DE60118348T2 - Verwendung von phenylethylaminderivaten zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von ausgewählten Phenylethylaminderivaten zur antimikrobiellen Behandlung von Oberflächen, als antimikrobielle Wirkstoffe gegen grampositive und gramnegative Bakterien, Hefen und Pilze und auch zur Konservierung von Kosmetika, Haushaltsprodukten, Textilien und Kunststoffen und zur Verwendung in Desinfektionsmitteln sowie die Herstellung dieser Verbindungen.
  • EP-A-388 320 beschreibt Aminderivate mit antibakterieller Wirkung.
  • US 4 963 562 beschreibt Stickstoff enthaltende Heterocyclen mit antifungaler und Antiprotozon-Wirkung.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Phenylethylaminderivate entsprechen Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder Nitro, darstellen.
  • Gemäß der Erfindung wird besonderer Vorzug der Verwendung von Verbindungen der Formel (2) gegeben, worin
    R2 und R3 C1-C5-Alkyl oder C9-C12-Cycloalkyl darstellen.
  • Gemäß der Erfindung wird Vorzug auch der Verwendung von Verbindungen der Formel (2) gegeben, worin R2 und R3 C2-C6-Alkenyl darstellen.
  • Gemäß der Erfindung wird Vorzug auch der Verwendung von Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    gegeben, worin
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C4-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder Nitro, darstellen.
  • Besonderer Vorzug wird Verbindungen der Formel (3) gegeben, worin
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl oder C4-C12-Cycloalkyl darstellen und auch Verbindungen der Formel (3), worin
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander C2-C6-Alkenyl darstellen.
  • C1-C20-Alkyl bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl oder tert-Amyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl oder Eicosyl.
  • C3-C12-Cycloalkyl bedeutet z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclodocecyl oder insbesondere Cyclohexyl.
  • Alkenyl schließt im Umfang der angegebenen Bedeutungen u.a. Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl, n-Penta-2,4-dienyl, 3-Methyl-but-2-enyl, n-Oct-2-enyl, n-Dodec-2-enyl, Isododecenyl, n-Dodec-2-enyl und n-Octadec-4-enyl ein.
  • C1-C5-Alkoxy bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Rest, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentyloxy.
  • In der nachstehenden Tabelle 1 sind weitere, erfindungsgemäß eingesetzte Phenylethylaminderivate beispielhaft aufgeführt:
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    Figure 00060001
  • Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Phenylethylaminderivate erfolgt vorzugsweise in einer Festphasensynthese unter Verwendung eines Tritylharzes nach folgendem Schema:
    Figure 00070001
    • TBAF
    = Tetrabutylammoniumfluorid
    DIPEA
    = Ethyldiisopropylamin
    BEMP
    = 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorin
    worin
    wenn n 0 ist, dann R Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt,
    und
    wenn n 1 ist, dann R Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C9-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C9-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt,
    X F, Cl, Br, I oder Hydroxy darstellt.
  • Für dieses Verfahren werden 2-(Mono-, Di- oder Trihydroxyphenyl)ethylamine, wie Dopamin oder Hydroxydopaminhydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, DMF, THF, DMA (N,N-Dimethylacetamid) oder Toluol gelöst und mit einer Hilfsbase, wie z.B. DIPEA (Ethyldiisopropylamin) oder Triethylamin versetzt. Zu dem Gemisch werden pro OH-Gruppe 1-2 Äquivalente eines Trialkylchlorsilans, wie z.B. TMSCl (Trimethylsilylchlorid), TIPS-Cl (Triisopropylchlorsilan) oder TBDMS-Cl (tert-Butyldimethylchlorsilan) getropft. Nach 1-2 h Rühren bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C, vorzugsweise bei 25°C, wird Tritylchlorid-Polystyrol-Harz (TCP) oder 2-Chlortritylchlorid-Polystyrol-Harz hinzugefügt.
  • Die erhaltene Suspension wird 5 bis 20 h bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C geschüttelt. Durch Zugabe von Methanol wird nicht umgesetztes Harz abreagiert. Das Harz wird danach intensiv mit verschiedenen Lösungsmitteln (z.B. DMF, Methanol, Dichlormethan, THF oder Diethylether) gewaschen.
  • Zur Abspaltung der Trialkylsilyl-Gruppen wird anschließend das Harz mit 2 Äquivalenten TBAF (Tetrabutylammoniumfluorid) in THF 1 bis 5 h umgesetzt. Das Harz wird abgesaugt und wie vorstehend beschrieben gewaschen.
  • Zur Alkylierung der polymer-gebundenen Hydroxyphenylethylamine stehen drei verschiedene Verfahren zur Verfügung.
    • 1. Verfahren: das beladene Harz wird mit 10-30 Äquivalenten DIPEA und 10-20 Äquivalenten eines entsprechenden Alkylhalogenids 16 h in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. DMF oder Dichlormethan bei einer Temperatur von 0 bis 50°C geschüt telt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird dieser Reaktionsschritt wiederholt.
    • 2. Verfahren: das beladene Harz wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. DMF oder Dichlormethan, gequollen und mit 10-20 Äquivalenten BEMP (2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin) und mit 10-20 Äquivalenten Alkylhalogenid versetzt. Das Gemisch wird 10-24 h bei einer Temperatur von 25-60°C geschüttelt.
    • 3. Verfahren: durch eine Mitsunobu-Reaktion können die polymer-gebundenen Hydroxygruppen ebenfalls alkyliert werden. Dazu wird das Harz in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. DMF, Dichlormethan oder THF, gequollen und mit 2-10 Äquivalenten Triphenylphosphin versetzt. Anschließend werden 2-10 Äquivalente DEAD, DIAD oder Azidodicarbonsäuredipeperidid hinzugefügt. Schließlich wird mit 2-12 Äquivalenten Alkohol versetzt und 24 h bei 0-50°C geschüttelt. Das Harz wird wie vorstehend beschrieben gewaschen und getrocknet.
  • Zur Isolierung der Endprodukte vom Harz wird eine Säure wie z.B. Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder ein Gemisch von Essigsäure/Methanol/Dichlormethan dem Harz hinzugefügt und 1-6 h bei 25°C geschüttelt. Danach wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende ölige Rest wird aus tert-Butylalkohol/Wasser 4:1 lyophilisiert.
  • Als eine Alternative zur Festphasensynthese können einige Phenylethylaminderivate, die der Formel
    Figure 00090001
    entsprechen, in Flüssigphasensynthese hergestellt werden, durch Alkylierung eines Di- oder Tri-hydroxybenzoesäurealkylesters (Schritt 1), Hydrierung mit LiAlH4, zur Bildung des alkylierten Benzylalkohols (Schritt 2), Reaktion mit Thionylchlorid, zur Bildung der entsprechenden Alkylhalogenidverbindung (Schritt 3), Reaktion mit KCN, zur Bildung der entsprechenden Nitrilverbindung (Schritt 4) und anschließende Reduktion mit LiAlH4, zur Bildung der Aminoverbindung der Formel (103) (Schritt 5) gemäß dem nachstehenden Schema:
    Figure 00100001
    worin
    wenn n 0 ist, dann R Phenyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C7-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C9-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt, und,
    wenn n 1 ist, dann R Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Akyl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C7-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt,
    Hal ein Halogenatom darstellt.
  • Die Erfindung betrifft auch das Verfahren.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäß eingesetzten Phenylethylamine durch Alkylierung des deprotonierten Phenols oder Mono- oder Dihydroxyphenols, anschließende Umsetzung mit Phosphoroxychlorid sowie einem N,N-dialkylierten Amid und Isolierung des Benzaldehyds nach Hydrolyse (Reaktionsschritt (1a)), oder durch Umsetzung des Phenols oder Mono- oder Dihydroxyphenols mit Phosphoroxychlorid sowie einem N,N-dial-kylierten Amid, Alkylierung (Reaktionsschritt (1b)), Erwärmung des Aldehyds mit einem Gemisch aus Ammoniumacetat und einem Nitroalkan in einem geeigneten Lösungsmittel und katalytische Hydrierung des Nitrostyrols zum Phenylethylamin (Reaktionsschritt (2)) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure 00110001
    X = Cl, Br, I m = 0-2
  • In dem Reaktionsschema 1 worin
    wenn n 0 ist, dann R1 Phenyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C7-cycloalkylester, Cyano, Trifluorme thyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt,
    und
    R2 Wasserstoff darstellt;
    wenn n 1 ist, dann R1 Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt, und
    R2 Wasserstoff darstellt;
    X Cl, Br oder I darstellt.
  • Für die Reaktion gemäß Reaktionsschritt (1a) werden Phenol oder ein Mono- oder Dihydroxyphenol in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DMF, Toluol, Xylol, Dioxan, usw., gelöst und mit einer geeigneten Menge einer Base, beispielsweise NaOH, Na2CO3, NaOMe, NaOEt, NaOtert-Bu, DIPEA, Triethylamin usw., deprotoniert. Das geeignete Chlorid, Bromid oder Jodid (R1-X) wird dann tropfenweise, unter Erhitzen auf 40 bis 120°C, zugegeben. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird Vilsmeier-Formylierung mit bekannten Verfahren ausgeführt. Für den Zweck wird der Phenylether in DMF oder Toluol oder Xylol usw. (oder einem Gemisch von Lösungsmitteln) gelöst und mit Phosphoroxychlorid und einem N,N-dialkylierten Amid, beispielsweise DMF oder Dimethylformanilid, umgesetzt. Nach Rühren für einige Stunden bei einer Temperatur von –10°C bis 60°C wird Hydrolyse ausgeführt und der Benzaldehyd wird isoliert.
  • In Abhängigkeit von dem Phenol kann die Reaktionsfolge auch in umgekehrter Reihenfolge stattfinden (Reaktionsschritt (1b)).
  • Die Herstellung der Phenylethylamine (Reaktionsschritt (2)) wird gemäß der so genannten Henry-Reaktion ausgeführt. Für den Zweck wird der in Reaktionsschritt (1a) oder (1b) hergestellte Aldehyd einige Stunden auf 30°C bis 100°C mit einem Gemisch von Ammoniumacetat und einem Nitroalkan in einem geeigneten Lösungsmittel erhitzt. Das gebildete gelbe Nitrostyrol wird dann katalytisch hydriert. Für den Zweck wird das Nitrostyrol in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Methanol, THF, Dioxan oder einem Lösungsmittelgemisch, gelöst und einige Stunden in einem Hydrierautoklaven unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 10 bar, unter Anwendung eines Katalysators und bei –15 bis 50°C, mit dem Zusatz einer geeigneten Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, reduziert. Das Phenylethylamin wird in Hydrochlorid- oder Hydrosulfatform isoliert.
