der Grundlinien-Reizbarkeitswert
in dem Speichersubsystem 630 durch den externen Programmierer 512 gespeichert.
Vor der Programmierung der Vorrichtung 110 weist der Arzt
des Patienten die Vorrichtung 110 (über den Programmierer 512)
an, eine Sequenz von Reizbarkeitsmessungen durch das unten ausgeführte Verfahren
durchzuführen,
wobei die resultierenden Wellenformen auf den Programmierer 512 zur
Beurteilung durch den Arzt heruntergeladen werden, anstatt sie durch
die Vorrichtung automatisch analysieren zu lassen. Diese Prozedur
kann mehrfach zu verschiedenen Tageszeiten durchgeführt werden,
um dem Arzt mehrere Optionen beim Auswählen von geeigneten Parametern
zu bieten und die tägliche
zyklische Variation der Reizbarkeit wie unten beschrieben zu berücksichtigen.
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Es
ist anzumerken, dass es bei einigen Patienten auch möglich ist,
Grundlinien-Werte zum Vergleichen von gemessenen Reizbarkeitswerten
in der epileptogenen Region des Gehirns des Patienten mit Messungen
zu vergleichen, die in analogen Strukturen in der nicht-epileptogenen
Hemisphäre
des Patienten vorgenommen wurden. Jedoch erfordert dieser Ansatz
weitere Berechnungen (und ungefähr
zweimal so viele Messungen) und die Implantierung von Elektroden
in der gesunden Gehirnstruktur des Patienten, die unter bestimmten
Umständen
nicht erwünscht
ist, und kann bei einigen Patienten mit einer abnormalen Neurophysiologie
in beiden Hemisphären
nicht möglich
sein.
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Falls
ein Grundlinien-Wert nicht vorhanden ist oder nicht länger als
gültig
angesehen wird, muss ein Reizbarkeitswert ohne das Nutzen eines
Erwartungswerts berechnet werden, in dessen Nähe der neue Wert wahrscheinlich
liegt. Bei dem verein fachten Verfahren, das in 9 ausgeführt ist,
wird eine lineare Suche nach dem Reizbarkeitswert durchgeführt. Die
Suche beginnt durch Einstellen einer initialen Impulsamplitude (in
Strom) auf z.B. 1 mA (Schritt 914). Dies ist ein unterer
Grenzwert, von dem nicht zu erwarten ist, dass er einen neurologischen
Reiz auslöst,
so wie er von einem Arzt durch Durchführen des Tests manuell ermittelt wird.
Die Reizbarkeit des neurologischen Gewebes wird dann bei einer Impulsamplitude
getestet (Schritt 916) durch Anlegen eines elektrischen
Stimulationsimpuls an eine Elektrode, die an einem Stimulationsort
implantiert wurde, und Messen der Antwort an einer anderen Elektrode,
die an einer Messstelle implantiert wurde (siehe 4).
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Die
Reizbarkeit wird verifiziert durch Messen der Spitzenamplitude jedes
Antwortsignals, das von der Elektrode, die an der Messstelle implantiert
ist, empfangen wird. Falls es eine Reizantwort gibt, gibt es eine signifikante
Wellenformamplitude des gemessenen Antwortsignals (insbesondere
falls eine Anzahl von Versuchen gemittelt wird, wobei eine solche
Anzahl vorzugsweise zwei oder vier ist), im Vergleich zu Messungen, die
unterhalb der Reizbarkeitsschwelle vorgenommen werden. Alternativ
kann dem Antwortsignal eine Schwelle als ein Prozentsatz der Stimulationsamplitude
oder als ein statisch programmierter Wert zugeordnet werden. Die
Schwelle zum Verifizieren, dass eine Antwort auftritt, kann entweder
als ein fester Wert festgelegt werden, der durch Anweisen des Tests
unter Steuerung eines Arztes ermittelt wird, oder durch Einstellen
einer adaptiven Schwelle oberhalb des gemittelten Grundlinine-EEG-Signals.
Weitere Techniken zum Identifizieren von hervorgerufenen Antworten
werden nachfolgend beschrieben.
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Falls
eine Antwort detektiert wird (Schritt 918), wird das gemessene
neurologische Gewebe bei der getesteten Amplitude reizbar und der
Prozess des Suchens nach einer Reizbarkeitsschwelle ist beendet (Schritt 920).
Andernfalls wird eine Verzögerung
(die typischerweise im Bereich von 15 Sekunden bis 30 Minuten liegt)
vorgenommen, um dem neurologischen Gewebe eine Erholung von den
Effekten des neuesten Reizbarkeitstestimpulses zu gestatten (Schritt 922)
und einer hemmende Antwort zu erlauben, abzuklingen, wobei die Amplitude
um 1 mA oder um ein anderes benutzerwählbares Inkrement inkrementiert
wird (Schritt 924), und das Verfahren wiederholt ein Testen
der Reizbarkeit wieder mit einer neuen Amplitude (Schritt 916). Es
ist zu überlegen,
ob ein Grenzwertprüfschritt
vorteilhaft ist, wobei das Verfahren beendet werden sollte, selbst
wenn eine Reizbarkeit nicht detektiert wurde, sobald die Amplitude
ein vorgegebenes oberes Niveau erreicht. Während die obigen Schritte 914 und 924 andeuten,
dass die Amplitude bei 1 mA starten sollte und in Schritten von
1 mA inkrementiert werden sollte, dienen diese Zahlen darüber hinaus
nur zum Zwecke einer Illustration und jede ausreichend geringe Startamplitude
und geeignete Schrittweite, einheitlich oder nicht, kann angemessen
sein.
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Falls
ein Grundlinienwert verfügbar
ist (Schritt 912), wenn das Verfahren beginnt, gibt es
keinen Bedarf, den gesamten Bereich an Amplituden zu testen. Eher
wird die anfängliche
Amplitude auf den zu erwartenden Grundlinienwert plus ein Delta
eingestellt (Schritt 926), wobei das Delta die Hälfte des
kleinsten akzeptablen Auflösungsintervalls
ist. Die Reizbarkeit wird dann bei einer anfänglichen Amplitude getestet
(Schritt 928). Falls eine Antwort nicht detektiert wird
(Schritt 930), ist die anfängliche Amplitude unterhalb
der Reizbarkeitsschwelle und nach einer Verzögerung (Schritt 922)
würde die
Amplitude inkrementiert (Schritt 930) und eine weitere
Messung wird durchgeführt.
Andernfalls, falls eine Antwort detektiert wird (Schritt 930),
ist die anfängliche
Amplitude oberhalb der Reizbarkeitsschwelle, so dass nach einer
Verzögerung
(Schritt 932) die Amplitude dekrementiert (Schritt 934)
wird und die Reizbarkeit erneut getestet wird (Schritt 936).
Das Verfahren fährt
mit einem Verzögern
(Schritt 932) und Dekrementieren (Schritt 934)
fort, falls eine Antwort weiterhin detektiert wird (Schritt 938).
Sobald eine Antwort nicht länger
detektiert wird (Schritt 938), ist das Verfahren beendet
(Schritt 940).
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Wenn
das Verfahren beendet ist (bei Schritt 920 oder Schritt 940),
ist die Reizbarkeitsschwelle irgendwo zwischen der aktuellsten Messung,
bei der es keine Antwort gab, und der aktuellen Messung, bei der
es eine Antwort gab, identifiziert. Dementsprechend kann ein Reizbarkeitsschwellenwert
als der Durchschnitt der vorausgehenden beiden Amplituden berechnet
werden, oder kann lediglich als der geringste Stimulationswert angenommen
werden, der in einer Antwort resultierte.
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Es
ist anzumerken, dass, während
das vorgenannte Verfahren eine lineare Suchtechnik verwendet, um
die Reizbarkeitsschwelle zu identifizieren, auch andere Suchstrategien
möglich
sind. Falls untere und obere Grenzen identifiziert werden können, bevor
der Prozess beginnt, ist z. B. eine binäre Suchtechnik möglich. Für Details
dieses Verfahrens vergleiche 15 und
die nachfolgende beiliegende Beschreibung.
