DE60115649T2 - Ferrocenyl-diphosphane und ihre verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-(α-Sekundärphosphinoalkyl)-2-(sekundärphosphinoaryl)ferrocenyle; ein Verfahren zur Herstellung dieser Ferrocenyldiphosphine und Zwischenprodukte; Metallkomplexe mit Metallen ausgewählt aus den Nebengruppen I und VIII des Periodensystems der Elemente (d-10 und d-8 Metalle, nachfolgend als TM8-Metalle bezeichnet) und diesen Ferrocenyldiphosphinen; ein Verfahren zur asymmetrischen Synthese durch Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden, oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, bzw. Anlagerung von C-Nukleophilen, Alkoholen oder Aminen an allylische Verbindungen, und besonders zur asymmetrischen Hydrierung von Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindungen mit Wasserstoff, in Gegenwart katalytischer Mengen der Metallkomplexe; und die Verwendung der Metallkomplexe als Katalysatoren zur asymmetrischen Synthese durch Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden, oder Silanen, an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindungen in prochiralen organischen Verbindungen, beziehungsweise von C-Nuklephilen, Alkoholen oder Aminen an allylische Verbindungen, und besonders zur asymmetrischen Hydrierung von Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindungen mit Wasserstoff.
  • In den US-A-5,371,256, US-A-5,446,844 und US-A-5,583,241 werden C2-symmetrische 1-(α-Sekundärphosphinoalkyl)-2-sekundärphosphino-ferrocenyle als Liganden für Metallkomplexe beschrieben, die unter anderem hervorragende homogene Katalysatoren für die asymmetrische Hydrierung von organischen Verbindungen mit Mehrfachbindungen darstellen.
  • T. Ireland et al. offenbaren in Angew. Chem. 1999, 111, Nr. 21, Seiten 3397 bis 3400 C2-symmetrische 1-[α-(2'-Sekundärphosphinophen-1'-yl-alkyl)]-2-sekundärphosphinoferrocenyle als Liganden für Metallkomplexe, deren Ruthenium- und Rhodiumkomplexe wirksame Katalysatoren bei der enantioselektiven Hydrierung von β-Ketoestern oder β-Ketonen beziehungsweise von α-Acetamidozimtsäuremethylester oder Dimethylitaconat sind.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, dass C1-symmetrische Sekundärdiphosphine mit einem Ferrocenyl-Aryl-Gerüst wertvolle Liganden für TM8-Metallkomplexe darstellen, die hervorragende homogene Katalysatoren für asymmetrische Synthesen, besonders für die asymmetrische Hydrierung von Kohlenstoff- und Kohlenstoffheteroatom-Mehrfachbindungen, sind. Ein besonderer Vorteil der Liganden ist, dass bei Verwendung prochiraler Carbonsäuren hervorragende Enantioselktivitäten erzielt werden.
  • Ein erster Gegenstand sind Verbindungen der Formeln I und Ia in Form von Racematen, Gemischen von Diastereomeren oder im wesentlichen enantiomerenreiner Form,
    Figure 00020001
    worin
    R Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet;
    n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R' gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Fluoralkyl und C1-C4-Alkoxy, bedeutet;
    X1 und X2 unabhängig voneinander Sekundärphosphino darstellen;
    T für C6-C20-Arylen oder C3-C16-Heteroarylen steht;
    und X2 in Orthostellung zur Bindung T-Cyclopentadienyl gebunden ist.
  • Ein bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der Formeln Ib und Ic in Form von Racematen, Gemischen von Diastereomeren oder im wesentlichen enantiomerenreiner Form,
    Figure 00020002
    worin
    R Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet;
    n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R' gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Fluoralkyl und C1-C4-Alkoxy, bedeutet, oder zwei R' die Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden, die unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert ist; und
    X1 und X2 unabhängig voneinander Sekundärphosphino darstellen.
  • Wenn R Alkyl bedeutet, so handelt es sich bevorzugt um lineares C1-C4-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Bevorzugtes Alkyl ist Ethyl und besonders Methyl.
  • Wenn R Cycloalkyl bedeutet, so handelt es sich bevorzugt um C5-C6-Cycloalkyl, zum Beispiel Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Wenn T Arylen bedeuten, so enthält es bevorzugt 6 bis 14 C-Atome. Beispiele für Arylen sind Phenylen, Naphthylen, Anthracylen und Phenanthrylen. Bevorzugt sind Phenylen und Naphthylen.
  • Wenn T Heteroarylen bedeutet, so enthält es bevorzugt 5 bis 14 C-Atome. Die Heteroatome sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe O, S und N. Das Heteroarylen kann 1 bis 4 und bevorzugt 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Einige Beispiele sind Pyridinylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, Pyrrolylen, Furanylen, Oxazolylen, Imidazolylen, Benzofuranylen, Indolylen, Benzimidazolylen, Chinolylen, Isochinolylen, Chinazolinylen und Chinoxalinylen.
  • Wenn R mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, so kann es sich zum Beispiel um Toluyl, Xylyl, Trimethylphenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl handeln.
  • Bevorzugt stellt R Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl dar. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl.
  • Wenn R ein Substituent ist, entsprechen die Verbindungen bevorzugt den Formeln Id oder Ie,
    Figure 00030001
    worin T, R, R', n, X1 und X2 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
  • Wenn R ein Substituent ist, entsprechen die Verbindungen besonders bevorzugt den Formeln If oder Ig,
    Figure 00040001
    worin R, R', n, X1 und X2 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
  • R' kann als Alkyl bevorzugt 1 bis 2 C-Atome enthalten. Bevorzugt ist lineares Alkyl. Beispiele für R' in der Bedeutung von Alkyl sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl. Bevorzugt sind Methyl und Ethyl und besonders bevorzugt ist Methyl.
  • R' kann als Alkoxy bevorzugt 1 bis 2 C-Atome enthalten. Bevorzugt ist lineares Alkoxy. Beispiele für R' in der Bedeutung von Alkoxyl sind Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy. Bevorzugt sind Methoxy und Ethoxy und besonders bevorzugt ist Methoxy.
  • R' stellt als Fluoralkyl bevorzugt Trifluormethyl dar.
  • In den Formeln I bis Ie steht n bevorzugt für 0, 1 oder 2, und besonders bevorzugt für 0 oder 1.
  • Die einzelnen Phosphingruppen X1 und X2 können zwei gleiche oder zwei verschiedene Kohlenwasserstoffreste enthalten, oder die beiden Kohlenwasserstoffreste können mit P-Atom einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden. Bevorzugt enthalten die einzelnen Phosphingruppen zwei gleiche Kohlenwasserstoffreste, wobei verschiedene dieser Phosphingruppen an das Ferrocenylgerüst gebunden sein können. Die Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder substituiert sein und sie können 1 bis 22, bevorzugt 1 bis 12 C-Atome enthalten. Unter den Verbindungen der Formel I sind solche besonders bevorzugt, worin die einzelnen Phosphingruppen zwei gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; unsubstituiertes oder mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C5-C12-Cycloalkyl oder C5-C12-Cycloalkyl-CH2-; Phenyl oder Benzyl; oder mit Halogen (zum Beispiel F, Cl und Br), C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl (zum Beispiel Trifluormethyl), C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy (zum Beispiel Trifluormethoxy), (C6H5)3Si, (C1- C12-Alkyl)3Si, Sekundäramino oder -CO2-C1-C6-Alkyl (zum Beispiel -CO2CH3) substituiertes Phenyl oder Benzyl enthalten.
  • Die beiden Reste in den Phosphingruppen können je zusammen auch unsubstituiertes oder mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen oder Pentamethylen bedeuten. Die Substituenten sind bevorzugt in den beiden Orthostellungen zum P-Atom gebunden.
  • Bei den Phosphingruppen kann es sich auch um solche der Formeln
    Figure 00050001
    handeln, worin o und p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 10 sind, und die Summe von o + p 4 bis 12 und bevorzugt 5 bis 8 ist, und die Phenylringe unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert sind. Beispiele sind [3.3.1]- und [4.2.1]-Phobyl der Formeln
  • Figure 00050002
  • Beispiele für sekundäre Phosphingruppen, in denen die beiden Kohlenwasserstoffreste mit dem P-Atom einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, sind insbesondere solche der Formel
    Figure 00060001
    die in einer oder beiden Orthostellungen und gegebenfalls den Metastellungen zum P-Atom mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können.
  • Beispiele für P-Substituenten als Alkyl, das bevorzugt 1 bis 6 C-Atome enthält, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, und die Isomeren von Pentyl und Hexyl. Beispiele für P-Substituenten als gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Cycloalkyl sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl- und Ethylcyclohexyl, und Dimethylcyclohexyl. Beispiele für P-Substituenten als mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiertes Phenyl und Benzyl sind Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Ethylphenyl, Methylbenzyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Bis-trifluormethylphenyl, Tris-trifluormethylphenyl, Trifluormethoxyphenyl und Bis-trifluormethoxyphenyl.
  • Bevorzugte Phosphingruppen sind solche, die gleiche oder verschiedene und bevorzugt gleiche Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Benzyl und besonders Phenyl, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, F, Cl, C1-C4-Fluoralkyl oder C1-C4-Fluoralkoxy, enthalten.
  • In den Verbindungen der Formeln I bis Ie stellen X1 bevorzugt die Gruppe -PR1R2 und X2 bevorzugt die Gruppe -PR3R4 dar, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen darstellen, die unsubstituiert oder substituiert sind mit Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, (C6H5)3Si, (C1-C12-Alkyl)3Si, oder -CO2-C1-C6-Alkyl; oder worin R1 und R2 sowie R3 und R4 je zusammen unsubstiuiertes oder mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen, oder Pentamethylen bedeuten.
  • Bevorzugt sind R1, R2, R3 und R4 gleiche oder verschiedene und insbesondere gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe verzweigtes C3-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, unsubstitu iertes oder mit ein bis drei C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl, und insbesondere unsubstituiertes oder mit ein bis drei C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, -NH2, OH, F, Cl, C1-C4-Fluoralkyl oder C1-C4-Fluoralkoxy substituiertes Phenyl.
  • Besonders bevorzugt bedeuten R1, R2, R3 und R4 gleiche oder verschiedene und insbesondere gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe unsubstituiertes oder mit ein bis drei C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Fluoralkyl substituiertes Phenyl.
  • Eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind solche der Formeln Ih, Ii, Ij und Ik,
    Figure 00070001
    worin
    R1, R2, R3 und R4 gleiche oder verschiedene und insbesondere R1 und R2 sowie R3 und R4 oder R1, R2, R3 und R4 gleiche Reste darstellen, ausgewählt aus der Gruppe α-verzweigtes C3-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes C5-C7-Cycloalkyl, oder unsubstituiertes, mit ein bis drei C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Fluoralkyl substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen oder Hexamethylen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach analogen und in der Literatur beschriebenen Reaktionen hergestellt werden. Die Synthese kann durch die Auswahl entsprechend optisch reiner Vor- oder Zwischenprodukte stereoselektiv geführt werden. Die gewünschten optisch reinen Verbindungen können aber auch mittels Trennung von Racematen oder Gemischen von Diastereomeren der Zwischen- und/oder Endprodukte erhalten werden.
