DE60119082T2

DE60119082T2 - Anästhetikum enthaltende formulierungen

Info

Publication number: DE60119082T2
Application number: DE60119082T
Authority: DE
Inventors: James David Du Mayne; John Meadows
Original assignee: Maelor Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: IS Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2006-11-30
Anticipated expiration: 2021-03-01
Also published as: CN1416337A; BR0108738A; US20030138489A1; RU2250101C2; HU226485B1; GB2359747A; KR100652552B1; NZ520765A; WO2001064187B1; IL151311A; US20070122467A1; JP2003525231A; HUP0300125A2; CA2401089A1; DK1259226T3; ES2262628T3; GB2359747B; GB0004841D0; DE60119082D1; IL151311A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Formulierungen von Propofol ebenso wie ihre Verwendung und Verfahren der Herstellung.
Propofol [2,6-Bis(1-methylethyl)phenol; 2,6-Diisopropylphenol] ist ein injizierbares Anästhetikum, das erstmals schon 1956 beschrieben wurde. Anfängliche Zubereitungen von Propofol wurden mit polyethoxyliertem Castoröl formuliert. Mit diesen Formulierungen wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet, und die gegenwärtig begünstigte Formulierung ist eine Öl-in-Wasser-Zubereitung, umfassend Sojaöl und gereinigtes Eiphosphatid (vermarktet als Diprivan von Zeneca). Die Formulierung von Diprivan ist wie folgt:
Unglücklicherweise macht die Anwesenheit von Lecithin und Sojabohnenöl Diprivan als Wachstumsmedium für Mikroorganismen geeignet, so daß Sorgfalt ausgeübt werden muß, um Kontamination der Formulierung nach dem Öffnen des Fläschchens zu vermeiden.
Diprivan wird als Öl-in-Wasser-Emulsion zur Injektion formuliert und ist weitverbreitet erhältlich. Es müssen jedoch strenge aseptische Techniken eingehalten werden, wenn Diprivan gehandhabt wird, da das parenterale Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält und schnelles Wachstum von Mikroorganismen unterstützen kann. Autoklavieren ist nicht ausführbar und Sterilisierungsfilter, die Porengrößen von ungefähr 0,2 μm haben, sind nicht imstande, Tröpfchen der Diprivanemulsion befriedigend hindurchtreten zu lassen.
Diprivan ist auch mit Schmerz bei der Injektion verbunden und es gab viele Studien, um alternative Formulierungen zu finden. Im allgemeinen konzentrierten sich diese auf die Herstellung von Emulsionen, wie beispielsweise diejenigen, die Triglyceride verwenden, aber diese neigten dazu, keinen besonderen Vorteil gegenüber Diprivan zu zeigen, und leiden unter ähnlichen Problemen, insofern als sie unter streng aseptischen Bedingungen hergestellt werden müssen.
Es hat auch Studien gegeben, um die Möglichkeit der Formulierung von Propofol in Wasser unter Verwendung von Cyclodextrinen zu untersuchen. Die resultierenden Formulierungen zeigen wenig oder keinen pharmakologischen Unterschied zu Diprivan und leiden an der Tatsache, daß die verwendete Menge von Cyclodextrin groß sein muß, da die Löslichkeit von Propofol in der Formulierung davon abhängig ist, daß ein Molekül Cyclodextrin einen Komplex mit einem Molekül Propofol bildet. Kommerziell ist dies ziemlich untragbar.
Bei Raumtemperatur ist Propofol ein Öl und ist nicht leicht in Wasser löslich. Es muß Sorge getragen werden, Propofol in einer Zubereitung sorgfältig zu verteilen, da Nebenwirkungen einschließlich Embolien vorkommen können, wenn freies Propofol in der Blutbahn vorhanden ist. In bezug auf Propofol bezieht sich der Begriff „frei", wie er hier verwendet wird, auf Propofol, das mit der wässerigen Phase einer Formulierung verbunden ist, wie beispielsweise Mikrotröpfchen von Propofol, die darin suspendiert sind, oder die kleine Menge, die imstande ist, in Wasser zu solubilisieren.
Es ist, unter anderem, aus diesem Grund, daß die Einbeziehung von mit Wasser mischbaren Hilfslösungsmitteln, wie beispielsweise Propylenglycol, in intravenöse Propofolformulierungen unerwünscht ist. Erstens sind im Fall von Propylenglycol unerwünschte medizinische Auswirkungen, wie beispielsweise superfizielle Thrombophlebitis und intravasale hämolytische Reaktionen, festgestellt worden, die auf die Verabreichung parenteraler Formulierungen folgten. Zweitens resultiert die Verwendung von mit Wasser mischbaren Hilfslösungsmitteln in erhöhter Löslichkeit von freiem Propofol innerhalb der kontinuierlichen wässerigen Phase. Zum Beispiel ist bei Umgebungstemperatur die Löslichkeit von Propofol in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus 84% Wasser/16% Propylenglycol um ungefähr 50% höher als die für Propofol in Wasser allein.
Demgemäß ist ein Hilfslösungsmittel, das dazu dient, die Wasserlöslichkeit von Propofol zu erhöhen, unerwünscht, da Propofol, das mit der wässerigen Phase verbunden ist, mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist, deren geringste akuter Schmerz bei der Injektion ist.
WO 00/10531 ist ein Zwischendokument und stellt Mikrotröpfchensuspensionen bereit, die zur Herstellung intensives mechanisches Rühren oder hohe Scherung erfordern. Derartige Suspensionen sind kinetisch instabil und können zu der Anwesenheit von unerwünschtem freien Propofol führen.
GB-A-1472793 offenbart die Verwendung eines Bereiches von Konzentrationen von nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln zusammen mit der Verwendung eines auf Alkohol oder Glycol basierenden Hilfslösungsmittels, um einen Bereich von Propofolkonzentrationen in wässerigen Systemen zu solubilisieren. Ein Poloxamer, F68, wird als Beispiel angeführt, wobei die Formulierung die Anwesenheit von Propylenglycol erfordert, um befriedigende Niveaus der Solubilisation von Propofol zu erreichen. Aus den vorstehend angegebenen Gründen sind wasserlösliche Hilfslösungsmittel mit erhöhten Niveaus von freiem Propofol und begleitendem Schmerz bei der Injektion verbunden. Außerdem kann diese Formulierung nicht durch Autoklavieren sterilisiert werden. Weiterhin ist die als Beispiel angeführte Formulierung nicht für zehnfache Verdünnung mit einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur stabil. Dies würde unerwünschtes freies Propofol bei der Injektion ergeben.
US-A-5576012 offenbart bestimmte neue Polymere, die verwendet werden, um Verbindungen, wie beispielsweise Propofol, in Lösung zu bringen. Diese Polymere sind keine Poloxamere und weiterhin wird darin von Blockpolymeren, basierend auf Polyoxyethylen (PEO)/Polyoxypropylen (PPO), beschrieben, daß sie sehr geringe solubilisierende Eigenschaften haben und daß sie für die Herstellung von Solubilisaten ungeeignet sind.
EP-A-796616 offenbart Mikrotröpfchensysteme, die im wesentlichen Emulsionen von Propofol in Wasser sind, wobei die Tröpfchen von Propofol durch die Moleküle des grenzflächenaktiven Mittels an der Grenzfläche zwischen den Mikrotröpfchen und dem Wasser stabilisiert werden. In dieser Struktur verbindet sich der hydrophobe Anteil des grenzflächenaktiven Mittels mit dem Propofol, während sich der hydrophile Anteil mit der wässerigen Phase verbindet, wodurch sich das Tröpfchen stabilisiert. Dieses System ist mit relativ hohen Niveaus von freiem Propofol verbunden.
Poloxamere, die auch als Pluronics (USA) und Lutrole (Europa) bekannt sind, sind in der Vergangenheit für die Solubilisation von Arzneimitteln verwendet worden. Die Arzneimittel, bei denen die Poloxamere getestet wurden, waren entweder aufgrund ihrer Unlöslichkeit in Wasser durch normale Mittel schwierig zu verabreichen oder mußten, zum Beispiel aufgrund ihrer Toxizität, gezielt angewendet werden.