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Wie
oben erläutert,
können
die erwarteten Grundlinienwerte, die von dem Verfahren verwendet
werden (siehe Schritte 912 und 926), durch den
Arzt des Patienten eingestellt werden oder historische Information repräsentieren.
Die Reizbarkeit bildet eine tägliche
zyklische Variabilität
aus und tendiert dazu, zwischen wenn der Patient schläft und wenn
der Patient wach ist zu variieren. Um die Möglichkeit von irreführenden
Reizbarkeitsmessungen zu reduzieren, sollte jeder verwendete Grundlinienwerte
dieses zyklische Verhalten berücksichtigen,
z. B. durch Vornehmen eines laufenden Mittelwerts von zeitkorrelierten
Werten über
die letzten mehreren (z. B. fünf)
Tage (oder weniger, falls einer der Tage in dieser Periode eine
vorher identifizierte abnormale Reizbarkeitsmessung hat). Es gibt
andere Ansätze
zum Verfolgen einer historischen Reizbarkeitsinformation, von denen
auch angenommen werden kann, dass sie vorteilhafte Ergebnisse liefern,
z. B. falls die Vorrichtung 110 (1) die Fähigkeit
umfasst, zu ermitteln, ob der Patient schläft, so dass Daten verwendet
werden können,
um die erwartete Reizbarkeitsschwelle zu induzieren.
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10 illustriert
die Schritte, die beim Akquirieren einer individuellen Reizbarkeitsmessung
bei einer speziellen Amplitude durchgeführt werden, so wie in den Schritten 916, 928 und 936 der 9.
Standardmäßig wird
die Reizbarkeit bei derselben Amplitude viermal nacheinander gemessen
und die resultierenden Signale werden aufsummiert und gemittelt – alle hervorgerufenen
Antworten tendieren dazu, sich zu verstärken, während Rauschen und andere Hintergrundsignale
weniger zu der Gesamtsumme beitragen. Dementsprechend wird die Anzahl
an verbleibenden Schleifen initial auf Vier gesetzt (Schritt 1010).
Das zu testende neurologische Gewebe wird dann mit einem einzelnen
Impuls (vorzugsweise ladungsausgeglichen) bei einer ausgewählten Amplitude
stimuliert (Schritt 1012). In der offenbarten Ausführungsform
hat der ladungsausgeglichene Impuls, der bei diesem Schritt angelegt wird,
einen konstanten Strom und eine Dauer von ungefähr 300 μs pro Phase (bei einer Gesamtdauer
von ungefähr
600 μs),
jedoch sind auch andere Impulskonfigurationen möglich. Es wurde herausgefunden,
dass es vorteilhaft ist, die Reizbarkeitstests hier mit Stimulationsströmen als
die variablen Parameter durchzuführen.
Die Spannung variiert abhängig
von der Impedanz der Leitungen und des neurologischen Gewebes in
der Stimulationsschaltung.
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Jede
Antwort wird dann empfangen (Schritt 1014) und aufgezeichnet
(Schritt 1016). Die Anzahl von verbleibenden Schleifen
wird dekrementiert (Schritt 1018) und falls Iterationen
verbleiben (Schritt 1020) wird eine Verzögerung durchgeführt (Schritt 1022),
um es einer hemmenden Antwort zu erlauben, abzuklingen, und die
Simulations- und Messschritte werden wieder durchgeführt (Schritte 1012 bis 1016).
Eine ausreichende Verzögerung
wird zwischen jeder Iteration bereitgestellt, um sicherzustellen,
dass es keine hemmenden oder anderen Effekte des vorhergehenden
Stimulus gibt, wenn der nächste
Stimulus angelegt wird. Diese Verzögerung kann gemäß einem
Muster oder zufällig
variiert werden, um die Möglichkeit
zu reduzieren, dass Ergebnisse durch Anpassung oder Langzeit-Potenzierung
verzerrt werden. Wenn alle vier Schleifen durchgeführt wurden
(Schritt 1020), werden die gespeicherten Ergebnisse gemittelt
(Schritt 1024) und die Messung ist beendet (Schritt 1026).
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Wie
oben ausgeführt,
werden hervorgerufene Antworten durch Mitteln über mehreren Stimuli von Rauschen
befreit. Ein Mitteln über
vier Schleifen bietet generell ein akzeptables Signal-zu-Rausch-Verhältnis für die im
Wesentlichen unzweideutige Ermittlung von hervorgerufenen Antworten,
wenn implantierte Tiefenhirnelektroden geeignet angeordnet sind
und erfindungsgemäß verwendet
werden, jedoch sollte beachtet werden, dass abhängig von den Umständen eine
kleinere Anzahl angemessen sein kann oder eine Größere Anzahl notwendig
sein kann.
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11 illustriert
verschiedene exemplarische Stimulationsimpulse, die, wie oben detailliert
beschrieben, bei der Reizbarkeitstestprozedur angelegt werden. 11A illustriert ein erstes Stimulationssignal 1110, das
einen ladungsausgeglichenen Impuls mit einer Amplitude von 2 mA
umfasst, wobei der Impuls an eine Stimulations elektrode angelegt
wird, die an einer gewünschten
Stimulationsstelle implantiert wird. Wie oben ausgeführt, würde die
Stimulationselektrode in einer Ausführungsform der Erfindung in
dem parahippocampalen Gyrus (PHG) 314 implantiert (3).
In Reaktion auf den Stimulationsimpuls wird ein erstes Antwortsignal 1112 mit
einer Messelektrode empfangen, die an einer gewünschten Messstelle implantiert
ist, die in einer Ausführungsform
der Erfindung der Hippocampus 312 ist. Es ist anzumerken,
dass ein erstes Antwortsignal 1112 (welches in der Figur
im Wesentlichen kein Rauschen hat und als eine durchschnittliche
Antwort über
mehrere Stimuli betrachtet werden kann) eine relativ kleine Abweichung
ausbildet, die nach dem ersten Stimulationssignal 1110 auftritt.
Diese Abweichung in dem ersten Antwortsignal 1112 ist sehr
klein und repräsentiert
keine physiologische Antwort (lediglich eine gefilterte Übertragung
des ursprünglichen
ersten Stimulationssignals 1110), so dass die Amplitude
von 2 mA für
eine Reizbarkeitsschwelle als zu gering gilt.
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11B illustriert ein zweites Stimulationssignal 1114 wobei
dieses Signal einen Impuls mit einer Amplitude von 4 mA umfasst.
Das zweite Antwortsignal 1116 ist ähnlich zu dem ersten Antwortsignal 1112,
so dass die Stimulationsamplitude von 4 mA unterhalb der Reizbarkeitsschwelle
liegt.
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11C illustriert ein drittes Stimulationssignal 1118,
wobei dieses Signal einen Impuls mit einer Amplitude von 6 mA umfasst.
Das dritte Antwortsignal 1120 ist von einem unterschiedlichen
Charakter als die vorherigen beiden Antwortsignale 1116 und 1112.
Das dritte Antwortsignal 1120 ist gekennzeichnet durch
eine erste Abweichung 1122, eine zweite Abweichung 1124 und
eine dritte Abweichung. Die erste Abweichung ist ähnlich zu
den Abweichungen, die in den anderen beiden unterschwelligen Antwortsignalen 1112 und 1116 ausgebildet
werden, und es wird angenommen, dass sie eine gefilterte Übertragung
des Stimulationsimpulses repräsentiert.
Die zweite Abweichung 1124 repräsentiert eine Reizantwort – sie ist
größer in der
Amplitude als entweder die erste Abweichung 1122 oder jede
Charakteristik der anderen Antwortsignale 1112 und 1116. Dementsprechend
ist die zweite Abweichung 1124 die Charakteristik, die
das dritte Antwortsignal 1120 als eine hervorgerufene Antwort
identifiziert, die die Stimulationsamplitude von 6 mA oberhalb der Erregungsschwelle identifiziert.
