DE60102971T3

DE60102971T3 - Pulverisiertes Mannit und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE60102971T3
Application number: DE60102971.2T
Authority: DE
Inventors: Erik Labergerie; Philippe Lefevre; Jose Lis
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 2000-03-29
Filing date: 2001-03-26
Publication date: 2014-04-10
Anticipated expiration: 2021-03-27
Also published as: CN1177787C; ES2218346T3; US6743447B2; KR100774047B1; DE60102971T2; AU3138201A; CA2342121C; CA2342121A1; DE60102971D1; ES2218346T5; ATE265408T1; CN1358703A; US20030026832A1; AU784886B2; MXPA01003255A; KR20010093759A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pulverförmiges Mannit mit feiner Kornklassierung, erhöhter Dichte und ausgezeichneter Fließfähigkeit, das außerdem einen erhöhten Gehalt an Mannit und eine hohe Lösungsgeschwindigkeit in Wasser aufweist.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des Mannits sowie seine Verwendung auf den Gebieten der Pharmazie und der Lebensmittel.
Die pharmazeutische Industrie und die Lebensmittelindustrie sind Verbraucher erheblicher Mengen pulverförmiger Polyole als Trägerstoffe, als spezifische Süßstoffe oder als Träger für Hilfsstoffe. Genauer handelt es sich um Sorbit, Xylit, Mannit und Maltit.
Sorbit weist den Vorteil auf, dass es unter den drei Polyolen das billigste Produkt ist, was seine große Verwendungshäufigkeit erklärt. Jedoch führt seine starke Hygroskopizität, derzufolge eine Wiederaufnahme von Wasser stattfindet, zu einem Produkt, dessen Fließen schwierig, sogar unmöglich ist.
Um dieses Problem zu vermeiden, wählt man ein Sorbit mit gröberer Kornklassierung, aber nun werden im Allgemeinen die Lösungszeiten in Wasser sehr lang. Außerdem hemmt in allen Fällen der erhöhte hygroskopische Charakter des Sorbits die Verwendung dieses Polyols, wenn es mit den Wirkstoffen oder Inhaltsstoffen verbunden ist, die gegenüber Wasser sehr empfindlich sind.
Xylit seinerseits wird wenig als Trägerstoff verwendet, denn es weist den Nachteil auf, unter normal feuchten Bedingungen an Masse zuzunehmen, und das noch leichter als Sorbit.
Mannit könnte aufgrund seiner geringen Hygroskopizität einen ausgezeichneten Trägerstoff bilden, wobei gegeben ist, dass es mit der Mehrzahl der Wirkstoffe verträglich ist, aber unglücklicherweise weist das Produkt, dass durch Kristallisation in Wasser aus einer übersättigten Lösung erhalten wird, mittelmäßige Fließeigenschaften auf.
Tatsächlich weist das kristallisierte Mannit eine übermäßige Mürbheit auf, was zur Bildung feiner Partikel führt, die besonders seinen Fließeigenschaften schaden.
Das Mannit, das durch Kristallisation in Wasser erhalten wird, weist außerdem aufgrund seiner kompakten kristallinen Struktur eine schlechte Fähigkeit zur Lösung auf. Diese geringe Lösungsgeschwindigkeit, obgleich sie für gewisse besondere Anwendungen vorteilhaft sein kann, wird in den Fällen, für die man sich hier interessiert, heute als wichtiger Nachteil betrachtet, der ein Hindernis für seine Verwendung darstellt.
Andere pulverförmige Formen von Mannit sowie die Mittel, um diese zu erhalten, sind in der Literatur beschrieben.
