DE60119130T2 - Behandlung von tumoren mit azetylenen disubstituiert mit einer heteroaromatischen gruppe und mit einer substituierten thiochromanyl gruppe in kombination mit anderen antitumormitteln - Google Patents

Behandlung von tumoren mit azetylenen disubstituiert mit einer heteroaromatischen gruppe und mit einer substituierten thiochromanyl gruppe in kombination mit anderen antitumormitteln Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von spezifischen Acetylenen, die mit einer heteroaromatischen Gruppe und einer substituierten Thiochromanyl-Gruppe disubstituiert sind, zur Behandlung von Tumoren in Kombination mit Interferonen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat zur Behandlung von Malignitäten, insbesondere Karzinom der Brust und humaner myeloider Leukämie, in Kombination mit Interferonen.
  • 2. Stand der Technik
  • Natürlich vorkommende Retinolsäure und verwandte Verbindungen, allgemein als Retinoide bezeichnet, sind auf dem pharmazeutischen und medizinischen Gebiet und verwandten Gebieten dafür bekannt, daß sie eine bedeutende biologische Aktivität besitzen, einschließlich der Prävention und Inhibierung von bösartiger Zellproliferation. Ein umfangreiches Volumen an Patent- und wissenschaftlicher Literatur existiert, die die Synthese von Retinoid-Verbindungen, ihre biologischen Aktivitäten und Untersuchungen beschreibt, die auf die Entdeckung der verschiedenen Wirkungsmodi von Retinoiden in menschlichen und anderen biologischen Systemen gerichtet sind, sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Spezifisch ist es allgemein fachlich anerkannt, daß auf dem antizellproliferativen und Antitumor-Gebiet pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Retinoid-artigen Verbindung oder Verbindungen als aktivem Bestandteil nützlich zur Behandlung oder Prävention von hyperproliferativen Störungen der Haut und anderen prämalignen und malignen hyperproliferativen Krankheiten wie Krebs der Brust, der Haut, der Prostata, des Gebärmutterhalses, des Uterus, des Dickdarms, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, der Lunge, des Kehlkopfes, der Mundhöhle, des Blutes und des lymphatischen Systems, von Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien, Leukoplakien und Papillomen der Schleimhautmembranen und in der Behandlung von Kaposi-Sarkom sind. Noch spezifischer gibt es veröffentlichte Berichte auf diesem Gebiet, daß bestimmte Retinoid-Verbindungen additiv und einige sogar synergistisch mit anderen bekannten Antitumorchemotherapeutika wie Interferonen und anderen Wirkstoffen bei verschiedenen Karzinomen von Brustzellkulturen wirken, um die Proliferation der Krebszellen zu unterdrücken oder zu inhibieren. Die Veröffentlichung von Fanjul et al., Cancer Research 56, 1571–1577 (1996) beschreibt Tests mehrerer Retinoid-Verbindungen, einschließlich einer in der Veröffentlichung als SRI 11220, bezeichneten Verbindung, in Kombination mit Interferon in mehreren Karzinomzellinien und gibt an, daß in einigen der Zellinien die antiproliferative Aktivität der Verbindung SRI 11220 und Interferon synergistisch war. Die Struktur dieser Verbindung SRI 11220 des Standes der Technik ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00030001
    SRI 11220 (Stand der Technik)
  • Eine Veröffentlichung von Toma et al., International Journal of Oncology 10: 597–607 (1997) beschreibt synergistische Wirkungen von bestimmten anderen Retinoiden wie all-trans-Retinolsäure (rRA) mit α-Interferon (α-IFN) und eine synergistische Wirkung mit anderen Chemotherapeutika wie Tamoxifen (TAM) in humanen MCF-7-Brustkrebslinien. Als weiterer Hintergrund für die vorliegende Erfindung wird festgestellt, daß eine Veröffentlichung von Kurbacher et al., Cancer Letters 103 (1996), 183–189 die synergistische Wirkung von Vitamin C mit bestimmten Antitumor-Chemotherapeutika in humanen MCF-7- und MDA-MB 231-Karzinomzellinien beschreibt.
