DE60026407T2 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-D Analogen - Google Patents
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, das zur Herstellung von Vitamin-D-Analoga wie Calcitriol, verkauft unter dem Markennamen Rocaltrol®, nützlich ist.
- Verfahren zur Herstellung von Vitamin-D-Analoga erfordern typischerweise mehrere Schritte und chromatographische Reinigung. Siehe Norman, A. W.; Okamura, W. H. Internationale Anmeldung PCT WO 9916452 A1 990408; Chem Abstr. 130:282223. Batcho, A. D.; Bryce, G. F.; Hennessy, B. M.; Iacobelli, J. A.; Uskokovic, M. R. Europäische Patentanmeldung
EP 808833 US 5872113 , 1997; Chem. Abstr. 130:168545. Die vorliegende Erfindung versucht, eine effiziente Synthese das A-Ringteils von diesen Vitamin-D-Analoga bereitzustellen. - Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur stereospezifischen Herstellung einer Verbindung der Formel:oder des Enantiomers davon
worin R1 C1-C6-Alkyl ist und R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist, bereit,
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:bzw. ihres Enantiomers
worin
R1 und R2 wie oben sind und
die Stereochemie der Verbindung der Formel 1B und der Verbindung der Formel 2B dieselbe an den Kohlenstoffen 1 bzw. 3 ist und die Stereochemie von sowohl der Verbindung der Formel 1D als auch der Verbindung der Formel 2D dieselbe an den Kohlenstoffen 1 bzw. 3 ist,
mit einem fluorierten Alkohol mit einem pKa-Wert von niedriger als etwa 9 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um die Verbindung der Formel 2B bzw. 2D zu erhalten. - Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der ein Palladiumphosphinkatalysator ist, wie ein Palladiumtriarylphosphin, insbesondere, wenn aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Palladiumtriphenylphosphin, Palladium-tris(2-methoxyphenyl)phosphin, Palladium-tris(3-methoxyphenyl)phosphin, Palladium-tris(4-methoxyphenyl)phosphin, Palladium-tris(o-tolyl)phosphin, Palladium-tris(m-tolyl)phosphin, Palladium-tris(p-tolyl)phosphin, Palladium-tris(4-fluorphenyl)phosphin, Palladium-tris(p-trifluormethylphenyl)phosphin und Palladium-tris(2-furyl)phosphin. Ein anderer bevorzugter Palladiumkatalysator ist Palladium-1,2-bis(diphenylphosphino)ethan.
- Der fluorierte Alkohol wird günstigerweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:worin X Phenyl oder CF3 ist;
beispielsweise: -
- Die vorliegende Erfindung stellt ebenso neue Zwischenprodukte bereit, die in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln 2B und 2D verwendet werden, daher bezieht sich die Erfindung auf neue Zwischenprodukte mit der Formelworin R3 C1-C6-Alkyl, Phenyl, 4-Nitrophenyl oder CF3 ist;
vorzugsweise die Zwischenprodukte der Formelnoder
-
- Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die Verbindung mit der Strukturund auf die Verbindungen mit der Struktur:
worin
R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Triphenylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl;
und vorzugsweise die Verbindung mit der Struktur: -
- Außerdem umfassen die neuen Verbindungen die Verbindung mit der Struktur:worin
R1 C1-C6-Alkyl ist und R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Triphenylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl. - Beispiele von diesen Verbindungen sind die Verbindungen mit der Struktur:worin R1 C1-C6-Alkyl ist;
oder die Verbindungen mit der Struktur:worin
R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Triphenylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl;
vorzugsweise die Verbindung mit der Struktur: -
- Die Enantiomere der neuen Zwischenprodukte und Verbindungen, die oben erwähnt werden, sind ebenso Teil der vorliegenden Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung wird nun in bezug auf ihre bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Diese Ausführungsformen werden dargestellt, um die Erfindung besser zu verstehen, aber sollen diese nicht einschränken.
- Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen ein stereospezifisches und regioselektives Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel 1 zu Verbindungen der Formel 2. Jedoch gibt es, wie nachstehend erläutert, bestimmte Unterschiede zwischen den Verfahren, umfassend die Verbindungen der Formel 1, wobei die Substituenten an den 1 und 3 Kohlenstoffen cis-angelagert sind, d. h. an derselben Seite der Ebene des sechsgliedrigen Rings, und die Verbindungen der Formel 1, wobei die Substituenten an den 1 und 3 Kohlenstoffen trans-angelagert sind, d. h. an den gegenüberliegenden Seiten der Ebene des sechsgliedrigen Rings.