  • Alternativ kann das Nitrostyrol mit LiAlH4 in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, tert-Butylmethylether oder THF, bei einer Temperatur von –45 bis 65°C, unter Bildung des entsprechenden Phenylethylamins, reduziert werden. Die Hydrochloride werden durch Auflösung der Phenylethylamine in einem inerten Lösungsmittel und Reaktion mit trockenem Chlorwasserstoff erhalten.
  • Insbesondere können Verbindungen (100)-(102) gemäß dem Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Phenylethylaminderivate zeigen ausgeprägte antimikrobielle Wirkung, insbesondere gegen pathogene grampositive und gramnegative Bakterien, und gegen Bakterien der Hautflora, also auch gegen Hefen und Schimmelpilze. Sie sind folglich besonders zur Desinfektion, Desodorierung und zur allgemeinen und antimikrobiellen Behandlung der Haut und Schleimhaut und von Hautanhangsgebilden (Haar), ganz besonders für die Desinfektion von Händen und Wunden, geeignet.
  • Sie sind folglich als antimikrobielle Wirkbestandteile und Konservierungsmittel in Körperpflegezubereitungen, wie Shampoos, Badezusätzen, Haarpflegezubereitungen, flüssigen und festen Seifen (auf der Basis von synthetischen Tensiden und Salzen von gesättigten und/oder ungesättigten Fettsäuren), Lotionen und Cremes, Deodorantien, anderen wässrigen oder alkoholischen Lösungen, beispielsweise Reinigungslösungen für die Haut, feuchten Reinigungstüchern, Ölen oder Pulvern, geeignet.
  • Die Erfindung betrifft folglich auch eine Körperpflegezubereitung, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (1) und kosmetisch tolerierbare Träger oder Hilfsstoffe.
  • Die erfindungsgemäße Körperpflegezubereitung enthält 0,01 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, einer Verbindung der Formel (1) und kosmetisch tolerierbare Hilfsstoffe.
  • In Abhängigkeit von der Form der Körperpflegezubereitung, umfasst sie zusätzlich zu dem Phenylethylaminderivat der Formel (1) noch weitere Bestandteile, wie Maskierungsmittel, Färbemittel, Parfümöle, verdickende oder verfestigende (Konsistenzregler) Mittel, Erweichungsmittel, UV-Absorptionsmittel, Hautschutzmittel, Antioxidantien, die mechanischen Eigenschaften verbessernde Additive, wie Dicarbonsäuren und/oder Aluminium-, Zink-, Calcium- oder Magnesiumsalze von C14-C22-Fettsäuren, weitere antimikrobielle Mittel und gegebenenfalls Konservierungsmittel.
  • Typische antimikrobielle Mittel für Kombinations-Phenylethylamino-Derivate sind:
    • – Formaldehyd und Paraformaldehyd;
    • – Hydroxybiphenyle und deren Salze, wie ortho-Phenylphenol;
    • – Zinkpyrithion;
    • – Chlorbutanol;
    • – Hydroxybenzoesäuren und deren Salze und Ester, wie Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Butylparaben;
    • – Dibromhexamidin und dessen Salze, einschließlich Isethionat (4,4'-Hexamethylendioxy-bis(3-brom-benzamidin) und 4,4'-Hexamethylendioxy-bis(3-brom-benzamidinium-2-hydroxyethansulfonat);
    • – Quecksilber-(aceto-O)phenyl (d.h. Phenylquecksilberacetat) und Mercurat (2–), (Orthoborat(3–)-O)phenyl, Dihydrogen (d.h. Phenylquecksilberborat);
    • – 1,3-Bis(2-ethylhexyl)-hexahydro-5-methyl-5-pyrimidin (Hexetidin);
    • – 5-brom-5-nitro-1,3-dioxan;
    • – 2-brom-2-nitro-1,3-propandiol;
    • – 2,4-Dichlorbenzylalkohol;
    • – 3,4,4'-Trichlorcarbanilid (Trichlorcarban);
    • – p-Chlor-m-cresol;
    • – 2,4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenylether (Triclosan);
    • – 4,4'-Dichlor 2-hydroxydiphenylether;
    • – 4-Chlor-3,5-dimethylphenol (Chloroxylenol);
    • – Imidazolidinylharnstoff;
    • – Poly-(hexamethylenbiguanid)hydrochlorid;
    • – 2-Phenoxyethanol (Phenoxyethanol);
    • – Hexamethylentetramin (Methenamin);
    • – 1-(3-Chlorallyl)-3,5,7-triaza-1-azonia-adamantanchlorid (Quaternium 15);
    • – 1-(4-Chlorphenyoxy)-1-(1-imidazolyl)3,3-dimethyl-2-butanon (Climbazol);
    • – 1,3-Bis(hydroxymethyl)-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion (DMDM-Hydantoin);
    • – Benzylalkohol;
    • – 1,2-Dibrom-2,4-dicyanobutan;
    • – 2,2'-Methylen-bis(6-brom-4-chlorphenol) (Bromchlorophen);
    • – Methylchlorisothiazolon, Methylisothiazolon, Octyl-i-sothiazolon, Benzylisothiazolon;
    • – 2-Benzyl-4-chlorphenol (Chlorophenon);
    • – Chloracetamid;
    • – Chlorhexidin, Chlorhexidinacetat, Chlorhexidingluconat, Chlorhexidinhydrochlorid;
    • – 1-Phenoxy-propan-2-ol (Phenoxyisopropanol);
    • – 4,4-Dimethyl-1,3-oxazolidin (Dimethyloxazolidin);
    • – Diazolidinylharnstoff;
    • – 4,4'-Hexamethylendioxybisbenzamidin und 4,4'-Hexamethylendioxybis-(benzamidinium-2-hydroxyethansulfonat);
    • – Glutaraldehyd (1,5-Pentandial);
    • – 7-Ethylbicyclooxazolidin;
    • – 3-(4-Chlorphenoxy)-1,2-propandiol (Chlorophenesin);
    • – Phenylmethoxymethanol und ((Phenylmethoxy)methoxy)-methanol (Benzylhemiformal)
    • – N-Alkyl(C12-C22)trimethylammoniumbromid und -chlorid (Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid);
    • – Benzyl-dimethyl-(4-(2-(4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenoxy)-ethoxy)-ethyl)-ammoniumchlorid (Benzethoniumchlorid);
    • – Alkyl-(C8-C18)-dimethyl-benzylammoniumchlorid, -bromid und -saccharinat;
    • – (Benzalkoniumchlorid, Benzalkoniumbromid, Benzalkoniumsaccharinat);
    • – Benzoesäure und deren Salze und Ester;
    • – Propionsäure und deren Salze;
    • – Salicylsäure und deren Salze;
    • – Sorbinsäure und deren Salze;
    • – Natriumjodat;
    • – anorganische Sulfite und Bisulfite, wie Natriumsulfit;
    • – Dehydroessigsäure;
    • – Ameisensäure;
    • – Mercurat-(1-ethyl)2-mercaptobenzoat-(2-)-O,S-hydrogen (Thiomersal oder Thiomerosal);
    • – 10-Undecylensäure und deren Salze;
    • – Octopirox (Piroctonolamin);
    • – Natriumhydroxymethylaminoacetat (Natriumhydroxymethylglycinat);
    • – 3-Jod-2-propinylbutylcarbamat.
  • Die erfindungsgemäße Körperpflegezubereitung kann in Form einer Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion, einer alkoholischen oder Alkohol enthaltenden Formulierung, einer vesikulären Dispersion eines ionischen oder nichtionischen amphiphilen Lipids, eines Gels, eines festen Stifts oder einer Aerosolformulierung vorliegen.
  • Als eine Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion enthält der kosmetisch verträgliche Hilfsstoff vorzugsweise 5 bis 50 % einer Ölphase, 5 bis 20 % eines Emulgators und 30 bis 90 Wasser. Die Ölphase kann ein beliebiges Öl umfassen, das für kosmetische Formulierungen geeignet ist, beispielsweise ein oder mehrere Kohlenwasserstofföle, ein Wachs, ein natürliches Öl, ein Silikonöl, einen Fettsäureester oder einen Fettalkohol. Bevorzugte Mono- oder Polyole sind Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Hexylenglycol, Glycerin und Sorbit.
  • Typische Tensidformulierungen zum Reinigen und Desinfizieren von Haut, Haar, Schleimhautmembranen und unbelebten Oberflächen (einschließlich Textilpflege) können die nachstehenden Bestendteile enthalten:
    • – anionische, nichtionische, amphotere oder kationische Tenside;
    • – anionische Tenside können Sulfate, wie Fettalkoholsulfate, beispielsweise sulfierter Laurylalkohol, Fettalkoholethersulfate, wie die sauren Ester oder deren Salze eines Polymers mit 2 bis 30 Mol Ethylenoxid pro Mol eines C8-C22-Fettalkohols, Alkalimetalle und/oder Ammoniumsalze und/oder Aminsalze von C8-C20-Fettsäuren, Alkylamidsulfate, Alkylaminsulfate (wie Monoethanolaminlaurylsulfat), Alkylamidethersulfate, Alkylarylpolyethersulfate, Monoglyceridsulfate, Alkansulfonat, wie jene, die Alkylketten mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen enthalten (beispielsweise Dodecylsulfonat), Alkylamidsulfonate, Alkylarylsulfonate, α-Olefinsulfonate, Sulfosuccinatderivate (beispielsweise Alkylsulfosuccinat, Alkylethersulfosuccinat oder Alkylsulfosuccinamidderivate);
    • – N-[Alkylamidoalkyl]aminosäuren der Formel
      Figure 00180001
      worin X ein Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -COO–M+ darstellt, Y ein Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt, Z -(CH2)m1-1 darstellt, m1 1 bis 5 ist, n1 eine Zahl von 6 bis 18 ist und M ein Alkalimetall- oder Aminkation darstellt;
    • – Alkyl- und Alkylarylethercarboxylate der Formel CH3-X-Y-A, wobei X eine Kette mit der allgemeinen Formel -(CH2)5-19-O-,
      Figure 00180002
      oder
      Figure 00180003
      darstellt, R ein Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt, Y -(CHCHO)1-50- darstellt, A (CH2)m2-1-COO–M+ oder
      Figure 00180004
      darstellt, m2 eine Zahl von 1 bis 6 ist und M ein Alkalimetall- oder Aminkation darstellt.
  • Darüber hinaus können anionischen Tenside Fettsäuremethyltaurid, Alkylisothionat, Fettsäurepolypeptid-Kondensationsprodukte und Fettalkoholphosphorsäureester sein. Die Alkylreste der vorstehend erwähnten Verbindungen haben eine C-Atomanzahl von typischerweise 8 bis 24.
  • Anionische Tenside werden gewöhnlich als in Wasser lösliche Salze, wie Alkalimetallsalze, Ammoniumsalze oder Aminsalze, verwendet. Beispiele für solche Salze sind Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Ammoniumsalze, Triethanolaminsalze, Ethanolaminsalze, Diethanolaminsalze und andere.