  • Ein weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
    • a) eine Verbindung der Formel II
      Figure 00080001
      worin R die zuvor angegebene Bedeutung hat und A für Sekundäramino steht, zuerst mit einem Lithiumalkyl umsetzt, das Reaktionsgemisch mit einem Zinkdihalogenid, bevorzugt Zinkdichlorid, behandelt, und danach in Gegenwart von Pd(0)- oder Pd(II)-Komplexen, zum Beispiel Pd2(dba)3 oder Pd(Tertiärphosphin)2dihalogeniden als Katalysator mit einer Verbindung der Formeln
      Figure 00080002
      und bevorzugt
      Figure 00080003
      worin R' und n die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und Z1 für F, Cl, Br oder I und bevorzugt für Br steht, zu einer Verbindung der Formel III und bevorzugt IIIa umsetzt,
      Figure 00080004
    • b) die Verbindung der Formeln III beziehungsweise IIIa zunächst mit einem Lithiumalkyl und dann mit einem sekundären Halogenphosphin X2Cl oder X2Br (zum Beispiel der Formeln R3R4PCl oder R3R4PBr) zu einer Verbindung der Formeln IV und bevorzugt IVa umsetzt, wobei X2, R3 und R4 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
      Figure 00090001
    • c) die Phosphingruppe in der Verbindung der Formel IV beziehungsweise IVa zu einer Verbindung der Formeln V beziehungsweise Va oxidiert,
      Figure 00090002
    • d) die oxidierte Verbindung der Formel V beziehungsweise Va in Gegenwart einer Säure mit einem sekundärem Phosphin X1H, worin X1 die zuvor angegebene Bedeutung hat (zum Beispiel mit einem Phosphin der Formel R1R2PH), zu einer Verbindung der Formeln VI und bevorzugt VIa umsetzt,
      Figure 00090003
      und
    • e) in den Verbindungen der Formeln VI beziehungsweise VIa die X2=O-Gruppe zu Verbindungen der Formel I beziehungsweise Ia reduziert.
  • Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können auch nach zwei modifizierten Verfahren hergestellt werden. In beiden Verfahren wird ein chirales Reagens eingesetzt, in einer ersten Variante, um eine Trennung der Diasteromeren vornehmen zu können, und in einer zweiten Variante, um einen Reaktionsschritt mit einer hohen Diastereoselektivität durchführen zu können.
  • In der ersten Variante wird in einer analog der Verfahrensstufe a) hergestellte Verbindung der Formeln VII und bevorzugt VIIa
    Figure 00100001
    die Sekundäraminogruppe mit einem Alkylhalogenid, zum Beispiel Methyliodid, zu einem Alkylammoniumhalogenid umgesetzt, danach die Alkylammoniumhalogenidgruppe mit einem chiralen sekundären Amin, zum Beispiel α-Methoxypyrrolidin oder O-Methylephedrin, substituiert, das Gemisch von Diastereomeren der erhaltenen Verbindungen der Formeln VIII und bevorzugt VIIIa,
    Figure 00100002
    worin A' für eine chirale Sekundäraminogruppe steht, trennt, das abgetrennte Diastereomer analog zur Verfahrensstufe b) mit einer Verbindung der Formel ClX2(O), zum Beispiel ClP(O)R3R4, zu einer Verbindung der Formeln IX oder IXa, und bevorzugt IXb oder IXc umsetzt,
    Figure 00100003
    Figure 00110001
    die Verbindungen der Formeln IX oder IXa und bevorzugt IXb oder IXc in Gegenwart eines Alkylhalogenides mit einem Sekundäramino AH in eine Verbindung der Formeln X oder Xa und bevorzugt Xb oder Xc überführt,
    Figure 00110002
    die Verbindungen der Formeln X oder Xa und bevorzugt Xb oder Xc mit einem sekundären Phosphin X1H, zum Beispiel HPR1R2, anolog der Verfahrenstufe d) zu einer Verbindung der Formeln XI oder XIa und bevorzugt XIb oder XIc umsetzt,
    Figure 00110003
    und dann die Verbindungen der Formeln XI oder XIa und bevorzugt XIb oder XIc zu Verbindungen der Formeln I oder Ia und bevorzugt Ib oder Ic reduziert, worin R Wasserstoff bedeutet.
  • In einer zweiten Variante wird ausgehend von einer Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, bevorzugt Methyliodid, die entsprechende Alkylammoniumverbindung erhalten, die in Gegenwart eines aminischen chiralen Hilfsreagens wie zum Beispiel O-Methylephedrin zu einer Verbindung umgesetzt wird, in der die Sekundäraminogruppe durch das aminische Hilfsreagenz substituiert ist. Danach setzt man mit einem Lithiumalkyl, zum Beispiel Lithiumsekundärbutyl, und dann mit Iod um. Die iodierte Ferrocenverbindung kann direkt oder nach Substitution des aminischen chiralen Hilfsreagenzes mit einem Sekundäramin, zum Beispiel Dimethylamin, wie zuvor beschrieben mit 1-Brom-2-iodary-len oder 1-Brom-2-iodheteroarylen und bevorzugt 1-Brom-2-iodbenzol zu einer Verbindung der Formeln
    Figure 00120001
    und bevorzugt
    Figure 00120002
    umgesetzt werden, worin Z1 die zuvor angegebene Bedeutung hat, und A' Sekundäramino oder der Aminrest eines aminischen chiralen Hilfsreagenz ist. Ein wesentlicher Vorteil dieser Variante ist, dass die Diastereoselektivitäten sehr hoch sind und bis zu 98% betragen können. Die Einführung der Phosphinogruppen kann dann wie zuvor beschrieben vorgenommen werden.
  • Die einzelnen Verfahrensschritte sind an sich bekannt und sie sind in den Herstellungsbeispielen näher erläutert. Die Reaktionen werden zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel sind später genannt. Die Trennung von Diastereomeren wird bevorzugt chromatographisch (HPLC oder Flash-Chromatographie) durchgeführt, wobei gegebenenfalls chiraler Säulen verwendet werden, die kommerziell erhältlich sind. Die Reaktionstemperaturen der einzelnen Verfahrensstufen sind für analoge Reaktionen im Stand der Technik beschrieben. Die Isolierung und gegebenenfalls Reinigung der Reaktionsprodukte kann in üblicher Weise mittels Extraktion, Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie erfolgen.
  • Bei der Sekundäraminogruppe A kann es sich um offenkettige oder cyclische Amine handeln, die zum Beispiel 2 bis 20, bevorzugt 2 bis 12, und besonders bevorzugt 2 bis 8 C-Atome enthalten. Die Sekundäraminogruppe A kann zum Beispiel lineare oder verzweigte Alkyl, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl- und/oder Aralkylgruppen enthalten, oder es kann sich um N-heterocyclische Aminoreste handeln, die unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sind, besonders in einer Orthostellung zum N-Atom. Die Sekundäraminogruppe A kann zum Beispiel der Formel XII entsprechen, -NR5R6 (XII),worin R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C12- und bevorzugt C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl und bevorzugt C5-C6-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl und bevorzugt C5-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C8-C10-Aryl und bevorzugt Phenyl oder Naphthyl, C6-C14-Aralkyl und bevorzugt Phenyl- oder Naphthyl-C1-C3-alkyl bedeuten, oder R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom einen aliphatischen, 3- bis 8-gliedrigen und bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wobei die cyclischen Reste unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sind.
  • Beispiele für Substituenten sind Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy.
  • R5 und R6 in der Bedeutung von Alkyl sind bevorzugt lineares Alkyl, das 1 bis 4 C-Atome enthält. Einige Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
  • Bei R5 und R6 als Cycloalkyl handelt es sich bevorzugt um Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bei R5 und R6 als Cycloalkyl-alkyl handelt es sich bevorzugt um Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl. Bei R5 und R6 als C6-C14-Aralkyl handelt es sich bevorzugt um Phenyl- oder Naphthylmethyl und Phenyl- oder Naphthylethyl.
  • Wenn R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom einen aliphatischen Ring bilden, bedeuten R5 und R6 zusammen bevorzugt -(CH2)a-, worin a eine ganze Zahl von 3 bis 7, und bevorzugt 4 oder 5 ist, oder R5 und R6 zusammen bedeuten 3-Oxapentylen.
  • Bei der chromatographischen Trennung von Diastereomeren kann die Trennleistung häufig verbessert und optimiert werden, wenn A ein chirales Sekundäramino A' darstellt. Bei A' kann es sich dann bevorzugt um Sekundäramino einem α-substituierten Alkyl handeln, oder um in α-Stellung substituiertes cyclische Sekundäraminogruppen. Bei dem α-substituierten Alkyl handelt es sich bevorzugt um α-Phenyl- oder α-Naphthyl-C2-C6-alkyl, besonders α-Phenyl- oder α-Naphthylethyl. Bei den cyclischen Sekundäraminogruppen handelt es sich bevorzugt um in α-Stellung zum N-Atom mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, zum Beispiel Methyl oder Methoxy, substituiertes Pyrrolidinyl.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenprodukte der Formeln XIII und XIIIa und bevorzugt XIIIb und XIIIc in Form von Racematen, Gemischen von Diastereomeren oder im wesentlichen enantiomerenreiner Form,
    Figure 00140001
    worin
    R Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl darstellt;
    n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R' gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, bedeuten; und
    • a) X3 für eine Sekundäraminogruppe A steht und X4 Brom, I oder die Gruppe X2=O bedeutet;
    • b) X3 für eine Sekundärphosphinogruppe X1 steht und X4 die Gruppe X2=O bedeutet; oder
    • c) R C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl darstellt, X3 für eine Sekundäraminogruppe A steht und X4 die Gruppe X2 bedeutet;
    X2 Sekundärphosphino darstellt;
    T für C6-C20-Arylen oder C3-C16-Heteroarylen steht;
    und X2 in Orthostellung zur Bindung T-Cyclopentadienyl gebunden ist.
  • Für T, R, R', n, A, X1 und X2 gelten die zuvor beschriebenen vorteilhaften Ausgestaltungen und Bevorzugungen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind Liganden für Metallkomplexe ausgewählt aus der Gruppe der TM8-Metalle, besonders aus der Gruppe Ru, Rh und Ir, die hervorragende Katalysatoren oder Katalysatorvorläufer für asymmetrische Synthesen, zum Beispiel die asymmetrische Hydrierung von prochiralen, ungesättigten, organischen Verbindungen darstellen. Werden prochirale ungesättigte organische Verbindungen eingesetzt, kann ein sehr hoher Überschuss optischer Isomerer bei der Synthese organischer Verbindungen induziert und ein hoher chemischer Umsatz in kurzen Reaktionszeiten erzielt werden. Die Enantioselektivität ist bei ausgewählten Substraten (zum Beispiel 2-Methylzimtsäure) im Vergleich zu bekannten ditertiären Ferrocenyldiphosphinen erheblich höher.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Metallkomplexe von Metallen ausgewählt aus der Gruppe der TM8-Metalle mit Verbindungen der Formeln I und Ia und bevorzugt Ib und Ic als Liganden.
  • Als Metalle kommen zum Beispiel Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir und Pt in Frage. Bevorzugte Metalle sind Rhodium und Iridium sowie Ruthenium, Platin und Palladium.
  • Besonders bevorzugte Metalle sind Ruthenium, Rhodium und Iridium.
  • Die Metallkomplexe können je nach Oxidationszahl und Koordinationszahl des Metallatoms weitere Liganden und/oder Anionen enthalten. Es kann sich auch um kationische Metallkomplexe handeln. Solche analoge Metallkomplexe und deren Herstellung sind vielfach in der Literatur beschrieben.
  • Die Metallkomplexe können zum Beispiel den allgemeinen Formeln XIV und XV entsprechen, A1MeLn (XIV), (A1MeLn)(z+)(E–)z (XV),worin A1 für eine Verbindung der Formeln I oder Ia und bevorzugt Ib oder Ic steht,
    L für gleiche oder verschiedene monodentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht, oder zwei L für gleiche oder verschiedene bidentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht;
    n für 2, 3 oder 4 steht, wenn L einen monodentaten Liganden bedeutet, oder n für 1 oder 2 steht, wenn L einen bidentaten Liganden bedeutet;
    z für 1, 2 oder 3 steht;
    Me ein Metall ausgewählt aus der Gruppe Rh, Ir und Ru bedeutet; wobei das Metall die Oxidationsstufen 0, 1, 2, 3 oder 4 aufweist;
    E– das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure ist; und
    die anionischen Liganden die Ladung der Oxidationsstufen 1, 2, 3 oder 4 des Metalls ausgleichen.
  • Für die Verbindungen der Formel I, Ia, Ib und Ic gelten die zuvor beschriebenen Bevorzugungen und Ausführungsformen.