Die Reizbarkeitsschwelle ist somit zwischen 4 mA und 6 mA, so dass
eine berechnete Zahl von 5 mA für
Zwecke der Erfindung verwendet wird. Das dritte Antwortsignal 1120,
so wie es in 11C illustriert ist, ist
repräsentativ
dafür,
wie eine bestimmte Reizantwort-Wellenform aussehen kann. Jedoch
ist anzumerken, dass auch andere Typen von Antworten möglich sind,
die ähnlich
wie die Wellenform der 11C aussehen können, oder
nicht. Jedoch sollten die oben ausgeführten Prinzipien weiterhin
angewandt werden. Um eine durch Reizung hervorgerufene Antwort zu
identifizieren, ist es notwendig, über die Existenz einer Abweichung in
dem Antwortsignal hinauszuschauen. Es ist vielmehr notwendig, eine
ausreichend große „Spitze" in dem Signal zu
identifizieren, oder eine nicht-monotone Charakteristik mit mehreren
Spitzen. Die Existenz von Rauschen in dem Antwortsignal kann diese
Analyse komplizieren, jedoch sollte ein ausreichendes Mitteln den
Einfluss von Rauschen reduzieren. Es ist anzumerken, dass „Rauschen", so wie hier bezeichnet
wird, nicht allein eine elektromagnetische Interferenz bezeichnet,
die von externen Quellen empfangen wird – es umfasst auch jedes EEG-Signal,
das nicht direkt von dem vorhergehenden Stimulusimpuls hervorgerufen
wird oder in Verbindung steht. Somit kann „Rauschen" zum Zweck dieses Systems und dieses
Verfahrens u. a. EEG-Signale umfassen, die normale Gehirnaktivitäten repräsentieren.
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Es
ist weiterhin zu beachten, dass die Amplituden, die in 11 illustriert
sind, und insbesondere die Beziehungen zwischen den Amplituden der
Stimulationssignale und der Antwortsignale nur zum Zwecke einer Illustration
gedacht sind und nicht zum Skalieren. In ähnlicher Weise sind die Signaldauern
und Latenzen nicht als repräsentativ
erachtet und sind nicht skalengetreu aufgetragen.
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Wie
oben ausgeführt,
schließt
ein Verfahren zum Ermitteln, ob eine gemessene Antwort repräsentativ für eine elektrophysiologisch
hervorgerufene Antwort ist, eine ärztliche Interaktion ein. Bevor
die Vorrichtung 110 vollständig programmiert wird, bewirkt
ein Arzt, dass die Vorrichtung 110 eine Sequenz von Reizbarkeitstests
bei verschiedenen Amplituden durchführt. Die Antworten auf diese
Tests werden als notwendig gespeichert und an den Programmierer 512 über das
Kommunikations subsystem 634 übertragen. Der Programmierer
erlaubt dem Arzt, jede Antwort anzuschauen und visuell sicherzustellen,
welche exzitatorische Antworten repräsentieren, falls es solche
gibt. Eine repräsentative
exzitatorische Antwort wird dann durch den Arzt zur Verwendung als
Template ausgewählt
und zurück
zu der Vorrichtung 110 übertragen.
Dementsprechend kann dann in dem Verfahren, das in den 9 bis 10 ausgeführt ist,
jedes Mal, wenn eine Antwort analysiert wird, diese mit einer repräsentativen
exzitatorischen Antwort verglichen werden, um zu ermitteln, ob eine
bestimmte Antwort einen neurologische Reiz repräsentiert. Dieser Ansatz ist
berechnungsmäßig intensiver,
aber potentiell genauer, als einfaches Vergleichen jeder Antwort
mit einer Schwelle, wie oben beschrieben.
-
Diese
Template-Vergleichsoperation wird vorzugsweise durch Skalieren der
gemessenen Antwort (oder des Templates) durchgeführt, so dass die gemessene
Antwort und das Template im Wesentlichen in Amplitude und Dauer übereinstimmen
und danach durch Quantifizieren jedes Unterschieds zwischen den
beiden Signalen. Falls der Unterschied die vorgegebene (oder programmierte)
Schwelle überschreitet,
stimmen die gemessene Antwort und das Template nicht überein,
und es gibt keine exzitatorische Antwort. Falls die Schwelle nicht überschritten
wird, stimmen die gemessene Antwort und das Template im Wesentlichen überein,
was eine exzitatorische Antwort anzeigt.
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Ein
Template-Matching kann durchgeführt
werden durch Aabtastwert-weises Vergleichen einer Amplitude, oder
wird vorzugsweise durch Dekomponieren sowohl des Templates als auch
der gemessenen Antwort in Merkmale durchgeführt, wie z. B. Halbwellen oder
Liniensegmente, und Vergleichen der Attribute der geeigneten Merkmale.
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Es
ist anzumerken, dass die komplementäre Operation auch durchgeführt werden
kann. Der Arzt kann eine repräsentative
nicht- exzitatorische Antwort identifizieren und diese als ein Template
programmieren. Bei der Abwesenheit von anderen Faktoren ist jede
gemessene Antwort, die mit dem Template übereinstimmt, höchstwahr scheinlich
nicht- exzitatorisch, und jede gemessene Antwort, die nicht mit
dem Template übereinstimmt,
ist höchstwahrscheinlich
exzitatorisch.
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12 illustriert
das Verfahren, das zum Messen der Refraktäreigenschaft von neurologischem
Gewebe in einer bestimmten Bahn erfindungsgemäß verwendet wird. Wie oben
beschrieben, ist die „Refraktäreigenschaft" einer neurologischen
Bahn ein Anzeichen dafür,
wie lange es braucht, dass sich die Neuronen in der Bahn von einer
vorhergehenden Stimulation erholen. Nachdem eine neurologische Bahn
gereizt wurde, braucht es typischerweise eine gewisse Zeit, bis
sich die Bahn erholt und in die Lage kommt, eine weitere Antwort
auszubilden. Die Länge
dieser Post-Reiz-Periode,
in der eine Antwort in der Bahn gehemmt wird, ist der Refraktärparameter,
dessen Messung gewünscht
wird.
-
Bezugnehmend
nun auf 12, beginnt das Verfahren durch
Erwarten eines Startsignals (Schritt 1210), während dessen
die Vorrichtung 110 (1) andere
Operationen durchführen
kann, einschließlich
anderer Messungs-, Detektions- und Stimulationsoperationen.
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Wie
bei der Reizbarkeit wird der Grundlinien-Refraktärwert in dem Speichersubsystem 630 durch
den externen Programmierer 512 gespeichert. Vor einem Programmieren
der Vorrichtung 110 weist der Arzt des Patienten die Vorrichtung 110 an
(über den
Programmierer 512), eine Sequenz aus Refraktärmessungen durch
das unten ausgeführte
Verfahren auszuführen,
wobei die resultierenden Wellenformen auf den Programmierer 512 zur
Beurteilung durch den Arzt heruntergeladen werden, anstatt sie automatisch
durch die Vorrichtung zu analysieren. Der Arzt kann dann die Ergebnisse
auswählen,
die für
eine ungehemmte Antwort am repräsentativsten
sind, und die Parameter dieser Antwort in der Vorrichtung für eine zukünftige automatische Verwendung
als einen Grundlinien-Schwellenwert programmieren. Diese Prozedur
kann mehrere Male durchgeführt
werden, zu verschiedenen Tageszeiten, um dem Arzt mehrere Optionen
beim Auswählen
von geeigneten Parametern zu geben und um die tägliche zyklische Variation
in der Refraktäreigenschaft
zu berücksichtigen.
Wiederum können
Grundlinienwerte für
die Refraktäreigenschaft
durch Ver gleichsmessungen in einem sklerotischen Bereich eines Patienten
mit Messungen von nicht-sklerotischen analogen Strukturen in der
anderen Hemisphäre
ermittelt werden, was jedoch Gegenstand der Einschränkungen
ist, die oben im Zusammenhang mit der Reizbarkeit ausgeführt sind.