  • Insbesondere ist das Natriumsalz, Kaliumsalz und Ammonium-(NR1R2R3)-salz bevorzugt. R1, R2 und R3 können Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Hydroxyalkyl darstellen.
  • Von besonderem Interesse für die Formulierungen sind Monoethanolaminlaurylsulfat oder Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, wie Natriumlaurylsulfat und Natriumlaurylethersulfat.
  • Als amphotere Tenside können C8-C18-Betaine, C8-C18-Sulfobetaine, C8-C24-Alkylamido-C1-C4-alkylenbetaine, Imidazolincarboxylate, Alkylamphocarboxycarbonsäuren, Alkylamphocarbonsäure (beispielsweise Lauroamphoglycinat) und N-Alkyl-(β-aminopropionat oder -iminodipropionat verwendet werden.
  • Insbesondere das C10-C20-Alkylamido-C1-C4-alkylenbetain und Cocofettsäureamidpropylbetain.
  • Nichtionische Tenside können beispielsweise Derivate von Addukten von Propylenoxid/Ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 15000, Fettalkoholethoxylate (1-50 EO), Alkylphenolpolyglycolether (1–50 EO), Polyglucoside, ethoxylierte Kohlenwasserstoffe, Fettsäureglycol(teil)ester, wie Diethylenglycolmonostearat, Fettsäurealkanolamide und -dialkanolamide, Fettsäurealkanolamidethoxylate und Fettaminoxide, sein.
  • Darüber hinaus können die Salze von gesättigten und ungesättigten C8-C22-Fettsäuren, einzeln oder in Kombinationen mit anderen Substanzen dieser Gruppe oder Kombinationen mit anderen vorstehend erwähnten Tensiden, verwendet werden.
  • Beispiele für jene Fettsäuren sind Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Myristininsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidonsäure, Behensäure, Caproleinsäure, Dodecensäure, Tetradecensäure, Octadecensäure, Ölsäure, Eicosensäure, Erucasäure, sowie Kombinationen davon, wie Cocofettsäure. Die Säuren können in deren Salzform, beispielsweise als Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, oder Metallsalze, wie Zn- und/oder Aluminiumsalze oder andere, alkalisch reagierende, Stickstoff enthaltende organische Verbindungen, wie Amine oder ethoxylierte Amine, verwendet werden.
  • Diese Salze können auch in situ hergestellt werden.
  • Typische Produkttypen sind Gele (wässrige Gele und Oleogele), Emulsionen (W/O-Systeme, O/W-Systeme, Wasser-in-Sili-kon-Systeme), Mikroemulsionen, Mehrfachemulsionen (O/W/O- und W/O/W-Systeme), Sprays (mit und ohne Alkohol), Stifte (auf der Basis von synthetischen und/oder natürlichen Seifen), Pulver, wasserfreie Cremes, Öle, usw.
  • Solche Formulierungen für Körperpflege-, Haushalts- und Wäschepflegeanwendungen können Rohstoffe, wie Konservierungsstoffe, Bakterizide und bakteriostatische Mittel (siehe vorstehende Liste), Parfüms, Antischaummittel, Farbstoffe, Pigmente, Verdickungsmittel, Befeuchtungsmittel, Feuchthaltemittel, Fette, Öle, Wachse, oder andere typische Bestandteile für kosmetische und Körperpflegeformulierungen sowie Haushaltsprodukte und Wäschepflegeprodukte, wie Alkohole, Polyalkohole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, weichmachende Verbindungen, Emulgatoren, Tenside, UV-Absorptionsmittel, Antioxidantien, Antireizungsmittel und Antientzündungsmittel, usw. enthalten.
  • Antioxidantien können Aminosäuren oder Aminosäurederivate, Imidazole und deren Derivate, Peptide, wie D,L-Carnosin, Carotinoide, Carotine und deren Derivate, Liponsäure, Metallchelatisierungsmittel (wie α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (beispielsweise Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallat, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und dessen Derivate, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und geeignete Derivate von diesen Substanzen, sein.
  • Darüber hinaus könnte das Antioxidants in solchen Formulierungen Tetradibutylpentaerithritylhydroxyhydrocinnamat (TinogardTM TT) sein.
  • UV-Absorptionsmittel in den Formulierungen könnten Substanzen vom Benzophenontyp, wie Benzophenon-1, Benzophenon-2, Benzophenon-3 oder Benzophenon-4, oder Substanzen vom Benzotriazoltyp, wie:
    • – Benzolsulfonsäure, 3-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-hydroxy-5-(1-methylpropyl)-mononatriumsalz;
    • – 2-(5-Chlor-2H-benzotriazol-2-yl)-6-(1,1-dimethylethyl)-4-methyl-phenol (d.h. Bumetrizol);
    • – 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-6-dodecyl-4-methyl-phenol, verzweigt und linear, sein.
  • In Emulsionen sind typische verwendete Emulgatoren:
    • – Carbonsäuren und deren Salze, wie Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Laurinsäure, usw.;
    • – Alkylphosphate oder Phosphorsäureester, wie Diethanolamincetylphosphat, Kaliumcetylphosphat usw.;
    • – Alkylamine;
    • – Alkylimidazoline;
    • – ethoxylierte Amine;
    • – quaternäre Emulgatoren;
    • – Sorbit und Sorbitan (Polysorbate, Sorbitanester);
    • – Saccharose- und Glucosederivate, wie Sorbitanstearat, Saccharosecocoat, Methylglucosesesquistearat, Methylglucosedi-o-leat, Methylglucoseisostearat;
    • – Alkanolamide und ethoxylierte Amide, wie PEG-n-Acylamide (mit n = 1-50);
    • – ethoxylierte Carbonsäuren oder Polyethylenglycolester (PEG-n-Acylate mit n = 1-200), wie Fettalkoholpolyglycolether, Laureth-n (mit n = 1-200), Ceteareth-n (mit n = 1-200),
    • – Steareth-n (mit n = 1-100), Oleth-n (mit n = 1-200) und PEG-n-Stearat (mit n = 1-200),
    • – PEG-n-Oleat (mit n = 1-200), PEG-n-Cocoat (mit n = 2-150)
    • – Polyglycerylester und Fettsäureester;
    • – Dimethicon-Copolyole, wie Silikonpolyethylenoxid-Copolymer, Silikonglycol-Copolymer;
    • – propoxylierte oder Polyoxyethylenether;
    • – Polaxamere;
    • – polymere Emulgatoren, Acrylat-Copolymere oder Vernetzungspolymere und Acrylamide oder Polyacrylamide;
  • Die Lipidphase kann ausgewählt sein aus den nachstehenden Substanzgruppen:
    • – Mineralölen, Mineralwachsen;
    • – Ölen, wie Triglyceride von Caprin- und Caprylsäure, natürliche Ölen, wie Rizinusöl;
    • – Fetten, Wachsen und anderen natürlichen und synthetischen Fetten, beispielsweise Ester von Fettsäuren mit kurzkettigen Alkoholen, wie Isopropanol, Propylenglycol oder Glycerin, oder Estern von Fettalkoholen mit Fettsäuren oder Carbonsäuren mit niedriger Anzahl an Kohlenstoffatomen;
    • – Alkylbenzoaten;
    • – Silikonölen, wie Dimethylpolysiloxan, Diethylpolysiloxan, Diphenylpolysiloxan oder Gemische davon. Die Ölphase von Emulsionen, Oleogelen, Hydrodispersionen oder Lipodispersionen kann ausgewählt sein
    • – aus der Gruppe von Estern von gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder linearen Alkancarbonsäuren mit einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten oder linearen Alkoholen mit einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen;
    • – aus der Gruppe von Estern von aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder linearen Alkoholen mit einer Kettenlänge von 3-30 C-Atomen.
  • Beispiele für solche Esteröle sind Myristinsäureisopropylester, Palmitinsäureisopropylester, Stearinsäureisopropylester, Ölsäureisopropylester, Stearinsäure-n-butylester, Laurinsäure-n-hexylester, Ölsäure-n-decylester, Stearinsäureisooctylester, Stearinsäureisononylester, Isononansäureisononylester, Palmitinsäure-2-ethylhexylester, Laurinsäure-2-hexylester, Stearinsäure-2-hexyldecylester, Palmitinsäure-2-octyldodecyles ter, Ölsäureoleylester, Erucasäureoleylester, Ölsäureerucylester, Erucasäureerucylester sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, wie Jojobaöl.
  • Die Ölphase kann auch ausgewählt sein aus der Gruppe von gesättigten und ungesättigten Kohlenwasserstoffen und Wachsen, Silikonölen, Dialkylethern, der Gruppe von gesättigten, ungesättigten, linearen oder verzweigten Alkoholen, Fettsäuretriglyeriden, beispielsweise Triglycerinestern von gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkancarbonsäuren mit einer Kettenlänge von 8-24 C-Atomen, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen.
  • Die Fettsäuretriglyceride können ausgewählt sein aus den Gruppen von synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Ölen, beispielsweise Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Palmöl, Mandelöl, Kokosnussöl und ähnlichen Ölen.
  • Gemische von solchen Öl- und Wachskomponenten oder Wachsen, wie Palmitinsäurecetylester, können als einzige Ölphase verwendet werden.
  • Andere bevorzugte Bestandteile in der Ölphase sind aus der Gruppe von Isostearinsäure-2-ethylhexylester, Octyldodecanol, Isononansäureisotridecylester, Isoeicosan, Kokosnusssäure-2-ethylhexylester, Benzoesäure-C12-C15-alkylester, Caprylcaprinsäuretriglyceriden und Dicaprylether, oder Gemischen von diesen Bestandteilen, wie Gemischen von Isostearinsäure-2-ethylhexylester mit Benzoesäure-C12-C15-alkylester, Gemischen von Benzoesäure-C12-C15-alkylester und Isononansäureisotridecylester und Gemischen von Benzoesäure-C12-C15-alkylester mit Isostearinsäure-2-ethylhexylester, und Isononansäureisotridecylester. Darüber hinaus können cyclische oder lineare Silikonöle verwendet werden und sind in einigen Fällen der einzige Bestandteil in der Ölphase. Ein bevorzugtes Silikonöl ist Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan), Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan und Poly(methylphenylsiloxan).
  • Aus den Kohlenwasserstoffen der Gruppen von Paraffinöl sind Squalan und Squalen bevorzugt.
  • Die wässrige Phase enthält beispielsweise Bestandteile, wie
    • – Alkohole, Diole oder Polyole mit einer niedrigen Anzahl an C-Atomen oder deren Ether (beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonobutylether, Propylenglycolmonomethylether, Propylenglycolmonoethylether, Propylenglycolmonobutylether, Diethylenglycolmonomethylether; Diethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonobutylether und ähnliche Produkte).