  • Monodentate nicht-ionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der Olefine (zum Beispiel Ethylen, Propylen), Allyle (Allyl, 2-Methallyl), solvatisierenden Lösungsmitteln (Nitrile, lineare oder cyclische Ether, gegebenenfalls N-alkylierte Amide und Lactame, Amine, Phosphine, Alkohole, Carbonsäureester, Sulfonsäurester), Stickstoffmonoxid und Kohlenmonoxid.
  • Monodentate anionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe Halogenid (F, Cl, Br, I), Pseudohalogenid (Cyanid, Cyanat, Isocyanat) und Anionen von Carbonsäuren, Sulfonsäuren und Phosphonsäuren (Carbonat, Formiat, Acetat, Propionat, Methylsulfonat, Trifluormethylsulfonat, Phenylsulfonat, Tosylat).
  • Bidentate nicht-ionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der linearen oder cyclischen Diolefine (zum Beispiel Hexadien, Cyclooctadien, Norbornadien), Dinitrile (Malondinitril), gegebenenfalls N-alkylierte Carbonsäurediamide, Diaminen, Diphosphinen, Diolen, Acetonylacetonate, Dicarbonsäurediester und Disulfonsäurediester.
  • Bidentate anionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der Anionen von Dicarbonsäuren, Disulfonsäuren und Diphosphonsäuren (zum Beispiel von Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methylendisulfonsäure und Methylendiphosphonsäure).
  • Bevorzugte Metallkomplexe sind auch solche, worin E für -Cl–, -Br–, -I–, ClO4 –, CF3SO3 –, CH3SO3 –, HSO4 –, BF4 –, B(Phenyl)4 –, B(C6F5)4 –, B(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)4 –, PF6 –, SbCl6 –, AsF6 – oder SbF6 – steht.
  • Insbesondere bevorzugte Metallkomplexe, die besonders für Hydrierungen geeignet sind, entsprechen den Formeln XVI und XVII, [A1Me1YZ] (XVI), [A1Me1Y]+E1 – (XVII),worin
    A1 für eine Verbindung der Formel I oder Ia und bevorzugt Ib oder Ic steht;
    Me1 Rhodium oder Iridium bedeutet;
    Y für zwei Olefine oder ein Dien steht;
    Z Cl, Br oder I bedeutet; und
    E1 – das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure darstellt.
  • Für die Verbindungen der Formel I, Ia, Ib und Ic gelten die zuvor beschriebenen Ausführungsformen und Bevorzugungen.
  • Bei Y in der Bedeutung als Olefin kann es sich um C2-C12-, bevorzugt C2-C6- und besonders bevorzugt C2-C4-Olefine handeln. Beispiele sind Propen, But-1-en und besonders Ethylen. Das Dien kann 5 bis 12 und bevorzugt 5 bis 8 C-Atome enthalten und es kann sich um offenkettige, cyclische oder polycyclische Diene handeln. Die beiden Olefingruppen des Diens sind bevorzugt durch ein oder zwei CH2-Gruppen verbunden. Beispiele sind 1,3-Pentadien, Cyclopentadien, 1,5-Hexadien, 1,4-Cyclohexadien, 1,4- oder 1,5-Heptadien, 1,4- oder 1,5-Cycloheptadien, 1,4- oder 1,5-Octadien, 1,4- oder 1,5-Cyclooctadien und Norbornadien. Bevorzugt stellt Y zwei Ethylen oder 1,5-Hexadien, 1,5-Cyclooctadien oder Norbornadien dar.
  • In Formel XVI steht Z bevorzugt für Cl oder Br. Beispiele für E1 sind ClO4 –, CF3SO3 –, CH3SO3 –, HSO4 –, BF4 –, B(Phenyl)4 –, PF4 –, SbCl6 –, AsF6 – oder SbF6 –.
  • Die erfindungsgemässen Metallkomplexe werden nach in der Literatur bekannten Methoden hergestellt (siehe auch US-A-5,371,256, US-A-5,446,844, US-A-5,583,241, und E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, und darin zitierte Literatur).
  • Die erfindungsgemässen Metallkomplexe stellen homogene Katalysatoren oder unter den Reaktionsbedingungen aktivierbare Katalysatorvorläufer dar, die für asymmetrische Additionsreaktionen an prochirale, ungesättigte, organische Verbindungen eingesetzt werden können.
  • Die Metallkomplexe können zum Beispiel zur asymmetrischen Hydrierung (Addition von Wasserstoff) von prochiralen Verbindungen mit Kohlenstoff/Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-/Heteroatommehrfach-, insbesondere -doppelbindungen verwendet werden. Derartige Hydrierungen mit löslichen homogenen Metallkomplexen sind zum Beispiel in Pure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, pp. 131–138 (1996) beschrieben. Bevorzugte zu hydrierende ungesättigte Verbindungen enthalten die Gruppen C=C, C=N und/oder C=O. Für die Hydrierung werden erfindungsgemäss bevorzugt Metallkomplexe von Rhodium und Iridium verwendet.
  • Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren zur asymmetrischen Hydroborierung (Addition von Borhydriden) von prochiralen organischen Verbindungen mit Kohlenstoff/Kohlen-stoffdoppelbindungen eingesetzt werden. Derartige Hydroborierungen sind zum Beispiel von Tamio Hayashi in E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, Seiten 351 bis 364 beschrieben. Geeignete Borhydride sind zum Beispiel Katecholborane. Die chiralen Borverbindungen können in Synthesen eingesetzt und/oder in an sich bekannter Weise zu anderen chiralen organischen Verbindungen umgesetzt werden, die wertvolle Bausteine für die Herstellung chiraler Zwischenprodukte oder Aktivsubstanzen darstellen. Ein Beispiele für eine solche Umsetzung ist die Herstellung von 3-Hydroxy-tetrahydrofuran (gemäss DE 198 07 330 ).
  • Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren zur asymmetrischen Hydrosilylierung (Addition von Silanen) von prochiralen organischen Verbindungen mit Kohlenstoff/Kohlenstoff- oder Kohlenstoffheteroatomdoppelbindungen eingesetzt werden. Derartige Hydrosilylierungen sind zum Beispiel von G. Pioda und A. Togni in Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3093 oder von S. Uemura, et al. in Chem. Commun. 1996, 847 beschrieben. Geeignete Silane sind zum Beispiel Trichlorsilan oder Diphenylsilan. Zur Hydrosilylierung von zum Beispiel C=O- und C=N-Gruppen verwendet man bevorzugt Metallkomplexe von Rhodium und Iridium. Zur Hydrosilylierung von zum Beispiel C=C-Gruppen verwendet man bevorzugt Metallkomplexe von Palladium. Die chiralen Silylverbindungen können in Synthesen eingesetzt und/oder in an sich bekannter Weise zu anderen chiralen organischen Verbindungen umgesetzt werden, die wertvolle Bausteine für die Herstellung chiraler Zwischenprodukte oder Aktivsubstanzen darstellen. Beispiele für solche Umsetzungen sind die Hydrolyse zu Alkoholen.
  • Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren für asymmetrische allylische Substitutionsreaktionen (Addition von C-Nukleophilen an Allylverbindungen) eingesetzt werden. Derartige Allylierungen sind zum Beispiel von A. Pfaltz und M. Lautens in E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, Seiten 833 bis 884 beschrieben. Geeignete Vorläufer für Allylverbindungen sind zum Beispiel 1,3-Diphenyl-3-acetoxy-1-propen oder 3-Acetoxy-1-cyclohexen. Für diese Reaktion verwendet man bevorzugt Metallkomplexe von Palladium. Die chiralen Allylverbindungen können in Synthesen zur Herstellung von chiralen Zwischenprodukten oder Aktivsubstanzen eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemässen Metallkomplexe können auch als Katalysatoren zur asymmetrischen Aminierung (Addition von Aminen an Allylverbindungen) oder Veretherung (Addition von Alkoholen oder Phenolen an Allylverbindungen) eingesetzt werden. Derartige Aminierungen und Veretherungen sind zum Beispiel von von A. Pfaltz und M. Lautens in E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, Seiten 833 bis 884 beschrieben. Geeignete Amine sind neben Ammoniak primäre und sekundäre Amine. Geeignete Alkohole sind Phenole und aliphatische Alkohole. Zur Aminierung oder Veretherung der Allylverbindungen verwendet man bevorzugt Metallkomplexe von Palladium. Die chiralen Amine und Ether können in Synthesen zur Herstellung von chiralen Zwischenprodukten oder Aktivsubstanzen eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemässen Metallkomplexe als homogene Katalysatoren zur Herstellung chiraler organischer Verbindungen durch asymmetrische Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, oder die asymmetrische Addition von C-Nukleophilen oder Aminen an Allylverbindungen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung chiraler organischer Verbindungen durch asymmetrische Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, oder die asymmetrische Addition von C-Nukleophilen, Alkoholen oder Amine an Allylverbindungen in Gegenwart eines Katalysators, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Anlagerung in Gegenwart katalytischer Mengen wenigstens eines erfindungsgemässen Metallkomplexes durchführt.
  • Bevorzugte zu hydrierende prochirale, ungesättigte Verbindungen können ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Gruppen C=C, C=N und/oder C=O, in offenkettigen oder cyclischen organischen Verbindungen enthalten, wobei die Gruppen C=C, C=N und/oder C=O Teil eines Ringsystems sein können oder exocyclische Gruppen darstellen. Bei den prochiralen ungesättigten Verbindungen kann es sich um Alkene, Cycloalkene, Heterocycloalkene, sowie um offenkettige oder cyclische Ketone, Ketimine und Kethydrazone handeln. Sie können zum Beispiel der Formel XVIII entsprechen, R7R8C=D (XVIII),worin R7 und R8 so ausgewählt sind, dass die Verbindung prochiral ist, und unabhängig voneinander einen offenkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder Heterokohlenwasserstoffrest mit Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N darstellen, die 1 bis 30 und bevorzugt 1 bis 20 C-Atome enthalten;
    D für O oder einen Rest der Formeln CR9R10 oder NR11 steht;
    R9 und R10 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R7 und R8 haben,
    R11 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, C3-C11-Heterocycloalkyl, C3-C11-Heterocycloalkyl-C1-C6-Alkyl, C6-C14-Aryl, C5-C13-Heteroaryl, C7-C16-Aralkyl oder C6-C14-Heteroaralkyl bedeutet,
    R7 und R8 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring oder Heterokohlenwasserstoffring mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden;
    R7 und R9 je zusammen mit der C=C-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring oder Heterokohlenwasserstoffring mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden;
    R7 und R11 je zusammen mit der C=N-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring oder Heterokohlenwasserstoffring mit 3 bis 12 Ringgliedern bilden;
    die Heteroatome in den heterocyclischen Ringen ausgewählt sind aus der Gruppe O, S und N;
    und R7, R8, R9, R10 und R11 unsubstituiert oder mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyclohexyl, C6-C10-Aryl, C7-C12-Aralkyl, C1-C4-Alkyl-C6-C10-Aryl, C1-C4-Alkoxy-C6-C10-Aryl, C1-C4-Alkyl-C7-C12-Aralkyl, C1-C4-Alkoxy-C7-C12-Aralkyl, -OH, =O, -CO-OR12, -CO-NR13R14 oder -NR13R14 substituiert sind, worin R12 für H, ein Alkalimetall, C1-C6-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl steht, und R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellen, oder R13 und R14 zusammen Tetramethylen, Pentamethylen oder 3-Oxapentylen bedeuten.
  • Beispiele und Bevorzugungen für Substituenten sind zuvor genannt worden.
  • Bei R7 und R8 kann es sich zum Beispiel um C1-C20-Alkyl und bevorzugt C1-C12-Alkyl, C1-C20-Heteroalkyl und bevorzugt C1-C12-Heteroalkyl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, C3-C12-Cycloalkyl und bevorzugt C4-C8-Cycloalkyl, C-gebundenes C3-C11-Hetrocycloalkyl und bevorzugt C4-C8-Heterocycloalkyl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, C3-C12-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl und bevorzugt C4-C8-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, C3-C11-Hetrocycloalkyl-C1-C6-Alkyl und bevorzugt C4-C8-Heterocycloalkyl-C1-C6-Alkyl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, C6-C14-Aryl und bevorzugt C6-C10-Aryl, C5-C13-Heteroaryl und bevorzugt C5-C9-Heteroaryl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, C7-C15-Aralkyl und bevorzugt C7-C11-Aralkyl, C6-C12-Heteroaralkyl und bevorzugt C6-C10-Heteroaralkyl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N.