Zum Beispiel behandelt das Patent US 3,341,415 ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Trägerstoffs, enthaltend wenigstens 20 Gew.-% Mannit und einen zusätzlichen Zucker ausgewählt aus Lactose, Saccharose, Erythrit, Galactose und Sorbit. Jedoch ist das beschriebene Verfahren beim Einsatz in industriellem Maßstab sehr heikel. Das erhaltene Produkt ist außerdem sehr hygroskopisch, sehr kompakt und sehr schwer in Wasser zu lösen.
Die Patentanmeldung JP 61.85330 betrifft ein Herstellungsverfahren von Trägerstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass es aus Trocknen von D-Mannit durch Zerstäuben besteht. Jedoch stellt sich heraus, dass die auf diese Weise erhaltenen Produkte mehr als 50% Partikel enthalten, die eine Größe kleiner als 75 μm haben, was für ein korrektes Fließen des Produktes nachteilig ist.
Das Patent US 3,145,146 beschreibt ein Verfahren zur Modifikation der physikalischen Merkmale von Mannit dank eines Trocknens durch Spritzen, und das auf diese Weise erhaltene Produkt.
Auf diese Weise erhält man einen Puder, dessen Kornklassierung zwischen 5 und 100 μm umfasst ist. Jedoch besteht dieses Verfahren aus dem Einführen eines Bindemittels vor dem folgenden Zerstäubungsschritt, das ein Paraffin, ein Gummi oder ein Cellulosederivat sein kann. Außerdem haben noch wenigstens 50% der Partikel des Puders noch eine Größe kleiner als 75 μm, was fern davon ist, zum Erhalten eines guten Fließens ideal zu sein.
Aus allem Vorhergehenden folgt, dass ein nicht befriedigter Bedarf besteht, über ein Mannit als Trägerstoff zu verfügen, das eine feine Kornklassierung, eine erhöhte Dichte und eine ausgezeichnete Fließfähigkeit aufweist, wobei diese Merkmale vorteilhafterweise mit einem erhöhten Gehalt an Mannit und einer hohen Lösungsgeschwindigkeit in Wasser assoziiert sind.
Damit außerdem dieser Trägerstoff vorzugsweise als Füllpuder von Gelatinekapseln verwendbar ist, steht fest, dass es notwendig ist, über ein Produkt zu verfügen, das mit dem Wirkstoff verträglich ist, mit dem es assoziiert ist, dass seine freien Fließeigenschaften, seine Eigenschaften der Mischungshomogenität, sein Lösungsprofil und seine Rütteldichte in Übereinstimmung mit der gewünschten Anwendung stehen.
Um einen derartigen Trägerstoff zu erhalten, der die Gesamtheit der oben dargelegten funktionellen Merkmale besitzt, hat die anmeldende Gesellschaft gegen alle Erwartung festgestellt, dass es ratsam ist, aus den Polyolen ein reines kristallines Mannit auszuwählen und seine physikalischen Merkmale zu modifizieren, wobei ein passendes Verfahren von der Art verwendet wird, dass es gleichzeitig eine feine Kornklassierung, eine erhöhte Dichte und eine ausgezeichnete Fließfähigkeit und außerdem einen erhöhten Mannitgehalt und eine hohe Lösungsgeschwindigkeit in Wasser aufweist.
Die anmeldende Gesellschaft hat also den Verdienst, alle diese Ziele miteinander vereinbart zu haben, die bis dahin für unvereinbar angesehen wurden, wobei ein neues pulverförmiges Mannit im Vergleich mit zahlreichen Forschungen ausgedacht und ausgearbeitet wurde.
Die Erfindung bezieht sich also auf ein pulverförmiges Mannit, dadurch gekennzeichnet, dass es aufweist:

– einen mittleren Durchmesser umfasst zwischen 60 und 200 μm, vorzugsweise umfasst zwischen 80 und 180 μm,
– eine Rütteldichte, die gemäß einem Test A bestimmt wird, umfasst zwischen 0,65 und 0,85 g/ml, vorzugsweise umfasst zwischen 0,7 und 0,8 g/ml,
– einen Fließwert von wenigstens 60, vorzugsweise umfasst zwischen 60 und 90.

Das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit weist einen mittleren Durchmesser umfasst zwischen 60 und 200 μm auf, vorzugsweise umfasst zwischen 80 und 180 μm. Diese Werte werden mit einem LASER-LS-Granulometer der Marke COULTER^® durch Bestimmen der Volumenverteilung nach Partikelgröße des pulverförmigen Mannits bestimmt.
Die Größe der Partikel, die das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit bilden, erlaubt ihm nun, einen mittleren Durchmesser in Bezug auf denjenigen der Mehrzahl von Wirkstoffen zu erhalten und also homogene Mischungen von Wirkstoffen/Mannit durch granulometrische Äquivalenz zu erhalten.
Tatsächlich steht in aller Allgemeinheit fest, dass eine erhöhte Größe der Kristalle der Wirkstoffe ihrer Lösungsgeschwindigkeit schadet. Ein mittlerer Durchmesser umfasst zwischen 80 und 200 μm wird also empfohlen.
Das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit kann ebenfalls durch seine Rütteldichte gekennzeichnet werden.
Die Bestimmung der Rütteldichte wird gemäß der Methode ausgeführt, die in der Bedienungsanleitung des Pudertesters vom Typ P.T.N. von HOSOKAWA empfohlen wird.
Unter diesen Bedingungen weist das erfindungsgemäße Mannit eine erhöhte Rütteldichte auf, d. h. umfasst zwischen 0,65 und 0,85 g/ml, vorzugsweise umfasst zwischen 0,7 und 0,8 g/ml.
Dieser erhöhte Dichtewert verleiht dem erfindungsgemäßen pulverförmigen Mannit Eigenschaften, die besonders an seine Verwendung als Füllmittel von Gelatinekapseln kleiner Größe in der Pharmazie angepasst sind, eine Größe, die leichter durch die Patienten akzeptiert wird.
Außerdem kann man ebenfalls das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit durch seine Fließfähigkeit kennzeichnen, diese Eigenschaft ist besonders angemessen, wenn das Mannit verwendet wird, um Gelatinekapseln zu füllen.
Die Fließfähigkeit des Mannits ist bei Verwendung des Pudertestgerätes erhöht, das durch die HOSOKAWA-Gesellschaft vertrieben wird. Dieses Gerät erlaubt unter standardisierten und reproduzierbaren Bedingungen die Messung der Fließfähigkeit eines Puders und die Berechnung eines Fließwertes, der auch noch Carr-Index genannt wird.
Das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit weist einen ausgezeichneten Fließwert auf, im Allgemeinen wenigstens 60, vorzugsweise umfasst zwischen 60 und 90.
Dieser Wert liegt im Allgemeinen gut oberhalb derjenigen von kristallinen Mannitpudern aus dem früheren Stand der Technik und ist zu Mannitpudern gleichwertig, die durch Extrudierungs- oder Zerstäubungsverfahren gewonnen werden.
Jedoch weisen die durch Extrudieren erhaltenen Produkte gewöhnlich eine kräftige Kornklassierung mit mittlerem Durchmesser umfasst zwischen 250 und 600 μm auf, und diejenigen, die durch Zerstäubung erhalten werden, besitzen klassischerweise eine geringe Rütteldichte, die niedriger als 0,6 g/ml ist, was die beiden Produktarten für die erforschten Anwendungsgebiete besonders wenig angepasst macht.
Das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit ist dadurch gekennzeichnet, dass es ebenfalls einen Mannitgehalt von wenigstens gleich 96 Gew.-% aufweist, vorzugsweise wenigstens gleich 98 Gew.-%.
Vom Standpunkt seiner chemischen Zusammensetzung ist also das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit relativ rein.
Es ist also überraschend und unerwartet, dass ein pulverförmiges Mannit, das eine derartige Fließfähigkeit aufweist, bereits in Bezug auf eine feine Kornklassierung und eine derartige Rütteldichte gleichzeitig eine derartige chemische Reinheit aufweist.
Tatsächlich enthalten nach Kenntnis der anmeldenden Gesellschaft die einzigen pulverförmigen Mannite, die eine gute Fließfähigkeit aufweisen, Bindemittel wie Paraffin, Gummis oder Cellulosederivate, wie es weiter oben gesagt wurde.
Schließlich ist das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit durch seine hohe Lösungsgeschwindigkeit in Wasser gekennzeichnet, wobei die Geschwindigkeit gemäß einem Test B gemessen wurde, der durch die anmeldende Gesellschaft noch einmal überarbeitet wurde.
Um die Lösungsgeschwindigkeit in Wasser gemäß dem Test B zu messen, bringt man in 150 ml entmineralisiertes und entgastes Wasser, das bei 20°C gehalten wird und bei 200 U/min gerührt wird, exakt 5 g des Produktes ein, das getestet werden soll.
Die Lösungszeit entspricht der Zeit, die nach Einbringen des Produktes notwendig ist, um eine perfekte visuelle Klarheit der auf diese Weise hergestellten Suspension zu erhalten.
Unter diesen Bedingungen besitzt das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit eine hohe Lösungsgeschwindigkeit, d. h. umfasst zwischen 20 und 60 Sekunden. Diese Zeiten sind im Allgemeinen an die bezweckten Anwendungen gut angepasst.