-
- Das Verfahren führt zur Verbindung der Formel 2 mit derselben relativen und absoluten Stereochemie an sowohl Kohlenstoff 1 als auch Kohlenstoff 3 wie in der Verbindung der Formel 1. Wenn Kohlenstoff 1 in der R-Konfiguration in der Verbindung der Formel 1 vorliegt, dann wird daher der Kohlenstoff 1 in der R-Konfiguration in der Verbindung der resultierenden Formel 2 vorliegen. In dem obigen Verfahren ist R1 C1-C6-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl (primär, sekundär oder tertiär), Pentyl (primär, sekundär oder tertiär) oder Hexyl (primär, sekundär oder tertiär). R2 ist eine Hydroxyschutzgruppe. Die Wahl der Schutzgruppe ist ohne weiteres durch den Fachmann bestimmbar. Jedoch ist eine Silylschutzgruppe, wie tert-Butyldimethylsilyl („TBS"), bevorzugt.
- Die Bindungen, die den Epoxidring bilden, können über der Ebene oder unter der Ebene des Moleküls liegen. Wenn der Epoxidring unter der Ebene liegt, liegt die benachbarte Methylgruppe über der Ebene. Wenn ebenso der Epoxidring über der Ebene liegt, liegt das benachbarte Methyl unter der Ebene.
- Wenn die Substituenten an den Kohlensstoffen 1 und 3 trans sind, können folgende Situationen auftreten:
-
- Die Verbindungen der Formel 2B–D sind zur Herstellung von Vitamin-D-Analoga, beispielsweise für Verbindung 2B, nützlich, siehe: Nagasawa, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Shimizu, I. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4937; Nagasawa, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Shimizu, I. J. Org. Chem. 1993, 58, 2523; für Verbindung 2D, siehe: Shimizu, N. Jpn. Kokai Tokkyo Koho
JP 04305553 A2 JP 04305548 A2 JP 02286647 A2 - Die Wahl der Hydroxyschutzgruppe ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, siehe beispielsweise T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., John Wiley & Sons, 1991. Akzeptable Hydroxyschutzgruppen zur Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung umfassen Silylether, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Triphenylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl.
- Die Verbindungen der Formel 1B und 1D sind Enantiomere und können aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann das Ausgangsmaterial (+)-Carvon [Okamura, W. H.; Aurrrcoechea, J. M.; Gibbs, R. A.; Norman, A. W. J. Org. Chem. 1989, 54, 4072] zur Herstellung von 1B sein, und das Ausgangsmaterial kann (–)-Carvon [Jones, Joel, Jr.; Kover, W. B. Synth. Commun. 1995, 25, 3907] für die Herstellung von 1D sein. Daher kann die Verbindung 9 oder ihr Enantiomer aus (+)-Carvon bzw. (–)-Carvon durch diastereoselektive Epoxidierung gemäß den Verfahrensweisen, die in den obigen Veröffentlichungen dargestellt sind, erhalten werden. Ein Chemiker, der die vorliegende Beschreibung gelesen hat, wird wissen, wie ein gegebenes Enantiomer durch Auswählen des entsprechenden enantiomeren Ausgangsmaterials herzustellen ist.
- Schritt G
- Die Verbindung der Formel 9 ist bekannt [Klein, E.; Ohloff G. Tetrahedron 1963, 19, 1091; Okamura, W. H.; Aurrecoechea, J. M.; Gibbs, R. A.; Norman, A. W. J. Org. Chem. 1989, 54, 4072].
- Bei niedriger Temperatur (–70 °C) findet eine 1,3-dipolare Cycloaddition von Ozon zu der Verbindung der Formel 9 statt, wodurch ein Ozonid erhalten wurde, welches bei einer höheren Temperatur (beispielsweise Raumtemperatur) Formaldehyd über eine retro-1,3-dipolare Cycloaddition unter Bildung von Carbonyloxid freisetzt. In Gegenwart von Methanol als Hilfslösungsmittel wird das Carbonyloxid effizient durch den Alkohol aufgefangen, wodurch das gewünschte Hydroperoxid der Formel 10A (Schritt G1) erhalten wurde, welches dann zu der Verbindung der Formel 10B (Schritt G2) acyliert wurde. Variationen der bekannten Acylierung sind dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich. In der Verbindung der Formel 10B kann R1 C1-C6-Alkyl, Phenyl, 4-Nitrophenyl oder CF3 sein. Diese Variationen werden ohne weiteres vom Fachmann durchgeführt.