  • Wenn R7 und R8, R7 und R9, oder R7 und R11 je zusammen mit der Gruppe, an die sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring oder Heterokohlenwasserstoffring bilden, so enthält der Ring bevorzugt 4 bis 8 Ringglieder. Der Heterokohlenwasserstoffring kann zum Beispiel 1 bis 3, und vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome enthalten.
  • R11 bedeutet bevorzugt Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C4-C8-Cycloalkyl, C4-C8-Cycloalkyl-C1-C4-Alkyl, C4-C10-Heterocycloalkyl, C4-C10-Heterocycloalkyl-C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl, C5-C9-Heteroaryl, C7-C12-Aralkyl und C5-C13-Heteroaralkyl.
  • Einige Beispiele für ungesättigte organische Verbindungen sind Acetophenon, 4-Methoxyacetophenon, 4-Tri-fluormethylacetophenon, 4-Nitroacetophenon, 2-Chloracetophenon, entsprechende gegebenenfalls N-substituierte Acetophenonbenzylimine, unsubstituiertes oder substituiertes Benzocyclohexanon oder Benzocyclopentanon und entsprechende Imine, Imine aus der Gruppe unsubstituiertes oder substituiertes Tetrahydrochinolin, Tetrahyropyridin und Dihydropyrrol, und ungesättigte Carbonsäuren, ester, -amide und -salze wie zum Beispiel α- und gegebenfalls β-substituierte Acrylsäuren oder Crotonsäuren. Bevorzugte Carbonsäuren sind solche der Formel R12-CH=C(R13)-C(O)OH sowie ihre Salze, Ester und Amide, worin R12 C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit 1 bis 4 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C4-alkoxy substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, oder unsubstituiertes oder mit 1 bis 4 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C4-alkoxy substituiertes C6-C10-Aryl und bevorzugt Phenyl darstellt, und R13 lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkyl (zum Beispiel Isopropyl), unsubstituiertes oder wie zuvor definiert substituiertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder geschütztes Amino (zum Beispiel Acetylamino) bedeutet.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei tiefen oder erhöhten Temperaturen, zum Beispiel Temperaturen von –20 bis 150°C, bevorzugt von –10 bis 100°C, und besonders bevorzugt von 10 bis 80°C durchgeführt werden. Die optischen Ausbeuten sind im allgemeinen bei tieferer Temperatur besser als bei höheren Temperaturen.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei Normaldruck oder Überdruck durchgeführt werden. Der Druck kann zum Beispiel von 105 bis 2 × 107 Pa (Pascal) betragen. Hydrierungen werden bevorzugt bei Überdruck durchgeführt.
  • Katalysatoren werden bevorzugt in Mengen von 0,0001 bis 10 Mol-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 10 Mol-%, und insbesondere bevorzugt 0,01 bis 5 Mol-% verwendet, bezogen auf die zu hydrierende Verbindung.
  • Die Herstellung der Liganden und Katalysatoren sowie die Anlagerung kann ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei ein Lösungsmittel oder Gemische von Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Di- und Tetrachlorethan), Nitrile (Acetonitril, Propionitril, Benzonitril), Ether (Diethylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykolmonomethyl- oder monoethyether), Ketone (Aceton, Methylisobutylketon), Carbonsäureester und Lactone (Essigsäureethyl- oder -methylester, Valerolacton), N-substituierte Lactame (N-Methylpyrrolidon), Carbonsäureamide (Dimethylacetamid, Dimethylformamid), acyclische Harnstoffe (Dimethylimidazolin), und Sulfoxide und Sulfone (Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfoxid, Tetramethylensulfon) und Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmo noethylether, Diethylenglykolmonomethylether) und Wasser. Die Lösungsmittel können alleine oder in Mischung von wenigstens zwei Lösungsmitteln verwendet werden.
  • Die Reaktion kann in Gegenwart von Cokatalysatoren durchgeführt werden, zum Beispiel quaternären Ammoniumhalogeniden (Tetrabutylammoniumiodid) und/oder in Gegenwart von Protonensäuren, zum Beispiel Mineralsäuren, durchgeführt werden (siehe zum Beispiel US-A-5,371,256, US-A-5,446,844 und US-A-5,583,241 und EP-A-0 691 949). Die Cokatalysatoren sind besonders für Hydrierungen geeignet.
  • Die als Katalysatoren verwendeten Metallkomplexe können als getrennt hergestellte isolierte Verbindungen zugegeben werden, oder auch in situ vor der Reaktion gebildet und dann mit dem zu hydrierenden Substrat vermischt werden. Es kann vorteilhaft sein, bei der Reaktion unter Verwendung von isolierten Metallkomplexen zusätzlich Liganden zuzugeben, oder bei der in situ Herstellung einen Überschuss der Liganden einzusetzen. Der Überschuss kann zum Beispiel 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 5 Mol betragen, bezogen auf die zur Herstellung verwendete Metallverbindung.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, dass man den Katalysator vorlegt und dann das Substrat, gegebenenfalls Reaktionshilfsmittel und die anzulagernde Verbindung zugibt, und danach die Reaktion startet. Gasförmige anzulagernde Verbindungen, wie zum Beispiel Wasserstoff oder Ammoniak, werden vorzugsweise aufpresst. Das Verfahren kann in verschiedenen Reaktortypen kontinuierlich oder satzweise durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäss herstellbaren chiralen organischen Verbindungen sind aktive Substanzen oder Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Substanzen, insbesondere im Bereich der Herstellung von Pharmazeutika und Agrochemikalien. So wirken z.B. o,o-Dialkylarylketaminderivate, insbesondere solche mit Alkyl- und/oder Alkoxyalkylgruppen, als Fungizide, besonders als Herbizide. Bei den Derivaten kann es sich um Aminsalze, Säureamide, z.B. von Chloressigsäure, tertiäre Amine und Ammoniumsalze handeln (siehe z.B. EP-A-0 077 755 und EP-A-0 115 470).
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • A) Herstellung von Zwischenprodukten
  • Beispiel A1: (RC,RP)-2-(2-bromphenyl)-1-[1-N,N-dimethylamino)ethyl]-ferrocen, L2
  • Zu einer entgasten Lösung von 10 g (38,9 mmol) (+)-(R)-1-N,N-Dimethylaminoethylferrocen (L1) in 32 ml Tetrahydrofuran (THF) werden bei 0°C 33 ml (43 mmol) einer 1,3 molaren Lösung von s-Butyllithium in Cyclohexan zugetropft. Nach 30 Minuten werden, ebenfalls bei 0°C, 44 ml einer 1 molaren Lösung von ZnCl2 in Diethylether zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 1,4 g (2 mmol) Bis-diphenylphosphino-Palladium(II)chlorid und einer Lösung von 22,64 g (80 mmol) 2-Brom-1-iodbenzol in 50 ml THF wird die Reaktionsmischung 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird 3× mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden 2× mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4 und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand auf Aluminiumoxid 90 chromatographiert. Als Laufmittel wird eine Mischung von Petrolether, Ether und Triethylamin im Verhältnis 60 : 1 : 3 verwendet. Die Ausbeute beträgt 4.65 g (11,3 mmol, 30%).
    1H-NMR: δ 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,75 (s, 6H), 3,54 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 5H, Cp), 4,23–4,25 (m, 1H, Cp), 4,32–4,34 (m, 1H, Cp), 4,59–4,61 (m, 1H, Cp), 7,07–7,11 (m, 1H, Ph), 7,30–7,35 (m, 1H, Ph), 7,51–7,53 (m, 1H, Ph), 7,85–7,87 (m, 1H, Ph).
    [α]20 (nm): +75,9° (589), +61,4° (578), –45,4° (546) (c = 1, CHCl3)
  • Beispiel A2: (RC,RP)-1-[1-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-(2-diphenylphosphinophenyl)-ferrocen, L3
  • Zu einer entgasten Lösung von 2 g (4,87 mmol) von L2 in 25 ml THF werden bei –40°C langsam 4,5 ml einer 1,3 molaren Lösung von s-ButylLithium in Cyclohexan zugetropft. Nach 40 Minuten lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und dann werden 1,1 ml (6,6 mmol) Diphenylchlorphosphin zugetropft. Nach 18 Stunden wird mit 30 ml gesättigter NaHCO3 Lösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird 2× mit 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2× mit 20 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie auf Kieselgel 60 (Petrolether/Diethylamin = 95 : 5) erhält man 2,15 g (4,16 mmol, 85,4%) des Produktes.
    1H-NMR: δ 1,64 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,86 (s, 6H), 3,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,04–4,06 (m, 1H, Cp), 4,08 (s, 5H, Cp), 4,22 (m, 1H, Cp), 4,25 (m, 1H, Cp), 6,93–6,98 (m, 2H, Ph), 6,99–7,02 (m, 1H, Ph), 7,15–7,20 (m, 4H, Ph), 7,31–7,40 (m, 6H, Ph), 7,94–7,98 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ –14,09.
    [α]20 (nm): –23,7° (589), –47,5° (578), –203,2° (546) (c = 1, CHCl3).
  • Beispiel A3: (RC,RP)-1-[1-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)-ferrocen, L4
  • Zu einer Lösung von 1 g (1,93 mmol) L3 in 15 ml Aceton werden 0,8 ml 30% N2O2 zugegeben. Die Lösung wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 20 ml gesättigte Na2S2O5-Lösung zugegeben. Nach Extraktion mit 3 × 25 ml CH2Cl2 werden die vereinigten organischen Phasen mit 2 × 20 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt durch Chromatographie auf Aluminiumoxid 90 gereinigt. Unpolare Verunreinigungen werden durch Eluation mit einer Mischung aus Petrolether und Ethylacetat in Verhältnis 80 : 20 entfernt, anschließend wird das Produkt mit Methanol eluiert. Man erhält 990 mg (1,86 mmol, 96%) des Produktes.
    1H-NMR: δ 1,67 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,03 (s, 6H), 4,04 (s, 5H, Cp), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,09–4,11 (m, 1H, Cp), 4,21–4,23 (m, 1H, Cp), 4,26 (m, 1H, Cp), 7,05–7,11 (m, 1N, Ph), 7,18–7,23 (m, 1H, Ph), 7,28–7,33 (m, 2H, Ph), 7,34–7,43 (m, 3H, Ph), 7,48–7,60 (m, 4H, Ph), 7,65–7,71 (m, 2H, Ph), 8,10–8,13 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ 31,67.
    [α]20 (nm): –160° (589), –200,6° (578), –449,4° (546) (c = 0.5, CHCl3).
  • Beispiel A4: (RC,RP)-1-[1-(Diphenylphosphino)ethyl]-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)-ferrocen, L5
  • Zu einer entgasten Lösung von 1,2 g (2,25 mmol) L4 in 15 ml frisch destillierter Essigsäure werden 0,72 ml (4 mmol) Diphenylphosphin zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 18 Stunden bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig CH2Cl2 gelöst und auf Aluminiumoxid 90 chromatographiert. Unpolare Verunreinigungen werden durch Eluation mit Hexan entfernt, anschließende Eluation mit einer Mischung von CH2Cl2 und Methanol im Verhältnis 99 : 1 liefert 1,33 g (1,97 mmol, 89,8%) des Produktes. Es werden zwei Diastereomere im Verhältnis 10 : 1 gebildet (bestimmt durch 31P-NMR), die allerdings nicht getrennt werden. Die 1H-NMR Daten sind die des Hauptisomeren.