  • Die US-PSen 4,810,804, 4,980,369, 5,045,551 und 5,089,509 beschreiben Acetylene, die mit einer Phenyl- oder heteroaromatischen Gruppe und einer substituierten Chromanyl-, Thiochromanyl- oder Tetrahydrochinolinyl-Gruppe disubstituiert sind, mit retinoidartiger Aktivität. Die US-PSen 5,602,130 und 6,090,826 offenbaren ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die auf Behandlung mit Retinoiden ansprechen, mit Acetylenen, die mit einer heteroaromatischen Gruppe und einer substituierten Chromanyl-, Thiochromanyl- oder Tetrahydrochinolinyl-Gruppe disubstituiert sind. US-PS 5,089,509 ist von besonderer Bedeutung als Hintergrund für die vorliegende Erfindung, weil es die Synthese von Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6- yl)ethinyl]nicotinat offenbart, das die im Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendete bevorzugte Verbindung ist. Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat ist auch mit seinem Handelsnamen TAZAROTENE® bekannt und wird häufig in der vorliegenden Beschreibung (einschließlich der Zeichnungen) einfach als "Tazarotene" bezeichnet.
  • D. DiSepio et al., J. Biol. Chem., 272 (41), 1997, S. 25555–25559 offenbart, daß Tazarotene die Expression von MRP-8, einem Marker der hyperproliferativen oder abnormalen Keratinozytendifferenzierung, inhibiert. Eine Behandlung mit IFN-gamma wird als die Expression von MRP-8 stimulierend beschrieben.
  • WO 98/36753 beschreibt die Behandlung von proliferativen Hautkrankheiten durch Verabreichung einer wirksamen Menge von Tazarotene und einer wirksamen Menge eines Kortikosteroids.
  • US-PS 6,028,088 offenbart Thiazolidindione, gegebenenfalls in Kombination mit einem Wirkstoff, der aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Tazarotene einschließt, zur Behandlung von malignen und nicht-malignen proliferativen Krankheiten.
  • S-Y. Sun et al., Drugs of the Future, 23(6), 1998, S. 621–634 ist ein Übersichtsartikel über therapeutische Wirkungen von Retinoidanaloga, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Mitteln wie Interferonen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00050001
    worin R8 H oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung zur Behandlung von Brustkrebs und/oder akuter humaner myeloider Leukämie in Kombination mit einem Interferon.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Diagramm, das die Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und α-Interferon (IFN-a oder IFNα) in SK-BR-3-Zellen zeigt.
  • 2 ist ein Diagramm, das die antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und α-Interferon (IFN-a oder IFNα) in T-47D-Zellen zeigt.
  • 3 ist ein Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und β-Interferon (IFN-b oder IFNβ) in SK-BR-3-Zellen zeigt.
  • 4 ist ein Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und β-Interferon (IFN-b oder IFNβ) in T-47D-Zellen zeigt.
  • 5 ist ein Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und γ-Interferon (IFN-g oder IFNγ) in SK-BR-3-Zellen zeigt.
  • 6 ist ein Diagramm, das die antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und γ-Interferon (IFN-g oder IFNγ) in T-47D-Zellen zeigt.
  • 7 ist ein anderes Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und α-Interferon (IFN-a oder IFNα) in SK-BR-3-Zellen zeigt.
  • 8 ist ein anderes Diagramm, das die antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und α-Interferon (IFN-a oder IFNα) in T-47D-Zellen zeigt.
  • 9 ist ein anderes Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und β-Interferon (IFN-b oder IFNβ) in SK-BR-3-Zellen zeigt.
  • 10 ist ein anderes Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und β-Interferon (IFN-b oder IFNβ) in T-47D-Zellen zeigt.
  • 11 ist ein anderes Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und γ-Interferon (IFN-g oder IFNγ) in SK-BR-3-Zellen zeigt.
  • 12 ist ein anderes Diagramm, das die antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und γ-Interferon (IFN-g oder IFNγ) in T-47D-Zellen zeigt.
  • 13 ist ein Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und α-Interferon (IFN-a oder IFNα) in HL-60-Zellen zeigt.