- Überschüssiges Methanol kann mit dieser Acylierung interferieren. Jedoch kann eine saubere Reaktion mit 4 Äquivalenten von Methanol erreicht werden. Dann kann das Hydroperoxid in situ mit 7 Äquivalenten Essigsäureanhydrid und Triethylamin in Gegenwart einer katalytischen Menge DMAP bei –5 °C acetyliert werden, wodurch Peroxyacetat 10B erhalten wurde, worin R eine Methylgruppe ist. Andere Acylierungsmittel können ebenso verwendet und der resultierende Peroxyester der Criegee-Umlagerung, wie nachstehend beschrieben, unterzogen werden. Solche geeigneten Acylierungsmittel sind aliphatische und aromatische Säurehalogenide (Chloride oder Bromide) und Säureanhydride, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid und Trifluoressigsäureanhydrid. Diese Acylierungsmittel können mit Hydroperoxid 10A in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, wie oben, umgesetzt werden, wodurch die entsprechenden Peroxyester 10B erhalten wurden, worin R Methyl, Ethyl, Phenyl, 4-Nitrophenyl, Trifluormethyl ist. Jedoch ist ein Peroxyacetat 10B, worin R Methyl ist, bevorzugt.
- Schritt H1
- Der Peroxyester der Formel 10B wird unmittelbar der Criegee-Umlagerung unterzogen, wodurch der Alkohol der Formel 11, vorzugsweise in Methanol, erhalten wurde. Das Peroxyacetat der Formel 10B scheint instabil zu sein. Folglich kann Natriumacetat, um die säurekatalysierte Solvolyse der Verbindung der Formel 10 zu verhindern, zu dem entsprechenden Dimethylacetal zugegeben werden und Schritt H1 folgt vorzugsweise direkt Schritt G. Eine wässerige Aufarbeitung des Reaktionsgemisches sollte verwendet werden, um die sauren und basischen Nebenprodukte zu entfernen, um die gereinigte Verbindung der Formel 11 zu erhalten.
- Schritt H2
- Nach dem Lösungsmittelaustausch mit Acetonitril kann das Produkt der Formel 11 geschützt werden (beispielsweise silyliert), wodurch das Keton der Formel 12 erhalten wurde. Die relativ flüchtigen Schutzgruppen- (beispielsweise Silyl)-Nebenprodukte können bei 45 °C unter hohem Vakuum entfernt und das Rohprodukt der Formel 12 erhalten werden.
- Der Schutz des sekundären Alkohols der Formel 11 kann unter Verwendung der bekannten Schutztechnologie erreicht werden, beispielsweise unter Verwendung von t-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol. Andere Silylschutzgruppen, wie Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Tripropylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Dimethylhexylsilyl-, Triphenylsilyl- und t-Butyldiphenylsilyl-Schutzgruppen, können ebenso verwendet werden, wenn ein entsprechendes Silylchlorid mit 7 in der Gegenwart einer Base, wie Imidazol, Pyridin oder einem anderen aromatischen oder aliphatischen tertiären Amin unter kontrollierten Bedingungen umgesetzt wird, um die Eliminierung der Silyloxygruppe zu minimieren.
- Es ist bemerkenswert, daß das Produkt der Criegee-Umlagerung in Methanol der Alkohol der Formel 11 ist, und daß der entsprechende Acetatester im Verlauf der Reaktion nie beobachtet worden ist. Dies steht im Gegensatz zu dem typischen Criegee-Umlagerungsverfahren (Eintopf-Acetylierung und -Umlagerung in Dichlormethan: Schreiber, S. L.; Liew, W. F. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363), wo ein Acetat normalerweise als Hauptprodukt zusammen mit einer kleineren Menge an entsprechendem Alkohol erhalten wird. Die anschließende Hydrolyse des Acetats zu dem Alkohol ist aufgrund der Eliminierung der Acetoxygruppe problematisch.
