DE60025317T2

DE60025317T2 - Herstellungsverfahren für (-)-(2R,4S)-4-Ä(3,5-bis-Trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonylamino)-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonylsäureethylester

Info

Publication number: DE60025317T2
Application number: DE60025317T
Authority: DE
Inventors: David Burns Groton Damon; Robert Wayne Groton Dugger
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-13
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2020-11-14
Also published as: AU784694B2; EA200001129A3; HN2000000203A; US6313142B1; AU7178900A; CA2327029C; DE60025317D1; HUP0004747A3; ATE315028T1; CA2327029A1; AR029775A1; HU0004747D0; KR100408177B1; ID28489A; BR0005636A; EA200001129A2; SG102603A1; CN1302800A; CO5261552A1; TNSN00230A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Cholesterylester-Transferprotein (CETP)-Inhibitoren und Verfahren zur Herstellungderartiger Inhibitoren.
Atherosklerose und die damit im Zusammenhang stehende koronare Herzkrankheit (CAD) ist die führende Ursache von Mortalität in der industrialisierten Welt. Trotz Versuchen zur Modifizierung sekundärer Risikofaktoren (Rauchen, Fettsucht, Bewegungsmangel) und der Behandlung von Dyslipidämie durch Ernährungsmodifikation und Arzneimitteltherapie bleibt koronare Herzkrankheit (CHD) die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten, wo kardiovaskuläre Krankheiten 40% aller Todesfälle ausmachen, wobei 53% von diesen mit atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit im Zusammenhang stehen.
Es wurde gezeigt, dass das Risiko zur Entwicklung dieses Zustands stark mit bestimmten Plasmalipidspiegeln korreliert ist. Obwohl erhöhtes LDL-Cholesterin die bekannteste Form von Dyslipidämie ist, ist es in keinster Weise der einzige signifikante, mit Lipid im Zusammenhang stehende beitragende Faktor zu CHD. Niedriges HDL-C ist ebenfalls ein bekannter Risikofaktor für CHD (D. J. Gordon et al., "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation (1989), 79: 8–15).
Hohe LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel zeigen eine positive Korrelation, während hohe Spiegel von HDL-Cholesterin eine negative Korrelation mit dem Risiko zur Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen zeigen. Daher ist Dyslipidämie kein einheitliches Risikoprofil für CHD, sondern es kann eine oder mehrere Lipidaberrationen umfassen.
Von den vielen Faktoren, die die Plasmaspiegel dieser krankheitsabhängigen Prinzipien kontrollieren, beeinflusst die Cholesterylester-Transferprotein (CETP)-Aktivität alle drei. Die Rolle dieses Plasmaglykoproteins von 70 000 Dalton, das in einer Zahl von Tierarten einschließlich Menschen gefunden wird, ist die Übertragung von Cholesterylester und Triglycerid zwischen Lipoproteinteilchen, die High-Density-Lipoproteine (HDL), Low-Density-Lipoproteine (LDL), Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) und Chylomicrone umfassen. Das Nettoergebnis von CETP-Aktivität ist eine Senkung von HDL-Cholesterin und eine Erhöhung von LDL-Cholesterin. Diese Wirkung auf das Lipoproteinprofil wird als pro-atherogen angenommen, insbesondere bei Subjekten, deren Lipidprofil ein erhöhtes Risiko für CHD darstellt.
Es existieren keine vollständig zufriedenstellenden Therapien zur Erhöhung von HDL. Niacin kann HDL signifikant erhöhen, weist jedoch ernsthafte Tolerierungsprobleme auf, die die Compliance vermindern. Fibrate und die HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren erhöhen HDL-C nur mäßig. Infolgedessen besteht ein signifikanter, nicht erfüllter medizinischer Bedarf an einem gut tolerierten Mittel, das Plasma-HDL-Spiegel signifikant erhöhen kann, wodurch das Fortschreiten von Atherosklerose aufgehoben und verlangsamt wird.
Das US-Patent Nr. 6 197 786 des gleichen Inhabers, eingereicht am 7. September 1999, mit dem Titel 4-CARBOXYAMINO-2-SUBSTITUTED-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINES, dessen Offenbarung hierdurch als Bezug aufgenommen ist, ist auf Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel gerichtet.
Insbesondere wird die Verbindung [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester beschrieben. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung wird ebenfalls in Beispiel 7 beschrieben.
Obwohl eine Vielzahl von Anti-Atherosklerose-Therapien vorhanden sind, besteht ein fortgesetzter Bedarf an und eine fortlaufende Suche auf diesem einschlägigen Gebiet nach Verbindungen zur Behandlung von Atherosklerose und entsprechend Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen.
Zusammenfassung der Erfindung Ein Aspekt dieser Erfindung ist 4-(3,5-Bis-trifluormethylbenzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-4-toluol-sulfonat.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethylbenzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester oder pharmazeutisch akzeptable Salze desselben, vorzugsweise das 4-Toluol-sulfonatsalz desselben.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist cis-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und pharmazeutisch akzeptable Salze desselben, vorzugsweise das (–)-Di-benzoyl-L-tartratsalz oder (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalz desselben.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist -(2R,4S)-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und pharmazeutisch akzeptable Salze desselben, vorzugsweise das (–)-Di-benzoyl-L-tartratsalz oder (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalz desselben.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, das die Kombination von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-4-toluolsulfonat und Natriumcarbonat in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C in Gegenwart von Methylchlorformiat umfasst, gerichtet.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-4-toluolsulfonat, das

a. die Kombination von 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure (wasserfrei) oder (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure unter Bildung des (–)-Dibenzoyl-L-weinsäuresalzes oder Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalzes desselben,
b. die Kombination des gebildeten Salzes, von 1,2-Dichlorethan und einer wässrigen Base mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd und die anschließende Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid, und
c. die Zugabe von 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat umfasst, gerichtet.

