DE19807330A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Hydroxy-tetrahydrofuranen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3- Hydroxy-tetrahydrofuranen, der allgemeinen Formel

worin R¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet.

Optisch aktive 3-Hydroxy-tetrahydrofurane sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Blutgerinnungshemmstoffen (EP-A 0 540 051), HIV Protease-Inhibitoren (WO 94/18192; WO 94/26749) und weiteren Wirkstoffen für die Behandlung und/oder Prävention von HIV- Infektionen (EP-A 0 580 402).

Ein klassisches Verfahren für die Herstellung des (S)-Stereoisomeren geht von (S)-(-)-Äpfelsäure aus (V. K. Tandon et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 2767). Nach Veresterung der beiden Säuregruppen wird die Hydroxygruppe geschützt, und die Ester werden mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Alkoholen reduziert. Abschließend wird die Schutzgruppe abgespalten und das Triol cyclisiert. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Vielzahl der chemischen Stufen, die zur Herstellung der gewünschten Verbindung in enantiomerenreiner Form benötigt werden.

Ein anderes Verfahren beschreibt die Herstellung der Titelverbindungen durch asymmetrische Hydroborierung von 2,3- oder 2,5-Dihydrofuran in einer ersten Reaktion unter Verwendung von chiralen Hydroborierungsreagenzien zum optisch aktiven Alkylboronat. In einer zweiten Reaktion wird das optisch aktive Alkylboronat unter Beibehaltung der absoluten Konfiguration zum gewünschten Alkohol oxidiert (H. C. Brown et al., Heterocycles, 1989, 28, 283; H. C. Brown, J. V. N. V. Prasad, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2049).

Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die chiralen Hydroborierungsreagenzien teuer sind und jeweils in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden müssen. Für eine technische Anwendung des Verfahrens müßte aus wirtschaftlichen Gründen der chirale Teil des Reagenz zurückgeführt werden. Diese umständliche Prozeßführung wäre nur unter Verlusten und mit einem erheblichen technischen Aufwand möglich.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein ökonomisches Hydroborierungsver­ fahren zur Verfügung zu stellen, bei dem ausgehend von Dihydrofuranen optisch aktive 3-Hydroxy-tetrahydrofurane in enantiomerenreiner Form herzustellen sind.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch das Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst. Darin wird ein Dihydrofuran der allgemeinen Formel

welches in 2- und 3-Stellung oder in 2- und 5-Stellung hydriert ist, und worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat, in einer ersten Stufe mit einem Homogenkatalysator gebildet aus einem Platinmetall-Komplex mit einem chiralen Phosphin in Gegenwart eines Borans zum entsprechenden optisch aktiven 3-Tetrahydrofurylboronat umgesetzt.

R¹ bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe. Unter einer Alkylgruppe ist zweckmäßig eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen. Namentlich erwähnt sei Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl. Unter einer Arylgruppe ist zweckmäßig Phenyl oder substituiertes Phenyl zu verstehen. Als Substituenten werden vorteilhaft Halogen, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkyl oder halogensubstituiertes C₁-C₄-Alkyl eingesetzt. Namentlich erwähnt sei z. Bsp. (p)-Fluorphenyl, (p)-Methoxyphenyl, (p)-Tolyl oder (p)-Trifluormethylphenyl. Besonders bevorzugt hat R¹ die Bedeutung von Wasserstoff.

Der wirksame Homogenkatalysator wird vorteilhaft in situ gebildet, indem ein geeigneter Platinmetall-Komplex mit dem chiralen Phosphin und dem Boran zur Reaktion gebracht wird. Als Platinmetall-Komplexe finden solche der allgemeinen Formel

M(O): [M (L) A]₂ III

oder

M(I): [M (L)₂]B IV

Anwendung, worin M für Platinmetalle und L für zwei C₂-C₁₂ Olefine oder ein C₅-C₁₂ Dien steht, A ein Halogen und B ein Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure bedeutet.