- Schritt I
- Eine Wittig-Horner-Reaktion der Verbindung der Formel 12 kann unter Verwendung von 2,2 Äqu. Tri-R1-phosphonoacetat (worin R1 ein C1-C6-Alkyl ist, daß geradkettig oder verzweigt sein kann) und 1,8 Äqu. Lithiumhydrid in einer relativ kleinen Menge THF, bei einer relativ niedrigen Temperatur (11 °C), für eine längere Reaktionszeit (20 h) durchgeführt werden, um die Beseitigung der Schutzgruppe (beispielsweise Silyloxy) zu minimieren. Die gewünschte Verbindung der Formel 1B wird daher in ungefähr einem 7–9 : 1-Gemisch mit seinem Z-Isomer (die Verbindung der Formel 1*B) erhalten.
- Um die erfindungsgemäßen Aspekte der vorliegenden Reaktion darzustellen, wird die Reaktion in bezug auf die Reaktion einer Spezies der Formel 1B'' erläutert, um die entsprechende Spezies der Formel 2B'' zu bilden. Dieselben Grundsätze gelten für sein Enantiomer, Verbindung 1D zur Bildung von 2D.
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- Die obige Reaktion führt, wenn ein Palladium(0)triphenylphosphinkatalysator [Suzuki, M.; Oda, Y.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1623] in THF bei 65 °C verwendet wird, zur Isomerisierung von Epoxid 1B'', wodurch ein Gemisch des gewünschten Allylalkohols der Formel 2B'' und isomeren Enons der Formel 13 in einem Verhältnis von 1 : 3 erhalten wurde (HPLC-Fläche % bei 220 nm). Es ist entdeckt worden, daß Phosphinliganden [beispielsweise Triarylphosphine, wie Triphenylphosphin, Tris(2-methoxyphenyl)phosphin, Tris(3-methoxyphenyl)phosphin, Tris(4-methoxyphenyl)phosphin, Tris(o-tolyl)phosphin, Tris(m-tolyl)phosphin, Tris(p-tolyl)phosphin, Tris(4-fluorphenyl)phosphin, Tris(p-trifluormethylphenyl)phosphin und Tris(2-furyl)phosphin, und Arylphosphine wie 1,2-Bis(diphenyl-phosphino)ethan] in Kombination mit Palladium(0) die Isomerisierung katalysieren, und daß die Zugabe eines fluorierten Alkohols [beispielsweise 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenyl-2-propanol und 1,3-Bis(1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-hydroxypropyl)benzol, Perfluor-t-butanol] die Ausbeute des gewünschten Allylalkohols der Formel 2B'' gegen das unerwünschte Keton der Formel 13 erhöht und ebenso den Katalysatorumsatz für den Palladiumtriphenylphosphinkatalysator verbessert. Der Palladiumphosphinkatalysator kann in situ vor der Reaktion aus kommerziellen Palladiumquellen, wie Pd2dba3(CHCl3) („dba" steht für Dibenzylidenaceton) und aus einem Überschuß (typischerweise 4 bis 5 Äquivalente) des entsprechenden Phosphinliganden, wie Triphenylphosphin, hergestellt werden. Andere Palladiumquellen können ebenso verwendet werden, wie Palladium(0)-Komplexe Pd2dba3, Pddba2, und Palladium(II)-Salze Pd(OAc)2, PdCl2, [AllylPdCl]2 und Pd(acac)2 („acac" steht für Acetylacetonat). Alternativ kann ein Palladium(0)-phosphinkatalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) separat hergestellt und in der Reaktion verwendet werden. Jedoch ist die Erzeugung des Katalysators in situ aus Pd2dba3(CHCl3) und Phosphin bevorzugt. Mit 1 mol-% Palladium-triphenylphosphinkatalysator war sogar eine katalytische Menge des geeigneten fluorierten Alkohols ausreichend, um die Selektivität für den Allylalkohol der Formel 2B'' auf 10 : 1 zu erhöhen. Die weitere Erhöhung der Menge an fluoriertem Alkohol der Formel 15c auf 50 mol % und 100 mol-% ergab ein 16 : 1- bzw. 19 : 1-Verhältnis des Allylalkohols der Formel 2B'' zu dem isomeren Enon der Formel 13.worin X CH3 (Formel 15a), H (Formel 15b), Phenyl (Formel 15c) oder CF3 (Formel 15d) ist.