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Falls
keine Grundlinine-Refraktärzeitperiode
verfügbar
ist (Schritt 1212), beginnt eine Messung über eine
lineare Suchtechnik durch Einstellen eines anfänglichen Zwischenpulsintervalls
auf 50 ms (Schritt 1214). Die Hemmungscharakteristik des
gewünschten
neurologischen Gewebes wird dann durch Anlegen eines Paars aus Impulsen
mit dem gewünschten
Zwischenpulsintervall getestet (Schritt 1260). Jeder Impuls
in dem Paar ist aus einer Amplitude, die die Reizbarkeitsschwelle überschreitet
(wie oben ermittelt). Der erste Impuls in dem Paar aus Pulsen bewirkt
eine exzitatorisch hervorgerufene Antwort, ob der zweite Impuls
eine ähnliche Antwort
bewirkt, hängt
davon ab, ob die Zwischenimpulsverzögerung eine Hemmungsperiode überschreitet, die
der zu identifizierende gesuchte Parameter ist. Wiederum ist eine
exzitatorische Antwort in Verbindung mit dem zweiten Impuls das,
was das vorliegende Verfahren zu identifizieren beabsichtigt, und
wie oben (siehe 11), ist die Existenz einer
zweiten Abweichung in einem Antwortsignal kennzeichnend. Dieses
Messverfahren wird im Zusammenhang mit den 13 bis 14 nachfolgend
detailliert beschrieben.
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Falls
eine zweite exzitatorische Antwort detektiert wird (Schritt 1218),
wurde die Hemmungsperiode überschritten
und das Verfahren ist beendet (Schritt 1220). Andernfalls
wird eine Verzögerung
durchgeführt (Schritt 1222),
um zu ermöglichen,
dass sich das stimulierte Gewebe von seinem hemmenden Verhalten
erholt, das Zwischenimpulsintervall wird um 50 ms inkrementiert
(Schritt 1222) und die Hemmung wird wieder getestet (Schritt 1216).
Obwohl das anfängliche
Zwischenimpulsintervall durch Schritt 1214 auf 50 ms gesetzt wird
und bei Schritt 1224 jedes mal um 50 ms inkrementiert wird,
sollte erkannt werden, dass jedes gewünschte Startintervall und jeder
Inkrementwert, ob er einheitlich ist, oder nicht, mit ähnlichen
Ergebnissen verwendet werden kann, sich aber die resultierende Auflösung und
die Zeit, die benötigt
wird, um eine Messung durchzuführen,
verändert.
Auch wäre
es nutzbrin gend, eine obere Grenze für die in Schritt 1222 durchgeführte Inkrementierung
zu implementieren, für
den Fall, dass eine zweite Antwort nie detektiert wird.
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Falls
ein Grundlinien-Zwischenimpulsintervall verfügbar ist (Schritt 1212),
gibt es keinen Bedarf, den vollständigen Bereich von Hemmungsperioden
zu messen, so dass das anfängliche
Zwischenimpulsintervall auf den Grundlinien-Wert plus ein Delta
gesetzt wird (Schritt 1226). Vorzugsweise ist das Delta
gleich der halben erwünschten
Auflösung
(oder des in Schritt 1224 verwendeten Inkrementwerts).
Die Hemmungsperiode wird unter Verwendung des anfänglichen
Zwischenimpulsintervalls getestet (Schritt 1228). Falls
eine zweite Antwort nicht detektiert wird (Schritt 1230),
ist das Impulsintervall kürzer
als die Hemmungsperiode, und nach einer Verzögerung (Schritt 1222)
wird das Intervall inkrementiert (Schritt 1224) und die
Hemmung wird wieder getestet (Schritt 1216). Falls andernfalls
eine zweite Antwort detektiert wird (Schritt 1232), wird
das Intervall dekrementiert (Schritt 1234) und die Hemmung
wird wieder getestet (Schritt 1236). Falls eine zweite
Antwort dann detektiert wird (Schritt 1238), wird das Verfahren
beendet (Schritt 1240). Andernfalls gibt es eine weitere Verzögerung (Schritt 1232),
und das Zwischenimpulsintervall wird dekrementiert (Schritt 1234)
und wieder getestet (Schritt 1236).
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Wenn
das Verfahren beendet ist (bei Schritt 1220 oder Schritt 1240),
wurde die Hemmungsperiode irgendwo zwischen der aktuellsten Messung,
bei der es keine zweite Antwort gab, und der aktuellsten Messung, bei
der es eine zweite Antwort gab, identifiziert. Dementsprechend wird
ein gemessener Hemmungsperiodenwert als der Durchschnitt der vorhergehenden
beiden Messungen berechnet.
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Es
ist anzumerken, dass, während
das vorgenannte Verfahren eine lineare Suchtechnik verwendet, um
die Hemmungsperiode oder Refraktäreigenschaft
zu identifizieren, auch andere Strategien möglich sind. Falls untere und
obere Grenzen identifiziert werden können, bevor der Prozess beginnt,
ist z. B. eine binäre Suchtechnik
möglich.
Für Details
dieses Verfahrens, vergleiche 15 und
die nachfolgende beiliegende Beschreibung.
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Wie
oben erläutert
wurde, können
die erwarteten Grundlinien-Werte, die von dem Verfahren verwendet
werden (siehe Schritt 1212 und 1226), durch den
Arzt des Patienten eingestellt werden oder können historische Informationen
repräsentieren.
Wie bei der Reizbarkeit wird angenommen, dass die Refraktäreigenschaft
eine tägliche
zyklische Variabilität
ausbildet. Um die Möglichkeit
von irreführenden
Hemmungsperiodenmessungen zu reduzieren, sollte jeder verwendete
Grundlinien-Wert dieses zyklische Verhalten in Betracht ziehen,
z. B. durch Nehmen eines gleitenden Mittelwert von zeitkorrelierten
Werten über
die letzten mehreren (z. B. fünf)
Tage (oder weniger, falls einer der Tage in dieser Periode eine
vorher identifizierte abnormale Messung hat). Und wie oben gibt
es andere Ansätze,
um eine historische Hemmungsinformation zu verfolgen, von denen
auch angenommen werden kann, dass sie vorteilhafte Ergebnisse bieten;
z. B., falls die Vorrichtung 110 (1) die Fähigkeit
hat, zu ermitteln, ob der Patient schläft, können diese Daten verwendet
werden, um die erwartete Grundlinien-Hemmungsperiode zu indizieren.
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Wie
oben angedeutet, illustriert 13 das
Verfahren, dass durch Vornehmen einer einzelnen Messung der Hemmungsperiode
des neurologischen Gewebes bei einem gewünschten Zwischenimpulsintervall durchgeführt wird,
wie in den Schritten 1216, 1228 und 1236 der 12.
So wie bei den oben beschriebenen Reizbarkeitsmessungen werden vier
Iterationen durchgeführt,
um ein ausreichendes Signal-zu-Rausch-Verhältnis
für die
im Wesentlichen unzweideutige Identifikation von hervorgerufenen
Antworten bereitzustellen.
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Das
Verfahren beginnt durch Einstellen eines Schleifenzählers auf
Vier (Schritt 1310). Ein primärer ladungsausgeglichener Stimulationsimpuls
wird dann angelegt (Schritt 1312). Vorzugsweise hat der
primäre
Stimulationsimpuls eine Amplitude, die ausreichend ist, um eine
exzitatorische Antwort hervorzurufen (wie oben ermittelt oder im
Voraus programmiert), und eine bekannte Dauer (z. B. 300 μs pro Phase,
wie oben). Die Antwort auf diesen Impuls wird nicht aufbewahrt.
Eine Verzögerung,
die dem gewünschten
Zwischenimpulsintervall entspricht, wird dann beachtet (Schritt 1314)
und ein zweiter ladungsausgeglichener Stimulationsimpuls wird angelegt
(Schritt 1316). Der sekundäre Stimulationsimpuls hat vorzugsweise
Parameter, die im We sentlichen gleich denjenigen des primären Stimulationsimpulses
sind. Jede hervorgerufene Antwort wird dann empfangen (Schritt 1318)
und gespeichert (Schritt 1320). Der Schleifenzähler wird
dekrementiert (Schritt 1322) und falls es verbleibende
Iterationen gibt (Schritt 1324), wird eine Verzögerung durchgeführt, die
ausreichend ist, um jede verbleibende hemmende Antwort zu reduzieren
(Schritt 1326). Wie oben wird zwischen jeder Iteration
eine ausreichende Verzögerung
bereitgestellt, um sicherzustellen, dass es keine Hemmung oder andere Effekte
von dem vorhergehenden Stimulus gibt, wenn der nächste Stimulus angelegt wird.