Poloxamere sind im allgemeinen nichttoxische polymere grenzflächenaktive Mittel und sind Poly(a-oxyethylen-b-oxypropylen-a-oxyethylen)-Triblockcopolymere. Ihre Löslichkeit in Wasser ist im allgemeinen gut, aber die Eigenschaften der einzelnen Poloxamere variieren beträchtlich. Die pharmazeutische Verträglichkeit verschiedener Poloxamere ist festgestellt, wobei insbesondere P407 und P188 für parenterale Verabreichung genehmigt sind.
Es hat Probleme mit dem gezielten Anwenden und Verteilen von Arzneimitteln unter Verwendung von Poloxameren gegeben. Munshi et al., [Cancer Letters, 118 (1997), 13-19] haben gefunden, daß es für das Arzneimittel nicht möglich war, in einer normalen Weise zu wirken, wenn nicht Ultraschall verwendet wurde, um die Micellen zu zerreißen. Die Verwendung von Ultraschall in chirurgischen Techniken ist nicht nur kostspielig, sondern auch unerwünscht.
Kabanov et al., [Journal of Controlled Release, 22 (1992), 141-158] offenbaren einen sich selbst zusammenfügenden supramakromolekularen Komplex, umfassend Arzneimittel, Poloxamer und Antikörper, um zu versuchen, das Arzneimittel innerhalb des so erzeugten Komplexes gezielt anzuwenden. Gezieltes Anwenden der Micellen durch Einbringen von Antikörpern ist für ein allgemeines Anästhetikum nicht praktisch.
Rapoport, N., [Colloids and Surfaces B-Biointerfaces (1999) Bd. 16, Nr. 111, 93-111) wendet sich an Pluronicmicellen als Arzneimittelträger. Insbesondere vermerkt er, daß Pluronicmicellen stabilisiert werden müssen, und schließt die Möglichkeit direkter radikalischer Vernetzung von Micellkernen aus, da dies die Arzneimittelbeladungskapazität beeinträchtigt. Ein zweiter Weg beinhaltet die Zugabe einer geringen Konzentration von Pflanzenöl zu verdünnten Pluroniclösungen, was anscheinend die Micellzerlegung bei Verdünnung verringerte. Einführung von irgendwelchen fremden Mitteln ist in einer anästhetischen Formulierung unerwünscht. Der bevorzugte Weg war, ein auf Temperatur ansprechendes LCST-Hydrogel im Kern der Pluronicmicellen zu polymerisieren.
Demgemäß gibt es einen Bedarf für eine Formulierung von Propofol, die leicht sterilisierbar ist.
Es gibt ebenfalls einen Bedarf für eine Formulierung von Propofol, die freies Propofol minimiert.
Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß micellare Zubereitungen von wirksamen Poloxameren, die Propofol enthalten, bei niedrigen Konzentrationen stabil sind und daß derartige Zubereitungen wirksame Verabreichungsformen für Propofol sind.
Demgemäß wird in einem ersten Aspekt eine Propofol umfassende wässerige micellare Poloxamerzubereitung bereitgestellt.
Es ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß kleine Mengen von pharmazeutisch verträglichen Verbindungen verwendet werden können, um Propofol in Mengen, die größer als die früher praktikablen sind, zu solubilisieren. So bildet in bevorzugten Ausführungsformen Wasser bei weitem den Hauptteil der Formulierung. Weiterhin haben derartige Zubereitungen praktisch kein freies Propofol, um Schmerz bei der Injektion zu verursachen. Was mehr ist, die Formulierungen der vorliegenden Erfindung scheinen, sogar bei unendlichen Verdünnungen, im wesentlichen nicht die Bildung von Micellen aufzuheben, eine Eigenschaft, die für injizierbare Stoffe besonders wertvoll ist, welche in der Blutbahn effektiv unbegrenzt verdünnt werden.
Poloxamere sind grenzflächenaktive Mittel und grenzflächenaktive Mittel sind amphiphile Substanzen. Mit anderen Worten umfassen sie sowohl hydrophile als auch hydrophobe Regionen und werden gebräuchlicherweise verwendet, um Fettsubstanzen in Wasser zu solubilisieren. Oberhalb bestimmter Konzentrationen in Wasser neigen grenzflächenaktive Mittel dazu, Micellenagglomerationen von Molekülen des grenzflächenaktiven Mittels zu erzeugen, die ihre hydrophilen Anteile dem Wasser darbieten und die hydrophoben Anteile internalisieren. Mit zunehmender Konzentration können auch andere Strukturen beobachtet werden, aber diese neigen dazu, ziemlich komplex zu sein. Umgekehrt hat jedes grenzflächenaktive Mittel eine minimale Konzentration in Wasser, unterhalb derer Micellen dispergieren (kritische Micellkonzentration – CMC) und die wässerige Zubereitung des grenzflächenaktiven Mittels ist effektiv eine Lösung von Unimeren ohne Struktur.
Micellen des grenzflächenaktiven Stoffs sind effektiv Umhüllungen und in Wasser bildet der hydrophobere Anteil des Moleküls im allgemeinen die Innenseite der Umhüllung. Diese Micellen können leicht mit anderen Substanzen wechselwirken, und, wenn die Substanz zum Beispiel ein Öl ist, dann kann die Substanz vollständig innerhalb der Micelle internalisiert werden oder anderweitig eine Verbindung bilden, wodurch effektiv die Substanz in Wasser solubilisiert wird.
Es ist aus vorstehend angeführten Gründen für Propofol unerwünscht, als freies Öl in die Blutbahn freigesetzt zu werden. Demgemäß wäre zu erwarten, daß die Verwendung eines grenzflächenaktiven Systems zur Solubilisierung von Propofol in einer wässerigen Zubereitung ein unannehmbares Risiko darstellt, wobei alle Micellen des grenzflächenaktiven Mittels bei niedrigeren Konzentrationen zum Dispergieren neigen, speziell bei unendlicher Verdünnung, derart wie ihr bei Injektion begegnet werden würde.
Statt dessen wurde jedoch entdeckt, daß Propofol tatsächlich Micellbildung der Poloxamere in Wasser fördert, bei Temperaturen und Konzentrationen, die niedriger sind als sie ansonsten erwartet werden würden, und daß, sobald die Micellen Propofol enthalten, sie bei unendlicher Verdünnung stabil bleiben. Obgleich es nicht wesentlich für die vorliegende Erfindung ist, wird angenommen, daß Propofol innerhalb der Micelle internalisiert wird und dazu dient, die Stabilität der Micelle dramatisch zu erhöhen. Weiterhin haben in-vivo-Tests (siehe nachstehendes in-vivo-Testbeispiel) demonstriert, daß die wässerigen Propofolzubereitungen der Erfindung mindestens so wirksam wie Diprivan sind und daß sie keine der Nebenwirkungen zeigen, die bemerkt werden würden, wenn die Micellen bei Verdünnung in der Blutbahn desaggregieren würden.
Die Beschaffenheit des Poloxamers ist für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich, obwohl sie, speziell wo die Formulierung für die Verabreichung an einen Menschen vorgesehen ist, pharmazeutisch verträglich sein sollte.
Trotz der Ergebnisse auf dem Fachgebiet wurde überraschenderweise gefunden, daß Propofol allein nicht nur ausreichend ist, um die Poloxamermicellen zu stabilisieren, sondern daß es auch keine Erfordernis für die Micellen gibt, gezielt angewendet zu werden, und daß ein extrem einfaches Gemisch von Propofol, grenzflächenaktivem Mittel und Wasser ausreichend ist, um eine anästhetische oder seditative Formulierung der Erfindung herzustellen. Weiterhin kann das Gemisch ohne Problem autoklaviert werden und kann im allgemeinen durch einfaches Walzenmischen hergestellt werden, da die Zubereitungen thermodynamisch stabil sind und sich leicht bilden.
Poloxamere sind im allgemeinen reaktionsunfähig und nicht auf irgendwelche andere Zusätze zu dem System, wie beispielsweise BSA (Rinderserumalbumin), oder Salz, wie beispielsweise Natriumchlorid, ansprechend. Außerdem scheint der pH wenig oder keine Auswirkung zu haben. So gibt es kein Problem mit dem Einbringen geeigneter Substanzen, um die Propofolformulierung geeignet zur Injektion zu machen. Insbesondere wird bevorzugt, daß die Propofolformulierung der Erfindung isotonisch mit dem Blut sein sollte, um zum Beispiel keine Hämolyse zu verursachen.