- Es ist entdeckt worden, daß die Selektivität mit dem pKa der fluorierten Alkohole korreliert. Fluorierte Alkohole mit pKa < 9 waren besonders wirksam.
- Ein 7 : 1-Gemisch der Verbindung der Formel 1B'' (Formel 1B'' ist die Formel 1B, worin R1 t-Bu ist und R2 TBS ist) und der Verbindung der Formel 1*B'' (das Z-Isomer der Verbindung der Formel 1B'') wurde der Palladiumkatalysierten Isomerisierungsreaktion unterzogen, wie oben beschrieben, wodurch ein 88 : 12-Gemisch aus dem gewünschten Allylalkohol der Formel 2B'' (Formel 2B'' ist die Formel 2B, worin R1 t-Bu ist und R2 TBS ist) und seinem entsprechenden Keton erhalten wurde (siehe folgende Tabelle). Daher hängt die Regioselektivität von der Stereochemie der Dienoxiddoppelbindung ab. Die Isomere 1B (E-Isomer) und 1*B (Z-Isomer) können durch Chromatographie getrennt werden. Aus reinen E-Isomeren 1B wurden die gewünschten Allylalkohole (2B' und 2B'') mit hoher Selektivität (> 99 %) erhalten. Andererseits ergaben die (Z)-Dienoxide 1*B selektiv die Ketone 13 und 14 (siehe nachstehende Tabelle). Sowohl Ethyl- als auch t-Butylester ergaben ähnliche Ergebnisse.
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- Obwohl eine hohe Selektivität (> 99 %) mit den reinen E-Isomeren der Formel 1B erreicht wurde, kann es unter kommerziellen Bedingungen nicht praktisch sein, die E-Isomere 1B von den Z-Isomeren 1*B zu trennen. Daher wird in der Praxis ein Gemisch aus E/Z-Isomeren typischerweise der Epoxidöffnung unterzogen, und nach dem Lö sungsmittelaustausch mit DMF wird das resultierende Gemisch aus Allylalkohol 2B'/2B'' und Keton 14/13 der Silylierung unterzogen. Die Silylierung wird typischerweise unter Verwendung von t-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol unter Verwendung der bekannten Schutztechnologie erreicht. Andere Silylschutzguppen, wie Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Tripropylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Dimethylhexylsilyl-, Triphenylsilyl- und t-Butyldiphenylsilyl-Schutzgruppen können ebenso verwendet werden, wenn ein entsprechendes Silylchlorid mit Alkohol 2B umgesetzt wird. Da der Alkohol 2B'/2B'' durch Silylierung zu einem nicht-polaren Produkt umgewandelt wird, während das polare Keton unverändert bleibt, kann das reine silylierte Produkt leicht durch eine einfache Kieselgelfiltration isoliert werden.
- Die folgenden Beispiele wurden tatsächlich durchgeführt und sind für die Erfindung illustrativ. Modifikationen von diesen Beispielen zur Herstellung von verwandten Verbindungen, wie in den verschiedenen Schemen hierin gezeigt, sind für einen Fachmann offensichtliche chemische Modifikationen.