Diese Verzögerung kann
gemäß einem
Muster oder zufällig
variieren, um die Möglichkeit
zu reduzieren, dass Ergebnisse durch eine Gewöhnung oder einer Langzeit-Potenzierung
verfälscht
werden. Wenn alle vier Schleifen durchlaufen wurden (Schritt 1324),
werden die gespeicherten Antworten gemittelt (Schritt 1328)
und die Messung ist beendet (Schritt 1330).
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14 illustriert
repräsentative
Wellenformen, die potentiell in verschiedenen Hemmungsperiodenmessungen
festgestellt werden, die gemäß dem Verfahren
der 13 durchgeführt
werden. Anfänglich
Bezug nehmend auf 14A, wird ein primärer Stimulationsimpuls 1410 (mit
einer Amplitude, die ausreichend ist, eine exzitatorische Antwort
hervorzurufen) an einer Stimulationselektrode angelegt, die an einer
Stimulationsstelle implantiert ist, und nach einer Zwischenimpulsverzögerung von
200 ms folgt ein sekundärer
Stimulationsimpuls 1412, der an derselben Stimulationsstelle
angelegt wird. Eine primäre
Antwort 1414, die repräsentativ
für einen
Reiz ist, wird, nach dem primären
Stimulationsimpuls 1410 an einer Aufnahmeelektrode empfangen,
die an einer Messstelle implantiert ist, und eine sekundäre Antwort 1416 wird
an der Aufnahmeelektrode an dem sekundären Stimulationsimpuls 1412 empfangen.
Wie die Antworten, die in den 11A und 11B illustriert sind, ist die sekundäre Antwort 1416 nicht
repräsentativ
für eine
physiologisch hervorgerufene Antwort, nur eine gefilterte Übertragung
des sekundären
Stimulationsimpuls 1412. Dementsprechend ist die Zwischenimpulsverzögerung von
200 ms kürzer
als die Hemmungsperiode und die sekundäre Antwort 1416 wird
gehemmt.
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Eine ähnliche
Situation ist in 14B illustriert. Ein primärer Stimulationsimpuls 1418 wird
angelegt, gefolgt von einem sekundären Stimulationsimpuls 1420 nach
einer Zwischenimpulsverzögerung
von 400 ms. Eine primäre
Antwort 1422 ist exzitatorisch, aber die sekundäre Antwort 1424 wird
hauptsächlich
gehemmt. Es ist anzumerken, dass es eine kleine zweite Abweichung 1426 gibt,
die in der zweiten Antwort 1424 der 14B illustriert
ist, die anzeigt, dass die sekundäre Antwort eine kleine (aber
an diesem Punkt nicht signifikante) hervorgerufene Komponente hat.
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In 14C folgt ein sekundärer Stimulationsimpuls 1430 nach
einer Zwischenimpulsverzögerung
von 800 ms einem primären
Stimulationsimpuls 1428. Sowohl die primäre Antwort 1432 als
auch die sekundäre Antwort 1434 sind
exzitatorisch, was anzeigt, dass die Hemmungsperiode von dem Zwischenimpulsintervall überschritten
wurde. Eine wesentliche zweite Abweichung 1436 in der sekundären Antwort 1434 ist
kennzeichnend für
die exzitatorische Antwort. Obwohl die zweite Abweichung 1436 in
diesem Zusammenhang kennzeichnend ist, ist anzumerken, dass andere
charakteristische Antworten in verschiedenen Umständen möglich sind.
Die Form einer exzitatorischen Antwort kann in Abhängigkeit
von der neurologischen Bahn oder dem Typ des untersuchten neurologischen
Gewebes neben einer Vielzahl anderer Faktoren variieren. In jedem
Fall ist eine Signalstörung
zu erwarten, die adäquat
für eine
Analyse und Identifikation durch ein implantiertes, in sich abgeschlossenes,
erfindungsgemäßes Messsystem
ist.
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Es
ist abermals festzustellen, dass die Amplituden, die in 12 illustriert
sind, und insbesondere die Beziehungen zwischen den Amplituden der
Stimulationssignale und der Antwortsignale, nur dem Zweck der Illustration
dienen und nicht skalengetreu sind. In ähnlicher Weise sind die Signaldauern,
-verzögerungen
und -latenzen als repräsentativ
erachtet und sind nicht skalengetreu gezeichnet.
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Wie
oben beschrieben schließt
ein Verfahren zum Ermitteln, ob eine gemessene Antwort repräsentativ für eine elektrophysiologisch
hervorgerufene Antwort ist, eine Interaktion eines Arztes ein. Bevor
die Vorrichtung 110 vollständig programmiert wird, bewirkt
ein Arzt, dass die Vorrichtung 110 eine Sequenz von Refraktärtests bei verschiedenen
Zwischenimpulsintervallen durchführt.
Die Antworten auf diese Tests werden als notwendig gespeichert und über das
Kommunikationssubsystem 634 an eine externe Vorrichtung übertragen. Die
externe Vorrichtung, die vorzugsweise ein Programmierer ist, der
eingerichtet ist, Information von der Vorrichtung 110 zu
empfangen und anzuzeigen, erlaubt es dem Arzt, jede Antwort zu betrachten,
und visuell sicherzustellen, welche ungehemmte Antworten repräsentieren,
falls es solche gibt. Eine repräsentative
ungehemmte Antwort wird dann zur Verwendung als ein Template von
dem Arzt ausgewählt
und zurück
zu der Vorrichtung 110 übertragen.
Entsprechend kann dann in dem Verfahren, das in den 12 bis 13 dargelegt ist,
jedes mal, wenn eine Antwort analysiert wird, sie mit der repräsentativen
ungehemmten Antwort verglichen werden, um zu ermitteln, ob eine
bestimmte Antwort eine Hemmung repräsentiert.
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Wie
oben wird die Template-Vergleichsoperation vorzugsweise durch Skalieren
der gemessenen Antwort (oder des Templates), so dass die gemessene
Antwort und das Template in Amplitude und Dauer im Wesentlichen übereinstimmen,
und danach Quantifizieren von Unterschieden zwischen den beiden
Signalen durchgeführt.
Falls der Unterschied eine vorgegebene (oder programmierte) Schwelle überschreitet,
stimmen die gemessene Antwort und das Template nicht überein,
und es hat keine ungehemmte Antwort gegeben. Falls die Schwelle
nicht überschritten
wird, stimmen die gemessene Antwort und das Template im Wesentlichen überein,
was eine ungehemmte Antwort anzeigt.
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Ein
Template-Matching kann durch Abtastwert-weises Vergleichen einer
Amplitude durchgeführt
werden, oder es wird vorzugsweise durchgeführt durch Dekomponieren sowohl
des Templates als auch der gemessenen Antwort in Merkmale, wie z.
B. Halbwellen oder Liniensegmente, und Vergleichen der Attribute
der geeigneten Merkmale.
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Es
ist anzumerken, dass eine komplementäre Operation auch durchgeführt werden
kann. Der Arzt kann eine repräsentative
hemmende Antwort identifizieren und diese als Template programmieren.
In der Abwesenheit von anderen Einflussfaktoren ist jede gemessene
Antwort, die mit dem Template übereinstimmt, auch
höchstwahrscheinlich
hemmend, und jede gemessene Antwort, die nicht mit dem Template übereinstimmt,
ist höchstwahrscheinlich
ungehemmt.
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Es
ist anzumerken, dass für
diese Messung und auch für
die Reizbarkeit, mehrere Templates verwendet werden können, um
verschiedene Elektrodenkombinationen oder verschiedene erwartete
Grundlinien (z. B. abhängig
von der Tageszeit) zu berücksichtigen.