  • 14 ist ein Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und β-Interferon (IFN-b oder IFNβ) in HL-60-Zellen zeigt.
  • 15 ist ein anderes Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und α-Interferon (IFN-a oder IFNα) in HL-60-Zellen zeigt.
  • 16 ist ein anderes Diagramm, das den Synergismus der antiproliferativen Wirkungen einer Kombination aus der Verbindung Tazarotene (Formel 3) und β-Interferon (IFN-b oder IFNβ) in HL-60-Zellen zeigt.
  • In den Behandlungsverfahren der Erfindung verwendete Verbindungen
  • Die allgemeine Formel der in der Erfindung verwendeten Verbindungen wird in Formel (2) gezeigt.
    Figure 00070001
    Formel (2) worin R*8 H oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung. Die Verbindungen der Formel (2) können gemäß den in US-PSen Nrn. 4,810,804, 4,980,369, 5,045,551 und 5,089,509 beschriebenen Syntheseverfahren erhalten werden.
  • Die in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung derzeit am meisten bevorzugt verwendete Verbindung ist Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethyinyl]nicotinat (Tazarotene), dessen Struktur durch Formel (3) offenbart wird. Tazarotene wird als Beispiel 6 in der Beschreibung von US-PS 5,089,509 beschrieben.
  • Figure 00080001
    Formel (3) (Tazarotene)
  • Es versteht sich im Zusammenhang mit der Beschreibung der in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, daß ein pharmazeutisch akzeptables Salz jedes Salz ist, daß die Aktivität der Stammverbindung bewahrt und keine nachteilige oder ungünstige Wirkung auf den Patienten ausübt, an den sie verabreicht wird und im Zusammenhang, in dem sie verabreicht wird. Pharmazeutisch akzeptable Salze können aus organischen oder anorganischen Basen abgeleitet werden. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Von besonderem Interesse sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Organische Salze können mit Aminen hergestellt werden, insbesondere Ammoniumsalze wie Mono-, Di- und Trialkylamine oder Ethanolamine. Salze können auch mit Coffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden.
  • Antiproliferative Wirkungen der in den Behandlungsverfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen
  • Die antiproliferativen Wirkungen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden durch Testverfahren gezeigt, die fachlich allgemein akzeptiert sind. Diese Tests werden mit der bevorzugten Verbindung, Tazarotene (die Verbindung der Formel (3)), ohne und auch in Kombination mit humanem rekombinantem α-, β- und γ-Interferon durchgeführt, die fachlich wohlbekannte Antitumormittel sind. Die Materialien und Testverfahren werden nachfolgend im Detail beschrieben.
  • Die SK-BR-3-, T-47D- und HL-60-Zellkulturen, in denen die Testverfahren durchgeführt wurden, sind auch wohlbekannt und sind aus auf diesem Gebiet wohlbekannten Quellen erhältlich. Spezifisch ist T-47D bekanntermaßen eine Östrogenrezeptor-positive (ER+) humane Brustkrebszellinie, und SK-BR-3 ist eine Östrogenrezeptor-negative (ER–) humane Brustkrebszellinie. HL-60 ist eine wohlbekannte humane myeloide Leukämiezellinie. Das Testverfahren für die Brustkrebslinien selbst ist auf diesem Gebiet wohlbekannt und beinhaltet die Bestimmung der Aufnahme von 5-Brom-2'-desoxyuridin (BrdU) in die Zellen. Bekanntermaßen stellt die Aufnahme von weniger BrdU weniger Zellproliferation dar (Inhibierung der Proliferation), und dieser Test ist fachlich als Maß für die antiproliferative oder Antitumor-Aktivität des getesteten Mittels oder der getesteten Mittel akzeptiert. Das Testverfahren für die HL-60-Zellinie ist ebenfalls fachlich wohlbekannt. Es beinhaltet die Messung der Konzentration von Formazan-Farbstoff, der von 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid durch lebensfähige HL-60-Zellen abgespalten wird.