- Beispiel 1 – Herstellung des Dien-Esters der Formel 3B'
- Ein 250-ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, Scheidewandstopfen, Thermoelement und Stickstoffspüler, wurde mit 388 mg (0,375 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroformaddukt und 985 mg (3,75 mmol) Triphenylphosphin beschickt. Der Kolben wurde dreimal evakuiert und wieder mit Stickstoff gefüllt, dann über eine Spritze mit 23 ml Toluol beschickt. Das resultierende dunkelrote Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt, wodurch eine hellorangefarbene Suspension erhalten wurde. Dann wurden 370 μl (1,5 mmol) 1,3-Bis-(1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-hydroxypropyl)benzol zugegeben. Das Gemisch färbte sich rot-orange und die meisten der Feststoffe lösten sich auf. Nach drei Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur (19 °C) wurde zu der resultierenden Katalysatorlösung über eine Kanüle unter Verwendung eines leicht positiven Stickstoffdrucks eine Lösung aus 24,4 g (74,9 mmol) Rohverbindung der Formel 1B'/1*B' (E/Z 8,5 : 1) in 100 ml Toluol zugegeben, hergestellt in einer ähnlichen Weise, wie oben für die Katalysatorlösung beschrieben (der Kolben, enthaltend die Rohverbindung der Formel 1B', wurde dreimal evakuiert und wieder mit Stickstoff gefüllt, dann wurde Toluol über eine Kanüle zugegeben). Nach zehn Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur unter leicht positivem Stickstoffdruck wurde das Reak tionsgemisch auf 40 °C über Nacht (16 Stunden) erhitzt. Die DC-Analyse gab die vollständige Reaktion an. Das Gemisch wurde auf einem Rotationsverdampfer bei < 40 °C unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch das meiste von Toluol entfernt wurde. Das resultierende braune Öl wurde in 80 ml DMF gelöst und die resultierende Lösung wurde mit einem Eiswasserbad abgekühlt, dann wurden 6,12 g (89,8 mmol) Imidazol, gefolgt von 13,5 g (89,8 mmol) t-Butylchlordimethylsilan zugegeben. Nach 10 min wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Die DC-Analyse gab die vollständige Reaktion an. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Hexanen verdünnt und mit 2 × 150 ml = 300 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Waschungen wurden mit 2 × 100 ml = 200 ml Hexanen rückextrahiert und die vereinigten Rückextrakte wurden mit 2 × 50 ml = 100 ml Wasser gewaschen. Alle organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert, wodurch ein gelbes, viskoses Öl erhalten wurde (35,6 g, Übergewicht). Dieses Material wurde in 100 ml Hexanen gelöst und die resultierende Lösung wurde durch 200 g DC-Kieselgel filtriert. Das Kieselgelpad wurde dann mit 1,5 1 von 98 : 2 Hexan : Ethylacetat gewaschen, und das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden zur Trockne unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 27,7 g (84,0 %) der Verbindung der Formel 3B' als farbloses Öl erhalten wurden.
Zwischenkontrollen: HPLC, NMR (CDCl3) und DC (3 : 1 Petrolether : Diethylether; kurzwellige UV-Detektion und PMA-Färbung; Rf3B' = 0,9, Rf1B' = 0,85, Rf2B' = 0,45, Rf14 = 0,6 und Rf von Dibenzylidenaceton = 0,7, 19 : 1 Hexan : Ethylacetat; kurzwellige UV-Detektion und PMA-Färbung; Rf der Verbindung der Formel 3B' = 0,4 und Rf der Verbindung der Formel 2B' = 0,1). - Herstellungsbeispiel 1 – Herstellung der Peroxyacetat der Formel 10
- Ein 500-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Stickstoffeinlaßrohr und Gasauslaßrohr, wurde mit 20,0 g (120 mmol) der Verbindung der Formel 9, 20 ml (494 mmol) Methanol und 200 ml Dichlormethan beschickt. Nachdem das Gemisch auf –68 °C mit einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt war, wurde das Stickstoffeinlaßrohr durch ein Gasverteilungsrohr mit einer porösen Glasfrittenspitze (25–50 μ) ersetzt, und das Gasauslaßrohr wurde durch ein Sammelgefäß mit einem Rohr verbunden (4 mm I.D.), das in eine 1M Lösung aus Kaliumiodid (2 l) getaucht wurde. Dann wurde ozonisierte Luft (4,5 LPM) kontinuierlich durch das Reaktionsgemisch bei –68 ± 3 °C geleitet. Die Reaktion färbte sich nach 65 min hellblau, was die vollständige Reaktion anzeigte. Überschüssiges Ozon wurde durch Spülen mit Stickstoff für 30 min entfernt, wodurch eine farblose Lösung erhalten wurde. Die Gasverteilungs- und -auslaßrohre wurden durch einen Stickstoffspüler und einen Zugabetrichter