Das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit wird erhalten, indem ein Granulierungsschritt von puderförmigem Mannit mittels Feuchtigkeit unter Zuhilfenahme eines Bindemittels und dann ein Reifungsschritt durch Trocknen des auf diese Weise erhaltenen pulverförmigen Mannits durchgeführt wird.
Um ein erfindungsgemäßes pulverförmiges Mannit zu erhalten, das die dargelegten funktionellen Merkmale besitzt, hat die anmeldende Gesellschaft festgestellt, dass es ratsam ist, als Ausgangsmannit ein puderförmiges Mannit zu wählen, das durch Kristallisation in Wasser oder in einem anderen Lösungsmittel wie Alkohol erhalten wurde.
Die Kornklassierung des puderförmigem Ausgangsmannits bildet an sich keinen beschränkenden Faktor, um ein erfindungsgemäßes pulverförmiges Mannit herzustellen.
Das Bindemittel wird seinerseits aus Wasser oder einem Mannitsirup gebildet, das eine Trockenmasse von höchstens gleich 50% hat, vorzugsweise umfasst zwischen 20 und 40%, oder außerdem aus Wasserdampf, wie es nachstehend beispielhaft erläutert wird.
Auf überraschende und unerwartete Weise hat die anmeldende Gesellschaft festgestellt, dass die Granulierung von puderförmigem Mannit mittels Feuchtigkeit unter Zuhilfenahme eines Bindemittels die Herstellung eines erfindungsgemäßen Produktes mit hohem Ertrag erlaubt, was seine Kornklassierung, seine Dichte und seine Fließfähigkeit betrifft.
Tatsächlich erlauben die vorher beschriebenen Verfahren nicht, die Gesamtheit der gewünschten Merkmale zu erhalten.
Um zur Granulierung zu schreiten, kann man z. B. einen kontinuierlichen Mischer-Granulierer vom vertikalen Typ FLEXOMIX verwenden, der durch die Gesellschaft HOSOKAWA SCHUGI vertrieben wird, oder vom horizontalen Typ CB, der durch die LÖDIGE-Gesellschaft vertrieben wird, in den man über einen Gewichtsdosierer das puderförmige Ausgangsmannit kontinuierlich zum Granulieren einbringt, und über einen Volumendosierer das Bindemittel kontinuierlich einbringt (Wasser, Wasserdampf oder die Mannitlösung). Die Granulierung kann ebenfalls in einem Zerstäubungsturm oder in einem Fließbettgranulierer erfolgen.
Vorzugsweise wählt man die Verwendung eines kontinuierlichen Mischer-Granulierers vom vertikalen Typ FLEXOMIX HOSOKAWA SCHUGI. Das puderförmige Ausgangsmannit und das Bindemittel werden sehr innig in dem Mischer-Granulierer gemischt, der mit einer Achse mit Messern, die in Blättern angeordnet sind, und einem Spritzsystem für Flüssigkeiten über Injektionsdüsen ausgestattet ist.
In einem bevorzugten Modus des Verfahrens wird die gute Dispersion der Bestandteile und die Agglomeration der Partikel des Ausgangsmannitpuders durch Rühren bei hoher Geschwindigkeit ausgeführt, d. h. bei einem Wert von wenigstens gleich 2000 rpm, vorzugsweise wenigstens gleich 3000 rpm. Am Ausgang des Mischer-Granulierers werden die gebildeten Körner kontinuierlich auf einen Trockner entladen. Die Entladung findet im Fall des vertikalen Granulierers vorzugsweise durch Schwerkraft statt, und durch Druck über die Achse der rotierenden Messer, wenn der horizontale Granulierer verwendet wird.
Dieser zweite Trockenschritt am Ausgang des Mischer-Granulierers erlaubt es, das Wasser, das aus dem Bindemittel stammt, zu entfernen und die Trockenmasse, die aus dem Bindemittel stammt, zu kristallisieren, falls eine Mannitlösung eingesetzt wird, auf die Weise, dass die Kristallisation sich nach dem vorherigen Granulierungsschritt zeigt. Der Trockner kann z. B. ein Fließbetttrockner oder eine rotierende Reifungstrommel sein.
Das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit wird nach Abkühlen und gegebenenfalls Sieben erhalten. In diesem Fall können die feinen Partikel direkt an den Anfang der Granulierung zurückgeführt werden, und die großen Partikel können zerstoßen und an den Anfang des Siebens oder an den Anfang der Granulierung zurückgeführt werden.
Die anderen Merkmale und Vorteile der Erfindung werden bei der Lektüre der folgenden Beispiele zum Vorschein kommen. Sie sind hier jedoch nur illustrierend und nicht beschränkend gegeben.
BEISPIEL 1
Man speist einen vertikalen Mischer-Granulierer FLEXOMIX SCHUGI kontinuierlich über einen Puderdosierer bei einem Durchfluss von 500 kg/h mit einem kristallinen Mannit, das durch Kristallisation hergestellt wurde.
Andererseits speist man den Mischer-Granulierer kontinuierlich mit einer Mannitlösung von 50 Gew.-% bei 80°C und bei einem Durchfluss von 60 bis 70 l/h über eine Spritzdüse. Die rotierende Messerachse wird vorher auf eine Geschwindigkeit von 3000 rpm geregelt.
Der feuchte granulierte Puder am Ausgang des Mischer-Granulierers fällt kontinuierlich durch Schwerkraft in einen Fließbett-Reifungstrockner SCHUGI mit 4 Abteilen. In den ersten 3 Abteilen wird das granulierte Produkt durch Luft bei 125–150°C getrocknet, dann wird es im letzten Abteil durch Luft auf 30°C abgekühlt.
Das granulierte, getrocknete und abgekühlte Produkt wird dann kontinuierlich auf einem rotierenden Sieb gesiebt, das mit einem Drahtgeflecht von 740 μm ausgerüstet ist.