    1H-NMR: δ 1,40 (dd, J1 = J2 = 7,0 Hz, 3H), 3,67 (m, 1H, Cp), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,03 (s, 5H, Cp), 5,15 (m, 1H, Cp), 7,13–7,31 (m, 13H, Ph), 7,37–7,48 (m, 4H, Ph), 7,49–7,59 (m, 4H, Ph), 7,65–7,70 (m, 2H, Ph), 8,28–8,31 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: Hauptmenge: δ 4,25, 31,38; Nebenmenge: δ 3,41, 29,91.
  • Beispiel A5: (RC,RP)-1-{1-[Bis-(bis-3,5-trifuoromethylphenyl)phosphino]ethyl}-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)-ferrocen, L6
  • Zu einer entgasten Lösung von 1,25 g (2,35 mmol) L4 in 15 ml frisch destillierter Essigsäure werden 1,6 g (3,5 mmol) Bis-(3,5-trifluoromethylphenyl)phosphin zugegeben Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Tage bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig CH2Cl2 gelöst und auf Aluminiumoxid 90 chromatographiert. Unpolare Verunreinigungen werden durch Eluation mit Hexan entfernt, anschließende Eluation mit einer Mischung von CH2Cl2 und Methanol im Verhältnis 99 : 1 liefert 2,09 g (2,21 mmol, 88,9%) des Produktes. Es werden zwei Diastereomere im Verhältnis 6 : 1 gebildet (bestimmt durch 31P-NMR), die allerdings nicht getrennt werden. Die 1H-NMR Daten sind die des Hauptisomeren.
    1H-NMR: δ 1,32 (dd, J1 = 6,1 Hz, J2 = 6,8 Hz, 3H), 3,47 (m, 1H, Cp), 3,79 (dq, J1 = 2,8 Hz, J2 = 7,1 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 2,8 Hz, Cp), 4,08 (s, 5H, Cp), 5,03 (m, 1H, Cp), 7,1–7,15 (m, 2H, Ph), 7,20–7,30 (m, 3H, Ph), 7,42–7,53 (m, 3H, Ph), 7,56–7,75 (m, 8H, Ph), 7,86 (s, 2H, Ph), 8,24–8,28 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: Hauptkomponente: δ 4,63, 30,29; Nebenmenge: δ 4,77, 29,67
  • Beispiel A6: 2-(2-Bromphenyl)-1-(N,N-dimethylaminomethyl)-ferrocen, L7
  • Zu einer entgasten Lösung von 12 g (49,4 mmol) N,N-Dimethylaminomethylferrocen in 40 ml THF werden unter Eiskühlung 46 ml (60 mmol) einer 1,3 molaren Lösung von s-Butyllithium in Cyclohexan zugetropft. Die Lösung wird 30 min bei 0°C gerührt, anschließend werden, ebenfalls bei 0°C, 74 ml einer 1 molaren Lösung von ZnCl2 in Diethylether zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden 3,5 g (5 mmol) Bis-diphenylphosphino Palladium(II)chlorid und eine Lösung von 28,3 g (100 mmol) 2- Bromiodbenzol in 50 ml THF zugegeben und 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird 3× mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden 2× mit 30 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4 und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand auf Aluminiumoxid chromatographiert. Als Laufmittel wird eine Mischung von Petrolether, Ether und Triethylamin im Verhältnis 60 : 1 : 3 verwendet. Die Ausbeute beträgt 6,336 g (15,92 mmol, 32%) L7.
    1H-NMR: δ 1,94 (s, 6H), 3,16, 3,50 (AB, J = 13,1 Hz, 2H), 4,17 (s, 5H, Cp), 4,31 (m, 1H, Cp), 4,40 (m, 1H, Cp), 4,52 (m, 1H, Cp), 7,13 (dt, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H, Ph), 7,35 (dt, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H, Ph), 7,55 (dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H, Ph), 7,93 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H, Ph).
  • Beispiel A7: N-{[2-(2-Bromphenyl)-ferrocenyl]methyl}-N,N,N-trimethylammonium iodid, L8
  • Zu einer Lösung von 6,250 g (15,7 mmol) L7 in 20 ml CH3CN werden 2,8 ml (45 mmol) Methyliodid getropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 250 ml Diethylether zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Das gelbe Pulver wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8,316 g (15,4 mmol, 98%) L8.
    1H-NMR (MeOH-d4): δ 2,79 (s, 9H), 4,42 (s, 5H, Cp), 4,55, 4,63 (AB, J = 13,5 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,78–4,80 (m, 2H, Cp), 7,32 (dt, J1 = 5,9 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H, Ph), 7,58 (dt, J1 = 6,3 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H, Ph), 7,67 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1H, Ph), 8,11 (dd, J1 = 5,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1h, Ph).
  • Beispiel A8: (SC,SP)- und (SC,RP)-N-{[2-(2-Bromphenyl)-ferrocenyl]methyl}-2-methoxymethylpyrrolidin, (SC,SP)- und (SC,RP), L9
  • Zu einer entgasten Lösung von 8,1 g (15,0 mmol) L8 in 80 ml CH3CN werden 2,55 g (22,1 mmol) (S)-(–)-2-Methoxymethylpyrrolidin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, werden 50 ml Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird 2× mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden 2× mit 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden die beiden Diastereomere durch Chromatographie auf Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird eine Mischung von Petrolether und Diethylamin im Verhältnis 97 3 verwendet. Die Ausbeute beträgt 2,796 g (6,13 mmol, 40,8%) des ersten und 2,683 g (5,88 mmol, 39,2%) des zweiten Diastereomers.
  • 1. Diastereomer (SC,RP)-L9
    • 1H-NMR: δ 1,39–1.45 (m, 1H), 1,47–1,54 (m, 2H), 1,64–1,74 (m, 1H), 2,00–2,07 (m, 1H), 2,51–2,54 (m, 1H), 2,57–2,61 (m, 1H), 2,90–2,99 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,45, 3,80 (AB, J = 13,6 Hz, 2H), 4,18 (s, 5H, Cp), 4,27 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,35 (m, 1H, Cp), 4,49 (m, 1H, Cp), 7,12 (dt, J1 = 1,8 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H, Ph), 7,33 (dt, J1 = 1,3 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H, Ph), 7,55 (dd, J1 = 1,3 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H, Ph), 7,99 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H, Ph).
    • [α]20 (nm): +10,8° (589), +2,0° (578), –55,9° (546) (c = 0,52, CHCl3).
  • 2. Diastereomer (SC,SP)-L9
    • 1H-NMR: δ 1,56–1,62 (m, 1H), 1,65–1,75 (m, 2H), 1,89–1,95 (m, 1H), 2,10–2,17 (m, 1H), 2,70–2,74 (m, 1H), 3,08, 4,02 (AB, 2H, J = 14,4 Hz), 3,08–3,12 (m, 1H), 3,21–3,25 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,34–3,38 (m, 1H), 3,91 (t, 1H, J = 2,5 Hz, Cp), 4,04 (s, 5H, Cp), 4,08 (m, 1H, Cp), 4,70 (m, 1H, Cp), 7,11–7,17 (m, 1H, Ph), 7,19–7,24 (m, 3H, Ph), 7,28–7,33 (m, 1H, Ph), 7,35–7,46 (m, 4H, Ph), 7,48–7,56 (m, 2H, Ph), 7,66–7,72 (m, 2H, Ph), 8,12–8.15 (m, 1H, Ph).
    • [α]20 (nm): –148,9° (589), –145,5° (578), –87,2° (546) (c = 0,52, CHCl3).
  • Beispiel A9: (SC,RP)-N-{[2-(2-Diphenylphosphinyl)-ferrocenyl]methyl}-2-methoxymethyl-pyrrolidin, L10
  • Zu einer entgasten Lösung von 2,235 g (4,78 mmol) (SC,RP)-L9 in 10 ml THF werden bei –40°C 3 ml (4,8 mmol) einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach einer Stunde wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 1,36 g (1,08 ml, 5,74 mmol) Chlorodiphenylphosphinoxid werden zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10 ml gesättigter NaHCO3 Lösung gequencht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird 2× mit 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2× mit 10 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das Produkt durch Chromatographie auf Aluminiumoxid 90 gereinigt. Als Laufmittel wird eine Mischung aus Ethylacetat und Diethylamin im Verhältnis 15 : 1 verwendet. Die Ausbeute beträgt 1,915 g (3,26 mmol, 68,1%) L10.
    1H-NMR: δ 1,50–1,56 (m, 1H), 1,68–1,75 (m, 2H), 1,85–1,91 (m, 1H), 2,17–2,20 (m, 1H), 2,60–2,65 (m, 1H), 2,94–3,04 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,29, 3,95 (AB, J = 14,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 3,95 (m, 1H, Cp), 4,96 (s, 1H, Cp), 7,14–7,21 (m, 4H, Ph), 7,25–7,28 (m, 1H, Ph), 7,39–7,49 (m, 5H, Ph), 7,53–7,57 (m, 1H, Ph), 7,66–7,71 (m, 2H, Ph), 8,15–8,18 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ 30,87.
    [α]20 (nm): –24,2° (589), +2,1° (578), +188,1° (546) (c = 0,49, CHCl3).
  • Beispiel A10: (SC,RP)-N-Methyl-N-{[2-(2-Diphenylphosphinyl)-ferrocenyl]methyl}-2-methoxymethyl pyrrolidiniumiodid, L11
  • Zu einer Lösung von 1,819 g (3,1 mmol) L10 in 5 ml CH3CN werden 4,26 g (1,9 ml, 30 mmol) Methyliodid zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 250 ml Ether wird eine weitere Stunde gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,98 g (2,71 mmol, 87,5%) L11.
    1H-NMR (MeOH-d): δ 1,76–1,87 (m, 1H), 2,15–2,25 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,23–3,29 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,56–3,62 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,68–3,84 (m, 2H), 4,10–4,14 (m, 1H), 4,29 (s, 5H, Cp), 4,33–4,35 (m, 2H, Cp), 4,67, 5,03 (AB, J = 13,6 Hz, 2H), 4,77 (m, 1H, Cp), 7,10–7,16 (m, 1H, Ph), 7,36–7,47 (m, 3H, Ph), 7,51–7,55 (m, 2H, Ph), 7,61–7,70 (m, 5H, Ph), 7,75–7,78 (m, 1H, Ph), 7,82–7,86 (m, 1H, Ph), 8,28–8,30 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR (MeOH-d4): δ 36,06.
  • Beispiel A11: (R)-(+)-1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)ferrocen, L12
  • Eine Mischung von 1,87 g (2,56 mmol) L11, 50 ml einer 40%igen Lösung von Diethylamin in Wasser und 50 ml Benzol wird in einem 250 ml Autoklaven 18 h auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase 2× mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2× mit 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wird, wird der Rückstand auf Aluminiumoxid 90 chromatographiert. Als Laufmittel wird eine Mischung aus Ethylacetat und Diethylamin im Verhältnis 15 : 1 verwendet. Die Ausbeute beträgt 1,231 g (2,37 mmol, 92,6%) L12.
    1H-NMR: δ 2,15 (s, 6H), 3,04, 3,35 (AB, J = 13,4 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,03 (s, 5H, Cp), 4,03 (m, 1H, Cp), 5,00 (m, 1H, Cp), 7,13–7,23 (m, 4H, Ph), 7,26–7,30 (m, 1H, Ph), 7,39–7,45 (m, 4H, Ph), 7,46–7,56 (m, 2H, Ph), 7,68–7,74 (m, 2H, Ph), 8,13–8,16 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ 30,40.
  • Beispiel A12: (R)-(+)-1-(Diphenylphosphinomethyl)-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)ferrocen, L13
  • Zu einer entgasten Lösung von 1,20 g (2,31 mmol) L12 in 10 ml frisch destillierter Essigsäure wird 1 ml (5,5 mmol) Diphenylphosphin zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Tage auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird über Aluminiumoxid 90 chromatographiert. Als Laufmittel wird eine Mischung aus CH2Cl2 und Methanol im Verhältnis 99 : 1 verwendet. Die Ausbeute beträgt 1,081 g (1,77 mmol, 76%) L13.