M bedeutet Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium oder Platin. Bevorzugt bedeutet M Rhodium oder Iridium.

L in der Bedeutung als Olefin enthält bevorzugt 2 bis 6 C-Atome und in der Bedeutung als Dien bevorzugt 5-8 C-Atome. Das Dien kann dabei offenkettig, mono- oder bicyclisch sein.

Beispiele für Olefine sind: Ethylen, Propen oder 1-Buten.

Beispiele für für Diene sind: 1,5-Hexadien, 1,4-Cyclohexadien, 1,4- oder 1,5-Heptadien, 1,4- Cycloheptadien, 1,4- oder 1,5-Octadien, 1,4- oder 1,5-Cyclooctadien, Norbornadien.

Bevorzugt stellt L zwei Ethylen oder ein 1,5-Hexadien, 1,5-Cyclooctadien oder Norbornadien dar.

A steht bevorzugt für Chlor oder Brom.

Beispiele für B sind: ClO₄⁻, FSO₃⁻, CH₃SO₃⁻, CF₃SO₃⁻, BF₄⁻, PF₆⁻, SbCl₆⁻, AsF₆⁻ und SbF₆⁻.

Bevorzugt bedeutet B: BF₄⁻, ClO₄⁻, PF₆⁻, CF₃SO₃⁻ und SbF₆⁻.

Das Platinmetall wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 2 Mol%, bezogen auf das Dihydrofuran (II), eingesetzt. Das chirale Phosphin wird vorteilhaft im Überschuß (bezogen auf das Platinmetall) eingesetzt, vorzugsweise in einer Menge von größer als 0,1 bis 10 Mol% bezogen auf das Dihydrofuran (II). Das Boran wird vorteilhaft im Überschuß bezogen auf das Dihydrofuran (II) eingesetzt, vorzugsweise in einem Überschuß von 0,2 bis 20 Mol%.

Als chirale Phosphine werden vorteilhaft solche der allgemeinen Formel

eingesetzt. R und R³ der eingesetzten chiralen Phosphine (V) bedeuten Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl. Als Substituenten werden vorteilhaft Halogen, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄- Alkyl oder halogensubstituiertes C₁-C₄-Alkyl eingesetzt. Namentlich erwähnt sei z. Bsp. (p)- Fluorphenyl, (p)-Methoxyphenyl, (p)-Tolyl oder (p)-Trifluormethylphenyl. Besonders bevorzugt haben R² und R³ die Bedeutung von Phenyl, (p)-Trifluormethylphenyl oder Cyclohexyl. R⁴ und R⁵ der eingesetzten chiralen Phosphine (V) bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Trifluormethyl, Anthryl, Triptycyl, Adamantyl oder eine Ferrocenylgruppe mit gegebenenfalls C₁-C₄-Alkyl- oder Aryl­ substituierten Cyclopentadienylgruppen. Als C₁-C₄-Alkyl-Substituenten namentlich erwähnt seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Besonders bevorzugt wird Methyl als C₁-C₄-Alkyl-Substituent eingesetzt. Unter einer Aryl-Gruppe ist zweckmäßig Phenyl oder substituiertes Phenyl zu verstehen. Als Substituenten werden vorteilhaft Halogen, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkyl oder halogensubstituiertes C₁-C₄-Alkyl eingesetzt. Namentlich erwähnt sei z. Bsp. (p)-Fluorphenyl, (p)-Methoxyphenyl, (p)-Tolyl oder (p)-Trifluormethylphenyl. Besonders bevorzugt haben R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander die Bedeutung von Methyl oder Phenyl oder beide die Bedeutung von Methyl.