Das kristalline Ausgangsmannit A und das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit B, das mit einer Mannitlösung als Bindemittel hergestellt wurde, weisen die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten Merkmale auf. Tabelle I

Parameter	A	B
Mittlerer Laserdurchmesser (μm)	62	106
Rütteldichte (g/ml)	0,79	0,71
Fließwert (Wert/100)	40	67
Mannitgehalt (Gew.-%)	> 98	> 98
Lösungsgeschwindigkeit in Wasser (s)	83	36

BEISPIEL 2
Man speist einen vertikalen Mischer-Granulierer FLEXOMIX SCHUGI kontinuierlich über einen Puderdosierer bei einem Durchfluss von 500 kg/h mit einem kristallinen Mannit, das durch Kristallisation hergestellt wurde.
Andererseits speist man den Mischer-Granulierer kontinuierlich mit einer Mannitlösung von 40 Gew.-% bei 90°C und bei einem Durchfluss von 90 l/h über eine Spritzdüse. Die rotierende Messerachse wird vorher auf eine Geschwindigkeit von 3000 rpm geregelt.
Der feuchte granulierte Puder am Ausgang des Mischer-Granulierers fällt kontinuierlich durch Schwerkraft in einen Fließbett-Reifungstrockner SCHUGI mit 4 Abteilen. In den ersten 3 Abteilen wird das granulierte Produkt durch Luft bei 125–150°C getrocknet, dann wird es im letzten Abteil durch Luft auf 30°C abgekühlt.
Das granulierte, getrocknete und abgekühlte Produkt wird dann kontinuierlich auf einem rotierenden Sieb gesiebt, das mit einem Drahtgeflecht von 740 μm ausgerüstet ist.

Das kristalline Ausgangsmannit A und das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit C, das mit einer Mannitlösung als Bindemittel hergestellt wurde, weisen die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Merkmale auf. Tabelle II

Parameter	A	C
Mittlerer Laserdurchmesser (μm)	62	126
Rütteldichte (g/ml)	0,79	0,71
Fließwert (Wert/100)	40	65
Mannitgehalt (Gew.-%)	> 98	> 98
Lösungsgeschwindigkeit in Wasser (s)	83	43

BEISPIEL 3
Man speist einen vertikalen Mischer-Granulierer FLEXOMIX SCHUGI kontinuierlich über einen Puderdosierer bei einem Durchfluss von 450 kg/h mit einem kristallinen Mannit, das durch Kristallisation hergestellt wurde.
Andererseits speist man den Mischer-Granulierer kontinuierlich mit Wasserdampf bei einem Druck von 1,3 bar und einer Temperatur von 107°C bei einem Durchfluss von 40 kg/h über eine Spritzdüse. Die rotierende Messerachse wird vorher auf eine Geschwindigkeit von 3000 rpm geregelt.
Der feuchte granulierte Puder am Ausgang des Mischer-Granulierers fällt kontinuierlich durch Schwerkraft in einen Fließbett-Reifungstrockner SCHUGI mit 4 Abteilen. In den ersten 3 Abteilen wird das granulierte Produkt durch Luft bei 150°C getrocknet, dann wird es im letzten Abteil durch Luft auf 30°C abgekühlt.
Das granulierte, getrocknete und abgekühlte Produkt wird dann kontinuierlich auf einem rotierenden Sieb gesiebt, das mit einem Drahtgeflecht von 740 μm ausgerüstet ist.

Das kristalline Ausgangsmannit A und das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit D, das mit Wasserdampf als Bindemittel hergestellt wurde, weisen die in der folgenden Tabelle III zusammengestellten Merkmale auf. Tabelle III

Parameter	A	D
Mittlerer Laserdurchmesser (μm)	62	101
Rütteldichte (g/ml)	0,79	0,70
Fließwert (Wert/100)	40	67
Mannitgehalt (Gew.-%)	> 98	> 98
Lösungsgeschwindigkeit in Wasser (s)	83	33

BEISPIEL 4
Man speist einen vertikalen Mischer-Granulierer FLEXOMIX SCHUGI kontinuierlich über einen Puderdosierer bei einem Durchfluss von 800 kg/h mit einem kristallinen Mannit, das durch Kristallisation hergestellt wurde.
Andererseits speist man den Mischer-Granulierer kontinuierlich mit einer Mannitlösung von 20 Gew.-% bei einer Temperatur von 50°C bei einem Durchfluss von 75 l/h über eine Spritzdüse. Die rotierende Messerachse wird vorher auf eine Geschwindigkeit von 3650 rpm geregelt.
Der feuchte granulierte Puder am Ausgang des Mischer-Granulierers fällt kontinuierlich durch Schwerkraft in einen Fließbett-Reifungstrockner SCHUGI mit 4 Abteilen. In den ersten 3 Abteilen wird das granulierte Produkt durch Luft bei 120–125°C getrocknet, dann wird es im letzten Abteil durch Luft auf 25°C abgekühlt.
Das granulierte, getrocknete und abgekühlte Produkt wird dann kontinuierlich auf einem rotierenden Sieb gesiebt, das mit einem Drahtgeflecht von 740 μm ausgerüstet ist.