Poloxamere variieren in dem Aufbau ihrer Bestandteile außerordentlich und werden im allgemeinen durch das Verhältnis von Ethylenoxideinheiten zu Propylenoxideinheiten und das Molekulargewicht des Propylenoxidblocks gekennzeichnet. Innerhalb des allgemeinen Bereichs von erhältlichen Poloxameren wurde im allgemeinen gefunden, daß diejenigen mit einem mittleren Molekulargewicht von Propylenoxid von mehr als etwa 1500 D und einem mittleren Prozentgehalt von Ethylenoxid von mehr als etwa 30% Gew./Gew. geeignet sind. Stärker bevorzugt beträgt der PPO-Anteil mindestens 2000 D, während der EO-Anteil mindestens 40% Gew./Gew. beträgt. Jedoch gilt, wo Gemische von Poloxameren angewendet werden, diese allgemeine Regel nicht.
Wo Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ein einzelnes Poloxamer umfassen, dann enthalten diese vorzugsweise mindestens 0,8% Gew./Gew. Propofol, wobei Formulierungen, die 1% Gew./Gew. enthalten, stärker bevorzugt werden. Das obere Ende des Bereiches wird im allgemeinen durch die Fähigkeit des Systems diktiert, höhere Konzentrationen von Propofol zu unterstützen. Mit Konzentrationen von 10 % Gew./Gew. Poloxamer in Wasser beträgt die maximale Konzentration von Propofol etwa 3,2%, wenn ein Poloxamer wie beispielsweise P237 verwendet wird. Poloxamerkombinationen können diese sogar noch höher machen. Jedoch beträgt eine physiologisch wirksame Konzentration 1%, so daß höhere Konzentrationen dazu führen, daß kleinere Volumina erforderlich sind, die schwierig zu verabreichen sein können. So wird eine Propofolkonzentration in dem Bereich von 1%-1,5% Gew./Gew. bevorzugt.
Individuell bevorzugte Poloxamere sind P234, P237, P338 und P407. P188 nimmt nur 0,8% Propofol in einer 10 %igen wässerigen Lösung auf. P407 wird besonders bevorzugt, weil es, obwohl es 1,7% Propofol löst, für medizinische Zwecke genehmigt worden ist. P234 und P338 sind besser als P407, aber keines ist genehmigt worden. Ähnlich stellt P237 ausgezeichnete Aufnahme bereit, aber muß ebenfalls noch genehmigt werden.
Kombinationen von Poloxameren werden in der vorliegenden Erfindung angewendet. Überraschenderweise wurde gefunden, daß solche Kombinationen synergistisch sind, wo die PPO-Blöcke unterschiedliche Größen haben. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß dies auf die Bildung gemischter Micellen zurückzuführen ist.
Wie vorstehend vermerkt, umfassen Poloxamere PPO-Einheiten und EO-Einheiten. Die PPO-Einheiten sind im allgemeinen hydrophob und bilden den zentralen Teil einer Micelle. In Micellen mit nur einem Poloxamer richten sich PPO-Blöcke miteinander aus, während sich an der Außenseite EO-Blöcke ebenfalls miteinander ausrichten, wobei ein thermodynamisch stabiles System erzeugt wird. In einer gemischten Micelle mit Poloxameren von unterschiedlicher PPO-Länge bleibt, wenn sich die PPO-Blöcke unterschiedlicher Poloxamere ausrichten, entweder ein „Loch" in dem micellaren Innenraum übrig oder ein Teil des EO-Blocks des kürzeren Poloxamers muß sich mit dem PPO des größeren Moleküls ausrichten. Dies ist thermodynamisch nicht stabil und, ereignet sich mit Poloxameren, die beträchtlich unterschiedlich sind, praktisch überhaupt nicht.
Mit vorhandenem Propofol sind diese Probleme überwunden und das Propofol fördert tatsächlich die Bildung gemischter Micellen. Es würde den Anschein haben, daß das Propofol den Unterschied in der PPO-Länge kompensiert, indem es den Raum am Ende der kürzeren PPO-Kette einnimmt, wodurch sich die Notwendigkeit für entweder eine thermodynamisch ungünstige Verbindung von EO und PPO oder irgendeine Tendenz in Richtung zu „Löchern" oder beides erübrigt.
Diese Fähigkeit von Propofol, gemischte Micellen zu stabilisieren, hat zahlreiche Vorteile. Erstens stabilisiert sie die Micelle bis zu dem Ausmaß, daß die Micelle, sobald sie einmal gebildet ist, selbst bei unendlicher Verdünnung nicht desaggregiert, so daß kein freies Propofol freigesetzt wird. Zweitens ist die Wirkung genügend stark, so daß Poloxamere, die normalerweise keine Micellen bilden oder ansonsten in Wasser nur schwach löslich sind, in Gegenwart von Propofol und einem anderen Poloxamer leicht Micellen erzeugen und heftiges Mischen gewöhnlich einfach nicht notwendig ist. Drittens sind die Micellen thermodynamisch stabil, so daß sie bei Lagerung nicht desaggregieren, und wenn sie bis zum Zerreißen erhitzt werden, sich beim Abkühlen einfach wiederbilden. Viertens fangen synergistisch erzeugte gemischte Micellen effektiv aktiv Propofol ein, so daß sogar weniger freies Propofol in wässeriger Lösung verfügbar ist, wodurch Schmerz bei der Injektion weiter vermindert wird. Schließlich ist in synergistischen Gemischen weniger Poloxamer erforderlich, um 1 % Propofol zu solubilisieren, oder gleichzeitig sichert die gleiche Menge, daß im wesentlichen das gesamte freie Propofol verschluckt wird.
Zum Beispiel hat das als P407 bekannte (auch als F127 bekannte) Poloxamer synergistische Eigenschaften mit P188 (auch als F68 bekannt) derart, daß die maximale Konzentration von Propofol, die imstande ist, in einer wässerigen 10 %igen Gew./Vol. Lösung von Poloxamer solubilisiert zu werden, am größten ist, wenn das Verhältnis von P407 zu P188, auf das Gewicht bezogen, etwa 7:3 ist. Dies ist besonders überraschend angesichts dessen, daß eine 10 %ige Gew./Vol. Lösung von P188 in Wasser nur eine maximale Propofolkonzentration von etwa 0,8% unterstützen kann und eine 10 %ige Gew./Vol. Lösung von P407 eine maximale Konzentration von Propofol von etwa 1,7% unterstützen kann, während das 7:3-Verhältnis der zwei Poloxamere eine maximale Konzentration von Propofol von etwa 3,5-3,8% unterstützen kann.
So stellt die vorliegende Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform eine wässerige Zubereitung von Propofol bereit, in der das Propofol in einem synergistischen Gemisch von Poloxameren solubilisiert ist.
Es gibt vorzugsweise nur zwei Poloxamere.
Die bevorzugten Konzentrationen von Propofol sind wie vorstehend definiert.
Wie vorstehend vermerkt, scheinen die PPO-Blöcke von synergistischen Poloxameren von verschiedenem Gewicht zu sein, obwohl vom Fachmann leicht bestimmt wird, welche Kombinationen von Poloxameren synergistisch sind. Sogar eine Kombination von P108 und P188 ist synergistisch, obwohl P108 von sich aus weniger als 0,1% Propofol (10% P108 in Wasser) solubilisiert, und kann vorteilhaft mit zum Beispiel P188 verwendet werden.
Es scheint, daß P401 zu wenig EO hat und in der vorliegenden Erfindung nicht besonders brauchbar ist, da sein Mangel an Löslichkeit in Wasser von Propofol im wesentlichen nicht überwunden wird.
Im allgemeinen wird sich, mit der Maßgabe, daß es einen Unterschied zwischen zwei Poloxameren, insbesondere zwischen den PPO-Anteilen, gibt, dann ein synergistisches Gemisch bilden. Zum Beispiel ist ein Gemisch von P237 und P234, oder ein Gemisch von P188 und P184, nicht synergistisch, aber andere Gemische wie beispielsweise P407 mit P338, P234, P237, P188 oder P108; P338 mit P234, P237, P188 oder P108; P234 mit P188 oder P108; oder P237 mit P188 oder P108 sind alle verwendbar.
Jedes synergistische Verhältnis ist annehmbar und verwendbar. Im allgemeinen ist ein Verhältnis von etwa 1:1 bis 8:2 Gew./Gew. verwendbar, wobei 1:1 bis 7:3 bevorzugt werden.
Es wird anerkannt werden, daß die vorliegende Erfindung weiterhin ein Verfahren für die Anästhesie eines Säugers, vorzugsweise eines Menschen, als Patienten bereitstellt, indem eine wirksame Menge einer Zubereitung der vorliegenden Erfindung an ihn verabreicht wird.