  • Wenn eine Kombination aus zwei oder mehr antiproliferativen oder potentiell antiproliferativen Mitteln getestet wird, können die Ergebnisse weniger Inhibierung der Proliferation anzeigen, als man erwarten würde, falls die Wirkungen der individuellen Mittel additiv wären, oder die Wirkungen können das mathematische Produkt der erwarteten Wirkungen der zwei Mittel darstellen (additive Inhibierung). Alternativ kann die tatsächlich experimentell beobachtete Inhibierung größer als diejenige sein, die man als einfaches Produkt der Wirkungen der zwei Mittel erwarten würde. Ein solcher synergistischer Antitumor- oder antiproliferativer Effekt ist hoch wünschenswert und wurde, wie nachfolgend beschrieben wird, in mehreren Tests beobachtet, wenn Tazarotene (Formel (3)) in Kombination mit humanem rekombinantem Interferon verwendet wird. Diese synergistische Wirkung der in der Erfindung verwendeten Verbindungen mit Interferon in der Behandlung von Malignitäten und speziell in der Behandlung von Brustkrebs und von akuter humaner myeloider Leukämie wird auf Basis des Standes der Technik nicht erwartet und ist nicht naheliegend und ist überraschend. Die Materialien und Verfahren der Tests sowie die mathematischen Kriterien zur Bestimmung synergistischer Wirkungen werden nachfolgend beschrieben.
  • Materialien, Testverfahren und Kriterien zur Bestimmung von Synergie
  • Reagentien
  • Das humane rekombinante Interferon-alpha (IFN-α) und humane rekombinante Interferon-beta (IFN-β) wurden von Sigma Chemicals Co. (St. Louis, MO) erworben. Humanes rekombinantes Interferon-gamma (IFN-γ) wurde von Roche Diagnostics (Indianapolis, IN) erworben. Die Vorratslösungen wurden bei –70, 4 und –20°C für IFN-α, IFN-β bzw. IFN-γ gelagert. IFN-Arbeitslösungen wurden vor der Verwendung durch Verdünnungen im Kulturmedium hergestellt. 5 mM Vorratslösung für Tazarotene (Formel (3)) wurden in DMSO hergestellt, das anschließend in Kulturmedium auf die angegebene Endkonzentration verdünnt wurde.
  • Kultur von Brustkrebszellinien
  • Die Östrogenrezeptor-positive (ER+) Zellinie T-47D und ER–-Zellinie SK-BR-3 wurden in Dulbeccos Modifikation von Eagle-Medium (DMEM Gibco BRL, Gaithersburg, MD), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum (HyClone, Logan, UT), 2 mM L-Glutamin und 1% Antibiotika-Antimykotika (Gibco BRL), kultiviert. Zellinien wurden von der American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, HTB-133 und HTB-30 für T-47D bzw. SK-BR-3) erhalten. Die Zellen wurden bei 37°C in einer angefeuchteten Atmosphäre kultiviert, die 5% CO2 enthielt.
  • Kultur von akuten myeloiden HL-60-Leukämiezellen
  • Die humane myeloide Leukämiezellinie HL-60 wurde in Iscoves modifiziertem Dulbecco-Medium (IMDM Gibco BRL, Gaithersburg, MD), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum (HyClone, Logan, UT), 2 mM L-Glutamin und 1% Antibiotika-Antimykotika (Gibco BRL), kultiviert. HL-60-Zellen wurden von der American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, CCL-240) erhalten. Die Zellen wurden bei 37°C in einer angefeuchteten Atmosphäre kultiviert, die 5% CO2 enthielt.