Das kristalline Ausgangsmannit E und das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit F, das mit einer Mannitlösung als Bindemittel hergestellt wurde, weisen die in der folgenden Tabelle IV zusammengestellten Merkmale auf. Tabelle IV

Parameter	E	F
Mittlerer Laserdurchmesser (μm)	90	101
Rütteldichte (g/ml)	0,76	0,77
Fließwert (Wert/100)	40	60
Mannitgehalt (Gew.-%)	> 98	> 98
Lösungsgeschwindigkeit in Wasser (s)	47	52

BEISPIEL 5

Andere erfindungsgemäße pulverförmige Produkte werden hergestellt, indem das Verfahren angewendet wird, das in dem Beispiel 1 beschrieben wurde, in dem aber die Einsatzbedingungen auf die Weise modifiziert werden, um eine Serie von Proben zu erhalten, so dass sie eine variable Kornklassierung, eine variable Rütteldichte und eine variable Fließfähigkeit haben. Die erhaltenen Produkte weisen die in Tabelle V unten dargelegten Merkmale auf und werden außerdem mit pulverförmigen Manniten verglichen, die bekannt sind. Tabelle V

Parameter	Erfindungsgemäße Produkte	Produkte ausgeführt durch Kristallisation	Produkte ausgeführt durch Extrudieren	Produkte ausgeführt durch Zerstäuben
Mittlerer Laserdurchmesser (μm)	100–200	50–150	250–600	80–200
Rütteldichte (g/ml)	0,7–0,8	0,75–0,8	0,65–0,75	< 0,6
Fließwert (Wert/100)	60–90	< 60	60–80	70–90
Mannitgehalt (Gew.-%)	> 98%	> 98%	> 98%	> 98%
Lösungsgeschwindigkeit in Wasser (s)	20–60	15–25	60–80	8–15

Die erfindungsgemäßen pulverförmigen Mannite besitzen alle im Vergleich mit Produkten des früheren Standes der Technik ausgezeichnete funktionelle Eigenschaften, eine ausgezeichnete Fließfähigkeit und eine ausgezeichnete Lösungsgeschwindigkeit in Wasser in Bezug auf eine feine Kornklassierung und eine erhöhte Rütteldichte, und diese mit einem hohen Mannitgehalt. Diese neuen Produkte, insbesondere solche, die eine erhebliche Fließfähigkeit in Bezug auf eine höhere Rütteldichte von 0,7 g/ml aufweisen, sind besonders geeignet, ohne Nachteil in der pharmazeutischen Industrie verwendet zu werden, insbesondere als Trägerstoff für Füllanwendungen von Gelatinekapseln. Nach Kenntnis der anmeldenden Gesellschaft existiert kein pulverförmiges Mannit, das derartige Eigenschaften aufweist.
BEISPIEL 6

Es wird zum Vergleich der pharmazeutischen Eigenschaften von erfindungsgemäßen pulverförmigen Manniten (von der Art des pulverförmigen Mannits B aus dem Beispiel 1) und Manniten aus dem Stand der Technik geschritten. Die pharmakotechnischen Eigenschaften wurden mit Methoden des Europäischen Arzneibuchs gemessen und in der folgenden Tabelle VI dargestellt. Die Größen der Partikel wurden durch Lasergranulometrie bestimmt. Tabelle VI

	Produkte ausgeführt durch Kristallisation	Produkte ausgeführt durch Zerstäuben	Produkte ausgeführt durch Extrudieren	Pulverförmiges Mannit B
Sichtbares Volumen (m/l)
vor dem Rütteln V₀	162	208	152	182
nachdem Rütteln V₁₀	156	206	148	167
V₅₀₀	126	188	136	143
V₁₂₅₀	124	186	135	142
Fähigkeit zum Rütteln V₁₀–V₅₀₀ (ml)	30	18	12	24
Sichtbare Volumenmasse (g/ml)
vordem Rütteln	0,617	0,481	0,658	0,549
nach dem Rütteln	0,806	0,538	0,741	0,704
Fließfähigkeit (s)	unendlich	7	9	5
Teilchengröße (μm)	80	170	400	106

Das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit B besitzt die unerlässlichen und erforschten rheologischen Eigenschaften in zahlreichen galenischen Verfahren, d. h.:

– freies Fließen, das eine Homogenität des Gewichtes des Medikaments und der Dosierung des Wirkstoffs erlaubt,
– erhöhte freie Dichte und erhöhte Rütteldichte, die erlauben, die Größe des endgültigen Medikaments zu vermindern und die folglich erlauben, es zum Schlucken bequemer zu machen,
– eine Kornklassierung, die mit derjenigen der Mehrzahl der Wirkstoffe verträglich ist, was eine Homogenität der Verteilung des Wirkstoffs und eine exakte Dosis des Wirkstoffs im Medikament sicherstellt.