    • – niedere Homologe von Alkoholen, wie Ethanol, Isopropanol, 1,2-Dipropandiol, Glycerin sowie ein oder mehrere Verdickungsmittel, beispielsweise von den Gruppen von Siliziumdioxid, Aluminiumsilikaten, Polysacchariden oder Derivaten davon, beispielsweise Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyacrylaten, beispielsweise Substanzen aus dem Carbopolbereich (beispielsweise Carbopolarten 980, 981, 1382, 2984, 5984) oder Salcarebereich (Salcare SC80, Salcare SC81, Salcare SC91, Salcare AST, Salcare SC 92, Salcare SC95, Salcare SC96).
  • Erfindungsgemäße kosmetische Formulierungen werden in verschiedenen Bereichen verwendet. Insbesondere kommen z.B. die nachstehenden Zubereitungen in Betracht:
    • – Hautpflegezubereitungen, beispielsweise Hautwasch- und Reinigungszubereitungen in Tablettenform oder in Form von flüssigen Seifen, seifenlosen Waschmittel oder Waschpasten,
    • – Badepräparate, z.B. flüssige (Schaumbäder, Milche, Duschzubereitungen), oder feste Badezubereitungen, beispielsweise Badewürfel und Badesalze;
    • – Hautpflegezubereitungen, beispielsweise Hautemulsionen, Mehrfachemulsionen oder Hautöle;
    • – kosmetische Körperpflegezubereitungen, beispielsweise Gesichts-Make-Up in Form von Tagescreme oder Pulvercreme, Gesichtspuder (locker oder verpresst), Rouge oder Creme-Make-Up; Augenpflegezubereitungen, beispielsweise Lidschattenzubereitungen, Mascara, Eyeliner, Augencremes oder Augen-fix-Cremes; Lippenpflegezubereitungen, beispielsweise Lippenstifte, Lippenglanz, Lippenkonturpinsel, Nagelpflegezubereitungen, wie Nagellack, Nagellackentferner, Nagelhärter oder Nagelhautentferner;
    • – Intimhygienezubereitungen, beispielsweise Intimwaschlotionen oder Intimsprays;
    • – Fußpflegezubereitungen, beispielsweise Fußbäder, Fußpulver, Fußcremes oder Fußbalsame, spezielle Deodorantien und Antitranspirantien oder hornhautbeseitigende Zubereitungen;
    • – Lichtschutzzubereitungen, wie Sonnenmilche, -lotionen, -cremes oder -öle, Sonnenblockierungsmittel oder tropische Mittel, Vorbräunungszubereitungen oder Zubereitungen nach dem Sonnenbad;
    • – hautbräunende Zubereitungen, beispielsweise selbstbräunende Cremes;
    • – depigmentierende Zubereitungen, beispielsweise Zubereitungen zum Bleichen der Haut oder hautaufhellende Zubereitungen;
    • – Insektenabweisungsmittel, beispielsweise Insekten abweisende Öle, -lotionen, -sprays oder -stifte;
    • – Deodorantien, wie Deodorantsprays, Pumpwirkungssprays, Deodorantgele, -stifte oder -roller;
    • – schweißhemmende Mittel, beispielsweise schweißhemmende Stifte, -cremes oder -roller;
    • – Zubereitungen zum Reinigen und Pflegen von unreiner Haut, beispielsweise seifenlose Waschmittel (fest oder flüssig), Peeling- oder reibende Zubereitungen oder Peeling-Masken;
    • – Haar entfernende Zubereitungen in chemischer Form (Depilation), beispielsweise Haar entfernende Pulver, flüssige Enthaarungsmittel, Creme- oder Pastenform von Enthaarungsmittel, Enthaarungsmittel in Gelform oder Aerosolschäume;
    • – Rasierzubereitungen, beispielsweise Rasierseife, schäumende Rasiercremes, nichtschäumende Rasiercremes, Schäume und Gele, vor der Rasur anzuwendende Zubereitungen zum Trockenrasieren, Aftershaves oder Aftershave-Lotionen;
    • – Duftmittelzubereitungen, beispielsweise Duftwässer (Eau de Cologne, Eau de Toilette, Eau de Parfum, Parfum de Toilette, Parfüm), Parfümöle oder Parfümcremes;
    • – Zahnpflege-, Zahnersatzpflege- und Mundpflegezubereitungen, beispielsweise Zahnpasten, Gelzahnpasten, Zahnpulver, Mundwasserkonzentrate, Anti-Plaque-Mundwäschen, Prothesenreiniger oder Prothesenhaftmittel;
    • – kosmetische Haarbehandlungszubereitungen, beispielsweise Haarwaschzubereitungen in Form von Shampoos und Konditionierern, Haarpflegezubereitungen, beispielsweise Vorbehandlungszubereitungen, Haarwasser, Frisiercremes, Frisiergele, Pomaden, Haarspülungen, Kurpackungen, Intensivhaarkuren, Mittel zur Haarverformung, wie z.B. Zubereitungen für das Wellen der Haare für die Herstellung von Dauerwellen (Heisswelle, Mildwelle, Kaltwelle), Haarglättungszubereitungen, flüssige Haarfestigerzubereitungen, Haarschäume, Haarsprays, Blondierzubereitungen, beispielsweise Wasserstoffperoxidlösungen, aufhellende Shampoos, Blondiercremes, Blondierpulver, Blondierpasten oder -öle, temporäre, halbpermanente oder permanente Haarfärbemittel, Zubereitungen, die selbstoxidierende Farbstoffe enthalten, oder natürliche Haarfärbemittel, wie Henna oder Kamille.
  • Eine antimikrobielle Seife hat beispielsweise die nachstehende Zusammensetzung:
    0,01 bis 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (2) oder (3)
    0,3 bis 1 Gew.-% Titandioxid,
    1 bis 10 Gew.-% Stearinsäure,
    auf 100 % Seifengrundlage, beispielsweise ein Natriumsalz von Talgfettsäure oder Kokosnussfettsäure oder Glycerin.
  • Ein Shampoo hat beispielsweise die nachstehende Zusammensetzung:
    0,01 bis 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (2) oder (3),
    12,0 Gew.-% Natriumlaureth-2-sulfat,
    4,0 Gew.-% Cocamidopropylbetain,
    3,0 Gew.-% NaCl und
    Wasser, auf 100 %.
  • Ein Deodorant hat beispielsweise die nachstehende Zusammensetzung:
    0,01 bis 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (2) oder (3),
    60 Gew.-% Ethanol,
    0,3 Gew.-% Parfümöl und
    Wasser, auf 100 %.
  • Die Erfindung betrifft auch eine orale Zusammensetzung, die 0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, einer Verbindung der Formel (2) oder (3), und oral tolerierbare Hilfsstoffe umfasst.
  • Beispiel einer oralen Zusammensetzung:
    10 Gew.-% Sorbit,
    10 Gew.-% Glycerin,
    15 Gew.-% Ethanol,
    15 Gew.-% Propylenglycol,
    0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat,
    0,25 Gew.-% Natriummethylcocyltaurat,
    0,25 Gew.-% Polyoxypropylen/Polyoxyethylen-Blockcopolymer,
    0,10 Gew.-% Pfefferminzgeschmack,
    0,1 bis 0,5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (2) oder (3) und
    48,6 Gew.-% Wasser.
  • Die erfindungsgemäße orale Zusammensetzung kann beispielsweise in Form eines Gels, einer Paste, einer Creme oder einer wässrigen Zubereitung (Mundwäsche) vorliegen.
  • Die erfindungsgemäße orale Zusammensetzung kann auch Verbindungen umfassen, die Fluoridionen freisetzen, welche gegen die Bildung von Karies wirksam sind, beispielsweise anorganische Fluoridsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder Calciumfluorid, oder organische Fluoridsalze, beispielsweise Aminfluoride, die unter dem Handelsnamen Olafluor bekannt sind.
  • Die Phenylethylaminoderivate haben eine starke antimikrobielle Wirkung gegen orale Bakterien und zeigen eine Anti-Plaque-Wirksamkeit, Anti-Gingivitis-Wirksamkeiten und helfen beim Vermindern von Periodontitis.
  • Die Wirkung kann durch Kombinationen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen oder Anti-Plaque- und Anti-Gingivitis-Wirkstoffen, wie Chlorhexidin, quaternären Verbindungen, wie Cetrimoniumbromid, Benzalkoniumchlorid und/oder phenolischen Substanzen, wie 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether, 4,4'-Dichlor-2-hydroxydiphenylether, Thymol, und anderen phenolischen Verbindungen mit der nachstehenden generischen Formel:
    Figure 00280001
    worin R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Alkyl (verzweigt, cyclo oder linear), Aryl, O-Aryl, O-Alkyl (linear, cyclo oder verzweigt) darstellen, verbessert werden.
  • Beispiele sind Thymol, 2-tert-Butyl-5-(4-tert-butylphenyl)-phenol, 2,4-Di-t-butylphenol, 2-Cyclohexylmethyl-4-t-butylphenol, 2-t-Octyl-5-cyclohexylmethylphenol, 2-t-Butyl-4-(1,1-dimethylpropyl)phenol, 2-t-Butyl-4-(1,1-dimethylbutyl)phenol, 2,4-Di-t-butyl-5-methylphenol, 2-t-Butyl-4-(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-5-methylphenol, 2-t-Butyl-4-(1,1,2,2-tetramethyl propyl)phenol, 2-t-Butyl-5-cyclohexylmethylphenol, 2-t-Butyl-4-n-heptylphenol, 2-Isopropyl-5-cyclohexylmethylphenol, 2-Isopropyl-4-cyclohexylmethylphenol, 2-Cyclohexyl-4-n-heptylphenol.
  • Typische orale Zusammensetzungen, die Hydroxydiphenylether, einzeln oder in Kombinationen mit einem oder mehreren der vorstehend erwähnten, als antimikrobielle Mittel und Anti-Plaque-Mittel enthalten, sind beispielsweise Mundspülungen, halbfeste Stoffe, wie Zahnpasten oder Gelzahnputzmittel, Kaugummis oder feste Pastillen oder dergleichen.
  • Solche oralen Zusammensetzungen können ein Phenylethylaminderivat oder eine Kombination von Phenylethylaminderivat und einem oder mehreren der vorstehend erwähnten antimikrobiellen und/oder Anti-Plaque-Verbindungen enthalten.