ersetzt. Das Gemisch konnte sich auf 14 °C über 40 min erwärmen. Nach dem Abkühlen auf –25 °C mit einem Trockeneis/Aceton-Bad wurden 117 ml (839 mmol) Triethylamin über 5 min zugegeben, während die Temperatur des Gemisches unter –25 °C gehalten wurde. Dann wurden 2,0 g (16,4 mmol) Dimethylaminopyridin (DMAP) in einem Teil zugegeben und 79,6 ml (843 mmol) Essigsäureanhydrid wurden langsam über 10 min zugegeben, während die Reaktionstemperatur zwischen –25 °C und –38 °C gehalten wurde. Das Gemisch konnte sich über 30 min auf –8 °C erwärmen und wurde bei –7 ± 1 °C für 1,5 h gerührt. Die DC-Analyse gab die vollständige Reaktion an. Das Reaktionsgemisch wurde durch die langsame Zugabe (über 7 min) von 33 ml Methanol gequencht, während die Temperatur des Gemisches unter 10 °C gehalten wurde. Nach dem Rühren für 5 min bei 5 °C wurde das Gemisch mit 220 ml Hexan verdünnt, mit 2 × 150 ml = 300 ml 10%iger Zitronensäurelösung und 2 × 80 ml = 160 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne bei 35 °C unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 38,2 g (Übergewicht) des Rohproduktes der Verbindung der Formel 10 als gelbes Öl erhalten wurden. Dieses Material wurde direkt in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Zwischenkontrollen: NMR (CDCl3) und DCs (2 : 1 Hexan : Ethylacetat; PMA-Färbung; Rf der Verbindung der Formel 9 = 0,80 und Rf der Verbindung der Formel 9C = 0,45, 40 : 2 : 1 Dichlormethan : Ethylacetat : Methanol; PMA-Färbung; Rf der Verbindung der Formel 9C = 0,40 und Rf der Verbindung der Formel 10 = 0,80). - Herstellungsbeispiel 2 – Herstellung des Ketons der Formel 12'
- Ein 500-ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, Thermometer und Stickstoffspüler, wurde mit 38,2 g (120 mmol, theoretisch) der Rohverbindung der Formel 10,2 g (24,4 mmol) Natriumacetat und 245 ml Methanol beschickt. Nach dem Rühren bei 37 °C über Nacht gab die DC-Analyse die vollständige Reaktion an. Dann wurde das Gemisch bei 39 °C zur Trockne konzentriert und der Rest (29g) wurden in 40 ml Acetonitril gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei 35 °C unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert und 40 ml Acetonitril wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde erneut bei 35 °C unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert, und 35 ml Acetonitril und 29,5 g (433 mmol) Imidazol wurden zugegeben. Nach dem Abkühlen mit einem Eiswasserbad wurden 32,6 g (217 mmol) tert-Butylchlordimethylsilan zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die DC-Analyse gab die Gegenwart von nur einer Spurenmenge an Ausgangsmaterial an. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 10 ml Methanol gequencht. Eine milde Exotherme erhöhte die Temperatur des Gemisches um 2 °C. Nach dem Rühren für 5 min wurden 55 ml Eiswasser zugegeben und das Gemisch wurde mit 2 × 50 ml = 100 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml von 2 : 3 Methanol : Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 °C unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Weiteres Trocknen des Rests bei 46 °C und 0,4 mmHg für 1 h ergab 25,2 g Rohverbindung der Formel 12' als hellgelbes Öl. Dieses Material wurde direkt in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Zwischenkontrollen: NMR (CDCl3) und DCs (40 : 2 : 1 Dichlormethan : Ethylacetat : Methanol; PMA-Färbung; Rf der Verbindung der Formel 10 = 0,8, Rf der Verbindung der Formel 11 = 0,4 und Rf der Verbindung der Formel 12' = 0,95, 8 : 1 Hexan : Ethylacetat; PMA-Färbung; Rf der Verbindung der Formel 12' = 0,6 und Rf von tert-Butyldimethylsilanol = 0,5). - Herstellungsbeispiel 3 – Herstellung des ungesättigten Esters der Formel 1B'