Man stellt tatsächlich fest, dass das kristallisierte Mannit im Gegenteil nicht frei fließt, und seine Verwendung erzwingt einen vorherigen Granulierungsschritt.
Das puderförmige Mannit, das aus dem Zerstäubungsverfahren stammt, besitzt seinerseits eine geringere freie Dichte und Rütteldichte, die in den galenischen Verfahren mit geringer Verdichtung Medikamente mit erhöhter Größe ergibt, die also schwerer zu schlucken sind.
Schließlich weist das puderförmige Mannit, das durch Extrudieren ausgeführt wird, eine sehr erhöhte Teilchengröße in Bezug auf diejenige der Wirkstoffe, es wird vielmehr in Formulierungen verwendet, wo der Wirkstoff granuliert oder beschichtet ist.
BEISPIEL 7
Es wird zum Vergleich eines erfindungsgemäßen pulverförmigen Mannits (von der Art des pulverförmigen Mannits B aus dem Beispiel 1) und anderen Mannitpudern in der Formulierung eines Füllpuders von Gelatinekapseln geschritten.
Die Gelatinehülle hat die Größe 2, eine kleine Größe, die leicht zu schlucken ist, und die Pudermenge beträgt 250 mg pro Gelatinekapsel.
Die Füllung der Gelatinehüllen ist halbautomatisch durch Glattstreichen und Vibrationen.
Die erforschten pharmakotechnischen Eigenschaften für diese Anwendung sind gewöhnlich:

– ein freies Fließen zum gleichmäßigen Füllen der Gelatinekapsel,
– eine Rütteldichte größer als 0,675 g/ml, die es erlaubt, 250 mg Pulver in die Gelatinekapsel der Größe 2 aufzunehmen (inneres Volumen von 0,37 ml),
– eine Kornklassierung umfasst zwischen 80 und 150 μm, um ein homogenes Gemisch mit dem Wirkstoff zu erhalten.

Die folgende Tabelle VII zeigt den Vergleich der erforschten pharmakotechnischen Eigenschaften. Tabelle VII

Erforschte Eigenschaften	Durchgeführte Tests	Produkte ausgeführt durch Kristallisation	Produkte ausgeführt durch Zerstäuben	Produkte ausgeführt durch Extrudieren	Pulverförmiges Mannit B
Freies Fließen	Fließen (s)	Unendlich	7	9	5
Rütteldichte (> 0,675)	Sichtbare Volumenmasse nach Rütteln V₁₂₅₀ (g/ml)	0,806	0,538	0,741	0,704
Korngrößenbestimmung (80–150 μm)	Mittlerer Laserdurchmesser (μm)	80	170	400	106

Das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit B ist das einzige, das die Gesamtheit der erforschten Eigenschaften besitzt und ist also das einzige, dass die Formulierung dieses Puders für Gelatinekapseln erlaubt.
BEISPIEL 8
Es wird zum Vergleich eines erfindungsgemäßen pulverförmigen Mannits (von der Art des pulverförmigen Mannits B aus dem Beispiel 1) und anderen Mannitpudern in der Formulierung eines Füllpuders von Gelatinekapseln geschritten.
Die Hülle der Gelatinekapsel hat Größe 0, eine Größe, die eine erhöhte Wirkstoffdosis erlaubt, d. h. bis 700 mg.
Die Gelatinekapseln werden durch die Technik des Kompressionsdosierens gefüllt.
In Bezug auf die Formulierung des Füllpuders für Gelatinekapseln wird die Füllung auf einem speziell ausgelegten Gerät simuliert, der mit einer Matrix vom Volumen 0,78 ml und einem Stecheisen mit Durchmesser 6,3 mm ausgerüstet ist.
Der untere Teil der Matrix kann sich öffnen und erlaubt also den Auswurf des gebildeten Kerns in eine Hülle einer Gelatinekapsel der Größe 0.
Während des Versuchs wird der Puder in der Matrix mit Hilfe des Stecheisens komprimiert, bis ein Kern erhalten wird, dessen Kohäsion zur Handhabung ausreichend ist.
Man muss eine sehr erhebliche Kohäsion dieses Kerns vermeiden, die seine Lösungsgeschwindigkeit vermindern könnte, denn eine schnelle Lösung ist für eine sofortige therapeutische Wirkung des Medikaments notwendig.
Ein Gleitmittel, Magnesiumstearat, wird zum Puder hinzugefügt, um das Gleiten des Kerns während seines Auswurfs zu erleichtern.
Sein Gehalt ist vom verwendeten Puder abhängig und wird empirisch bestimmt.
Für die Auswahl des pulverförmigen Mannits, das am besten an diese Pulverformulierung für Gelatinekapseln angepasst ist, werden die Versuche mit einem binären Gemisch aus pulverförmigem Mannit und Magnesiumstearat ausgeführt.