  • Weiterhin kann die orale Zusammensetzung enthalten:
    • – Poliermittel, wie Kieselgele, kolloidales Siliziumdioxid oder komplexes, amorphes Alkalimetallaluminosilikat, Natriumbicarbonat, Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, entwässertes Dicalciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumsilikat, hydriertes Aluminiumoxid, Siliziumdioxid, Bentonit und Gemische davon;
    • – Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Sorbit, ein Alkylenglycol, wie Polyethylenglycol oder Propylenglycol und Gemische davon;
    • – Wasser;
    • – natürliche oder synthetische Verdickungsmittel oder Geliermittel, wie Irisch Moos, ι-Carrageenan, κ-Carrageenan, Tragacanthgummi, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylpropylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose;
    • – Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol;
    • – organische oberflächenaktive Mittel, die kationisch, anionisch oder nichtionisch sein können;
  • Typische anionischen oberflächenaktive Mittel sind in Wasser lösliche Salze von höheren Fettsäuremonoglyceridmonosulfaten, wie das Natriumsalz von den monosulfatierten Monoglyceriden von hydrierten Kokosnussölfettsäuren, höheren Alkylsulfaten, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonaten, wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, höheren Alkylsulfoacetaten, höheren Fettsäureestern von 1,2-Dihydroxypropansulfonat, und den im Wesentlichen gesättigten, höheren aliphatischen Acylamiden von niederen aliphatischen Aminocarbonsäureverbindungen, wie jenen mit 12 bis 16 Kohlenstoffen in der Fettsäure, Alkyl- oder Acylresten und Alkoyltaurinen und dergleichen.
  • Beispiele für die zuletzt erwähnten Amide und Taurate sind N-Lauroylsarcosin und die Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl- oder N-Palmitoylsarcosin, die im Wesentlichen frei von Seife oder ähnlichem höherem Fettsäurematerial sein sollten, sowie N-Methyl-N-cocoyl- (oder Oleoyl- oder Palmitoyl)taurine.
  • Typische nichtionische oberflächenaktive Mittel sind Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit verschiedenen reaktiven, Wasserstoff enthaltenden Verbindungen, die damit reaktiv sind, mit langen hydrophoben Ketten (beispielsweise aliphatische Ketten von etwa 12-20 Kohlenstoffatomen), die Kondensationsprodukte ("Ethoxamere"), die hydrophile Polyoxyethyleneinheiten enthalten, wie Kondensationsproduke von Poly(ethylenoxid) mit Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettamiden, mehrwertigen Alkoholen (beispielsweise Sorbitanmonostearat) und Polypropylenoxid (beispielsweise Pluronic® Materialien). Polyoxamere sind beispielsweise Blockcopolymere von Polyoxyethylen und Polyoxypropylen mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 3000 bis 5000 und einem bevorzugten mittleren Molekulargewicht von etwa 3500 bis 4000 und die etwa 10-80 % hydrophile Polyoxyethylengruppen, auf das Gewicht des Blockcopolymers enthalten, (beispielsweise Pluronic F127).
    • – Geschmacksmittel, wie Geschmacksöle, beispielsweise Öl von Spearminze, Pfefferminze, Wintergrün, Sassafras, Nelke, Sago, Eukalyptus, Zimt, Zitrone, Orange und Salicylsäuremethylester.
    • – Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose, Maltose, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin, Aspartylphenylalaninmethylester, Saccharin und dergleichen;
    • – Mittel, die zum Minimieren der Zahnempfindlichkeit verwendet werden, wie Strontiumchlorid, Kaliumnitrat und Kaliumcitrat;
    • – Weißungsmittel, wie Harnstoffperoxid und Wasserstoffperoxid;
    • – Konservierungsmittel, wie Natriumbenzoat;
    • – Substanzen, die Fluoridionen zum Schutz gegen Karies freisetzen, wie anorganische Fluoridsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder Calciumfluorid, oder organische Fluoride, wie Aminfluorid;
    • – andere Mittel, wie Chlorophyllverbindungen und/oder Ammonium enthaltende Materialien, wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und Gemische davon.
  • Antibakteriell verstärkende Mittel können in die orale Zusammensetzung eingeschlossen sein. Solche antibakteriell verstärkende Mittel enthalten eine die Abgabe verstärkende Gruppe (die das antibakteriell verstärkende Mittel mit dem antibakteriellen und/oder Anti-Plaque-Mittel kohäsiv oder andersartig an die orale (beispielsweise Zahn- und Zahnfleisch) Oberfläche bindet oder im Wesentlichen heftet) und eine Retention verstärkende Gruppe (im Allgemeinen eine hydrophobe Gruppe, die bindet oder andersartig das antimikrobielle und/oder Anti-Plaque-Mittel an das antibakteriell verstärkende Mittel bindet).
  • Diese Substanzen setzen somit das antimikrobielle und/oder Antiplaquemittel an die Oberfläche frei und fördern die Retention des Wirkstoffs an der Oberfläche, was die Verzögerung von Plaquewachstum auf oralen Oberflächen verbessert.
  • Vorzugsweise ist das antibakteriell verstärkende Mittel ein anionisches Polymer, umfassend eine Kette oder ein Gerüst, welches wiederkehrende Einheiten von jeweils vorzugsweise enthaltend mindestens ein Kohlenstoffatom und vorzugsweise mindestens eine direkt oder indirekt seitenständige, einwertige, Freisetzung verstärkende Gruppe und mindestens eine direkt oder indirekt seitenständige einwertige, die Retention verstärkende Gruppe geminal, vicinal oder weniger bevorzugt andersartig an Atome, vorzugsweise Kohlenstoff, in der Kette gebunden umfasst.
  • Das antibakteriell verstärkende Mittel kann eine einzelne Verbindung, vorzugsweise ein polymerisierbares Monomer, bevorzugter ein Polymer, einschließlich beispielsweise Oligomere, Homopolymere, Copolymere, von zwei oder mehreren Monomeren, Ionomere, Blockcopolymere, Pfropfpolymere, vernetzte Polymere und Copolymere, und dergleichen sein. Das antibakteriell verstärkende Mittel kann natürlich oder synthetisch und in Wasser löslich oder vorzugsweise Wasser (Speichel) löslich oder quellbar (hydratisierbar, Hydrogel bildend) mit einem (Gewicht) mittleren Molekulargewicht von etwa 100 bis etwa 5 000 000, vorzugsweise etwa 1000 bis etwa 1 000 000, bevorzugter etwa 25 000 bis 500 000, sein.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Phenylethylaminderivate der Formel (2) oder (3) sind auch zum Behandeln, insbesondere Konservieren, von Textilfasermaterialien geeignet. Solche Materialien sind ungefärbte und gefärbte oder bedruckte Fasermaterialien, beispielsweise aus Seide, Wolle, Polyamid oder Polyurethanen, und insbesondere Cellulosefasermaterialien aller Arten. Solche Fasermaterialien sind beispielsweise natürliche Cellulosefasern, wie Baumwolle, Leinen, Jute und Hanf, sowie Cellulose und regenerierte Cellulose. Bevorzugt geeignete Textilfasermaterialien sind aus Baumwolle hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Phenylethylaminderivate sind auch zum Behandeln, insbesondere zum Verleihen von antimikrobiellen Eigenschaften oder zum Konservieren, von Kunststoffen, bei spielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Polyester, Polyamid, Polycarbonat, Latex usw., geeignet. Anwendungsgebiete dafür sind beispielsweise Fußbodenbeläge, Kunststoffbeschichtungen, Kunststoffbehälter- und Verpackungsmaterialien; Küchen- und Badezimmerutensilien (beispielsweise Bürsten, Duschvorhänge; Schwämme, Badezimmermatten), Latex, Filtermaterialien (Luft- und Wasserfilter), Kunststoffgegenstände, die im medizinischen Bereich eingesetzt werden, beispielsweise Verbandmaterialien, Spritzen, Katheter usw., so genannte "medizinische Vorrichtungen", Handschuhe und Matratzen.
  • Papier, beispielsweise Papiere, die für Hygienezwecke verwendet werden, können auch mit antimikrobiellen Eigenschaften, unter Anwendung der erfindungsgemäßen Phenylethylaminderivate, ausgestattet werden.
  • Es ist auch möglich, Vliese, beispielsweise Höschenwindeln/Windeln, Sanitärhandtücher, Slipeinlagen und Tücher für Hygiene- und Haushaltsverwendungen mit erfindungsgemäßen antimikrobiellen Eigenschaften auszustatten.
  • Die Phenylethylaminderivate der Formel (2) oder (3) werden auch in Wasch- und Reinigungsformulierungen, beispielsweise in flüssigen oder Pulverwaschmitteln oder Weichmachern, verwendet.
  • Die Phenylethylaminderivate der Formel (2) oder (3) können insbesondere in Haushalts- und Allzweckreinigern zum Reinigen und Desinfizieren von harten Oberflächen verwendet werden.
  • Eine Reinigungszubereitung hat beispielsweise die nachstehende Zusammensetzung:
    0,01 bis 5 % einer Verbindung der Formel (2) oder (3)
    3,0 % Octylalkohol 4EO
    1,3 % Fettalkohol-C8-C10-polyglucosid
    3,0 % Isopropanol
    auf 100 % Wasser.
  • Zusätzlich zum Konservieren von kosmetischen und Haushaltsprodukten ist auch die Konservierung von technischen Produkten, die Ausstattung von technischen Produkten mit antimikrobiellen Eigenschaften und Verwendung als Biozid in technischen Verfahren möglich, beispielsweise bei der Papierbehandlung, insbesondere in Papierbehandlungsflotten, Druckverdickern aus Stärke oder Cellulosederivaten, Oberflächenbeschichtungen und Anstrichfarben.
  • Kombinationen mit Chelatisierungsmitteln können auch die antimikrobielle Wirkung von Hydroxydiphenylethern verbessern. Beispiele für solche Chelatisierungsmittel, die sich aus zusätzlichen antimikrobiellen Effekten oder synergistischer Aktivität ergeben, wenn mit Hydroxydiphenylethern kombiniert, sind Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), β-Alanindiessigsäure (EDETA), Hydroxyethylendiaminotetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure (NTA) und Ethylendiamindibernsteinsäure (S,S-EDDS, R,R-EDDS oder S,R-EDDS).
  • Auch Kombinationen von Hydroxydiphenylethern, wie 4-(2-tert-Butyl-5-methylphenoxy)-phenol mit Parfüms, insbesondere jene, die von Pflanzen abgeleitete Öle enthalten, können eine bessere antimikrobielle Wirksamkeit ergeben.
  • Auch Kombinationen mit natürlichen antimikrobiellen Mitteln oder chemisch modifizierten natürlichen Substanzen mit antimikrobiellen Wirkungen, wie Chitosane und Chitosanderivate, Farnesol, Pflanzenextrakte, wie Nelkenöl, blaues Zypressenöl usw., können zusätzliche antimikrobielle Wirkungen oder auch synergistische Aktivitäten ergeben.
  • Die Phenylethylaminderivate der Formel (2) oder (3) sind auch für die antimikrobielle Behandlung von Holz und für die antimikrobielle Behandlung von Leder und die Ausstattung von Leder mit antimikrobiellen Eigenschaften geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für den Schutz von kosmetischen Produkten und Haushaltsprodukten vor mikrobieller Schädigung geeignet.
  • Die Phenylethylaminderivate, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen oder neue Verbindungen.
  • Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
    Figure 00350001
    worin
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenyl-C2-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellen; oder
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenyl-C1-C5-alkyl, substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellen; oder
    R2 und R3 C4-C12-Cycloalkyl darstellen; oder
    eine Verbindung der Formel
    Figure 00350002
    worin
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C4-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pen tafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellen; oder
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellen.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, begrenzen sie jedoch in keiner Weise.
  • Allgemeines Verfahren für Beladungsharz
  • Die Verbindungen der Formeln (4) bis (102) können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
  • Beispiel 1:
  • Eine Suspension von Dopaminhydrochlorid (1,35 g; 7,1 mMol) in absolutem Dichlormethan (10 ml) und Ethyldiisopropylamin (DIPEA, 36 mMol; 5 Äquiv.; 4,6 g; 6,1 ml) wird auf 0°C gekühlt. TMSCl (2,2 Äquiv.; 15,6 mMol; 1,69 g; 1,97 ml) wird langsam tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei 25°C wird TCP-Harz (1,44 mMol/g; 0,3 Äquiv.; 2,4 mMol; 1,67 g) zugegeben. Die Suspension wird 20 Stunden bei 25°C geschüttelt. Nichtumgesetztes Harz wird durch Zusatz von Methanol (5 ml) abgetrennt. Saugfiltration wird dann ausgeführt, gefolgt von Waschen mit DMF, McOH, THF, DCM und Et2O. Das Harz wird 1 Stunde im Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 2: Entfernung der TMS-Gruppen
  • Um die TMS-Gruppen zu entfernen, wird das Harz mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (TRAF) (2 Äquivalente auf der Basis von der Beladungsharz; 4, 8 mMol; 1, 25 g) in THF (20 ml) 1 Stunde bei 25°C geschüttelt. Das Harz wird gewaschen und wie in Beispiel 1 beschrieben getrocknet.
  • Beispiel 3: Alkylierung der OH-Gruppen
  • Verfahren 1:
  • 25 mg des Dopamin-beladenen Harzes (36 μMol) werden in Dichlormethan (1 ml) suspendiert und DIPEA (30 Äquiv.; 1,08 mMol; 140 mg; 185 μl) und Alkylhalogenid (20 Äquiv.; 720 μMol) werden zugegeben. Das Schütteln wird 16 Stunden bei 25°C ausgeführt und dann wird das Harz wie in Beispiel 1 beschrieben gewaschen. Um die Reaktion zu vervollständigen, wird das Verfahren wiederholt.
  • Verfahren 2:
  • 25 mg des Dopamin-beladenen Harzes (36 μMol) werden in DMF (1 ml) suspendiert und BEMP (16 Äquiv.; 576 μMol; 158 mg; 167 μl) und Alkylhalogenid (16 Äquiv.; 576 μMol) werden zugegeben. Das Schütteln wird 24 Stunden bei 50°C ausgeführt und dann wird Waschen wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt.
  • Verfahren 3:
  • 25 mg des Dopamin-beladenen Harzes (36 μMol) werden in absolutem THF (2 ml) suspendiert und Triphenylphosphin (10 Äquiv.; 360 μMol; 95 mg) wird zugegeben. Azodicarbonsäuredipiperidid (10 Äquiv.; 360 μMol; 91 mg) und ein geeigneter Alkohol (12 Äquiv.; 432 μMol) werden dann zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 25°C geschüttelt und dann wird das Harz wie in Beispiel 1 beschrieben gewaschen.
  • Beispiel 4: Isolierung der Produkte
  • 25 mg des Dopamin-beladenen Harzes (36 μMol) werden in einem Gemisch von Essigsäure/Methanol/Dichlormethan 2:2:6 (2 ml) suspendiert und die Suspension wird 5 Stunden bei 25°C geschüttelt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne auf konzentriert. Der Rückstand wird in tert-Butylalkohol/Wasser 4:1 aufgenommen und gefriergetrocknet.
  • Alle Produkte werden durch ESI-MS und HPLC charakterisiert und zeigen die entsprechenden protonierten Produkte, Einige der Verbindungen werden mit Hilfe von 1H- und 13C-NMR charakterisiert.
  • Ergebnisse:
    Figure 00380001
  • Beispiel 5: Flüssigphasensynthese von 2-(3,4,5-Trisbenzyloxyphenyl)-ethylamin
  • Reaktionsschema:
    Figure 00380002
    • Literatur: A. R. Battersby et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1981, 2016 und darin zitierte Literaturstellen.
  • Beispiel 5a: 3,4,5-Trisbenzyloxybenzoesäuremethylester
  • 105 g (0,83 Mol) Benzylchlorid werden tropfenweise bei 56°C unter Rückfluss innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zu 18,4 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trihydroxybenzoesäuremethylester, 50,0 g (0,48 Mol) Natriumcarbonat und 10,0 g (0,06 Mol) Kaliumjodid in 200 ml Aceton gegeben. Nach weiteren 20 Stunden unter Rückfluss werden 500 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wird dann mit Ether extrahiert. Das Rohprodukt wird in üblicher Weise aufgearbeitet, überschüssiges Benzylchlorid wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert. Farblose Kristalle, Ausbeute 45,0 g (98 % der Theorie)
    1H-NMR (CDCl3): 3,85 (s, 3 H, OCH3), 5, 05 (s, 2 H, OCH2), 5,10 (s, 4 H, OCH2), 7,15-7,45 (m, 17 H, arom. H)
  • Beispiel 5b: 3,4,5-Trisbenzyloxybenzylalkohol
  • Eine Lösung von 20,0 g (0,044 Mol) 3,4,5-Trisbenzyloxybenzoesäuremethylester in 100 ml THF wird tropfenweise unter heftigem Rühren innerhalb eines Zeitraums von 60 Minuten bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 4,00 g (0,11 Mol) Lithiumalanat in 100 ml THF gegeben, wobei im Verlauf davon die Temperatur auf 65°C (Rückfluss) ansteigt. Nach weiteren 2 Stunden unter Rückfluss wird überschüssiges Lithiumalanat vorsichtig hydrolysiert und das Produkt wird in üblicher Weise durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert. Amorphes Pulver, Ausbeute 12,0 g (64 % der Theorie)
    1H-NMR CDCl3): 1,70 (t, 1 H, OH), 4, 45 (d, 2 H, CH2OH), 4,95 (s, 2 H, OCH2), 5,00 (s, 4 H, OCH2), 6, 55 (s, 2 H, arom. H), 7,15-7,40 (m, 15 H, arom. H)
  • Beispiel 5c: 3,4,5-Trisbenzyloxybenzylchlorid
  • 40,0 g (0,33 Mol) Thionylchlorid werden tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 12,0 g (0,028 Mol) 3,4,5-Trisbenzyloxybenzylalkohol in 100 ml Diethylether gege ben. Erhitzen wird dann 2 Stunden unter Rückfluss ausgeführt, was eine klare Lösung ergibt. Nach Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid und Lösungsmittel wird der Rückstand aus Isopropanol/Hexan umkristallisiert.
    Farblose Kristalle, Ausbeute 8,0 g (64 % der Theorie)
    1H-NMR CDCl3): 4,40 (s, 2 H, CH2Cl), 4,95 (s, 2 H, OCH2), 5,05 (s, 4 H, OCH2), 6, 60 (s, 2 H, arom. H), 7, 15-7,35 (m, 15 H, arom. H)
  • Beispiel 5d: 3,4,5-Trisbenzyloxyphenylacetonitril
  • Ein Gemisch von 7,0 g (0,015 Mol) 3,4,5-Trisbenzyloxybenzylchlorid, 7,0 g (0,1 Mol) Kaliumcyanid und 1,8 g (0,01 Mol) Natriumjodid in 200 ml Aceton wird 18 Stunden unter heftigem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen werden 200 ml Wasser zugegeben und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt farblose Kristalle.
    Ausbeute 2,0 g (30 % der Theorie).
    IR (KBr): ν(CN) = 2250 cm–1
  • Beispiel 5e: 2-(3,4,5-Trisbenzyloxy henyl)-ethylamin
  • Bei Raumtemperatur wird zuerst eine Lösung von 1,0 g (0,0023 Mol) 3,4,5-Trisbenzyloxyphenylacetonitril in 30 ml THF und dann 10 ml (0,081 Mol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex tropfenweise zu einer Suspension von 2,5 g (0,067 Mol) Natriumborhydrid in 20 ml THF gegeben. Nach 2 Stunden unter Rückfluss und Kühlen werden 15 ml 20 %ige Salzsäure und 50 ml Wasser zugegeben, Extraktion wird mit Chloroform ausgeführt und der Extrakt wird sorgfältig mit Molekularsieb 4A getrocknet und durch Eindampfung auf konzentriert. Nachdem der Rückstand in Diethylether aufgenommen wurde, wird das Hydrochlorid durch die Einführung von Chlorwasserstoff isoliert.
  • Hydrochlorid: farblose Kristalle, Ausbeute 0,6 g (60 der Theorie), Reinheit 75 % (LC, Fläche % 254 nm), Fp. 130°C
    1H-NMR (freies Amin, CDCl3): 2,80 (t, 2 H, PhCH2CH2N), 3,05 (Sbreit, 2 H, PhCH2CH2N), 4,90 (s, 2 H, OCH2), 5,00 (s, 4 H, OCH2), 6,40 (s, 2 H, arom. H), 7,10-7,30 (m, 15 H, arom. H), 8,15 (Sbreit, 2 H, NH2)
    [M]+. m/z = 439 u
  • Beispiel 6:
  • a) 4-Dodecyloxy-3-methoxybenzaldehyd
  • Vanillin (100 g; 0,657 Mol) wird in Ethanol (500 ml) gelöst und getrocknetes K2CO3 (101, 5 g; 0, 73 Mol) wird zugegeben. Erhitzen auf 80°C wird dann ausgeführt und 1-Bromdodecan wird tropfenweise unter einer Schutzgasatmosphäre zugegeben. Die Suspension wird für weitere 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf 25°C wird Filtration ausgeführt, der Rückstand wird dann einige Male mit Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate werden durch Eindampfung zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wird in tert-Butylmethylether gelöst. Das Waschen wird dann mit 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (3 × 200 ml) und Wasser (1 × 200 ml) ausgeführt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und durch Eindampfung zur Trockne auf konzentriert.
    Ausbeute: 166 g (79 %)
  • b) 1-Nitro-2-(4-dodecyloxy-3-methoxyphenyl)ethen
  • 4-Dodecyloxy-3-methoxybenzaldehyd (166 g; 0,519 Mol) wird 2 Stunden mit Ammoniumacetat (20 g; 0,388 Mol) und Nitromethan (49 ml; 0,914 Mol) auf 100°C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird dann tropfenweise unter heftigem Rühren zu Methanol gegeben, wobei gelbe Kristalle ausfallen. Nach Filtration wird der Rückstand einige Male mit Methanol gewaschen und dann getrocknet.