  • Zellproliferationstest in Brustkrebszellinien
  • Die Proliferation von Krebszellinien wurde unter Verwendung eines kommerziellen Zellproliferationskits (Roche Diagnostics) im wesentlichen unter Befolgen der Herstelleranweisungen bestimmt. Die Zellen wurden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen (Corning Incorporated, Corning, NY) mit einer Konzentration von 3000 Zellen/Vertiefung übergeimpft. Nach 24 Stunden wurden die Zellen kontinuierlich mit Tazarotene (Formel (3)) und/oder Interferonen (IFNs) oder Lösungsmittel allein behandelt. Die entsprechenden Konzentrationen des in dieser Untersuchung verwendeten Tazarotene (Formel (3)) waren zwischen 10–11 M und 10–6 M; IFN-Konzentrationen waren zwischen 10 und 1000 Einheiten/ml. Kulturmedien wurden alle 72 Stunden gewechselt. Nach 7 Tagen wurden 10 μl 5-Brom-2'-desoxyuridin (BrdU) zu jeder Vertiefung gegeben. Die Inkubation mit BrdU wurde 24 Stunden später durch Zugabe von 100 μl von Anti-BrdU-Antikörper zu jeder Vertiefung angehalten. Die in die DNA der proliferierenden Zellen aufgenommene Menge an BrdU wurde durch Messung der Extinktion bei 450 nm bewertet. Jedes Experiment wurde dreifach in drei unabhängigen Experimenten durchgeführt.
  • Zellproliferationstest (MTT) in HL-60-Leukämiezellinie
  • Die Proliferation der HL-60-Leukämiezellinie wurden durch ein Zellebensfähigkeits- und nicht-radioaktives kommerzielles Zellproliferationskit (MTT-Assay; Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) im wesentlichen unter Befolgen der Herstelleranweisungen bestimmt. Die Zellen wurden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen (Corning Incorporated, Corning, NY) mit einer Konzentration von 1000 Zellen/Vertiefung übergeimpft. Nach 24 Stunden wurden die Zellen kontinuierlich mit Tazarotene (Formel (3)) und/oder IFNs oder Lösungsmittel allein behandelt. Die entsprechenden Konzentrationen des in dieser Untersuchung verwendeten Tazarotene (Formel (3)) waren zwischen 10–11 M und 10–6 M; IFN-Konzentrationen waren zwischen 0,1 und 1000 Einheiten/ml. Kulturmedien wurden alle 72 Stunden gewechselt. Nach 6 Tagen wurden 10 μl MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) zu jeder Vertiefung gegeben. Die Reaktion wurde nach 4 Stunden Inkubation durch Zugabe von 100 μl von 10% SDS in 0,01 M HCl beendet. Die Quantifizierung von lebensfähigen Zellen, die MTT unter Bildung eines Formazan-Farbstoffs spalten können, wurde durch Messung der Extinktion bei 590 nm bewertet. Alle Bestimmungen wurden dreifach in drei unabhängigen Experimenten durchgeführt.
  • Kriterien für Synergie
  • Die für eine kombinierte Behandlung mit Tazarotene (Formel (3)) und IFNs beobachtete Wachstumsinhibierung wurde auf sowohl synergistische als auch additive Wirkungen analysiert. Die Kriterien für diese Wirkungen wurden durch drei unterschiedliche Gruppen erörtert (Aapro et al., Cancer Chemother. Phamacol., 10: 161–166, 1983, Marth et al., J. Natl. Cancer Inst., 77: 1197–1202, 1986, Kurbacher et al., Cancer Letters, 103: 183–189, 1996). Die mathematische Multiplikation der zwei überlebenden Fraktionen nach der Behandlung mit entweder Tazarotene (Formel (3)) oder mit dem entsprechenden Interferon ist der berechnete Wert für eine einfache Aditivität beider Mittel in Kombination. Dieser berechnete Wert wird mit dem beobachteten tatsächlichen Wert verglichen, um die Natur der Kombinationswirkung zu bestimmen. Die statistische Signifikanz synergistischer Wirkungen wird unter Verwendung des zweiseitigen Student-t-Tests bestimmt. Synergie oder Inhibierung wurde für jedes Experiment individuell bestimmt, wobei der P-Wert 0,05 im Vergleich mit der einfachen Additivitätshypothese war. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die mathematischen Ausdrücke für die Kriterien, das die zwei Mittel synergistisch, addtiv, subadditiv bzw. antagonistisch sind. Tabelle 1. Definitionen von Wirkstoffkombinationseffektena
    Figure 00130001
    • a SFA: Überlebende Fraktion aus Behandlung A; SFB: Überlebende Fraktion aus Behandlung B; SFA+B: Überlebende Fraktion aus Behandlung A plus B.