Die hydrodynamischen Radien von Micellen von Poloxameren neigen dazu, etwa 10-20 mm nicht zu überschreiten, und sie sind leicht durch ein 0,2-μm-Filter filtrierbar. Derartige Filter werden kommerziell verwendet, um Formulierungen zu sterilisieren, und dies ist ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung. Ein Hauptnachteil bei Diprivan ist das Fehlen von Optionen zur Sterilisation der Formulierung. Sie kann nicht durch ein 0,2-μm-Filter filtriert werden, da die Größe der Emulsionsteilchen im allgemeinen in dem Gebiet von 300 nm (0,3 μm) liegt, und die Emulsion ist auch zu instabil, um autoklaviert zu werden. Im Gegensatz dazu sind die Formulierungen der vorliegenden Erfindung thermodynamisch stabil, so daß sie sowohl bis zur Sterilität filtriert als auch/oder autoklaviert werden können.
Autoklavieren kann unerwünscht sein, wo Filtrieren die erforderliche Wirkung erreicht hat, und es sollte auch vermerkt werden, daß Autoklavieren die Wirkung haben kann, daß die Micellen und die Formulierung im allgemeinen bis zu dem Ausmaß zerrissen werden, daß Wiedervermischen der Formulierung nach dem Autoklavieren erforderlich sein kann. Dies stellt im allgemeinen kein besonderes Problem dar, weil die Formulierungen der vorliegenden Erfindung thermodynamisch stabil sind und deshalb die Bestandteile leicht in den begünstigten Zustand der Formulierung zurückkehren, obwohl es unbequem sein kann. Es sollte auch vermerkt werden, daß Autoklavieren nicht geeignet sein kann, wenn andere Bestandteile in der sterilen Formulierung vorhanden sind und diese durch erhöhte Temperaturen nachteilig beeinflußt werden können.
Die Herstellung von Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist im allgemeinen einfach. Obwohl die Bestandteile der Formulierungen wie gewünscht in einer beliebigen Reihenfolge hinzugegeben werden können, wird anerkannt, daß Propofol in Wasser praktisch unlöslich ist, so daß es das allgemein kommerziell wünschenswerte Verfahren des Mischens ist, eine Poloxamerlösung in Wasser herzustellen und nachfolgend Propofol hinzuzugeben.
P407 ist in Wasser leicht löslich, aber Erwärmen des Wassers und des Poloxamers während des Mischens kann die Geschwindigkeit der Micellbildung im allgemeinen erhöhen. Außerdem erfordern einige Poloxamere erhöhte Temperaturen, um in Wasser befriedigend Micellen zu bilden. Im allgemeinen sind Konzentrationen von Poloxamer von etwa 10% Gew./Vol. in der vorliegenden Erfindung verwendbar, aber Konzentrationen von Poloxameren, ob einzeln oder gemischt, können von Fachmann ausgewählt werden und werden im allgemeinen über 0,5% und unter etwa 20% liegen. Stärker bevorzugte Konzentrationen betragen von 5 bis 15%. Einige Poloxamere beginnen bei höheren Konzentrationen zu gelieren und jede Poloxamerkonzentration, die bei Körpertemperatur, speziell wenn in Verbindung mit Propofol, geliert, sollte für Injektionszwecke vermieden werden. Bevorzugte Poloxamergemische sind diejenigen, die die Propofolaufnahme erhöhen und/oder das Gelieren, besonders bei Körpertemperatur, hemmen.
Propofol kann in einem beliebigen Stadium hinzugegeben werden, aber es wird gegenwärtig bevorzugt, Propofol zu einer wässerigen Lösung des Poloxamers hinzuzugeben. Propofol ist von Natur aus ein Öl und kann einfach in einer Walzenmischtechnik zu der Poloxamerlösung hinzugegeben und in die Lösung eingebracht werden.
Die hydrodynamische Größe der Propofol enthaltenden Micellen scheint nicht von der Natur des beteiligten Mischverfahrens abhängig zu sein. Behutsame Walzenmischung erreicht Solubilisation des Propofols etwas langsamer als Mischen mit hoher Scherung, aber Mischen mit hoher Scherung neigt dazu, zu Schäumen zu führen, und man muß den so erhaltenen Schaum sich absetzen lassen, bevor die Lösung verwendet werden kann.
Diprivan hat eine Propofolkonzentration von etwa 1% Gew./Vol., und diese scheint gut zu arbeiten. Konzentrationen von Propofol in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise so formuliert, daß sie eine Menge von Propofol enthalten, die etwa das Äquivalent der Diprivanformulierung ist, und es wurde festgestellt, daß Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die 1% Propofol enthalten, ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie Diprivan haben. Niedrigere Konzentrationen von Propofol erfordern die Verabreichung von gleichzeitig größeren Volumina der Formulierung der Erfindung, während höhere Konzentrationen mit größerer Sorgfalt gehandhabt werden müssen. So werden Propofolkonzentrationen im dem Bereich von etwa 0,5 bis etwa 2% im allgemeinen bevorzugt, wobei etwa 1 % am meisten bevorzugt wird.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung werden leicht mit einem Bruchteil der Kosten der Herstellung von Diprivan hergestellt; sie können nach der Herstellung sterilisiert werden; sie haben keine Bestandteile, die die Vermehrung von Mikroorganismen in der Formulierung fördern; und sie sind im wesentlichen stabil, alle diese Eigenschaften stehen in direktem Gegensatz zu Diprivan.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung benötigen sehr wenige Bestandteile. Propofol, grenzflächenaktives Mittel und Wasser sind für eine Grundformulierung ausreichend, aber es wird außerordentlich bevorzugt, daß jede injizierbare Formulierung mit zum Beispiel Kochsalzlösung hergestellt wird, um die Formulierung isotonisch oder isoosmotisch mit Blut zu machen. In den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung beträgt ein geeignetes Niveau etwa 0,45%, um eine Osmolalität von etwa 300 mOsm zu erreichen, wobei ein Bereich von etwa 280-320 mOsm im allgemeinen wünschenswert ist. Etwas außerhalb dieses Bereichs kann verwendet werden, aber kann möglicherweise zu wahrnehmbarem Schmerz führen.
Abgesehen von der Erwünschtheit, die Formulierung isotonisch mit Blut zu machen, wird es im allgemeinen bevorzugt, die Anzahl anderer Bestandteile zu minimieren und zu sichern, daß jede Formulierung, die an den Patienten abgegeben wird, steril ist. In Anbetracht dessen, daß die Formulierung nach der Zubereitung sterilisiert werden kann und daß einfache Zubereitungen der Erfindung das Wachstum von Mikroorganismen nicht bereitwillig unterstützen, ist dies dann kein Problem. Nichtsdestotrotz kann, wenn es gewünscht wird, zum Beispiel Sterilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel oder Bakteriostate einzubringen, dann dies getan werden, und Formulierungen des Standes der Technik von Propofol haben Natriummetabisulfit und EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) eingeschlossen, die, wenn gewünscht, in die Formulierungen der vorliegenden Erfindung eingebracht werden können.