    1H-NMR: δ 2,72, 2,98 (AB, JAB = 15,2 Hz, JAP = 3,3 Hz, 2H), 3,53 (m, 1H, Cp), 3,79 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,01 (s, 5H, Cp), 4,99 (m, 1H, Cp), 7,15–7,20 (m, 2H, Ph), 7,21–7,30 (m, 3H, Ph), 7,34–7,49 (m, 15H, Ph), 7,57–7,62 (m, 1H, Ph), 7,68–7,74 (m, 2H, Cp), 8,19–8,22 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ –14,40, –29,81.
  • Beispiel A13: (S)-(–)-1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)ferrocen, L14, und (S)-1-(Diphenylphosphinylmethyl)-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)ferrocen, L15
  • Durch Umsetzung von (1R,2S)-O-Methylephedrin mit N-Ferrocenylmethyl-N,N,N-trimethylammoniumiodid (D. Lednicer und C. R. Hauser, J. Org. Chem., 40 (1960), 31,) in Acetonitril erhält man in guter Ausbeute das Zwischenprodukt (–)-(1R,2S)-N-(Ferrocenylmethyl)-N-methyl-1-methoxy-1-phenyl-prop-2-yl-amin.
  • Die Herstellung von (1R,2S,Sp)-N-[2-(2-Iodphenyl)-ferrocenylmethyl]-N-methyl-1-methoxy-1-phenyl-prop-2-yl-amin ausgehend von Zwischenprodukt (–)-(1R,2S)-N-(Ferrocenylmethyl)-N-methyl-1-methoxy-1-phenyl-prop-2-yl-amin wird wie folgt durchgeführt.
  • Zu einer entgasten Lösung von 2,67 g (7,1 mmol) (–)-(1R,2S)-N-(Ferrocenylmethyl)-N-methyl-1-methoxy-1-phenyl-prop-2-yl-amin in 80 ml Pentan werden bei –78°C 5 ml (7,1 mmol) einer 1,7 molaren Lösung von t-Butyllithium in Pentan zugetropft. Die Lösung wird zuerst 1,5 Stunden bei –78°C und dann weitere 1,5 Stunden bei –40°C gerührt, wobei eine orange Suspension gebildet wird. Zu dieser Suspension werden bei –78°C 9,24 ml (9,2 mmol) einer 1 molaren Lösung von ZnCl2 in Diethylether zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 0,498 g (0,7 mmol) Bis-diphenylphosphino-Palladium(II)chlorid und einer Lösung von 4,02 g (14,2 mmol) 2-Brom-1-jodbenzol in 20 ml Diethylether wir die Reaktionsmischung 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Es werden 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO3 Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase 3× mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2× mit 20 ml Wasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand auf Kieselgel 60 chromatographiert. Als Laufmittel wird eine Mischung von Petrolether, Ether und Triethylamin im Verhältnis von 10 : 3 : 1 verwendet. Die Ausbeute beträgt 185 mg (0,32 mmol, 4%). Der Schmelzpunkt beträgt 189°C.
    1H-NMR: δ: 0,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,60 (dq, J = 6,8 and 3,5 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,81 (s, 5H), 4,13 (m, 1H), 4,21–4,25 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 6,77 (m, 1H, CH), 7,02–7,09 (m, 4H), 7,18–7,23 (m, 3H), 7,32–7,39 (m. 2H).
    MS (EI, 130°C): m/z (rel%): 579 (13, M+), 472 (2), 431 (26), 430 (100).
    [α]20 (nm): +181.4 (589), +196.9 (578), +273.7 (546) (c = 0.45, CHCl3)
  • Analog wie in den vorgenannten Beispielen beschrieben kann durch Lithiierung von (1R,2S,Sp)-N-[2-(2-Iodphenyl)-ferrocenylmethyl]-N-methyl-1-methoxy-1-phenyl-prop-2-yl-amin mit sec-Buthyllithium, gefolgt von einer Umsetzung mit P-Chlordiphenylphosphin und einer nachfolgenden Oxidation mit Wasserstoffperoxid (1R,2S,Sp)-N-[2-(2-Diphenylphosphinylphenyl)-ferrocenylmethyl]-N-methyl-1-methoxy-1-phenyl-prop-2-yl-amin erhalten werden. Dieses Zwischenprodukt wird durch dem Fachmann bekannte Methoden entweder zu (S)-1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)ferrocen, (durch Reaktion mit Methyliodid und nachfolgender Substitution mit Dimethylamin) L14 oder zu (S)-1-(Diphenylphosphinylmethyl)-2-(2-diphenylphosphinylphenyl)ferrocen (durch Reaktion mit Diphenylphosphin in Essigsäure), L15 umgesetzt.
  • B) Herstellung von Liganden
  • Beispiel B1: (RC,RP)-1-[1-(Diphenylphosphino)ethyl]-2-(2-diphenylphosphinophenyl)-ferrocen, B1a
  • Zu einer entgasten Lösung von 1,2 g (1,78 mmol) L5 in 20 ml THF werden 7 ml Polymethylhydrosiloxan und 3,8 ml Ti(Oi-Propyl)4 gegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich die Lösung dunkelviolett färbt. Anschließend werden 15 ml Hexan zugegeben und weitere 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird ohne weitere Aufarbeitung auf eine Aluminiumoxidsäule aufgetragen und das Produkt wird mit einer Mischung aus Petrolether, Ethylacetat und Methanol im Verhältnis 90 : 10 : 1 eluiert. In den meisten Fällen ist eine zweite Chromatographie notwendig, um das Produkt in reiner Form zu erhalten. Die Ausbeute beträgt 971 mg (1,48 mmol, 83%).
    1H-NMR: Hauptmenge: δ 1,28 (dd, J1 = J2 = 7,3 Hz, 3H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H, Cp), 3,84 (m, 1H, Cp), 3,93 (m, 1H, Cp), 4,05 (s, 5H, Cp), 6,90–6,94 (m, 1H, Ph), 7,06–7,23 (m, 14H, Ph), 7,25–7,36 (m, 8H, Ph), 8,03–8,06 (m, 1H, Ph); Nebenmenge: δ 0,79 (dd, J1 = 7,0 Hz, J2 = 9,0 Hz, 3H), 3,28 (ddd, J1 = 4,0 Hz, J2 = 7,0 Hz, J3 = 11,0 Hz, 1H), 3,76–3,78 (m, 1H, Cp), 3,93 (s, 5H, Cp), 4,03 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,11 (m, 1H, Cp), 6,91–6,94 (m, 1H, Ph),
    31P-NMR: Hauptmenge: δ –13,74 (d, J = 15,9 Hz), 3,77 (d, J = 16,8 Hz); Nebenmenge: δ –14,40 (d, J = 5,9 Hz), –1,82 (d, J = 5,9 Hz).
    [α]20 (nm): Hauptmenge: +9,4° (589), 0° (578), –65,2° (546) (c = 0,5, CHCl3); Nebenmenge: +88,6° (589), +81,1° (578), +25,7° (546) (c = 0,49, CHCl3).
  • Beispiel B2: (RC,RP)-1-{1-[Bis-(bis-3,5-trifluoromethylphenyl)phosphino]ethyl}-2-(2-diphenylphosphinophenyl)-ferrocen, B1c
  • Zu einer entgasten Lösung von 1,97 g (2,08 mmol) L6 in 20 ml THF werden 9,2 ml Polymethylhydrosiloxan und 5,04 ml Ti(Oi-Propyl)4 gegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich die Lösung dunkelviolett färbt. Anschließend werden 15 ml Hexan zugegeben und weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird ohne weitere Aufarbeitung auf eine Aluminiumoxidsäule aufgetragen und das Produkt wird mit einer Mischung aus Petrolether, Ethylacetat und Methanol im Verhältnis 90 : 10 : 1 eluiert. Die Ausbeute beträgt 1,78 g (1,91 mmol, 91,8%). Die beiden Diastereo mere werden durch Chromatographie auf Kieselgel getrennt. Als Laufmittel wird eine Mischung aus Petrolether und CH2Cl2 im Verhältnis 80:20 verwendet.
    1H-NMR: δ 1,32 (dd, J1 = 6,1 Hz, J2 = 6,8 Hz, 3H), 3,29 (s, 1H, Cp), 3,66 (dq, J1 = J2 = 7,1 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H, Cp), 4,02 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,16 (s, 5H, Cp), 7,06–7,11 (m, 2H, Ph), 7,13–7,19 (m, 3H, Ph), 7,25–7,29 (m, 2H, Ph), 7,38–7,50 (m, 6H, Ph), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 2H, Ph), 7,80 (s, 1H, Ph), 7,90 (s, 1H, Ph), 7,97 (d, J = 6.1 Hz, 2H, Ph), 8,12–8,15 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: Hauptkomponente: δ –14,04 (d, J = 23,5 Hz), 3,55 (d, J = 23,5 Hz); Nebenmenge: δ –15,19 (d, J = 28,5 Hz), –5,16 (d, J = 28,5 Hz).
    [α]20 (nm): –0,88 (589), –7,72 (578), –52,8 (546) (c = 0,57, CHCl3).
  • Beispiel B3: (R)-(+)-1-(Diphenylphosphinomethyl)-2-(2-diphenylphosphinophenyl)ferrocen, B2a
  • Zu einer entgasten Lösung von 1,05 g (1,72 mmol) L13 in 10 ml THF werden 4,6 g Polymethylhydrosiloxan und 2,52 ml Ti(i-Propoxy)4 zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 h unter Rückfluß erhitzt, wobei sich die Lösung dunkelviolett färbt. Anschließend werden 15 ml Hexan zugegeben und weitere 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird ohne weitere Aufarbeitung auf eine Aluminiumoxidsäule aufgetragen und das Produkt wird mit einer Mischung aus Petrolether, Ethylacetat und Methanol im Verhältnis 90 : 10 : 1 eluiert. In den meisten Fällen ist eine zweite Chromatographie notwendig, um das Produkt in reiner Form zu erhalten. Die Ausbeute beträgt 720 mg (1,21 mmol, 70%) B2a.
    1H-NMR: δ 2,78, 2,87 (AB, JAB = 14,9 Hz, JAP = 1,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 1H, Cp), 3,98 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,05 (m, 1H, Cp), 4,11 (s, 5H, Cp), 6,90–6,93 (m, 1H, Ph), 7,04–7,10 (m, 2H, Ph), 7,16–7,24 (m, 7H, Ph), 7,26–7,32 (m, 9H, Ph), 7,34–7,48 (m, 4H, Ph), 8,04–8,07 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ –12,45 (d, J = 6,2 Hz), –15,44 (d, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel B4: (RC,RP)-1-[1-(Dicyclohexylphosphino)ethyl]-2-(2-diphenylphosphinophenyl)-ferrocen, B1e
  • Dieser Ligand wird analog zu Beispiel B1 erhalten.
    1H-NMR: δ 0,80–1,80 (m, 22H), 1,63 (dd, J1 = J2 = 7,3 Hz, 3H), 2,94 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H, Cp), 4,1 (s, 6H, Cp), 4,19 (m, 1H, Cp), 6,98–7,00 (m, 1H, Ph), 7,15–7,27 (m, 6H, Ph), 7,31–7,39 (m, 6H, Ph), 8,03–8,06 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ –14,15 (d, J = 16,8 Hz), 14,85 (d, J = 16,8 Hz).
    [α]20 (nm): –8,6° (589), –21,5° (578), –107,1° (546) (c = 0,5, CHCl3).
  • Beispiel B5: (RC,RP)-1-[1-(Di-tert-butylphosphino)ethyl]-2-(2-diphenylphosphinophenyl)-ferrocen, B1d
  • Dieser Ligand wird analog zu Beispiel B1 erhalten.
    1H-NMR: δ 0,85 (d, J = 10,0 Hz, 9H), 1,16 (d, J = 10,5 Hz, 9H), 1,89 (dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 7,5 Hz, 3H), 3,04 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,85–3,87 (m, 1H, Cp), 4,09 (t, J = 2,2 Hz, 1H, Cp), 4,16 (s, 5H, Cp), 4,23 (m, 1H, Cp), 7,03–7,06 (m, 1H, Ph), 7,13–7,19 (m, 4H, Ph), 7,31–7,39 (m, 8H, Ph), 8,01–8,04 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: d –14,50 (d, J = 28,7 Hz), 42,88 (d, J = 29,7 Hz).