  • Durch die Tests bestimmte antiproliferative Wirkungen
  • Jetzt Bezug nehmend auf die Diagramme der 1 bis 16 stellt jedes davon die Ergebnisse dar, die in den oben beschriebenen Tests erhalten wurden, wenn SK-BR-3-, T-47D- bzw. HL-60-Zellen mit einer Kombination aus Tazarotene (Formel (3)) und humanem rekombinantem Interferon (IFN) α, β bzw. γ behandelt wurde. In den Diagrammen der 1–12, die auf Tests mit SK-BR-3-Zellen und T-47D-Zellen gerichtet sind, ist die Aufnahme von 5-Brom-2'-desoxyuridin (BrdU) auf der (vertikalen) Y-Achse aufgetragen und eine variierende Konzentration von Tazarotene (Formel (3)) oder variierende Konzentration von IFNα, IFNβ oder IFNγ ist auf der horizontalen X-Achse aufgetragen. Die Konzentration der Interferone wird in internationalen Einheiten ausgedrückt, wie es fachlich anerkannt ist, wohingegen die molare Konzentration von Tazarotene (Formel (3)) in einer logarithmischen Skala aufgetragen ist. Jedes Diagramm schließt eine Kurve ein, die die Ergebnisse mit nur einem Mittel anzeigt, tatsächliche experimentelle Ergebnisse mit der Kombination der zwei Mittel (Tazarotene und das jeweilige Interferon) und eine theoretische Kurve, die in der oben beschriebenen Weise unter der Annahme berechnet ist, daß die Wirkungen der zwei Mittel einfach additiv wären. Die Aufnahme von BrdU ist auf Prozentbasis relativ zu der Situation aufgetragen, wenn das Mittel variierender Konzentration im jeweiligen Diagramm nicht verwendet würde (0 Konzentration stellt 100% Aufnahme dar).
  • Die Diagramme der 13 bis 16 sind analog, außer daß in diesen Diagrammen die Menge an lebensfähigen Zellen, die MTT unter Bildung von Formazan-Farbstoff spalten können, gemessen durch die Menge an Formazan-Farbstoff (selbst gemessen durch durch die Extinktion bei 590 nm), auf der (vertikalen) Y-Achse aufgetragen ist.
  • Jetzt spezifisch Bezug nehmend auf das Diagramm von 1 betrug im Test der im Diagramm dargestellten SK-BR-3-Zellen die Konzentration von IFNα 100 internationale Einheiten (U) pro ml, und die Konzentration von Tazarotene wurde variiert. Es ist im Diagramm ersichtlich, daß die experimentell oder tatsächlich beobachtete Inhibierung der Zellproliferation signifikant größer (weniger BrdU-Aufnahme) als mit IFNα allein und signifikant größer als die theoretisch additive Kurve war, was somit eine synergistische Wirkung von Tazarotene (Formel (3)) und IFNα zeigt. Die Diagramme der 3 und 5 stellen in ähnlicher Weise die Ergebnisse von Tests in SK-BR-3-Zellen dar, in denen die Konzentration von IFNβ oder IFNγ auf 10 U/ml bzw. 100 U/ml konstant gehalten wurde und die Konzentration von Tazarotene (Formel (3)) variiert wurde. Die Diagramme der 3 und 5 zeigen auch eine signifikante synergistische Wirkung der Kombinationsbehandlung.
  • Die Diagramme der 7, 9 und 11 offenbaren wiederum die Ergebnisse von Tests mit SK-BR-3-Zellen. In diesen Tests wurde die Konzentration von Tazarotene (Formel (3)) auf 10 nM konstant gehalten, und die Konzentration von IFNα, IFNβ oder IFNγ wurde zwischen 0 und 1000 internationalen Einheiten (0 bis 1000 U) pro Milliliter (ml) variiert. Diese Diagramme zeigen einen verblüffenden Synergismus.