    Ausbeute: 122,3 g (51 %, bezogen auf Vanillin)
    NMR (δ in ppm; CDCl3):
    1H-NMR: 8, 0 (1 H, d, 13, 5 Hz); 7, 55 (1 H, d, 13, 5 Hz); 7, 18 (1 H, d, 8, 5 Hz); 7, 05 (1 H, s); 6, 92 (1 H, d, 8, 5 Hz); 4, 10 (2 H, t, 7, 8 Hz); 3, 95 (3 H, s); 1, 93 (2 H, m); 1, 51 (2 H, m); 1, 40 (16 H, m); 0, 92 (3 H, t, 7,8 Hz)
    13C-NMR: 153,0; 150,2; 139,9; 135,4; 125,1; 122,9; 112,8; 111,1; 69,6; 56,5; 32,3; 30,1; 30,03; 29,98; 29,93; 29,75; 29,34; 26,3; 23,10; 14,52
  • c) 1-Amino-2-(4-dodecyloxy-3-methoxyphenyl)ethan
  • 1-Nitro-2-(4-dodecyloxy-3-methoxyphenyl)ethen (5,7 g; 16 mMol) wird in THF (100 ml) unter einer Schutzgasatmosphäre suspendiert. LAH-Lösung (1 M in THF; 56 ml, 56 mMol) wird dann langsam tropfenweise zugegeben. Wenn die Zugabe vollständig ist, wird das Erhitzen unter Rückfluss 2 Stunden ausgeführt und dann wird Rühren für weitere 16 Stunden bei 25°C ausgeführt. Überschüssiges LAH wird dann mit Wasser (8 ml), 15 %iger Natriumhydroxidlösung (8 ml) und erneut mit Wasser (24 ml) zersetzt. Die Suspension wird weitere 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann wird Filtration ausgeführt. Das Filtrat wird durch Eindampfung zur Trockne auf konzentriert und der braune Rückstand wird in 10 %iger wässriger Salzsäure (12 ml) aufgenommen und mit tert-Butylmethylether (3 × 10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 15 %iger Natriumhydroxidlösung (6 ml) alkalisch gemacht und mit tert-Butylmethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Filtration wird von Aufkonzentrierung zur Trockne durch Eindampfung gefolgt und Gefriertrocknen wird aus tert-Butylalkohol/Wasser (4:1) mit dem Zusatz von Salzsäure ausgeführt.
    Ausbeute: 1,85 g (12 %)
    NMR (δ in ppm; DMSO-D6):
    1H-NMR: 8,1 (2,5 H, breit, NH); 6,88 (1 H, d); 6,88 (1 H, s); 6,74 (1 H, d); 3,93 (2 H, t); 3,78 (3 H, s); 3,02 (2 H, m); 2, 82 (2 H, m); 1, 80 (2 H, m); 1,43 (2 H; m); 1,30 (16 H, m); 0, 88 (3 H, t)
    13C-NMR (CDCl3): 148,4; 146,6; 127,5; 119,7; 112,1; 111,4; 76,07; 67,97; 54,95; 40,23; 32,14; 30,77; 28,49; 28,31; 28,20; 28,08; 24,84; 21,54; 12,96
    MS: [M + H]+ m/z = 336
  • Beispiel 7:
  • a) Dodecyloxybenzol
  • Phenol (47 g; 0, 5 Mol) wird in DMF (300 ml) gelöst und K2CO3 (82,93 g; 0,6 Mol) wird zugegeben. 1-Bromdodecan (124,6 g; 0,5 Mol) wird dann tropfenweise zu der Lösung bei 70°C gegeben. Nach weiteren 15 Stunden bei 80°C wird Kühlen auf 25°C ausgeführt, gefolgt von Verdünnung mit Wasser (500 ml) und Extraktion mit tert-Butylmethylether (2 × 250 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (2 × 250 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird Aufkonzentrierung zur Trockne durch Eindampfung ausgeführt.
    Ausbeute: 114 g (86,9 % )
  • b) 4-Dodecyloxybenzaldehyd
  • Dodecyloxybenzol (2,48 g; 9,45 mMol) wird in N-Methylformanilid (195,17 g; 9,45 mMol) gelöst. POCl3 (1,45 g; 159,33 g; 9,45 mMol) wird tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Das Rühren wird 1 Stunde bei 25°C und dann 3 Stunden bei 60°C ausgeführt. Gießen auf Eis wird dann ausgeführt und der pH-Wert wird unter Verwendung von Natriumhydroxidlösung auf 6 eingestellt. Extraktion wird dann mit tert-Butylmethylether (2 × 50 ml) ausgeführt und die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird Aufkonzentrierung zur Trockne durch Eindampfung ausgeführt.
    Ausbeute: 2,72 g (98,9 %)
    NMR (δ in ppm; DMSO-D6):
    1H-NMR: 9,82 (1 H, s); 7,78 (2 H, d, 8,5 Hz); 6,92 (2 H, d; 8,5 Hz); 3,97 (2 H, t); 1,71 (2 H, m); 1,38 (2 H, m); 1, 20 (16 H, m); 0, 84 (3 H, t)
    13C-NMR: 189,8; 163,1; 131,3; 129,3; 114,0; 67,39; 31,00; 28,81; 28,77; 28,73; 28,52; 28,48; 26,10; 21,73; 13,20
  • c) 1-Nitro-2-(4-dodecyloxyphenyl)ethen
  • 4-Dodecyloxybenzaldehyd (7,91 g; 27,25 mMol), Ammoniumacetat (1,57 g; 20,4 mMol) und Nitromethan (2,57 ml; 48 mMol) werden miteinander vermischt und das Gemisch wird 1,5 Stunden auf 105°C erhitzt. Kühlen auf 25°C und Extraktion mit tert-Butylmethylether (50 ml) werden dann ausgeführt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird Aufkonzentrierung zur Trockne durch Eindampfung ausgeführt und der Rückstand wird in Methanol (80 ml) suspendiert. Filtration wird dann ausgeführt und die schwach gelben Kristalle werden mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute; 4,75 g (52,3 %)
    NMR (δ in ppm; DMSO-D6):
    1H-NMR: 8,10 (2 H, 2d, 13 Hz); 7,81 (2 H, d; 8,5 Hz); 6, 99 (2 H, d; 8,5 Hz); 4,02 (2 H, t); 1,72 (2 H, dd); 1,38 (2 H, m); 1,28 (16 H, m); 0, 85 (3 H, t)
    13C-NMR: 165,1; 142,5; 138,8; 135,1; 128,5; 125,6; 118,3; 70,9; 34,39; 32,10; 32,06; 31,80; 31,57; 28,49; 25,19; 17, 04
  • d) 1-Amino-2-(4-dodecyloxyphenyl)ethan
  • Analog zu Beispiel 6c) Ausgangsmaterial: 1-Nitro-2-(4-dodecyloxyphenyl)ethen (3,33 g; 10 mMol)
    Ausbeute: 1,20 g (39,6 %)
    NMR (δ in ppm; DMSO-D6):
    1H-NMR: 7,84 (3 H, breit, NH3); 7,17 (2 H, d, 8,5 Hz); 6,87 (2 H, d; 8,5 Hz); 3,90 (2 H, t); 3,00 (2H, m);
    2, 78 (2 H, t); 1,69 (2 H, m); 1, 45 (2 H, m); 1,30 (16 H, m); 0,87 (3 H, t)
    MS. [M + H]+: m/z = 306
  • Beispiel 8:
  • a) 1,2-Dihexyloxybenzol
  • Brenzcatechin (55,1 g; 0,5 Mol) wird in DMF (400 ml) gelöst und K2CO3 (207,3 g) wird zugegeben, Das Gemisch wird auf 70°C erhitzt. 1-Bromhexan (198 g; 1,2 Mol) wird dann tropfenweise zugegeben und das Erhitzen wird 15 Stunden bei 80°C ausgeführt. Weiteres DMF (400 ml) und Wasser (1 Liter) werden anschließend zugegeben. Die Extraktion wird mit tert-Butylmethylether (2 × 500 ml) ausgeführt und die organische Phase wird mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird Aufkonzentrierung zur Trockne durch Eindampfung ausgeführt.
    Ausbeute: 137,7 g (98,9 %)
    NMR (δ in ppm; DMSO-D6)
    1H-NMR 6,95 (2 H, m); 6,85 (2 H, m); 3,92 (4 H, t, 7, 5 Hz); 1, 70 (4 H, m); 1, 47 (4 H, m); 1, 35 (8 H, m); 0, 88 (6 H)
    13C-NMR: 149,6; 121,8; 115,0; 69,27; 33,40; 32,08; 26, 10; 22, 97; 14, 70
  • b) 3,4-Dihexyloxybenzaldehyd
  • 1,2-Dihexyloxybenzol (11,14 g; 40 mMol) und N-Methylformanilid (5, 41 g; 40 mMol) werden auf 0°C gekühlt und Phosphoroxychlorid (6,13 g; 40 mMol) wird zugegeben. Das Erhitzen wird dann 1 Stunde bei 25°C, gefolgt von Rühren für 4 Stunden bei 60°C ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und dann auf pH 6 eingestellt. Extraktion wird mit tert-Butylmethylether (2 × 200 ml) ausgeführt und Waschen wird mit NaHCO3 (2 × 100 ml) ausgeführt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und durch Eindampfung zur Trockne aufkonzentxiert.
    Ausbeute: 10,8 g (87,8 %)
    NMR (δ in ppm; DMSO-D6):
    1H-NMR: 9, 87 (1 H, s); 7, 55 (1 H, d, 8,5 Hz); 7,40 (1 H, s); 7, 12 (1 H, d, 8,5 Hz); 4,17 (2 H, t; 7,5 Hz); 4,08 (2 H, t; 7,5 Hz); 1,85 (4 H, m), 1,48 (4 H, m); 1,33 (8 H, m); 0,90 (6 H, t, 7,5 Hz )
    13C-NMR: 192,1; 154,9; 149,6; 130,4; 126,7; 126,3; 113,2; 112,1; 69,27; 69,18; 31,83; 31,81; 29,46; 29,35; 26,05; 26,01; 22,95; 14,68
  • c) 1-Nitro-2-(3,4-dihexyloxyphenyl)ethen
  • 3,4-Dihexyloxybenzaldehyd (122,6 g; 0,4 mMol) wird mit Ammoniumacetat (23,l2 g; 0, 3 Mol) und Nitromethan (42,7 g; 0,7 Mol) auf 100°C erhitzt. Aufarbeitung ist analog zu Beispiel 6b).