Jedoch, falls die meisten oder alle erwarteten Antworten in ihren
Merkmalen ähnlich
sind, ist festzustellen, dass mehrere Templates nicht verwendet
werden müssen; ein
generalisiertes Template kann durch den Arzt über den Programmierer erzeugt
werden und in mehreren elektrophysiologischen Parametermessungsszenarios
verwendet werden.
-
Wie
oben beschrieben schließt
das einfachste Verfahren zum Identifizieren der Reizbarkeit oder
Refraktäreigenschaft
von neurologischem Gewebe eine lineare Suche nach den korrekten
Ergebnissen ein. Abhängig
von den Umständen
kann es jedoch vorteilhaft sein, eine binäre Suchstrategie zu verwenden.
Ein solcher Ansatz ist in 15 illustriert.
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Um
die Reizbarkeit mit der binären
Suchstrategie zu testen, verfährt 15 wie
folgt. Das Verfahren beginnt abermals durch Erwarten eines Startsignals
(Schritt 1510), während
welcher Zeit andere Funktionen von der Vorrichtung 110 durchgeführt werden
können
(1). Das Speichersubsystem (6) wird
im Hinblick auf die Existenz eines Grundlinien-Reizbarkeitswerts
abgefragt (Schritt 1512), der in der offenbarten Ausführungsform
in dem Speichersubsystem 630 gespeichert wird, nachdem
er von dem Programmierer 512 empfangen wurde (5).
Falls einer nicht verfügbar
ist, fährt
das Verfahren mit einem Auswählen
geeigneter unterer und oberer Grenzen fort und mit einem Einstellen
eines entsprechenden Bereichsunterwerts und eines entsprechenden
Bereichsoberwerts (Schritt 1514). Zum Zwecke des Testens
einer Reizbarkeit gemäß der Erfindung
kann es geeignet sein, den Bereichsunterwert auf ein 1 mA und den
Bereichsoberwert auf 10 mA zu setzen. Der Mittelpunkt wird dann
als ein arithmetisches Mittel des Bereichsoberwerts und des Bereichsunterwerts berechnet
(Schritt 1516); dieser ermittelte mittlere Punkt wird dann
als die Amplitude zur Durchführen des
Reizbarkeitstests verwendet (in derselben Weise wie in 10 illustriert)
und dementsprechend wird die Reizbarkeit in der Mitte getestet (Schritt 1518).
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Falls
eine exzitatorische Antwort detektiert wird (Schritt 1520),
muss die Reizbarkeitsschwelle in der unteren Hälfte des Bereichs liegen, so
dass die Bereichsgrenzen so eingestellt werden, dass der neue Bereichsoberwert
gleich dem getesteten Mittelpunkt ist (Schritt 1522). Falls
keine exzitatorische Antwort detektiert wird (Schritt 1520),
muss die Reizbarkeitsschwelle in der oberen Hälfte des Bereichs liegen, so
dass die Bereichsgrenzen so angepasst werden, dass der neue Bereichsunterwert
gleich dem getesteten mittleren Punkt ist (Schritt 1524).
Der Unterschied zwischen dem Bereichsunterwert und dem Bereichsoberwert
wird getestet, um zu ermitteln, ob er kleiner ist als eine gewünschte Auflösung (Schritt 1526).
Falls dies so ist, wird die gemessene Reizbarkeitsschwelle auf die
Mitte des Bereichs gesetzt und der Prozess wird beendet (Schritt 1528).
Andernfalls wird eine Verzögerung
durchgeführt,
um jede fortbestehende Hemmung oder andere Effekte zu eliminieren
(Schritt 1530), ein neuer mittlerer Punkt wird berechnet
(Schritt 1516) und der Prozess fährt fort.
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Falls
ein Grundlinien-Reizbarkeitswert verfügbar ist (Schritt 1512),
gibt es keinen Bedarf, den gesamten Bereich von Reizbarkeitswerten
zu testen, stattdessen wird definiert, dass der Testbereich diesen
umfasst. Der Bereichsunterwert wird definiert als der Grundlinienwert
minus der Hälfte
der gewünschten
Auflösung,
und der Bereichsoberwert wird definiert als der Grundlinienwert
plus der Hälfte
der gewünschten
Auflösung
(Schritt 1532). Dementsprechend braucht kein weiteres Testen
durchgeführt
werden, falls die Reizbarkeitsschwelle innerhalb dieses Bereichs
ermittelt wird. Somit wird die Reizbarkeit erst an dem Bereichsunterwert
getestet (Schritt 1534).
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Falls
eine Antwort detektiert wird, ist die Reizbarkeitsschwelle irgendwo
unterhalb des gegenwärtigen Bereichsunterwerts,
so dass nach einer Verzögerung,
um jeder verbleibenden hemmenden Antwort ein Abklingen zu erlauben
(Schritt 1538), ein neuer Bereichsoberwert auf den getesteten
Bereichsunterwert gesetzt wird (der als höher als die Schwelle ermittelt
wurde), und ein neuer Bereichsunterwert wird auf die untere Grenze gesetzt,
in der offenbarten Ausführungsform
1 mA. Ein neuer Mittelpunkt wird dann berechnet (Schritt 1516) und
die binäre
Suche wird fortgeführt.
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Falls
keine Antwort detektiert wird, wird eine Verzögerung durchgeführt (Schritt 1542),
und die Reizbarkeit wird an dem Oberwert des existierenden Bereichs
getestet (Schritt 1544). Falls eine Antwort detektiert wird
(Schritt 1546), wird die Reizbarkeitsschwelle als auf halben
Wege zwischen dem Unterwert des Bereichs und dem Oberwert des Bereichs
erachtet, und die Auflösungsanforderung
wurde erfüllt,
so dass die Messung beendet wird (Schritt 1548). Anderenfalls
muss die Reizbarkeitsschwelle größer als
der Oberwert des existierenden Bereichs sein. Somit wird eine weitere
Verzögerung
durchgeführt
(Schritt 1550), der Bereich wird angepasst (Schritt 1552),
so dass der neue Bereichsunterwert gleich dem existierenden Bereichsoberwert
ist, und ein neuer Bereichsunterwert wird auf die obere Grenze gesetzt,
die in der offenbarten Ausführungsform 10
mA ist. Ein neuer Mittelpunkt wird ausgewählt (Schritt 1516)
und die binäre
Suche wird fortgeführt.
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Ein ähnlicher
Prozess wird für
die Refraktäreigenschaft
durchgeführt.
Ein Startsignal wird erwartet (Schritt 1510), während welcher
Zeit andere Funktionen von der Vorrichtung 110 durchgeführt werden
können (1).
Das Speichersubsystem 630 (6) wird
nach der Existenz eines Grundlinien-Hemmungsperiodenwerts angefragt
(Schritt 1512). Falls er nicht verfügbar ist, fährt das Verfahren durch Auswählen geeigneter
unterer und oberer Grenzen, durch Einstellen eines entsprechenden
Bereichsunterwerts und eines entsprechenden Bereichsoberwerts fort
(Schritt 1514). Zum Zweck des Testens einer Refraktäreigenschaft
gemäß der Erfindung
kann es angemessen sein, den Bereichsunterwert auf 50 ms und den
Bereichsoberwert auf 2000 ms zu setzen. Der Mittelpunkt wird dann
als ein arithmetischer Mittelwert des Bereichsoberwerts und des
Bereichsunterwerts berechnet (Schritt 1516); dieser durchschnittliche
Mittelpunkt wird dann als das Zwischenimpulsintervall zum Durchführen des
Refraktärtests
verwendet (in der gleichen Weise, wie in 13 illustriert) und
dementsprechend wird die Hemmungsperiode in der Mitte getestet (Schritt 1518).
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Falls
eine zweite Antwort detektiert wird (Schritt 1520), muss
die tatsächliche
Hemmungsperiode in der unteren Hälfte
des Bereichs sein, so dass die Bereichsgrenzen angepasst werden,
so dass der neue Bereichsoberwert gleich dem getesteten Mittelpunkt
ist (Schritt 1522). Falls keine zweite Antwort detektiert
wird (Schritt 1520), muss die Hemmungsperiode in der oberen
Hälfte
des Bereichs sein, so dass die Bereichsgrenzen angepasst werden,
so dass der neue Bereichsunterwert gleich dem getesteten mittleren
Punkt ist (Schritt 1524). Der Unterschied zwischen dem
Bereichsunterwert und dem Bereichsoberwert wird getestet, um zu
ermitteln, ob er kleiner als eine gewünschte Auflösung ist (Schritt 1526).