Es wird vom Fachmann leicht erkannt werden, wie Formulierungen der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein Tier zu verabreichen sind. Mit zunehmendem Alter ist im allgemeinen weniger Propofol erforderlich, aber im allgemeinen scheint es keinen besonderen Einfluß von Geschlecht oder Körpergewicht auf die Gesamterfordernis von Propofol zu geben, und diese Menge von Propofol in dem Bereich von 1,5 mg/kg bis etwa 2,5 mg/kg ist im allgemeinen für die Herbeiführung allgemeiner Anästhesie ausreichend, während Langzeitinfusion für Anästhesie eine Dosis von etwa 4-12 mg/kg pro Stunde erfordert, wobei die maximale Wirkung innerhalb etwa einer Minute der Dosierung eintritt und die Dauer der Wirkung etwa 5 bis 10 Minuten nach der Verabreichung beträgt. Niedrigere konsistente Dosen können Sedierung bereitstellen. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinen für Verabreichung an den Patienten durch parenterale Injektion vorgesehen, aber andere Formen der Verabreichung, wie beispielsweise über einen Katheter, stellen eine ähnliche Wirkung bereit. Im allgemeinen wird Verabreichung in eine relativ große Vene bevorzugt, um jeden Schmerz zu minimieren.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in einer beliebigen geeigneten Form bereitgestellt werden und können in beliebigen geeigneten Behältern, die geeignet sind, die Sterilität aufrechtzuerhalten, bereitgestellt werden. Wenn notwendig können die Behälter unmittelbar vor dem Gebrauch autoklaviert werden, obwohl dies nicht bevorzugt wird und im allgemeinen nicht bequem ist.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können auch als Konzentrate bereitgestellt werden, obwohl hohe Konzentrationen von grenzflächenaktiven Mitteln im allgemeinen nicht bevorzugt werden und im Fall bestimmter Poloxamere zum Gelieren führen können, was unerwünscht ist. Demgemäß wird es im allgemeinen bevorzugt, daß die Formulierungen der vorliegenden Erfindung in einer Form bereitgestellt werden, die zur direkten Injektion geeignet ist. In einer derartigen Kapazität kann eine Ampulle (zum Beispiel), die die Formulierung der Erfindung enthält, je nach Bedarf direkt in einer geeignet angepaßten Spritze verwendet werden, um die Formulierung zu verabreichen.
Allgemeiner gesagt kann die Ampulle oder ein anderer Behälter durchstechbar sein oder einen entfernbaren Verschluß oder eine Kappe haben, derart, daß eine Spritze verwendet werden kann, um die Lösung zu extrahieren, oder die Lösung kann direkt in eine Spritze oder einen anderen Apparat zur Dosierung für den Patienten gießbar sein.
In den begleitenden Figuren:
zeigt 1 die Auswirkung sequentieller Verdünnung auf die wässerigen hydrodynamischen Größen der Micellen in einer anfänglich 10 %igen Gew./Vol. wässerigen P407 Lösung, die entweder kein oder 1,0% Gew./Vol. solubilisiertes Propofol enthält;
zeigt 2 den Einfluß des pH auf die hydrodynamischen Radien von P407-Micellen (10% Gew./Vol. in Wasser), die 1% solubilisiertes Propofol enthalten;
zeigt 3 den Einfluß von zugesetztem Elektrolyt (NaCl) auf die hydrodynamischen Radien von P407-Micellen (10% Gew./Vol. in Wasser), die 1% solubilisiertes Propofol enthalten; und
zeigt 4 die Auswirkung der Zugabe von Rinderserumalbumin mit globulärem Protein (BSA) auf die hydrodynamischen Radien einer Formulierung mit 10 % P407, 1% Propofol.
Die vorliegende Erfindung wird jetzt im Hinblick auf die folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nicht anderweitig festgestellt, alle Prozentsätze in Gewicht pro Volumen angegeben sind und das verwendete Wasser steriles, deionisiertes Wasser ist.
BEISPIEL 1: REFERENZBEISPIEL
HERSTELLUNG VON PROBEN
Poloxamervorratslösungen (500 ml):
10 %ige Gew./Vol. Poloxamerlösungen wurden hergestellt, indem 50 g Poloxamer, oder Poloxamergemisch, zu 350 ml destilliertem Wasser gegeben wurden. Dies wurde dann unter Verwendung eines Überkopfrührers bis zur vollständigen Auflösung gemischt. Diese Lösung wurde dann mit destilliertem Wasser auf 500 ml aufgefüllt.
Propofolformulierungen (20 ml):
1 %ige Gew./Gew. Propofolformulierungen wurden hergestellt, indem 0,2 g Propofol zu 20 ml einer Vorratslösung, wie sie vorstehend hergestellt wurde, hinzugegeben wurden. Die Lösungen wurden dann auf einen Walzenmischer gegeben, um sie zu mischen, bis alles Propofol solubilisiert worden war (bestimmt durch visuelle Beurteilung)), gewöhnlich über Nacht, oder für einen genügend langen Zeitraum, manchmal bis zu 72 Stunden. Soweit nicht anderweitig angegeben, war dies das Verfahren, das in allen anschließenden Beispielen zum Einmischen von Propofol angewendet wurde.
BEISPIEL 2: REFERENZBEISPIEL
SOLUBILISATION VON PROPOFOL IN WÄSSERIGEN POLOXAMERLÖSUNGEN
Propofolformulierungen wurden auch hergestellt, indem unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherung für ungefähr 5 Minuten gemischt wurde. Obwohl dies die Geschwindigkeit der Solubilisation von Propofol erhöhte, erforderte es größere Arbeitsvolumina und man mußte Zeit lassen, damit der Schaum, der sich während des Mischens gebildet hatte, vor der Verwendung zusammenfiel.
Poloxamer P407 wurde als Solubilisierungsmittel für Propofol in auf Wasser basierenden Formulierungen verwendet. Es wurde gefunden, daß optisch klare Lösungen, die 1 % Gew./Vol. Propofol in 10 % Gew./Vol. P407 enthielten, durch entweder einfaches Walzenmischen oder Mischen mit hoher Scherung hergestellt werden konnten. Die hydrodynamische Größe der Poloxamer-Micellen wurde unter Verwendung des Oros, Dynapro 801 Dynamic Light Scattering/Molecular Sizing Instrument festgestellt, und die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1 MISCHEN MIT HOHER SCHERUNG GEGENÜBER WALZENMISCHEN
Solubilisation von Propofol in wässerige Poloxamerlösung erfolgt spontan bei gelindem Rühren. Die Tatsache, daß stabile homogene Systeme unter Verwendung derartigen gelinden Rührens hergestellt werden können, weist darauf hin, daß die Einbringung von Propofol in das wässerige System eher durch einen Mechanismus der Solubilisation in Poloxamermicellen hinein als durch irgendeinen Emulgierungsmechanismus erfolgt. Micellare Solubilisation, wie beispielsweise die Einbringung von Propofol in P407-Micellen, resultiert in einem thermodynamisch stabilen System. Es ist für diese Art von System energetisch günstig, sich zu bilden, so ist nur gelindes Rühren erforderlich, um adäquaten Kontakt zwischen dem solubilisierenden Vehikel und der solubilisierten Spezies zu erleichtern. Im Gegensatz dazu können die meisten Emulsionen als kinetisch stabile Systeme klassifiziert werden. Bei derartigen Systemen muß ausreichend Energie angewandt werden, um eine bedeutende Aktivierungsenergie zu bewältigen, bevor sie sich bilden können; diese Energie wird gewöhnlich durch irgendeine Form von Mischen mit hoher Scherung aufgebracht. Ähnlich gibt es, sobald einmal gebildet, eine bedeutende Barriere der Aktivierungsenergie zu einem Demulgierungsprozeß, obwohl diese Systeme aufgebrochen werden können, gibt man ausreichend Zeit oder die Zufuhr von genügender Energie, z.B. Zentrifugation. Wenn auch kinetisch stabile Systeme für eine lange Zeit stabil bleiben können, haben thermodynamisch stabile Systeme, wie beispielsweise diejenigen der vorliegenden Erfindung, technisch unbegrenzte Langzeitstabilität.
BEISPIEL 3: REFERENZBEISPIEL
MAXIMALE PROPOFOLKONZENTRATIONEN IN POLOXAMERLÖSUNGEN
Um die maximale Zusatzkonzentration (MAC) von Propofol in grenzflächenaktiven Systemen zu bestimmen, wurde die passende Menge von Propofol zu 30 ml der Vorratslösung gegeben und wie in Beispiel 1 beschrieben gemischt, bis Propofol solubilisiert war, oder bis es augenscheinlich war, daß diese Menge von Propofol nicht solubilisiert werden konnte. Zehn-ml-Aliquots wurden von Proben genommen, in denen Propofol vollständig solubilisiert worden war, um die Teilchengröße zu analysieren. Die Konzentration von Propofol in der verbliebenen Lösung wurde durch Hinzufügen der passenden Menge von Propofol und Mischen wie vorstehend erhöht. Dieses Verfahren wurde für jede Lösung von Poloxamer/grenzflächenaktivem Mittel wiederholt, bis die maximale Zusatzkonzentration (MAC) von Propofol bestimmt war.
Die nachstehende Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für die Bestimmung der maximalen Zusatzkonzentration (MAC) für Propofol in den untersuchten Poloxamerlösungen. TABELLE 2 MAC FÜR PROPOFOL IN EINER ANZAHL VON POLOXAMERLÖSUNGEN MIT 10% GEW./VOL. BEI 25°C

