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Technischer Bereich
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung neuartiger Heilmittel
für trockene
Haut zur Herstellung eines Medikamentes wie in den Ansprüchen angegeben.
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Beschreibung des technischen Hintergrundes
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Der
Begriff „trockene
Haut" bezieht sich
auf eine anormale Trockenheit der Haut über den gesamten Körper eines
Patienten und wird als allgemeiner Begriff für verschiedene Symptome verwendet,
die durch einen solchen Zustand hervorgerufen werden. Die Haut hat
verschiedene Talg- und Schweißdrüsen und
eine angemessene Feuchtigkeit wird durch die Sekretion von Talg
und Schweiß daraus
aufrechterhalten. Anormale Hauttrockenheit wird durch Xeroderma,
Atopik-Dermatitis und verschiedene andere Hautkrankheiten; immunologische
Krankheiten wie Hautallergien oder das Sjögren-Syndrom; metabolische
Krankheiten wie Diabetes und Lebererkrankung; ein Hormonungleichgewicht
wie das postmenopausale Hormonungleichgewicht; verschiedene Xerosen;
Verabreichung von Arzneimitteln oder Strahlungseinwirkung; oder
durch den Aufenthalt in einer trockenen Region oder einer trockenen
Umgebung und dergleichen verursacht. Abgesehen von trockener Haut,
die durch eine solche Nosogenese hervorgerufen wird, gibt es auch
eine kryptogene Hauttrockenheit. Patienten mit trockener Haut empfinden
die Hauttrockenheit am ganzen Körper
oder eine topische Trockenheit der Haut. Zu den konkreten Symptomen
gehören
eine Rötung
der Haut, Juckreiz (Pruritus), Schmerzen, Furchen, spröde Haut
oder blutig gekratzte Stellen oder Sklerema durch chronisch trockene
Haut. Diese Symptome bereiten im täglichen Leben große Probleme.
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Im
Allgemeinen wird ein Feuchtigkeitsmittel wie Eau de Toilet, Cremes
und Lotionen zum Lindern der Trockenheitssymptome verwendet. Da
dies jedoch nur eine vorübergehende
Wirkung hat, ist eine häufige
Anwendung erforderlich, die in manchen Fällen zu Hautallergien führt. Zur
Behandlung eines Hormonungleichgewichts werden verschiedene Hormonpräparate verabreicht,
die allerdings bestimmte nachteilige Wirkungen haben. Außerdem kann
eine Steroidsalbe therapeutisch eingesetzt werden. Da sie jedoch
zu Hautatrophie oder einer Pilzentstehung führen kann, kann sie lediglich
begrenzt eingesetzt werden. Folglich wurde bisher noch keine Behandlungsmethode
dafür erstellt.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Angesichts
der oben beschriebenen Situation haben die Autoren der vorliegenden
Erfindung umfangreiche Untersuchungen an Substanzen durchgeführt, die
die Sekretion von Schweiß zur
Bekämpfung
von Hauttrockenheit unterstützen
und wenige Nebenwirkungen sowie eine geringe Toxizität haben.
Infolgedessen haben die Autoren der Erfindung gefunden, dass ein
Derivat von Spirooxathiolan-Chinuclidin
oder ein Säureadditionssalz
davon, das als Therapeutikum für
die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems bekannt
ist, die Sekretion von Schweiß aus
der Schweißdrüse in der
Haut über
den gesamten Körper unterstützt. Es
ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neuartiges
Therapeutikum für
die Behandlung von trockener Haut bereitzustellen. Spezieller ist
es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neuartiges Therapeutikum
für die
Behandlung von trockener Haut bereitzustellen, das ein Derivat von
Spirooxathiolan-Chinuclidin
oder ein Säureadditionssalz
davon als Wirkstoff enthält.
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Die
vorliegende Erfindung sieht die Verwendung eines Spirooxathiolan-Chinuclidin-Derivats
oder eines Säureadditionssalzes
davon, das durch die folgende Formel (I) repräsentiert wird, bei der Herstellung
eines Medikaments für
die Behandlung von trockener Haut vor
wobei R
1 und
R
2 gleich oder unterschiedlich sein können und
jeweils Wasserstoff oder eine Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
Aryl-, Diarylmethylolgruppe oder eine Alkylgruppe repräsentieren,
die durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert ist.