Die folgende Tabelle VIII zeigt die Gesamtheit der erhaltenen Ergebnisse. Tabelle VIII

	Produkte ausgeführt durch Kristallisation	Produkte ausgeführt durch Zerstäuben	Produkte ausgeführt durch Extrudieren	F
Magnesiumstearatgehalt (%)	0,9	1,4	0,9	1
Anfängliche Puderdichte (g/ml)	0,67	0,49	0,68	0,63
Endgültige Dichte des Kerns (g/ml)	0,99	0,84	1,05	1,09
Gewicht des Kerns (mg)	520	390	530	494
Größe des Kerns (mm)	16,89	14,85	16,12	14,48
Lösungszeit der Gelatinekapsel (s)	60	165	430	180
Maximale Menge in einer Gelatinekapsel der Größe 0 (mg)	671	572	717	744

Das am besten angepasste pulverförmige Mannit ist das erfindungsgemäße Mannit in Bezug auf die Kriterien:

– gleichmäßige Füllung des Kerns während der Versuche,
– erhöhte endgültige Dichte, die größer ist als die aller anderen pulverförmigen Mannite,
– geringe Lösungszeit (3 Minuten).

Das kristallisierte Mannit hat tatsächlich Schwankungsprobleme des Gewichtes der Kerne aufgrund des Fehlens seines Fließens geschaffen.
Das durch Zerstäuben hergestellte Mannit hat Kerne mit zu geringer Dichte ergeben: wenn es durch erfindungsgemäßes pulverförmiges Mannit ersetzt wird, ist es möglich, die Größe der Gelatinekapsel zu vermindern, was die Bequemlichkeit für die Patienten deutlich verbessert.
Das durch Extrudieren hergestellte Mannit hat eine unangepasste Kornklassierung. Abgesehen davon, dass sein Unterschied zu derjenigen des Wirkstoffs Unregelmäßigkeitsprobleme der Dosierung schafft, hat es außerdem eine zu langsame Lösung der Gelatinekapsel zur Folge.
Nur das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit erlaubt die Formulierung des Puders zur Füllung von Gelatinekapsel in Bezug auf die Gesamtheit der festgelegten Kriterien.

Claims

Pulverförmiges Mannit, dadurch gekennzeichnet, dass es aufweist: – einen mittleren Durchmesser umfasst zwischen 60 und 200 μm, vorzugsweise umfasst zwischen 80 und 180 μm. – eine Rütteldichte, die gemäß einem Test A gemäß der Methode bestimmt wird, die in der Bedienungsanleitung des Pudertesters vom Typ P.T.N. von HOSOKAWA empfohlen wird, umfasst zwischen 0,65 und 0,85 g/ml, vorzugsweise umfasst zwischen 0,7 und 0,8 g/ml. – einen Fließwert von wenigstens 60, vorzugsweise umfasst zwischen 60 und 90 unter Verwendung eines Pudertestgerätes, das durch die HOSOKAWA-Gesellschaft vertrieben wird.
Pulverförmiges Mannit gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Mannitgehalt von wenigstens gleich 96 Gew.-% aufweist, vorzugsweise wenigstens gleich 98 Gew.-%.
Pulverförmiges Mannit gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Lösungsgeschwindigkeit in Wasser gemäß einem Test B, umfasst zwischen 20 und 60 s, aufweist.
Verfahren zur Herstellung eines pulverförmigen Mannits gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Granulierungsschritt von puderförmigem Mannit, das durch Kristallisation in Wasser oder einem anderen Lösungsmittel wie Alkohol erhalten wurde, mittels Feuchtigkeit unter Zuhilfenahme eines Bindemittels und einen Reifungsschritt durch Trocknen des auf diese Weise erhaltenen pulverförmigen Mannits umfasst.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Granulierungsschritt in einem kontinuierlichen Mischer-Granulierer ausgeführt wird.
Verwendung des pulverförmigen Mannits gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3 oder erhalten durch das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 und 5 als Triebstoff in Zusammensetzungen, die insbesondere für das Gebiet der Pharmazie bestimmt sind.
Verwendung des pulverförmigen Mannits gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3 oder erhalten durch das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 und 5 als Trägerstoff für Füllpuder von Gelatinekapseln.