*MAC: Die kleinste Zahl stellt die größte Menge von Propofol dar, die als vollständig solubilisiert, d.h. optisch klar, betrachtet wird; die größere Zahl stellt die niedrigste Konzentration von Propofol dar, die als nicht vollständig solubilisiert betrachtet wird.

Es scheint keine offensichtliche Korrelation zwischen Poloxamerstruktur, hinsichtlich %PO und PPO-Blocklänge, und MAC zu geben. Untersuchungen von Lösungen mit 5 % Gew./Vol. Poloxamer haben gezeigt, daß P124 und P188 erst bei 40°C bzw. 57°C Micellen bilden und so bei Raumtemperatur in wässeriger Lösung nicht als Micellen vorhanden sind. Die vorstehenden Ergebnisse zeigen jedoch, daß die Anwesenheit von Propofol in P188-Systemen Micellbildung bei Raumtemperatur induziert. Ähnlich scheint, wo gezeigt wurde, daß P237 mit 5% Gew./Vol. bei ungefähr 34°C Micellen bildet, das Vorhandensein von Propofol Micellbildung bei Raumtemperatur zu induzieren, wobei es daher befähigt wird, große Mengen von Propofol zu solubilisieren.
Tabelle 2a zeigt die Ergebnisse einer gesonderten Gruppe von Experimenten (MAC von Propofol in 10 %igen Gew./Gew. wässerigen Lösungen von verschiedenen Poloxameren mit einfachem Walzenmischen bei Raumtemperatur).
TABELLE 2A
Die in diesem Beispiel, und allgemein hier, für die „P"-Poloxamere verwendete Nomenklatur ist derart, daß die ersten beiden Ziffern, wenn mit 100 multipliziert, das mittlere Molekulargewicht des PPO-Blocks darstellen, während die letzte Ziffer, wenn mit 10 multipliziert, den Ethylenoxidgehalt (% Gew./Gew.) des Poloxamers darstellt. So ist für P407 das mittlere Molekulargewicht des PPO-Blocks 4000 Dalton mit einem Ethylenoxidgehalt von 70% Gew./Gew.
Es kann gesehen werden, daß mit einem PPO von weniger als 2000 D, oder einem EO von weniger als 40%, dann eine 10 %ige Gew./Gew. wässerige Lösung des Poloxamers im wesentlichen unfähig wird, eine Lösung von 1% Propanol zu unterstützen.
BEISPIEL 4: REFERENZBEISPIEL
LÖSLICHKEIT VON PROPOFOL IN WASSER
Analysen wurden unter Verwendung des UV/Vis-Spektrophotometers Perkin Elmer Lambda 5 durchgeführt.
Zwei Gruppen von Standards wurden hergestellt durch serielle Verdünnung von:

1. Lösung von 10% Poloxamer P407/1% Propofol in Wasser.
2. Lösung von 1% Propofol in Ethanol (EtOH).

Verdünnungen wurden mit Wasser bzw. EtOH durchgeführt. Die Standards wurden einhundertfach weiter verdünnt, bevor die Messung ihrer UV-Absorptionsspektren aufgezeichnet wurde.
Die Wellenlänge der maximalen Absorption (λ_max) für Propofol liegt bei ungefähr 272 nm und war für eine 1 %ige Lösung in Ethanol, eine 1 %ige Lösung in 10% P407 in Wasser oder eine gesättigte wässerige Lösung unverändert. Graphische Darstellungen für sowohl die Ethanol- als auch die Poloxamerlösung sind bis zu Propofolkonzentrationen von 0,02% Gew./Vol. linear. Indem diese verwendet wurden, war es möglich, die Konzentration von Propofol in einer gesättigten wässerigen Lösung als ungefähr 1 × 10^–3 M abzuschätzen.
BEISPIEL 5 AUSWIRKUNG VON PROPOFOL AUF DAS VERHALTEN DER BILDUNG VON MICELLEN/AUFHEBUNG DER BILDUNG VON MICELLEN VON POLOXAMEREN
Die begleitende 1 zeigt die Auswirkung sequentieller Verdünnung auf die wässerigen hydrodynamischen Größen der Micellen in einer wässerigen Lösung mit anfänglich 10% Gew./Vol. P407, die entweder kein oder 1,0% Gew./Vol. solubilisiertes Propofol enthielt. Die Ergebnisse zeigen an, daß Micellen in dem Propofolsystem mit Konzentrationen vorhanden sind, unterhalb derer P407 gewöhnlich nur als Unimere existieren würde. Das Vorhandensein von Micellen wurde durch visuelle Bewertung der Proben begründet. Jedes in diesen Systemen vorhandene Propofol blieb solubilisiert, da keines auf der Oberfläche der Proben beobachtet wurde, was erwartet werden würde, wenn micellare Desaggregation erfolgt wäre. Dies läßt darauf schließen, daß Propofol als bevorzugtes Lösungsmittel für die PPO-Segmente wirkt, wodurch micellarer Desaggregation vorgebeugt wird. Es ist wahrscheinlich, daß eine Affinität zwischen PPO und Propofol die Aufhebung der Bildung von Micellen thermodynamisch weniger günstig macht. Wie vorstehend vermerkt induziert das Vorhandensein von Propofol in P237- und P188-Systemen die Bildung von Micellen bei Raumtemperatur, während einfache 5,0 %ige Gew./Vol. wässerige Lösungen von P237 und P188 erst bei 34°C bzw. 57°C Micellen bilden.
BEISPIEL 6: REFERENZBEISPIEL
STABILITÄT DER FORMULIERUNG

a) Die Einflüsse von pH und zugesetztem Elektrolyt (NaCl) auf die hydrodynamischen Radien von P407-Micellen (10% Gew./Vol. in Wasser), die 1% solubilisiertes Propofol enthalten, wird in den 2 bzw. 3 gezeigt.

Es kann gesehen werden, daß der hydrodynamische Radius der Micellen in dem System nicht durch das Vorhandensein von Salz oder durch Änderungen in dem pH der Formulierung beeinflußt wird, da die hydrodynamischen Radien (13-15 nm) noch innerhalb des normalen Größenbereichs der Micellen in dem System, ca. 14 nm, liegen. Die wichtige Unabhängigkeit der Micellgröße von pH und Ionenstärke kann als Wiederspiegelung der nichtionischen Natur von sowohl Poloxamer- als auch Propofolmolekülen genommen werden.

b) Um eine vorläufige Bewertung der physikalischen Stabilität von Poloxamerformulierungen der vorliegenden Erfindung bei intravenöser Injektion bereitzustellen, wurde die Auswirkung der Zugabe von Rinderserumalbumin mit globulärem Protein (BSA) auf die hydrodynamischen Radien einer Formulierung mit 10% P407, 1% Propofol untersucht. Die Ergebnisse sind in 4 angegeben.