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Der
hierin verwendete Begriff Alkyl betrifft niedere Alkylgruppen mit
1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
s-Butyl, t-Butyl, Amyl und Hexyl. Der hierin verwendete Begriff
Aryl betrifft Phenyl, Tolyl, Xylyl, Diphenyl, Diphenylmethyl und
dergleichen.
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Ein
bevorzugtes Spirooxathiolan-Chinuclidin-Derivat oder Säureadditionssalz
davon, das der in der vorliegenden Erfindung verwendete Wirkstoff
ist, ist vorzugsweise 2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidinhydrochlorid,
insbesondere das cis-Isomer.
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Kurzbeschreibung der Zeichnung
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1 ist
ein Diagramm, das den durch das pharmazeutische Präparat aus
dem 1. Beispiel gemäß der vorliegenden
Erfindung verursachten Perspirationsgrad darstellt.
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Beste Art der Umsetzung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Therapeutikum für die Behandlung
von trockener Haut, das ein durch die oben genannte Formel (I) repräsentiertes
Spirooxathiolan-Chinuclidin-Derivat
und ein Säureadditionssalz
davon als Wirkstoff enthält.
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Das
Derivat von Spirooxathiolan-Chinuclidin und ein Säureadditionssalz
davon, die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, sind bekannte Verbindungen, die im offengelegten
japanischen Patent Nr. 280497/1986 offenbart
sind. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Derivate von
Spirooxathiolan-Chinuclidin sind wie folgt:
- (1)
2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidin
- (2) 2-Diphenylmethylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidin
- (3) 2-Methyl-2-phenylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidin
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Diese
Verbindungen können
in Form geometrischer Isomere, Enantiomere, Diastereomere oder Racematen
vorliegen. Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann jede beliebige dieser Formen verwendet werden. Die
Säureadditionssalze
davon schließen
Säureadditionssalze
mit sowohl anorganischen als auch organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfamidsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure und
Maleinsäure
ein. Von diesen Verbindungen wird vorzugsweise 2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidinhydrochlorid
verwendet und besonders bevorzugt wird sein cis-Isomer oder ein
Gemisch aus einem cis-Isomer und einem trans-Isomer, in dem das
cis-Isomer dominant enthalten ist, verwendet.
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Das
Derivat von Spirooxathiolan-Chinuclidin gemäß der vorliegenden Erfindung
kann mit dem im offengelegten, veröffentlichen
japanischen Patent Nr. 280497/1986 offenbarten
Verfahren hergestellt werden. Es kann zum Beispiel ohne weiteres
durch Reagieren von 3-Hydroxy-3-mercaptomethyl-chinuclidin
mit einer Carbonylverbindung, die durch die in der Formel (II) dargestellten
Formel C
1-CO-R
2 (wobei R
1 und R
2 die gleiche Gruppe
wie oben sind) repräsentiert
ist, und einer anschließenden
Isolation der Zielverbindung von dem Reaktionsgemisch erzeugt werden.
Die Gleichung kann wie folgt dargestellt werden. Die Isolation eines
optischen Isomers oder anderer Isomere von den erhaltenen Verbindungen
kann zum Beispiel mit den in dem offengelegten
japanischen Patent Nr. 280497/1986 oder
dem offengelegten
japanischen
Patent Nr. 22280/1990 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
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Das
erfindungsgemäße Therapeutikum
für trockene
Haut kann als ein exzellentes Arzneimittel oral oder parenteral
an Menschen und Tiere verabreicht werden. Wird das erfindungsgemäße Therapeutikum
zur Behandlung von trockener Haut zum Heilen der Krankheit angewendet,
dann wird die erfindungsgemäße Verbindung
als Wirkstoff alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen
Trägern
in einer geeigneten Dosierungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur oralen, parenteralen, topischen oder rektalen Verabreichung,
wie Kapseln, Tabletten, verpackte Pulver, Körnchen, Injektionen, Salben,
Suppositorien, verabreicht.