  • Die Diagramme der 2, 4 und 6 offenbaren die Ergebnisse von Tests mit T-47D-Zellen, in denen in Analogie zu den in den Diagrammen der 1, 3 und 5 gezeigten Tests die Konzentration von Tazarotene (Formel (3)) variiert wurde und die Konzentration von IFNα, IFNβ oder IFNγ auf 100 U/ml konstant gehalten wurde. Die Diagramme dieser Figuren zeigen auch Synergie, obwohl nicht so auffallend wie in den Tests mit SK-BR-3-Zellen.
  • Die Diagramme der 8, 10 und 12 offenbaren auch die Ergebnisse von Tests mit T-47D-Zellen. In diesem Test wurde die Konzentration von Tazarotene (Formel (3)) in Analogie zu den in den 7, 9 und 11 gezeigten Tests auf 10 nM konstant gehalten, und die Konzentration von IFNα, IFNβ oder IFNγ wurde zwischen 0 und 1000 Internationalen Einheiten (0 bis 1000 U) pro Milliliter (ml) variiert. Das Diagramm von 8 (IFNα) zeigt eine schwache Synergie, und das Diagramm von 10 (IFNβ) zeigt eine signifikante Synergie.
  • 13 bis 16 betreffen Tests mit akuten myeloiden HL-60-Leukämiezellen. In den durch die 13 und 14 offenbarten Tests wurde die Konzentration von IFNα oder IFNβ auf 100 U/ml konstant gehalten, und die Konzentration von Tazarotene (Formel (3)) wurde variiert. In den durch die Diagramme der 15 und 16 offenbarten Tests wurde die Konzentration von Tazarotene (Formel (3)) auf 50 nM konstant gehalten, und die Konzentration von IFNα bzw. IFNβ wurde zwischen 0 und 1000 U/ml variiert. In diesen Tests wurde ebenfalls eine signifikante Synergie beobachtet.
  • Die vorhergehenden Ergebnisse und insbesondere die Synergie in den antiproliferativen Wirkungen auf die zwei festen Tumor-Krebszellinien und in den HL-60-Leukämiezellen von Tazarotene (Formel (3)) und von humanem rekombinantem Interferon ist unerwartet, überraschend und ein Anzeichen, daß die Verbindungen der Formel (2) nützlich zur Behandlung von Krankheiten sind, die maligne Zellproliferation wie feste Tumoren, insbesondere Karzinom der Brust, und Leukämien, insbesondere akute myeloide Leukämie, beinhalten. Tatsächlich zeigten die vorhergehenden Tests, daß die Verbindungen der Formel (2) nützlich in einer Kombinationstherapie mit Interferon in Brustkrebszellinien, die Östrogenrezeptor- positiv sind (T-47D), und auch in humanen Brustkrebszellinien sind, die Östrogenrezeptor-negativ sind (SK-BR-3).
  • Behandlungsverfahren, Verabreichungsmodi
  • Die Verbindungen der Formel (2) können systemisch oder topisch verabreicht werden, abhängig von solchen Erwägungen wie dem zu behandelnden Zustand, der Notwendigkeit für eine ortsspezifische Behandlung, der zu verabreichenden Wirkstoffmenge und zahlreichen anderen Erwägungen. Für die Behandlung von Brustkrebs und vielen anderen Formen von festen Tumoren sowie in der Behandlung von Leukämien werden die Verbindungen der Formel (2) wahrscheinlicher systemisch in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die solche Exzipienten oder inerten Komponenten enthält, die auf dem Gebiet in bezug auf Chemotherapie von Tumoren wohlbekannt sind. Falls eine Verbindung der Formel (2) systemisch verabreicht werden soll, kann sie insbesondere als Pulver, Pille, Tablette oder dgl. oder als Sirup oder als Elixier, der/das zur oralen Verabreichung geeignet ist, konfektioniert werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension hergestellt werden, die durch Injektion verabreicht werden kann. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen durch Injektion zu formulieren. In bestimmten anderen Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen in Form von Suppositorien oder als Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Ablagerung unter der Haut oder zur intramuskulären Injektion zu formulieren.