    Ausbeute: 119,4 g (85,4 %)
    NMR (δ in ppm; DMSO-D6):
    1H-NMR: 8,25 (1 H, d; 13,5 Hz); 8,05 (1 H, d; 13,5 Hz); 7,50 (1 H, s); 7,39 (1 H, d, 8,5 Hz); 7,03 (1 H, d, 8,5 Hz); 4, 06 (4 H, 2t); 1,76 (4 H, m); 1, 48 (4 H, m); 1, 35 (8 H, m); 0, 92 (6 H, 2t)
    13C-NMR: 154,9; 151,3; 142,5; 138,4; 128,3; 125,4; 115;5; 71,07; 70,88; 33,54; 31,21; 31,11; 27,80; 27,74; 24,70; 24,67; 16,45
  • d) 1-Amino-2-(3,4-dihexyloxyphenyl)ethan
  • 1-Nitro-2-(3,4-dihexyloxyphenyl)ethen (30 g; 85,8 mMol) wird in Ethanol mit Zusatz von Salzsäure gelöst und zu einem mit Pd/C beschickten Hydrierungsautoklaven überführt. Das Kühlen wird dann ausgeführt und Wasserstoff wird eingeführt, bis keine weitere Reaktion stattfindet. Filtration wird dann über Kieselgelsäule ausgeführt, gefolgt von Aufkonzentrierung zur Trockne durch Eindampfung.
    Ausbeute: 29,08 g (94,7 %)
    NMR (δ in ppm; DMSO-D6):
    1H-NMR: 8,10 (3 H, b; NH3); 6,87 (2 H, d; 8, 5 Hz); 6,83 (1 H, s); 6,75 (2 H, d); 3,93 (4 H, 2t); 2,76-3,18 (4 H, m); 1,70 (4 H, m); 1,42 (4 H, m); 1,28 (8 H, m); 0,85 (6 H, 2t)
    MS: [M + H]+: m/z = 322
  • Beispiel 9: Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK-Wert) in Mikrotiterplatten
  • Nährmedium:
    • Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon zur Herstellung der Vorkulturen der Testbakterien und Hefen.
    • Mycologisches Schrägagar zur Vorkultur von Schimmelpilzen
  • Beispiele für Testkeime:
    • Bakterien: Staphylococcus hominis DMS 20328 (= SH)
    • Staphylococcus aureus ATCC 9144
    • Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
    • Escherichia coli NCTC 8196 (= EC)
    • Pseudomonas aeruginosa CIP A-22 (= PA)
    • Corynebacterium xerosis ATCC 373
    • Propionibacterium acnes ATCC11829
    • Actinomyces viscosum DSM 43329
    • Streptococcus sobrinus DSM 20742
    • Streptococcus mutans ATCC 25175
    • Enterococcus hirae ATCC 10541
    • Porphyromonas gingivalis DSM 20709 Selenomonas artemidis ATCC 43528
    • Hefen: Candida albicans ATCC 10231 (= CA)
    • Malassezia furfur DSM 6171
    • Schimmelpilz: Aspergillus niger ATCC 6275 (= AN)
    • Trichophyton mentagrophytes ATCC 9533
    • Trichophyton rubrum DSM 4167
    • Epidermophyton floccosum DSM 10709
  • Durchführung:
  • Die Testsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) vorgelöst und in einer Verdünnungsreihe von 1:2 getestet.
  • Bakterien und Hefe werden über Nacht in CASO-Bouillon, der Schimmelpilz auf mycologischem Schrägagar angezüchtet und mit 10 ml 0,85 % Kochsalzlösung (+ 0,1 % TritonX-100) abgeschwämmt.
  • Alle Testorganismen werden mit 0,85 %iger Kochsalzlösung auf eine Organismuszahl von 1 – 5 × 106 KBE/ml eingestellt.
  • Die Testsubstanzen werden in einer Menge von 8 μl pro Vertiefung in Mikrotiterplatten vorpipettiert.
  • Vorverdünnte Keimsuspensionen werden 1:100 in CASO-Bouillon (Bakterien und Hefe) oder Sabouraud 2 % Glucose-Bouillon (Schimmelpilz) verdünnt und eine Menge von 192 μl pro Vertiefung den Testsubstanzen zugegeben.
  • Die Testansätze werden 48 Stunden bei 37°C (Bakterien und Hefe) oder 5 Tage bei 28°C (Schimmelpilz) inkubiert.
  • Nach Inkubation wird das Wachstum anhand der Trübung der Testansätze (optische Dichte) bei 620 nm in einem Mikroplaten-Reader bestimmt.
  • Die minimale Hemmkonzentration (MHK-Wert) ist diejenige Substanzkonzentration, bei der (verglichen mit der Wachstumskontrolle) eine deutliche Wachstumshemmung (≤ 20 % Wachstum) der Testorganismen festzustellen ist.
  • Pro Testorganismus und Substanzkonzentration wird eine Mikrotiterplatte angesetzt. Alle Substanzen werden im Doppel geprüft.
  • In der Tabelle 2 sind die Ergebnisse zusammengestellt:
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    • *) Die MHK-Werte wurden über Messung der optischen Dichte bei Konzentrationen der Substanzen zwischen 120, 60, 30, 15, 7, 5 und 3, 5 ppm ermittelt. Insofern sind einige der Daten Richtwerte der Aktivität.

Claims (15)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00540001
    worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder Nitro, darstellen; oder worin R2 und R3 C1-C5-Alkyl oder C4-C12-Cycloalkyl darstellen; oder worin R2 und R3 C2-C6-Alkenyl darstellen, für die antimikrobielle Behandlung von unbelebten Oberflächen.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00540002
    worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C4-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7- alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro; darstellen; oder worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl oder C4-C12-Cycloalkyl darstellen; oder worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander C2-C6-Alkenyl darstellen, für die antimikrobielle Behandlung von unbelebten Oberflächen.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2) nach Anspruch 1 oder einer Verbindung der Formel (3) nach Anspruch 2, wobei die Verbindung in Festphasensynthese, unter Verwendung eines Tritylharzes (TCP) gemäß dem nachstehenden Schema hergestellt wird:
    Figure 00550001
    worin wenn n 0 ist, dann R Phenyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C3-C12-Cyclo-alkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloal-kylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-Alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt, und wenn n 1 ist, dann R Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-Alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C9-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt, X F, Cl, Br, I oder Hydroxy darstellt.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2) nach Anspruch 1 oder einer Verbindung der Formel (3) nach Anspruch 2,
    Figure 00560001
    durch Alkylierung eines Di- oder Tri-hydroxybenzoesäurealkylesters (Schritt 1), Hydrierung mit LiAlH4, zur Bildung des alkylierten Benzylalkohols (Schritt 2), Reaktion mit Thionylchlorid, zur Bildung der entsprechenden Alkylhalogenidverbindung (Schritt 3), Reaktion mit KCN, zur Bildung der entsprechenden Nitrilverbindung (Schritt 4) und anschliessende Reduktion mit LiAlH4, zur Bildung der Aminoverbindung der Formel (103) (Schritt 5) in einer Flüssigphasensynthese gemäß dem nachstehenden Schema:
    Figure 00570001
    worin wenn n 0 ist, dann R Phenyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C7-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt, und, wenn n 1 ist, dann R Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C7-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C9-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt, Hal ein Halogenatom darstellt.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2) nach Anspruch 1 oder einer Verbindung der Formel (3) nach Anspruch 2, wobei das deprotonierte Mono- oder Dihydroxyphenol alkyliert wird und dann mit Phosphoroxychlorid und einem N,N-dialkylierten Amid umgesetzt wird und der Benzaldehyd nach Hydrolyse isoliert wird (Reaktionsschritt (1a)), oder das Mono- oder Dihydroxyphenol mit Phosphoroxychlorid und einem N,N-dialkylierten Amid umgesetzt und alkyliert wird (Reaktionsschritt (1b)), der Aldehyd mit einem Gemisch von Ammoniumacetat und einem Nitroalkan in einem geeigneten Lösungsmittel erhitzt wird und das Nitrostyrol katalytisch hydriert wird, zur Bildung von Phenylethylamin (Reaktionsschritt (2) gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:
    Figure 00580001
    X = Cl, Br, I m = 0 – 2 worin wenn n 0 ist, dann R1 Phenyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C7-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt, und R2 Wasserstoff darstellt; wenn n 1 ist, dann R1 Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloal kylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-Alkylamino oder mit Nitro, darstellt; oder R C1-C5-Alkyl, C9-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellt, und R2 Wasserstoff darstellt; X Cl, Br oder I darstellt.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formeln (2) oder (3), wie in Ansprüchen 1 oder 2 definiert, für die Herstellung einer Formulierung für die antimikrobielle Behandlung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, Hefe, Pilze und Schimmel, und Desinfektion der Haut, Schleimhaut und Haar.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formeln (2) oder (3), wie in Ansprüchen 1 oder 2 definiert, für die Desodorierung der Haut, Schleimhaut und Haar.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formeln (2) oder (3) für die antimikrobielle Behandlung von Textilfasermaterialien.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formeln (2) oder (3), wie in Ansprüchen 1 oder 2 definiert, für die antimikrobielle Behandlung in Wasch- und Reinigungsformulierungen.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formeln (2) oder (3), wie in Ansprüchen 1 oder 2 definiert, für die antimikrobielle Behandlung, indem man Kunststoffen, Papier, Vliesen, Holz oder Leder antimikrobielle Eigenschaften verleiht und sie konserviert.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formeln (2) oder (3), wie in Ansprüchen 1 oder 2 definiert, für die antimikrobielle Behandlung, indem man technischen Produkten, insbesondere Druckverdickern aus Stärke oder aus Cellulosederivaten, Oberflächenbeschichtungen und Anstrichstoffen antimikrobielle Eigenschaften verleiht und sie konserviert.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formeln (2) oder (3), wie in Ansprüchen 1 oder 2 definiert, für die antimikrobielle Behandlung als Biozid in technischen Verfahren, insbesondere bei der Papierbehandlung.
  13. Körperpflegezubereitung, umfassend 0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, einer Verbindung der Formeln (2) oder (3), wie in Ansprüchen 1 oder 2 definiert, und kosmetisch tolerierbare Hilfsstoffe.
  14. Orale Zusammensetzung, umfassend 0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, einer Verbindung der Formeln (2) oder (3) und oral tolerierbare Hilfsstoffe.
  15. Eine Verbindung der Formel
    Figure 00600001
    worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenyl-C2-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellen; oder R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenyl-C1-C5-alkyl, substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-Alkylamino oder mit Nitro, darstellen; oder R2 und R3 C4-C12-Cycloalkyl darstellen; oder eine Verbindung der Formel
    Figure 00610001
    worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Phenylcarbonyl-C1-C5-alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C4-C12-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkoxy, Halogen, Oxo, Carboxy, Carboxy-C1-C7-alkylester, Carboxy-C3-C12-cycloalkylester, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Amino, N,N-Mono- oder -Di-C1-C20-alkylamino oder mit Nitro, darstellen; oder R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl oder C2-C6-Alkenyl darstellen.
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