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Als
Beispiele für
pharmazeutische Präparate,
die zur oralen Verabreichung geeignet sind, sind feste Zusammensetzungen
wie Kapseln, Tabletten, Pulver, Körnchen oder runde Tabletten
und flüssige
Zusammensetzungen wie Sirups oder Suspensionen zu nennen. Gemäß der vorliegenden
Erfindung werden diese Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung,
wie Kapseln, Tabletten und Körnchen,
mit konventionellen Verfahren unter Verwendung von Vehikeln wie
zum Beispiel Stärke,
Laktose, weißer
Zucker, Mannitol, Carboxymethylcellulose, Maisstärke und anorganische Salze
usw. hergestellt. Abgesehen von den oben beschriebenen Vehikeln
können
auch Bindemittel, Zerfallsmittel, Tenside, Schmiermittel, Fluiditätsbeschleuniger,
Aromastoffe, Farbstoffe, Parfums usw. verwendet werden.
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Im
Speziellen sind als Beispiele für
ein Bindemittel Stärke,
Dextrin, pulverisiertes Akaziengummi, Gelatine, Hydroxypropylstärke, Methylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, kristalline
Cellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und MacrogolTM zu nennen. Als Beispiele für ein Zerfallsmittel sind
Stärke,
Hydroxypropylstärke,
Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose,
Carboxymethylcellulose und niedrigsubstituerte Hydroxypropylcellulose
und dergleichen zu nennen.
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Als
Beispiele für
ein Tensid sind Natriumlaurylsulfat, Sojalecithin, Saccharosefettsäureester,
Polysolvate 80TM und dergleichen zu nennen.
Als Beispiele für
ein Schmiermittel sind Talk, Wachse, gehärtete Pflanzenöle, Saccharosefettsäureester,
Magnesiumstearat, Calciumstearat, Aluminiumstearat, Polyethylenglykol und
dergleichen zu nennen. Als Beispiele für einen Fluiditätsbeschleuniger
sind leichtes Kieselsäureanhydrid, trockenes
Aluminiumhydroxidgel, synthetisches Aluminiumsilikat, Magnesiumsilikat
und dergleichen zu nennen.
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Zur
oralen Verabreichung kann die Verbindung in einer Dosierungsform
wie eine Suspension, Emulsion, ein Sirup und ein Elixier verabreicht
werden, die einen Aromastoff und einen Farbstoff usw. enthalten
kann.
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Es
ist wünschenswert,
dass diese Zusammensetzungen 1–95
Gew.-% eines Wirkstoffs enthalten.
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Als
Beispiele für
pharmazeutische Präparate,
die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, sind Injektionen
zu nennen. Diese parenteralen Formulierungen werden mit konventionellen
Verfahren hergestellt, und im Allgemeinen können destilliertes Wasser für Injektionszwecke,
physiologische Kochsalzlösung,
eine wässrige
Glucoselösung,
Pflanzenöle
für Injektionszwecke,
Sesamöl,
Erdnussöl,
Sojaöl,
Maisöl,
Propylenglykol, Polyethylenglykol usw. als Verdünnungsmittel verwendet werden.
Darüber
hinaus können
bei Bedarf ein Antibakterium, ein Konservierungsmittel und ein Stabilisator
zugegeben werden. Unter Berücksichtigung
der Stabilität
von Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können diese
in Phiolen oder dergleichen gefüllt,
gefroren und lyophilisiert werden mit konventionellen Verfahren,
so dass das darin enthaltene Wasser entfernt wird, woraufhin Lösungen von
lyophilisierten Zusammensetzungen kurz vor ihrem Gebrauch rekonstituiert
werden. Darüber
hinaus können
bei Bedarf isotonische Mittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel,
Linderungsmittel usw. angemessen zugegeben werden.
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Ein
Injektionspräparat
kann durch Auflösen
der erfindungsgemäßen Verbindung
zum Beispiel in Salzform in Wasser für Injektionszwecke oder in
einer Dosierungsform hergestellt werden, die zur Injektion geeignet
ist, wie eine Suspension oder Emulsion eines Gemischs aus der erfindungsgemäßen Verbindung
und einem pharmazeutisch akzeptablen Öl oder einer solchen Flüssigkeit.