  • Die Verbindung der Formel (2) wird als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Tumoren in einer nützlichen therapeutischen Dosis verabreicht werden, die von Zustand zu Zustand variieren wird und in bestimmten Fällen mit der Schwere des behandelten Zustands und der Empfänglichkeit des Patienten für die Behandlung variieren kann. Entsprechend wird keine Einzeldosis einheitlich nützlich sein, sondern wird eine Modifikation in Abhängigkeit von den Besonderheiten des behandelten Tumors oder der behandelten Malignität erfordern. Solche Dosen können durch routinemäßiges Experimentieren ermittelt werden. Zur Behandlung von festen Tumoren und Leukämien, insbesondere Brustkrebs und akuter myeloider Leukämie, wird vorhergesehen, daß die Verbindung der Formel (2) für ca. 1 bis 8 Wochen an einen bedürftigen Patienten in einer Dosis verabreicht werden wird, die wirksam ist, um das Wachstum des Tumors anzuhalten, zu verlangsamen oder zu zerstreuen oder die Leukämie-Zellproliferation anzuhalten. Bevorzugt soll die Verbindung oral in einer täglichen Dosis verabreicht werden, die bevorzugt im Bereich von ca. 50 mg pro Tag bis 500 mg pro Tag sein wird. Am meisten bevorzugt wird die in der Behandlung verwendete Verbindung Tazarotene (Formel (3)) sein.
  • Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (2) und am meisten bevorzugt Tazarotene (Formel (3)) in Kombination mit Interferonen verabreicht werden, bevorzugt mit humanem rekombinantem Interferon. Bei der Verwendung von Interferonen und auch bei bestimmten anderen Chemotherapeutika wird wahrscheinlich eine synergistische antiproliferative Antitumorwirkung auftreten, wie es durch die oben beschriebenen Zellkultur-Testverfahrens gezeigt wird. Wenn die Verbindungen der Formel (2) in einer Kombinationstherapie verwendet werden, wird wiederum die nützliche therapeutische Dosis von Zustand zu Zustand variieren und kann in bestimmten Fällen mit der Schwere des behandelten Zustands und der Empfänglichkeit des Patienten für die Behandlung variieren. Entsprechend wird die erforderliche Dosis durch routinemäßiges Experimentieren ermittelt werden, das üblich in der Wissenschaft der Chemotherapie von Malignitäten ist.
  • Allgemein gesprochen wird erwogen, daß in der Kombinationstherapie und zur Behandlung von festen Tumoren und Leukämien die tägliche Dosis der Verbindung der Formel (2) im Bereich von ca. 50 mg pro Tag bis 500 mg pro Tag sein wird. Die tägliche Dosis des in Kombination mit der Verbindung der Formel (2) gegebenen Interferons wird von der Natur des Interferons abhängen und kann durch routinemäßiges Experimentieren, das normalerweise auf diesem Gebiet durchgeführt wird, ermittelt werden. Wenn Interferon zur Behandlung von festen Tumoren oder Leukämien, wie zum Beispiel Brustkrebs oder akuter myeloider Leukämie, in Kombination mit den Verbindungen der Formel (2) verwendet wird, dann ist die tägliche Dosis des Interferons wahrscheinlich im Bereich von ca. 1 bis 9 Millionen internationalen Einheiten pro Tag.

Claims (5)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten und eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der Formel:
    Figure 00200001
    worin R8 H oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung umfaßt, wobei die Zusammensetzung zur Verwendung in Kombination mit Interferon zur Behandlung von Brustkrebs und/oder akuter humaner myeloider Leukämie angepaßt ist.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin R8 Ethyl ist.
  3. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 oder 2 definiert in Kombination mit einem Interferon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Brustkrebs und/oder akuter humaner myeloider Leukämie.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin das Interferon humanes rekombinantes Interferon-α, humanes rekombinantes Interferon-β oder humanes rekombinantes Interferon-γ ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 3 oder 4, worin das Medikament für eine tägliche Dosis von 50 bis 500 mg der Verbindung formuliert wird.
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