- Ein 250-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, Kondensator, Thermometer und Stickstoffspüler, wurde mit 1,41 g (177 mmol) Lithiumhydrid, 43,3 ml (216 mmol) Triethylphosphonoacetat und 45 ml THF beschickt. Das Gemisch wurde langsam auf 55 °C erhitzt und das Erwärmungsbad wurde entfernt. Eine Exotherme erhöhte die Temperatur des Gemisches über 5 min auf 69 °C. Die Temperatur des Gemisches kam langsam über 55 min auf 66 °C runter und eine klare Lösung war das Resultat. Ungefähr 25 ml THF wurden dann durch Destillation bei 50 bis 55 °C unter einem leicht reduziertem Druck entfernt. Nach dem Abkühlen des resultierenden Gemisches auf 3 °C mit einem Eiswasserbad wurden 25,2 g (98,4 mmol) des Rohproduktes der Verbindung der Formel 12' in einem Teil zugegeben. Der Trichter wurde mit 15 ml THF gespült und die Spülung wurde in das Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde bei 5 bis 6 °C für 90 min, bei 11 °C für 18 h, dann bei 24 °C für 2 h gerührt. Die DC-Analyse gab die vollständige Reaktion an. Dann wurde das Gemisch mit 100 ml 8 : 1 Hexan : Ethylacetat verdünnt, mit 3 × 36 ml = 108 ml Wasser gewaschen und bei 38 °C unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde in 115 ml Hexan gelöst und durch 50 g DC-Kieselgel filtriert. Das Kieselgelpad wurde dann mit 191 ml 8 : 1 Hexan : Ethylacetat gewaschen, und das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden bei 37 °C unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde unter hohem Vakuum für 1 h weiter getrocknet, wodurch 24,4 g (76,1 %) der Rohverbindung der Formel 1B' als gelbes Öl erhalten wurden. Die 1H NMR-Analyse gibt an, daß dieses Material ein 8,5 : 1-Gemisch der Verbindung der Formel 1B' und seinem entsprechenden Z-Isomer, der Verbindung der Formel 1*B', ist. Dieses Material wurde direkt in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Zwischenkontrollen: NMR (CDCl3) und DC (3 : 1 Dichlormethan : Hexan; kurzwellige UV-Detektion und PMA-Färbung; Rf der Verbindung der Formel 12' = 0,55, Rf der Verbindung der Formel 1B' = 0,45 und Rf des Z-Isomers (Verbindung der Formel 1*B' = 0,35).
Claims (16)
- Verfahren zur stereospezifischen Herstellung einer Verbindung der Formel:oder ihres Enantiomers
worin R1 C1-C6-Alkyl ist und R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
bzw. ihres Enantiomers
worin R1 und R2 wie oben sind und die Stereochemie der Verbindung der Formel 1B und der Verbindung der Formel 2B dieselbe an den Kohlenstoffen 1 bzw. 3 ist und die Stereochemie von sowohl der Verbindung der Formel 1D als auch der Verbindung der Formel 2D dieselbe an den Kohlenstoffen 1 bzw. 3 ist, mit einem fluorierten Alkohol mit einem pKa-Wert von niedriger als etwa 9 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um die Verbindung der Formel 2B bzw. 2D zu erhalten.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der ein Palladiumphosphinkatalysator ist, stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Palladiumphosphinkatalysators, der ein Palladiumtriarylphosphin ist, stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Palladiumtriarylphosphinkatalysators stattfindet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Palladiumtriphenylphosphin, Palladium-tris(2-methoxyphenyl)phosphin, Palladium-tris(3-methoxyphenyl)phosphin, Palladium-tris(4-methoxyphenyl)phosphin, Palladium-tris(o-tolyl)phosphin, Palladium-tris(m-tolyl)phosphin, Palladium-tris(p-tolyl)phosphin, Palladium-tris(4-fluorphenyl)phosphin, Palladium-tris(p-trifluormethylphenyl)phosphin und Palladium-tris(2-furyl)phosphin.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der Palladium-1,2-bis(diphenylphosphino)ethan ist, stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung mit einem fluorierten Alkohol stattfindet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:worin X Phenyl oder CF3 ist.
- Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Umsetzung mit einem fluorierten Alkohol stattfindet, der:ist.
- Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Umsetzung mit einem fluorierten Alkohol stattfindet, der:ist.
- Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Umsetzung mit einem fluorierten Alkohol stattfindet, der:ist.
- Verbindung mit der Struktur:worin R3 C1-C6-Alkyl, Phenyl, 4-Nitrophenyl oder CF3 ist; oder ihr Enantiomer.
- Verbindung nach Anspruch 10 mit der Struktur:oder ihr Enantiomer.
- Verbindung mit der Struktur:oder ihr Enantiomer.
- Verbindung mit der Struktur:oder ihr Enantiomer.
- Verbindung mit der Struktur:worin R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Triphenylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl; oder ihr Enantiomer.
- Verbindung mit der Struktur:worin R1 C1-C6-Alkyl ist und R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Triphenylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl; oder ihr Enantiomer.
- Verbindung nach Anspruch 15 mit der Struktur:oder ihr Enantiomer.
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