In diesen Fällen
können
antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol, Antioxydationsmittel wie
Ascorbinsäure,
Puffer, Osmoregulierungsmittel, Lösungsvermittler zugegeben werden.
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Vorzugsweise
enthält
das Injektionspräparat
0,1–5
Gew.-% eines Wirkstoffs. Es kann in einer Dosierungsform zur intravenösen, intraarteriellen,
intramuskulären
oder subkutanen Injektion verwendet werden.
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Als
Beispiele für
ein pharmazeutisches Präparat,
das zur topischen oder rektalen Verabreichung geeignet ist, sind
Salben, Suppositorien und dergleichen zu nennen. Salben können durch
die Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindung
zu Basisvehikeln im Rahmen eines konventionellen Verfahrens hergestellt
werden. Vorzugsweise enthalten die Salben 0,5–30 Gew.-% eines Wirkstoffs.
Suppositorien können
in der Technik bekannte pharmazeutische Träger wie Polyethylenglykol,
Lanolin, Kakaofett, Fettsäuretriglyceride
umfassen.
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Es
wird bevorzugt, dass die Suppositorien 1–95 Gew.-% eines Wirkstoffs
enthalten.
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Die
obigen pharmazeutischen Präparate
können
mit dem in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, um
eine aktive Komponente nach der Verabreichung an einen Patienten
schnell, langsam oder verzögert
freizusetzen.
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Das
Dosisniveau des erfindungsgemäßen Therapeutikums
zur Behandlung von trockener Haut wird in Abhängigkeit von und variierend
mit der Dosierungsform, Verabreichungsmethode, dem Anwendungszweck und
Alter, Körpergewicht
und Krankheitszustand eines Patienten festgelegt. Im Allgemeinen
liegt die Menge des Wirkstoffs in dem Präparat geeigneterweise im Bereich
von etwa 1 mg bis etwa 1 g pro erwachsene Person. Der Gehalt des
Wirkstoffs in einem pharmazeutischen Präparat wird gemäß dem obigen
Dosisniveau angemessen festgelegt. Das Mittel kann pro Tag einmal
oder auf mehrere Portionen verteilt verabreicht werden.
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BEISPIELE
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Die
vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen ausführlicher
beschrieben, die jedoch lediglich der Veranschaulichung der Ausgestaltungen
der vorliegenden Erfindung dienen und die vorliegende Erfindung
nicht beschränken.
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1. BEISPIEL
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Unterstützende Wirkung auf die Schweißsekretion
in der Fußhaut
einer Ratte
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Ein
pharmakologischer Aktivitätstest
wurde unter Verwendung einer Gruppe von 6 männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht
199–238
g) durchgeführt.
Nach einer Fastenperiode von 1 Tag wurden die Ratten mit 50 mg/kg
Natriumpentobarbital anästhetisiert,
das intraperitoneal verabreicht wurde, und ein Endotrachealtubus
wurde zur Aufrechterhaltung der Atmung eingeführt.
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Die
linken und rechten Fußsohlen
wurden mit 70 % Ethanol gereinigt, anschließend wurde 95 %iges Ethanol
mit 2 % Iod aufgetragen und trocknen gelassen. Rizinusöl mit 50
% Maisstärke
wurde auf die Sohlen beider Füße aufgetragen
und 5 Minuten danach wurde lediglich ein Lösungsmittel oder 1, 3, 10 und
30 mg/kg cis-2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidinhydrochlorid
intravenös
verabreicht. Da die schwitzenden Bereiche der Fußsohlen aufgrund der Stärke-Iod-Reaktion eine
Färbung
aufwiesen, wurde die Zahl der farbigen Punkte auf den Sohlen beider
Füße (Anzahl
von Schweißdrüsen) gezählt und
der Perspirationsgrad gemessen. Die Ergebnisse sind in 1 enthalten.
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Die
Ergebnisse zeigen, dass die Schweißsekretion auf den Sohlen beider
Füße je nach
dem Dosisniveau des Chinuclidinhydrochlorids gefördert wurde. Außerdem wurde
bestätigt,
dass Atropin diese Aktivität hemmt.
Demzufolge wurde gefunden, dass das erfindungsgemäße pharmazeutische
Präparat
Hauttrockenheit effektiv verhindert und/oder heilt.