4 zeigt an, daß die hydrodynamischen Radien der Propofol enthaltenden Micellen im wesentlichen unabhängig von der Zugabe von BSA waren, was darauf schließen läßt, daß es keine starke Wechselwirkung zwischen dem Protein und den Poloxamermicellen gibt.
BEISPIEL 7
GEMISCHTE POLOXAMERSYSTEME
Die MAC-Werte von Propofol in verschiedenen gemischten Poloxamersystemen bei einer Gesamtpoloxamerkonzentration von 10% Gew./Gew. sind nachstehend in Tabelle 3 angegeben. Alle Werte sind % Gew./Gew.
TABELLE 3
Synergie wird festgestellt, wenn die experimentell bestimmte MAC für die gemischten Systeme größer ist als der Wert, der aus der anteilmäßigen Addition der Solubilisationsfähigkeit von jeder der Poloxamerkomponenten individuell berechnet wird. Diese anteiligen Werte sind zum Vergleich in die Tabelle eingeschlossen.
Beispielberechnung: P407/P188-Gemische
MAC 10% P407 = 1,7%
MAC 10% P188 = 0,8%
Anteilige MAC für 7% P407/3% P188 = (0,7 × 1,7) + (0,3 × 0,8)
= 1,19 + 0,24
= 1,4 %
Ähnlich für 3% P407/7% P188, anteilige MAC = 1,1%
Dementsprechend wird in der vorstehenden Tabelle 3 Synergie durch die Gemische: P407/P188; P407/P237; P338/P188 und P188/P108 demonstriert. Die Unähnlichkeit in den PPO-Blocklängen der Gemische ist bemerkenswert.
Die Gemische P234/P237; P188/P184; P401/P407; und P401/P108 zeigten kein Anzeichen von Synergie. Die ähnlichen PPO-Blocklängen der Gemische sind bemerkenswert, außer für P404/P108. In diesem Fall ist P401 bei Raumtemperatur in Wasser im wesentlichen unlöslich und diesem scheint durch P108 nicht entgegengewirkt zu werden.
IN-VIVO-TESTBEISPIEL
Eine Untersuchung wurde durchgeführt, um die anästhetischen Auswirkungen einer Propofolformulierung der Erfindung mit der kommerziell erhältlichen Diprivanemulsion zu vergleichen, indem die Schlafzeit nach intravenöser Verabreichung an männliche Wistar-Ratten bewertet wurde. Beide Formulierungen enthielten 1% Propofol. Die Testformulierung war eine wässerige Zubereitung einer 10% Poloxamer (8% P407/2% P188) und 1% Propofol enthaltenden 0,9 %igen Kochsalzlösung, die nach dem Mischen zur Sterilisation durch ein 0,2-μm-Filter gegeben wurde. Frische 20-ml-Fläschchen wurden für den Vergleich verwendet.
Die Testformulierung und die Diprivanemulsion wurden durch eine einzige intravenöse Injektion in Dosen von 10, 15 und 20 mg/kg mit einer Rate von 1 ml/kg/10 Sekunden verabreicht. Der Beginn des Schlafens und die Dauer der Schlafzeit jeder Ratte wurden aufgezeichnet. Eine Minute nach dem Abschluß der Dosierung wurde die Atmungsgeschwindigkeit über einen 20-Sekunden-Zeitraum gemessen. Die Intervalle zwischen Aufrichten und Laufen und Aufrichten und Koordination (normale Gangart) wurden ebenfalls aufgezeichnet.
EXPERIMENTELLES
Die Testformulierung und die Diprivanemulsion wurden intravenös über eine Schwanzvene mit einer Rate von 1 ml/kg/10 Sekunden verabreicht.
Die für die Untersuchung angewendeten Behandlungsgruppen waren wie folgt:
Sofort nach der intravenösen Verabreichung wurden die Ratten in eine Umgebung mit konstanter Temperatur (ungefähr 32°C) gesetzt. Die Zeit des Schlafbeginns (Verlust des Aufrichtreflexes) und die Dauer der Schlafzeit (wie sie durch die Zeit angezeigt wird, die für das Wiedererscheinen des Aufrichtreflexes gebraucht wird) wurden aufgezeichnet. Eine Minute nach dem Verlust des Aufrichtreflexes wurde die Atmungsgeschwindigkeit über einen 20-Sekunden-Zeitraum aufgezeichnet. Die Intervalle zwischen Aufrichten und Laufen und zwischen Aufrichten und Koordination (normale Gangart) wurden ebenfalls aufgezeichnet.
Die Schlafzeiten, Atmungsgeschwindigkeiten und Erholungszeiten für die mit der Testformulierung dosierten Tiere wurden unter Verwendung des Student-t-Tests mit denjenigen des gleichen Dosisniveaus von Diprivan verglichen.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 angegeben. TABELLE 4 AUSWIRKUNGEN DER INTRAVENÖSEN VERABREICHUNG EINER TESTFORMULIERUNG AUF DIE SCHLAFZEIT

sd Standardabweichung

sd Standardabweichung

UNTERSUCHUNG
Die Schlafzeiten, Atmungsgeschwindigkeiten und Erholungszeiten (Zeit bis zum Laufen und zur Koordination) von Tieren, die mit der Testformulierung mit intravenösen Dosen von 10, 15 und 20 mg/kg behandelt wurden, waren sehr ähnlich mit denjenigen von Tieren, die mit Diprivan mit den gleichen Dosen behandelt wurden. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Formulierungen von Propofol bei einem der gemessenen Parameter.
Demgemäß wurde demonstriert, daß Propofolformulierungen der Erfindung, die leicht und preiswert herzustellen sind und die einfach sterilisierbar und stabil sind, direkt mit denjenigen von Diprivan vergleichbare pharmakologische Eigenschaften haben.

Claims

Wässerige Zubereitung von Propofol, in der das Propofol in einem synergistischen Gemisch von Poloxameren solubilisiert ist, wobei die Poloxamere in einem Verhältnis zueinander von 1:1 bis 8:2 Gew./Gew. sind, mit der Maßgabe, daß, wenn die Poloxamere P407 und P188 sind, dann relativ zu 1 g Propofol diese nicht in Mengen von 2 g bzw. 3 g vorhanden sind.
Zubereitung nach Anspruch 1, umfassend nur zwei Poloxamere.
Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das synergistische Gemisch ist: P407 mit P338, P234, P237, P188 oder P108; P338 mit P234, P237, P188 oder P108; P234 mit P188 oder P108; oder P237 mit P188 oder P108.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Gesamtpoloxamerkonzentration über 0,5% und unter 20% Gew./Gew. beträgt.
Zubereitung nach Anspruch 4, wobei die Poloxamergesamtkonzentration zwischen 6 und 14% Gew./Vol. beträgt.
Zubereitung nach Anspruch 5, wobei die Poloxamergesamtkonzentration zwischen 8 und 12% Gew./Vol. beträgt.
Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Poloxamergesamtkonzentration etwa 10% Gew./Gew. beträgt.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die zwei Poloxamere in einem Verhältnis zueinander von 1:1 bis 7:3 Gew./Gew. vorhanden sind.
Zubereitung nach Anspruch 8, wobei die Poloxamere P407 zu P188 in einem Verhältnis zueinander von jeweils etwa 7:3, auf das Gewicht bezogen, sind.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, umfassend mindestens 1 % Gew./Gew. Propofol.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, welche nicht bei unendlicher Verdünnung die Bildung von Micellen aufhebt.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, welche isotonisch mit Blut ist.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, bestehend aus Propofol, Poloxameren und Wasser.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bestehend aus Propofol, Poloxameren und Kochsalzlösung.
Zubereitung wie in einem vorhergehenden Anspruch definiert, weiterhin umfassend mindestens einen Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sterilisierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln und Bakteriostatika.