    [α]20 (nm): –37,2° (589), –52,6° (578), –157,2° (546) (c = 0,5, CHCl3).
  • Beispiel B6: (RC,RP)-1-{1-[Bis-(3,5-dimethyl-4-methoxy)phenylphosphino]ethyl}-2-(2-diphenylphosphino-phenyl)-ferrocen, B1b
  • Dieser Ligand wird analog zu Beispiel B1 erhalten.
    1H-NMR: δ 1,29 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 14,4 Hz, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 3,41 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H, Cp), 3,70 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (m, 1H, Cp), 3,96 (t, J = 2,5 Hz, Cp), 4,13 (s, 5H, Cp), 6,90 (d, JPH = 6,1 Hz, Ph), 6,85–6,99 (m, 1H, Ph), 7,07 (d, JPH = 7,1 Hz, Ph), 7,06–7,21 (m, 6H, Ph), 7,31–7,42 (m, 6H, Ph), 8,09–8,12 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ –13,98 (d, J = 15,4 Hz), 2,20 (d, J = 15,4 Hz).
    [α]20 (nm): 21,8° (589), 17,2° (578), –24,4° (546) (c = 0,5, CHCl3).
  • Beispiel B7: (RC,RP)-1-{1-[Bis(3,5-trifluoromethyl)phenylphosphino]ethyl}-2-(2-diphenylphosphinophenyl)ferrocen, B1c
  • Dieser Ligand wird analog zu Beispiel B1 erhalten.
    1H-NMR: δ 1,32 (dd, J1 = 6,1 Hz, J2 = 6,8 Hz, 3H), 3,29 (s, 1H, Cp), 3,66 (dq, J1 = J2 = 7,1 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H, Cp), 4,02 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,16 (s, 5H, Cp), 7,06–7,11 (m, 2H, Ph), 7,13–7,19 (m, 3H, Ph), 7,25–7,29 (m, 2H, Ph), 7,38–7,50 (m, 6H, Ph), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 2H, Ph), 7,80 (s, 1H, Ph), 7,90 (s, 1H, Ph), 7,97 (d, J = 6,1 Hz, 2H, Ph), 8,12–8,15 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ –14,04 (d, J = 23,5 Hz), 3,55 (d, J = 23,5 Hz).
    [α]20 (nm): –0,88° (589), –7,72° (578), –52,8° (546) (c = 0,57, CHCl3).
  • Beispiel B8: (S)-1-(Di-tert-butylphosphinomethyl)-2-(2-diphenylphosphinophenyl)-ferrocen (S)-B2b.
  • Dieser Ligand wird analog zu Beispiel B1 erhalten.
    1H-NMR: δ 0,86 (d, J = 10,9 Hz, 9H), 1,17 (d, J = 10,6 Hz, 9H), 2,47, 2,64 (AB, JAB = 15,9 Hz, JAP = 4,8 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H, Cp), 4,07 (t, J = 2,5 Hz, 1H, Cp), 4,12 (s, 5H, Cp), 4,52 (m, 1H, Cp), 6,97–7,00 (m, 1H, Ph), 7,07–7,11 (m, 2H, Ph), 7,19–7,22 (m, 4H, Ph), 7,24–7,29 (m, 2H, Ph), 7,33–7,38 (m, 3H, Ph), 7,40–7,44 (m, 1H, Ph), 8,11–8,14 (m, 1H, Ph).
    31P-NMR: δ –13,54 (d, J = 3,7 Hz), 30,18 (d, J = 3,7 Hz).
    [α]20 (nm): –69,0° (589), –60,2° (578), 9° (546) (c = 0,5, CHCl3).
  • C) Herstellung von Katalysatoren
  • Die Katalysatoren beziehungsweise Katalysatorvorläufer werden nach bekannten Verfahren hergestellt und anschliessend als isolierte Verbindungen in den katalytischen Reaktionen eingesetzt. Es ist häufig zweckmässig, den Katalysator unmittelbar vor der Reaktion in situ herzustellen.
  • Beispiel C1: Herstellung von (Rh(nbd)(B1c)]BF4
  • 4,73 mg (0,0126 mmol) [Rh(NBD)2]BF4 und 11,8 mg (0,0126 mmol) B1c werden in einem Kolben mit Magnetrührer durch mehrmaliges Evakuieren und Spülen mit Argon unter Argon gesetzt. Dann werden 5 ml entgastes Tetrahydrofuran zugegeben und während 15 Minuten gerührt. Durch Zugabe von 20 ml Diethylether fällt ein roter Niederschlag aus, der durch Filtration abgetrennt wird. Nach dem Trocknen am Hochvakuum wird mit einer Ausbeute von 85% [Rh(NBD)(B1c]BF4 isoliert.
  • D) Anwendungsbeispiele
  • Es werden die folgenden Liganden verwendet:
  • Figure 00360001
  • Beispiel D1: Herstellung von Dimethyl-2-methylsuccinat
  • 4,73 mg (0,0126 mmol) [Rh(NBD)2]BF4 und 8,55 mg (0,0133 mmol) B2a werden in einem Kolben mit Magnetrührer durch mehrmaliges Evakuieren und Spülen mit Argon unter Argon gesetzt. Dann werden 5 ml entgastes Methanol zugegeben und während 15 Minuten gerührt. Anschliessend werden 0,4 g (2,53 mmol) Dimethylitaconat und 5 ml entgastes Methanol in einen unter einer Argonatmosphäre stehenden 10 ml Schlenkkolben eingetragen. Es wird solange gerührt bis sich eine homogene Lösung bildet. Die Lösung wird mittels Stahlkapillare in einen unter Argon stehenden 180 ml Glasreaktor gepresst. In 3 Spühlzyklen (Argon 1 bar/Wasserstoff 1 bar) werden schliesslich 1.05 bar Wasserstoff aufgepresst. Die Hydrierung wird durch Einschalten des Rührers gestartet und bei 25°C durchgeführt. Der Reaktionsverlauf wird über den Wasserstoffverbrauch (Druckabfall im Wasserstoffreservoir) verfolgt. Nach einer Reaktionszeit von 20 h wird ein vollständiger Umsatz gemessen. Die Enantiomerenreinheit von Dimethyl-2-Methylsuccinat beträgt 94,6% (R).
  • Beispiel D2: Herstellung von N-Acetyl-phenylalaninmethylester
  • Es wird analog Beispiel D1 verfahren, jedoch 0.52 g (2.37 mmol) Methyl-Z-2-acetamidocinnamat hydriert. Nach 20 Std. wird ein vollständiger Umsatz gemessen.
  • Die Enantiomerenreinheit von N-Acetyl-phenylalaninmethylester beträgt 94% (R).
  • Beispiel D3: Herstellung von 2-Methyl-3-phenylpropionsäure
  • 4,73 mg (0,0126 mmol) [Rh(NBD)2]BF4 und 12,2 mg (0,0131 mmol) B1c werden in einem Kolben mit Magnetrührer durch mehrmaliges Evakuieren und Spülen mit Argon unter Argon gesetzt. Dann werden 5 ml entgastes Methanol zugegeben und während 15 Minuten gerührt. Anschliessend werden 0,405 g (2,497 mmol) 2-Methylzimtsäure und 5 ml entgastes Methanol in einen unter einer Argonatmosphäre stehenden 10 ml Schlenkkolben eingetragen. Es wird solange gerührt bis sich eine homogene Lösung bildet. Die Lösung wird mittels Stahlkapillare in einen unter Argon stehenden 50 ml Stahlautoklav gepresst. In 3 Spühlzyklen (Argon 20 bar/Wasserstoff 20 bar) werden schliesslich 5 bar Wasserstoff aufgepresst. Die Hydrierung wird durch Einschalten des Rührers gestartet und bei 25°C durchgeführt. Der Reaktionsverlauf wird über den Wasserstoffverbrauch (Druckabfall im Wasserstoffreservoir) verfolgt. Nach einer Reaktionszeit von 20 h wird ein vollständiger Umsatz gemessen. Die Enantiomerenreinheit von 2-Methyl-3-phenylpropionsäure beträgt 81,7% (R).
  • Beispiel D4: Herstellung von N-Acetyl-phenylalaninmethylester
  • Es wird analog Beispiel D1 verfahren, jedoch 0,52 g (2,37 mmol) Methyl-Z-2-acetamidocinnamat hydriert. Es werden 10 mg (0,0131 mmol) B1b verwendet. Nach 20 h wird ein vollständiger Umsatz gemessen. Die Enantiomerenreinheit von N-Acetyl-phenylalaninmethylester beträgt 95,3% (R).
  • Beispiel D5: Herstellung von 2,3-Diphenylpropionsäure
  • 4,73 mg (0,0126 mmol) [Rh(NBD)2]BF4 und 8,8 mg (0,0136 mmol) B1d werden in einem Kolben mit Magnetrührer durch mehrmaliges Evakuieren und Spülen mit Argon unter Argon gesetzt. Dann werden 5 ml entgastes Methanol zugegeben und während 15 Minuten gerührt. Anschliessend werden 0,405 g (2,497 mmol) E-2-Phenylzimtsäure und 5 ml entgastes Methanol in einen unter einer Argonatmosphäre stehenden 10 ml Schlenkkolben eingetragen. Es wird solange gerührt bis sich eine homogene Lösung bildet. Die Lösung wird mittels Stahlkapillare in einen unter Argon stehenden 50 ml Stahlautoklav gepresst. In 3 Spühlzyklen (Argon 20 bar/Wasserstoff 20 bar) werden schliesslich 6 bar Wasserstoff aufgepresst. Die Hydrierung wird durch Einschalten des Rührers gestartet und bei 25°C durchgeführt. Der Reaktionsverlauf wird über den Wasserstoffverbrauch (Druckabfall im Wasserstoffreservoir) verfolgt. Nach einer Reaktionszeit von 20 h wird ein vollständiger Umsatz gemessen. Die Enantiomerenreinheit von 2,3-Diphenylpropionsäure beträgt 65,3%.
  • Beispiel D6: Herstellung von Ethyllactat
  • 2,9 mg (0,0063 mmol) [Rh(NBD)Cl]2 und 9,4 mg (0,0135 mmol) B1e werden in einem Kolben mit Magnetrührer durch mehrmaliges Evakuieren und Spülen mit Argon unter Argon gesetzt. Dann werden 5 ml entgastes Toluol zugegeben und während i 5 Minuten gerührt. Anschliessend werden 0,294 g (2,532 mmol) Ethylpyruvat und 5 ml entgastes Toluol in einen unter einer Argonatmosphäre stehenden 10 ml Schlenkkolben eingetragen. Es wird solange gerührt bis sich eine homogene Lösung bildet. Die Lösung wird mittels Stahlkapillare in einen unter Argon stehenden 50 ml Stahlautoklav gepresst. In 3 Spühlzyklen (Argon 20 bar/Wasserstoff 20 bar) werden schliesslich 80 bar Wasserstoff aufgepresst. Die Hydrierung wird durch Einschalten des Rührers gestartet und bei 25°C durchgeführt. Der Reaktionsverlauf wird über den Wasserstoffverbrauch (Druckabfall im Wasserstoffreservoir) verfolgt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wird ein Umsatz > 98,5% gemessen. Die Enantiomerenreinheit von Ethyllactat beträgt 62,9% (R).
  • Beispiel D7: Herstellung von 1,3-Diphenyl-3-(2'-dimethylmalonato)-1-propen
  • Zu einer entgasten Lösung von 1,8 mg (0,005 mmol) [Pd(η3-C3H5)Cl]2 und 0,01 mmol B1a in 1 ml CH2Cl2 werden 252 mg (E)-1,3-Diphenylprop-3-en-1-yl acetat (1 mmol), 396 mg Dimethylmalonat (340 μl, 3 mmol), 610 mg Bernsteinsäureanhydrid (741 μl, 3 mmol) und eine katalytische Menge an Kaliumacetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 95/5). Nach 18 h werden 15 ml Diethylether zugegeben, die organische Phase abgetrennt und 2 mal mit gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4 wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand chromatographiert.