Als Borane werden vorteilhaft Catecholboran, 3,4-Benzocatecholboran, 4,5-Benzocatechol­ boran, 1,8-Naphthalendiolboran, Dichlorboran, N-Alkyloxazaborolidine wie Ephedrinboran, Pseudoephedrinboran, N-Methyloxazaborolidin, N-Benzyl-4-isopropyloxazaborolidin, N-Isopropyloxazaborolidin, 4-Alkyl-substituierte Oxazaborolidine wie 4-Isopropyl­ oxazaborolidin, 4-Aryl-substituierte Oxazoborolidine sowie 4-Phenyloxazaborolidin oder Borane basierend auf Dihydroxydihydrocyclohexadienen wie 1(R),2(S)-Dihydroxy- 1,2- dihydro-3-methylcyclohexa-3,5-diene eingesetzt. Bevorzugt sind Catecholboran, 3,4- Benzocatecholboran und 4,5-Benzocatecholboran. Besonders bevorzugt ist Catecholboran.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können vorteilhaft aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Ether, bevorzugt Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, tert-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe oder ihre mono- oder disubstituierten Derivative, bevorzugt Toluol, Benzol, Xylol, Chlorbenzol, Anisol oder Nitrobenzol, aliphatische Kohlenwasser­ stoffe, bevorzugt Hexan, Heptan, Octan oder Isooctan, halogenierte aliphatische Kohlen­ wasserstoffe, bevorzugt 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder Schwefelverbindungen, bevorzugt Thiolan oder primäre, sekundäre oder tertiäre Amide, bevorzugt Dimethylacetamid eingesetzt werden. Besonders bevorzugt wird Tetrahydrofuran eingesetzt.

Je nachdem, welches der beiden Enantiomeren des chiralen Phosphins eingesetzt wird, kann gezielt die (R)- oder (S)- Form der Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

In einer zweiten Stufe wird das optisch aktive 3-Tetrahydrofurylboronat in Gegenwart eines Lösungsmittel und einer Base mit einem Oxidationsmittel unter Beibehaltung der Konfiguration zum Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Als Lösungsmittel können sowohl aprotische, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, als auch protische organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Vorteilhaft werden protische Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol oder Isopropanol eingesetzt. Besonders bevorzugt ist Methanol.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einer Base. Gut geeignet sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder n-Butyl-Lithium unter wasserfreien Bedingungen. Besonders gut geeignet ist Natriumhydroxid.

Als Oxidationsmittel werden vorteilhaft anorganische oder organische Peroxide eingesetzt. Gut geeignet sind beispielsweise Wasserstoffperoxid, Salze einer Perborsäure oder einer Percarbonsäure, t-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, Perbenzoesäure, m-Chlorper­ benzoesäure oder Monoperphtalsäure. Besonders gut geeignet ist Wasserstoffperoxid. Ebenfalls vorteilhaft eingesetzt werden die Alkalisalze der Chlorate, Hypochlorite oder Periodate.

Gut geeignet sind Natriumchlorat, Kaliumchlorat, Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumperiodat, Kaliumperiodat. Besonders gut geeignet ist Natriumhypochlorit.

Die Reaktionen der ersten und zweiten Stufe werden vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von -15 bis 50°C, vorzugsweise bei 5 bis 30°C durchgeführt. Nach einer Umsetzungszeit von üblicherweise 1 bis 12 Stunden erhält man in der ersten Stufe das Tetrahydrofurylboronat als Zwischenprodukt. Nach einer weiteren Umsetzungszeit von üblicherweise 1 bis 14 Stunden erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel I als Rohprodukt. Nach der Destillation des Rohproduktes im Kugelrohr erhält man das entsprechende Enantiomer in hoher Reinheit.

Alternativ kann die Umsetzung zum Endprodukt (Formel I) auch ohne Isolation des Tetrahhydrofurylboronats erfolgen.