Falls dies so ist, wird die gemessene Hemmungsperiode als die Mitte
des Bereichs betrachtet, und der Prozess ist beendet (Schritt 1528).
Andernfalls wird eine Verzögerung
durchgeführt,
um jede fortdauernde Hemmung oder andere Effekte zu eliminieren (Schritt 1530),
ein neuer mittlerer Punkt wird berechnet (Schritt 1516)
und der Prozess wird fortgesetzt.
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Falls
ein Grundlinien-Refraktärwert
(Hemmungsperiode) verfügbar
ist (Schritt 1512), gibt es keinen Bedarf, den gesamten
Bereich von Hemmungsperioden zu testen; stattdessen wird definiert,
dass der Testbereich den Erwartungswert umfasst. Der Bereichsunterwert
wird als der Grundlinienwert minus der Hälfte der gewünschten
Auflösung
definiert, und der Bereichsoberwert wird als der Grundlinienwert
plus der Hälfte
der gewünschten
Auflösung
definiert (Schritt 1532). Dementsprechend brauchen keine
weiteren Tests durchgeführt
zu werden, falls de Hemmungsperiode innerhalb dieses Bereichs ermittelt
wird.
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Somit
wird die Hemmung erst an dem Bereichsunterwert getestet (Schritt 1534).
Falls eine zweite Antwort detektiert wird, ist die Hemmungsperiode
irgendwo unterhalb des gegenwärtigen
Bereichsunterwerts, so dass nach einer Verzögerung, um zu erlauben, dass
eine verbleibende hemmende Antwort abklingt (Schritt 1538),
ein neuer Bereichsoberwert auf den getesteten Bereichsunterwert
gesetzt wird (für
den ermittelt wurde, dass er länger
als die Hemmungsperiode ist) und ein neuer Bereichs oberwert wird
auf die untere Grenze gesetzt, in der offenbarten Ausführungsform
50 ms. Ein neuer Mittelpunkt wird dann berechnet (Schritt 1516)
und die binäre
Suche wird fortgesetzt.
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Falls
keine Antwort detektiert wurde, wird eine Verzögerung durchgeführt (Schritt 1542),
und eine Hemmung wird an dem Oberwert des existierenden Bereichs
getestet (Schritt 1544). Falls eine zweite Antwort detektiert
wird (Schritt 1546), wird die aktuelle Hemmungsperiode
als auf halbem Wege zwischen dem Unterwert des Bereichs und dem
Oberwert des Bereichs erachtet, und die Auflösungsanforderungen werden erfüllt, so
dass die Messung beendet wird (Schritt 1548). Anderenfalls
muss die Hemmungsperiode länger
als der Oberwert des existierenden Bereichs sein. Somit wird eine
weitere Verzögerung
durchgeführt
(Schritt 1550), der Bereich wird angepasst (Schritt 1552),
so dass der neue Bereichsunterwert gleich dem existierenden Bereichsoberwert
ist, und der neue Bereichsunterwert wird auf die obere Grenze gesetzt,
die in der offenbarten Ausführungsform
2000 ms ist. Ein neuer Mittelpunkt wird ausgewählt (Schritt 1516)
und die binäre
Suche wird fortgesetzt.
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Es
ist anzumerken, dass das mit Bezug auf 15 beschriebene
Verfahren ein unnormales Verhalten ausbildet, falls das Verhalten,
nach dem gesucht wird, niemals identifiziert wird (z. B. falls keine
exzitatorische Antwort oder zweite Antwort detektiert wird). Der
gemessene Wert wird immer die obere Grenze minus der Hälfte der
abschließenden
Bereichsgröße sein
(die abschließende
Bereichsgröße ist geringer
oder gleich der gewünschten
Auflösung),
da der Prozess beendet wird, sobald die Auflösungsanforderung erfüllt ist.
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In
einer alternativen Ausführungsform
der Erfindung ist es möglich,
das in 15 dargelegte Verfahren mit
dem in den 9 und 12 beschriebenen
linearen Verfahren zu kombinieren. Zum Beispiel ist es möglich, einen
Grundlinienwert unter Verwendung eines linearen Suchansatzes mit
einer nachfolgenden Analyse zu ermitteln, die unter Verwendung des
binären
Verfahrens durchgeführt
wird.
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Die
vorgenannte binäre
Suchstrategie verfeinert die getesteten Bereiche unter Verwendung
eines arithmetischen Mittelpunkts zwischen dem Unterwert und dem
Oberwert. Es ist jedoch anzumerken, das alternative Techniken zum
Auswählen
eines „Mittelpunkts" (oder analogen Punkts)
für ein
weiteres Testen verfügbar
sind. Zum Beispiel kann es vorteilhaft sein, eine exponentielle
oder logarithmische Funktion zu verwenden, um den Suchbereich zu
definieren. In einem solchen Fall kann es weiterhin nützlich sein,
ein Auflösungskriterium
einzusetzen, das irgendwie von der Größenordnung abhängig ist,
die gemessen wird (z. B. durch Erfordern einer größeren Auflösung und
einer größeren Genauigkeit
an dem unteren Ende des Bereichs).
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Verfahren
zum Einsetzen der Reizbarkeit und Refraktärinformation, die durch ein
System oder Verfahren gemäß der Erfindung
gemessen werden, werden nachfolgend in Verbindung mit den 16 und 17 dargelegt.
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Bezug
nehmend auf 16 wird ein Verfahren zum Einsetzen
der oben (durch die Verfahren, die in den 9 bis 10 und 12 bis 13 illustriert
sind) berechneten Reizbarkeits- und Refraktärparametern dargelegt. Dieses
Verfahren setzt eine periodische Messung von beiden Parametern ein,
um zu ermitteln, ob sie bestimmte Aktivitäten ausbilden.
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Das
Verfahren beginnt durch Erwarten eines geplanten Starts einer elektrophysiologischen
Parametermessungssitzung (Schritt 1610). Parameter können periodisch
gemessen werden, wenn eine andere Operation der Vorrichtung 110 (z.
B. eine Detektion, dass der Patient wach ist) oder eine Anweisung
von dem Programmierer 512 (5) dies
anfordert. Es ist zu berücksichtigen,
dass geplante Messungen in der Vorrichtung 110 durch den
Programmierer 512 über
das Kommunikationssubsystem 624 programmiert werden. Messungen
können
zu bestimmten Tageszeiten geplant werden, nach bestimmten Zeitverzögerungen
oder wöchentlich.
In der offenbarten Ausführungsform
wird eine Messung jeden Tag mehrmals durchgeführt, zu Zeiten, zu denen der
Patient wach ist.
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Das
Verfahren misst dann eine Reizbarkeit (Schritt 1612) durch
das Verfahren, das oben in Verbindung mit 9 dargelegt
ist, und misst auch eine Refraktäreigenschaft
(Schritt 1614) durch das Verfahren der 12.
Wie in 4 illustriert ist, wird eine einzelne Stimulationselektrode
in Verbindung mit einer einzelnen Messelektrode verwendet, jedoch
ist anzumerken, dass eine Anzahl von Reizbarkeits(Schritt 1612)
und Refraktärmessungen
(Schritt 1614) durchgeführt
werden können,
wenn es erwünscht
ist, falls mehrere Elektroden implantiert sind (mit mehreren Stimulationsstellen
und mehreren verfügbaren
Messstellen).
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Falls
sowohl die Reizbarkeit als auch die Refraktärwerte normal sind (Schritt 1616),
d. h. abhängig
von der Tageszeit, dem Schlafzustand des Patienten, oder anderen
Umständen,
basierend auf historischen Messungen oder programmierten Grundlinienwerten
innerhalb des Bereichs der erwarteten Werte liegen, wird keine spezielle
Maßnahme
ergriffen und die Messsitzung wird beendet (Schritt 1618).