  • Chromatographie (Kieselgel 60, Petrolether/CH2Cl2 = 50/50, Detektion bei 280 nm). Die Enantiomerenreinheit des Produktes beträgt 76,6% (S) (bestimmt mittels HPLC: Chiralcel OD, 2-Propanol/Hexan = 2/98, 0.5 ml/min). Die Absolutkonfiguration des Produktes wird über den Drehwert bestimmt.
  • Beispiel D8: Herstellung von 1,3-Diphenyl-3-benyzlamino-1-propen
  • Eine Lösung von 252 mg (1 mmol) von (E)-1,3-diphenylprop-3-en-1-yl acetate, 0,01 mmol B2b und 1,8 mg (0.005 mmol) von [Pd(η3-C3H5)Cl]2 wird entgast und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 321 mg (3 mmol) Benzylamin und einer katalytischen Menge Kaliumacetat wird die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei der Reaktionsverlauf mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden kann (Kieselgel 60, PE/EE = 95 : 5). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand auf Kieselgel 60 chromatographiert. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Petrolether und Ethylacetat im Verhältnis 90 : 10 verwendet, die Detektion erfolgt bei 280 nm. Die enantiomere Reinheit wird mittels HPLC an einer chiralen Säule (Chiralcel OD-H, 0.2% Diethylamin, 0.25% Isopropanol in Hexan) bestimmt und beträgt 90,7% (R). (Die Bestimmung der Absolutkonfiguration erfolgt aus dem Drehwert).
  • Beispiel D9: Herstellung von 4-Methoxylphenyl-1'-ethanol
  • Eine Lösung von 4 mg (0,01 mmol) Rh(COD)2BF4 und 0,01 mmol B1d in 1 ml entgastem THF wird 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 134 mg (135 μl, 1 mmol) 4-Methoxystyrol und 1,05 ml (1,05 mmol) einer 1 M Lösung von Catecholboran in THF langsam zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 15 min gerührt.
  • Unter Eiskühlung werden 2 ml Methanol, 2,4 ml 3 N NaOH und 0,25 ml 20% N2O2 zugegeben. Die Lösung wird weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit 3 × 20 ml Diethylether werden die vereinigten organischen Phasen je 2× mit 20 ml 1 N NaOH und 1× mit 10 ml gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4 wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mittels Kugelrohrdestillation (160°C, 20 Torr) gereinigt.
  • Das Verhältnis der Regioisomeren wird mittels GC bestimmt (HP-Ultra 1 100% crosslinked (25 m × 0.32 mm × 52 μm), Säulentemperatur: 145°C, Konzentration der Probe: 2 mg/ml, Einspritzvolumen: 1 μl). Das Verhältnis linear/verzweigt beträgt 84 : 16.
  • Die Enantiomerenreinheit des isolierten 4-Methoxylphenyl-1'-ethanol wurde mittels HPLC bestimmt (Chiralcel OD, 25°C, 10% 2-Propanol/Hexan, 0.5 ml/min); sie beträgt 64% (R). (Die Bestimmung der Absolutkonfiguration erfolgt aus dem Drehwert).

Claims (21)

  1. Verbindungen der Formeln I und Ia in Form von Racematen, Gemischen von Diastereomeren oder im wesentlichen enantiomerenreiner Form,
    Figure 00400001
    worin R Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet; n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R' gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Fluoralkyl und C1-C4-Alkoxy, bedeutet; X1 und X2 unabhängig voneinander Sekundärphosphino darstellen; T für C6-C20-Arylen oder C3-C16-Heteroarylen steht; und X2 in Orthostellung zur Bindung T-Cyclopentadienyl gebunden ist.
  2. Verbindungen der Formeln Ib und Ic gemäss Anspruch 1 in Form von Racematen, Gemischen von Diastereomeren oder im wesentlichen enantiomerenreiner Form,
    Figure 00400002
    worin R Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet; n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R' gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Fluoralkyl und C1-C4-Alkoxy, be deutet, oder zwei R' die Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden, die unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy substituiert ist; und X1 und X2 unabhängig voneinander Sekundärphosphino darstellen.
  3. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl darstellt.
  4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen den Formeln Id oder Ie entsprechen,
    Figure 00410001
    und bevorzugt den Formeln If oder Ig entsprechen,
    Figure 00410002
    worin R C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, und T, R', n, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n für 0, 1 oder 2 steht.
  6. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphingruppen X1 und X2 zwei gleiche oder zwei verschiedene Kohlenwasserstoffreste enthalten, die 1 bis 22 C-Atome enthalten, oder die Phosphingruppen stellen einen 3- bis 8-gliedrigen Phosphanylrest dar.
  7. Verbindungen gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphingruppen zwei gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; unsubstituiertes oder mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C5-C12-Cycloalkyl oder C5-C12-Cycloalkyl-CH2-; Phenyl oder Benzyl; oder mit Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, (C6H5)3Si, (C1-C12-Alkyl)3Si, Sekundäramino oder -CO2-C1-C6-Alkyl substituiertes Phenyl oder Benzyl enthalten, oder die Phosphingruppen stellen einen 3- bis 6-gliedrigen, unsubstituierten oder mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituierten Phosphanylrest dar.
  8. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X1 die Gruppe -PR1R2 und X2 die Gruppe -PR3R4 darstellen, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen darstellen, die unsubstituiert oder substituiert sind mit Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, (C6H5)3Si, (C1-C12-Alkyl)3Si, oder -CO2-C1-C6-Alkyl; oder worin R1 und R2 sowie R3 und R4 je zusammen unsubstiuiertes oder mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen, oder Pentamethylen bedeuten.
  9. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Formeln Ih, Ii, Ij oder Ik entsprechen,
    Figure 00420001
    worin R1, R2, R3 und R4 gleiche oder verschiedene und insbesondere R1 und R2 sowie R3 und R4 oder R1, R2, R3 und R4 gleiche Reste darstellen, ausgewählt aus der Gruppe α-verzweigtes C3-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes C5-C7-Cycloalkyl, oder unsubstituiertes, mit ein bis drei C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Fluoralkyl substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen oder Hexamethylen.
  10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00430001
    worin R die zuvor angegebene Bedeutung hat und A für Sekundäramino steht, zuerst mit einem Lithiumalkyl umsetzt, das Reaktionsgemisch mit einem Zinkdihalogenid, bevorzugt Zinkdichlorid, behandelt, und danach in Gegenwart von Pd(0)- oder Pd(II)-Komplexen als Katalysator mit einer Verbindung der Formeln
    Figure 00430002
    und bevorzugt
    Figure 00430003
    worin R' und n die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und Z1 für F, Cl, Br oder I und bevorzugt für Br steht, zu einer Verbindung der Formel III und bevorzugt IIIa umsetzt,
    Figure 00430004
    b) die Verbindung der Formeln III beziehungsweise IIIa zunächst mit einem Lithiumalkyl und dann mit einem sekundären Halogenphosphin X2Cl oder X2Br (zum Beispiel der Formeln R3R4PCl oder R3R4PBr) zu einer Verbindung der Formeln IV und bevorzugt IVa umsetzt, wobei X2, R3 und R4 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
    Figure 00440001
    c) die Phosphingruppe in der Verbindung der Formel IV beziehungsweise IVa zu einer Verbindung der Formeln V beziehungsweise Va oxidiert,
    Figure 00440002
    d) die oxidierte Verbindung der Formel V beziehungsweise Va in Gegenwart einer Säure mit einem sekundärem Phosphin X1H, worin X1 die zuvor angegebene Bedeutung hat (zum Beispiel mit einem Phosphin der Formel R1R2PH), zu einer Verbindung der Formeln VI und bevorzugt VIa umsetzt,
    Figure 00440003
    und e) in den Verbindungen der Formeln VI beziehungsweise VIa die X2=O-Gruppe zu Verbindungen der Formel I beziehungsweise Ia reduziert.
  11. Verbindungen der Formeln XIII, XIIIa, XIIIb und XIIIc in Form von Racematen, Gemischen von Diastereomeren oder im wesentlichen enantiomerenreiner Form,
    Figure 00450001
    worin R Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl darstellt; n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R' gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Fluoralkyl und C1-C4-Alkoxy, bedeuten; und a) X3 für eine Sekundäraminogruppe A steht und X4 Brom, I oder die Gruppe X2=O bedeutet; b) X3 für eine Sekundärphosphinogruppe X1 steht und X4 die Gruppe X2=O bedeutet; oder c) R C1-C8-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl, Phenyl oder mit 1 bis 3 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl darstellt, X3 für eine Sekundäraminogruppe A steht und X4 die Gruppe X2 bedeutet; X2 Sekundärphosphino darstellt; T für C6-C20-Arylen oder C3-C16-Heteroarylen steht; und X2 in Orthostellung zur Bindung T-Cyclopentadienyl gebunden ist.
  12. Metallkomplexe von Metallen ausgewählt aus der Gruppe der TM8-Metalle mit Verbindungen der Formel I oder Ia als Liganden.
  13. Metallkomplexe gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Metalle ausgewählt sind aus der Gruppe Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir und Pt.
  14. Metallkomplexe gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Metalle ausgewählt sind aus der Gruppe Rhodium und Iridium sowie Ruthenium, Platin und Palladium.
  15. Metallkomplexe gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Formeln XIV und XV entsprechen, A1MeLn (XIV), (A1MeLn)(z+)(E–)2 (XV),worin A1 für eine Verbindung der Formel I oder Ia steht, L für gleiche oder verschiedene monodentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht, oder zwei L für gleiche oder verschiedene bidentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht; n für 2, 3 oder 4 steht, wenn L einen monodentaten Liganden bedeutet, oder n für 1 oder 2 steht, wenn L einen bidentaten Liganden bedeutet; z für 1, 2 oder 3 steht; Me ein Metall ausgewählt aus der Gruppe Rh, Ir und Ru bedeutet; wobei das Metall die Oxidationsstufen 0, 1, 2, 3 oder 4 aufweist; E– das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure ist; und die anionischen Liganden die Ladung der Oxidationsstufen 1, 2, 3 oder 4 des Metalls ausgleichen.
  16. Metallkomplexe gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass dass sie den Formeln XVI und XVII entsprechen, [A1Me1YZ] (XVI), [A1Me1Y]+E1 – (XVII),worin A1 für eine Verbindung der Formel I oder Ia steht; Me1 Rhodium oder Iridium bedeutet; Y für zwei Olefine oder ein Dien steht; Z Cl, Br oder I bedeutet; und E1 – das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure darstellt.
  17. Metallkomplexe gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Y zwei Ethylen oder 1,5- Hexadien, 1,5-Cyclooctadien oder Norbornadien darstellt.
  18. Metallkomplexe gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Z für Cl oder Br steht.
  19. Metallkomplexe gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass E1 für ClO4 –, CF3SO3 –, CH3SO3 –, HSO4 –, BF4 –, B(Phenyl)4 –, B(C6F5)4 –, B(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)4 –, PF6 –, SbCl6 –, AsF6 – oder SbF6 – steht.
  20. Verfahren zur Herstellung chiraler organischer Verbindungen durch asymmetrische Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, oder die asymmetrische Addition von C-Nukleophilen, Alkoholen oder Aminen an Allylverbindungen in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anlagerung in Gegenwart katalytischer Mengen wenigstens eines Metallkomplexes der Formeln I oder Ia gemäss Anspruch 1 durchführt.
  21. Verwendung der Metallkomplexe der Formeln I oder Ia gemäss Anspruch 1 als homogene Katalysatoren zur Herstellung chiraler organischer Verbindungen durch asymmetrische Anlagerung von Wasserstoff, Borhydriden oder Silanen an eine Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatommehrfachbindung in prochiralen organischen Verbindungen, oder die asymmetrische Addition von C-Nukleophilen, Alkoholen oder Aminen an Allylverbindungen.
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