Beispiele Beispiel 1 Herstellung von (R)3-Hydroxy-tetrahydrofuran

10,9 mg 1-{(R-1-[(S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyl}-3,5-dimethyl-1H-pyrazol (22 µmol, 1,1%) und 8,2 mg Bis(1,5-Cyclooctadien)rhodium(I)tetrafluoroborat wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach einer halben Stunde wurden 151 mg 2,5-Dihydrofuran (2 mmol) und 227 µl Catecholboran (2,2 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 20°C gerührt. Zu dieser Lösung wurden anschließend unter Kühlung auf 0°C 4 ml Methanol, 4,8 ml 3M Natriumhydroxidlösung und 0,42 ml H₂O₂ (35%) hinzugegeben. Nachdem die Lösung 14 Stunden bei 20°C gerührt wurde, wurde die organische Phase 3mal mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte vereinigt, 2mal mit 1M Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde im Kugelrohr bei 10^-1 mbar destilliert und anschließend charakterisiert. Die Enantiomerenreinheit wurde mittels GC an Lipodex E-Säule bei einem Fluß von 45 kPa bestimmt.
Ausbeute: 81 mg (46%), 96% ee

Beispiel 2 Herstellung von (S)3-Hydroxy-tetrahydrofuran

12,2 mg 1-{(R-1-[(S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyl}-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol (22 µmol, 1,1%) und 8,3 mg Bis(1,5-Cyclooctadien)Rhodium(I)tetrafluoroborat wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach einer halben Stunde wurden 151 mg 2,3-Dihydrofuran (2 mmol) und 227 µl Catecholboran (2,2 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 20°C gerührt. Zu dieser Lösung wurden anschließend unter Kühlung auf 0°C 4 ml Methanol, 4,8 ml 3M Natriumhydroxidlösung und 0,42 ml H₂O₂ (35%) hinzugegeben. Nachdem die Lösung 14 Stunden bei 20°C gerührt wurde, wurde die organische Phase 3mal mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte vereinigt, 2mal mit 1M Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde im Kugelrohr bei 10^-1 mbar destilliert und anschließend charakterisiert. Die Enantiomerenreinheit wurde mittels GC an Lipodex E-Säule bei einem Fluß von 45 kPa bestimmt.
Ausbeute: 62 mg (35%), 85,6% ee

Bei den weiteren in der untenstehenden Tabelle aufgeführten Beispielen 3 bis 13 wurde verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei jeweils 22 µmol, (1,1%) des chiralen Phosphins eingesetzt wurden.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Hydroxy-tetrahydrofuranen der allgemeinen Formel
worin R¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dihydrofuran der allgemeinen Formel
welches in 2- und 3-Stellung oder in 2- und 5-Stellung hydriert ist, worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat, in einer ersten Stufe mit einem Homogenkatalysator gebildet aus einem Platinmetall-Komplex mit einem chiralen Phosphin in Gegenwart eines Borans zum entsprechenden optisch aktiven 3-Tetrahydrofurylboronat umgesetzt wird, welches in einer zweiten Stufe in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base mit einem Oxidationsmittel unter Beibehaltung der Konfiguration zum Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe mit einem Homogenkatalysator gebildet aus einem Rhodium-Komplex mit einem chiralen Phosphin in Gegenwart eines Borans durchgeführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das chirale Phosphin ein Phosphin der allgemeinen Formel
ist, worin R² und R³ Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Trifluormethyl, Anthryl, Triptycyl, Adamantyl oder eine Ferrocenylgruppe mit gegebenenfalls C₁-C₄-Alkyl- oder Aryl- substituierten Cyclopentadienylgruppen bedeuten.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das in der ersten Stufe eingesetzte Boran Catecholboran ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der ersten Stufe in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das in der ersten Stufe eingesetzte, aprotische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive 3-Tetrahydrofurylborat nicht isoliert wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das in der zweiten Stufe eingesetzte Lösungsmittel ein protisches Lösungsmittel ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die in der zweiten Stufe eingesetzte Base ein Alkalihydroxid ist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das in der zweiten Stufe eingesetzte Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11 dadurch gekennzeichnet, daß bei beiden Stufen die Reaktionstemperatur -15 bis 50°C ist.