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Falls
sowohl Reizbarkeits- als auch Refraktärwerte abnormal sind (Schritt 1620),
d. h. außerhalb
des Bereichs der erwarteten Werte liegen, wird eine hochprioritäre Maßnahme ergriffen
(Schritt 1622), vielleicht sogar bevor die Messsitzung
beendet wird (Schritt 1624). Beispiele von hochprioritären Maßnahmen
umfassen ein Bereitstellen einer Audiowarnung (oder eines anderen
sensorischen Stimulus) für
den Patienten, um zu empfehlen, dass der Patient eine Medizin einnimmt,
gefährliche
Aktivitäten,
wie z. B. Fahren, einstellt oder andere Aufgaben erfüllt, einer
therapeutischen elektrischen Stimulation, Verabreichen einer Medikamententherapie über eine
implantierte Medikamentenpumpe oder ein Aufzeichnen alle EEG-Signale,
wobei es auch andere Möglichkeiten
gibt, die offensichtlich sind.
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Falls
entweder die Reizbarkeit oder die Refraktäreigenschaft außerhalb
des normalen Bereichs liegt, aber die andere nicht, kann eine Maßnahme von
mittlerer Priorität
vorgenommen werden (Schritt 1626), bevor die Messsitzung
beendet wird (Schritt 1628). Beispiele von Maßnahmen
mittlerer Priorität
umfassen ein Bereitstellen von Audioankündigungen an den Patienten,
die vorschlagen, dass er oder sie eine Medizin nimmt oder von einem
Arzt untersucht wird, ein Initiieren einer kontinuierlichen elektrischen
Stimulation auf geringem Niveau (z.B. an dem Thalamus) für eine Zeitdauer,
und ein Aufzeichnen einiger EEG-Signale, wobei andere Möglichkeiten
offensichtlich sind.
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Wenn
einmal eine Maßnahme
mit mittlerer Priorität
(Schritt 1626) oder hoher Priorität (Schritt 1622) vorgenommen
wird, ist es angemessen, die elektrophysiologischen Parameter noch
einmal zu messen, um zu ermitteln, ob eine angewandte Behandlung
die normalen Reizbarkeits- oder Refraktärmessungen erfolgreich rückgängig gemacht
hat. Falls nicht, werden weitere Behandlungsmaßnahmen ergriffen.
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Eine
Tabelle, die die Maßnahmen
illustriert, die in dem Verfahren der 16 unter
verschiedenen Kombinationen der Reizbarkeits- und Refraktärmessungen
durchgeführt
werden, ist in Tabelle 1 dargelegt.
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17 illustriert
ein alternatives Verfahren des Verwendens der gemessenen elektrophysiologischen Parameter,
um einen Modus der Vorrichtung 110 (1) einzustellen.
Wie in 16 beginnt das Verfahren mit
Abwarten eines geplanten Starts (Schritt 1710) oder eines
Kommandos von dem Programmierer 512. Die Reizbarkeit (Schritt 1712)
und Refraktäreigenschaft
(Schritt 1714) werden gemessen und mit erwarteten Werten
verglichen (Schritt 1716). Falls beide Parameter innerhalb
des Bereichs der erwarteten Werte liegen (Schritt 1718),
so wie es oben in Verbindung mit 16 beschrieben
ist, wird die Vorrichtung 110 in einen niederprioritären Modus
umgeschaltet (Schritt 1720) und die Messsitzung wird beendet
(Schritt 1722). Während sie
im niederprioritären
Modus ist, kann die Vorrichtung 110 weniger Messungen von
elektrophysiologischen Parametern durchführen, weniger leistungsverbrau chende
Analysen durchführen
oder anderweitig in einem Niedrigleistungszustand betrieben werden.
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Falls
sowohl die Reizbarkeit als auch die Refraktäreigenschaft außerhalb
des erwarteten Bereichs liegen (Schritt 1724), wird die
Vorrichtung in einen hochprioritären
Modus umgeschaltet (Schritt 1728) und das Verfahren wird
beendet (Schritt 1730). Während sie in dem hochprioritären Modus
ist, kann die Vorrichtung 110 neben einer Vielzahl von
anderen Optionen eine größere Anzahl
von Messungen von elektrophysiologischen Parametern durchführen, kann
eine kontinuierliche oder semikontinuierliche therapeutische Stimulation
bereitstellen oder kann berechnungsmäßig intensivere EEG-Analysealgorithmen
durchführen.
Es wird erwartet, dass die Funktionen, die im hochprioritären Modus
durchgeführt
werden, signifikant mehr Leistung verbrauchen, als die Funktionen,
die im niederprioritären
Modus durchgeführt
werden, wodurch es vorteilhaft ist, trotz des Leistungsverbrauchs
in diesen Modus umzuschalten, wenn angenommen wird, dass der Patient
ein hohes Risiko einer Anfallsaktivität hat.
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Wenn
keiner der Parameter sehr weit außerhalb des erwarteten Bereichs
(Schritt 1724) liegt und nur einer der Parameter abnormal
ist (Schritt 1726), wird die Vorrichtung in einen Modus
mittlerer Priorität
(Schritt 1732) umgeschaltet, bevor der Prozess beendet
wird (Schritt 1734). In diesem Modus, der als ein Kompromiss zwischen
dem hochprioritären
Modus und dem niederprioritären
Modus betrachtet wird, können
einige zusätzliche
Funktionen (neben denjenigen, die in dem niederprioritären Modus
durchgeführt
werden) durchgeführt werden,
aber nicht alles, was zu dem hohen Leistungsverbrauch des hochprioritären Modus
führt.
Wenn entweder die Reizbarkeit oder die Refraktäreigenschaft abnormal ist,
kann der Arzt die implantierte Vorrichtung instruieren, dass für den Patient
eine etwas höhere
Wahrscheinlichkeit einer Anfallsaktivität angenommen wird.
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Wie
oben erläutert,
ist es grundsätzlich
angebracht, die elektrophysiologischen Parameter häufiger zu messen,
um zu ermitteln, ob eine angewandte Behandlung die abnormalen Reizbarkeits-
oder Refraktärmessungen
erfolgreich rückgängig macht, sobald
die Vorrichtung in dem Modus mittlerer Priorität (Schritt 1732) oder
in dem hochprioritären
Modus (Schritt 1728) Maßnahmen ergreift. Eine Tabelle,
die die Maßnahmen,
die in dem Verfahren der 17 durchgeführt werden,
unter verschiedenen Bedingungen aus Reizbarkeits- und Refraktärmessungen
illustriert, wird in Tabelle 2 dargelegt.
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Es
wird festgestellt, dass, während
die vorgenannte detaillierte Beschreibung von verschiedenen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung mit einigen Details vorgetragen wurde,
die Erfindung nicht auf diese Details beschränkt ist und ein erfindungsgemäß ausgestalteter
implantierbarer Neurostimulator oder eine Detektionsvorrichtung
für ein
neurologische Erkrankung kann von den offenbarten Ausführungsformen
in verschiedenen Weisen abweichen. Insbesondere ist anzuerkennen,
dass Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung in vielen verschiedenen Anwendungen eingesetzt
werden können,
um eine abnormale neurologische Charakteristik in wenigstens einem
Abschnitt eines Gehirns eines Patienten zu detektieren. Es ist anzuerkennen,
dass die Funktionen, die hier jeweils als durch Hardware und Software
ausgeführt
offenbart werden, in einer alternativen Ausführungsform unterschiedlich
durchgeführt
werden können.
Es ist des Weiteren anzumerken, das funktionale Unterscheide oben
zum Zwecke der Erläuterung
und Klarheit gemacht werden, wobei strukturelle Unterschiede in
einem System oder einem Verfahren gemäß der Erfindung nicht entlang
derselben Grenzen vorgenommen werden müssen. Somit wird der angemessene
Schutzbereich hiervon als gemäß den Ansprüchen erachtet,
so wie sie nachfolgend aufgeführt
werden.