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2. BEISPIEL
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Perspirationsfördernde Wirkung im klinischen
Test an Menschen
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Es
wurde eine Multi-Facility-Doppelblindstudie zur Untersuchung der
perspirationsfördernden
Wirkung beim Menschen durchgeführt.
Hierzu wurden Kapseln mit 30 oder 60 mg cis-2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidinhydrochlorid
hergestellt. 75 Amerikaner (69 weiße, 1 schwarzer und 5 hispanische
Probanden) wurden zufällig
in drei 3 Gruppen unterteilt. Den jeweiligen Gruppen wurde entweder
eine Plazebokapsel (0 mg), eine 30-mg-Kapsel oder eine 60-mg-Kapsel dreimal
täglich über einen
6-Wochen-Zeitraum oral verabreicht. In jeder Gruppe wurde die Perspirationszunahme
getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
| Probandengruppe | Anzahl
Probanden | Anzahl
Probanden mit Perspiration (%) |
| Plazebo
verabreicht (0 mg × 3/Tag) | 23 | 1
(4,3 %) |
| 30
mg Kapsel verabr. (30 mg × 3/Tag) | 25 | 4
(16,0 %) |
| 60
mg Kapsel verabr. (60 mg × 3/Tag) | 27 | 13
(48,1 %) |
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Die
Ergebnisse bestätigten,
dass die Schweißsekretion
beim Menschen durch die Verabreichung von Kapseln mit cis-2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidinhydrochlorid
deutlich gefördert
wurde.
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3. BEISPIEL
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Produktion eines pharmazeutischen Präparates
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1. Herstellungsbeispiel: Kapseln
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Mit
einem konventionellen Verfahren wurden Kapseln mit der folgenden
Zusammensetzung hergestellt.
| cis-2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidinhydrochlorid | 10
g |
| Niedrigsubstituierte
Hydroxypropylcellulose (L-HPC) | 20
g |
| Vernetztes
Carboxymethylcellulose-Natriumsalz (vernetztes CMC-Na) | 5
g |
| Magnesiumstearat | 2
g |
| Lactose | entsprechende
Menge |
| | 100
g |
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2. Herstellungsbeispiel: Tabletten
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Mit
einem konventionellen Verfahren wurden Tabletten mit der folgenden
Zusammensetzung hergestellt.
| cis-2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidinhydrochlorid | 20
g |
| Niedrigsubstituierte
Hydroxypropylcellulose (L-HPC) | 10
g |
| Kristalline
Cellulose | 15
g |
| Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC) | 10
g |
| Magnesiumstearat | 1
g |
| Lactose | entsprechende
Menge |
| | 100 |
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3. Herstellungsbeispiel: Injektionslösungen
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Mit
einem konventionellen Verfahren wurden Injektionslösungen mit
der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
| cis-2-Methylspiro(1,3-oxathiolan-5,3')chinuclidinhydrochlorid | 1
g |
| Glucose | 10
g |
| Destilliertes
Wasser für
Injektionszwecke | entsprech.
Menge |
| | 200
ml |
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Industrielle Anwendbarkeit
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Therapeutikum zur Behandlung von trockener Haut
bereitgestellt, das ein Spirooxathiolan-Chinuclidin-Derivat und
ein Säureadditionssalz
davon als Wirkstoff enthält. Die
pharmazeutischen Präparate
gemäß der vorliegenden
Erfindung haben eine ausgezeichnete Wirkung auf trockene Haut und
sind als Arzneimittel von Nutzen.
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QUELLENANGABEN IN DER BESCHREIBUNG
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Die
von der Anmelderin angeführten
Quellen werden lediglich der Information halber gegeben. Sie stellen
keinen Bestandteil des europäischen
Patentdokuments dar. Obschon größte Sorgfalt
bei der Zusammenstellung der Quellenangaben angewendet wurde, können Fehler
oder Auslassungen nicht ausgeschlossen werden. Das EPA übernimmt
diesbezüglich
keine Haftung.
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In
der Beschreibung werden die folgenden Patentdokumente genannt:
- * JP
61280497 A [0010] [0012] [0012]
- * JP 2022280 A [0012]