Vorzugsweise wird die (wasserfreie) (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure verwendet.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, das die Kombination von cis-4-Benzyloxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und Ammoniumformiat in Methanol mit Palladium/Kohle unter Bildung einer Aufschlämmung und Erhitzen der gebildeten Aufschlämmung auf eine Temperatur von 35°C bis 60°C während etwa 30 min bis etwa 3 h umfasst, gerichtet.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)carbaminsäure-R¹-ester, wobei R¹ Benzyl, tert.-Butyl oder (C₁-C₄)Alkyl ist, das die Kombination von Vinylcarbaminsäure-R¹, (1-Benzotriazol-1-yl-propyl)-(4-trifluormethylphenyl)amin und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Toluol bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 90°C umfasst, gerichtet. Vorzugsweise umfasst das Verfahren die zusätzlichen Stufe der Kombination des gebildeten cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)carbaminsäure-R¹-esters mit Pyridin und Ethylchlorformiat in Dichlormethan zur Herstellung von cis- 4-R¹-Oxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf ein Verfahen zur Herstellung von (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, das

a. die Kombination von Vinylcarbaminsäure-R¹, wobei R¹ Benzyl ist, (1-Benzotriazol-1-yl-propyl)-(4-trifluormethylphenyl)-amin und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Toluol bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 90°C zur Herstellung von cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)carbaminsäure-R¹-ester, wobei R¹ Benzyl ist;
b. die Kombination des gebildeten cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)carbaminsäure-R¹-esters mit Pyridin und Ethylchlorformiat in Dichlormethan zur Herstellung von cis-4-R¹-Oxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
c. die Kombination von cis-4-R¹-Oxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und Ammoniumformiat in Methanol mit Palladium/Kohle unter Bildung einer Aufschlämmung und das Erhitzen der gebildeten Aufschlämmung bei einer Temperatur von etwa 35°C bis etwa 60°C während etwa 30 min bis etwa 3 h zur Herstellung von 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
d. die Kombination von 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure oder (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure unter Bildung des (–)-Dibenzoyl-L-weinsäuresalzes oder (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalzes desselben;
e. die Kombination des gebildeten Salzes, von 1,2-Dichlorethan und einer wässrigen Base mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd und die anschließende Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid unter Bildung eines Produkts;
f. die Kombination des Produkts und von 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat zur Herstellung von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-4-toluol-sulfonat; und
g. die Kombination von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-tosylatsalz, Natriumcarbonat und Methylchlorformiat in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C umfasst, gerichtet.

Im Gegensatz zu dem in Beispiel 7 von US-Patent Nr. 6 197 786 beschriebenen Verfahren werden die vier Zwischenprodukte II, V, VI und VII als kristallines Material ohne weiteres isoliert und gereinigt. Die Bildung von III ergibt ein reineres Produkt, da die Reaktion mit reinem Ausgangsmaterial II durchgeführt wird. Die Auftrennung über eine klassische Diastereomerensalzbildung ist viel leichter als die Verwendung von chiraler Chromatographie einem Scaling zu unterziehen. Die weitere Kristallisation von Endprodukten (beispielsweise die wasserfreie Form, die Ethanolatform) wird durch die hohe Reinheit der Verbindung der Formel VII erleichtert.
Der hier verwendete Ausdruck Säuger soll alle Säuger bezeichnen, die CETP in ihrem Plasma enthalten, beispielsweise Kaninchen und Primaten, wie Affen und Menschen. Bestimmte andere Säuger, beispielsweise Hunde, Katzen, Rinder, Ziegen, Schafe und Pferde, enthalten in ihrem Plasma kein CETP und werden daher hier nicht umfasst.
Der Ausdruck Ethanolat bezeichnet Solvatations-Ethanol.
"Pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, dass der Träger, das Vehikel, das Verdünnungsmittel, die Streckmittel und/oder ein Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein müssen und für den Empfänger derselben nicht schädlich sein dürfen.
Die hier verwendeten Ausdrücke "reaktionsinertes Lösemittel" und "inertes Lösemittel" bezeichnen ein Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das mit Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht in einer Weise wechselwirkt, die die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflusst.
Weitere Merkmale und Vorteile sind aus der Beschreibung und den Ansprüchen, die die Erfindung beschreiben, ersichtlich.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Allgemein kann die Verbindung dieser Erfindung, [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, insbesondere im Licht der hier enthaltenen Beschreibung durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Chemie bekannte analoge Verfahren umfassen. Bestimmte Verfahren zur Herstellung der Verbindung dieser Erfindung werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und sind im folgenden einschließlich dem experimentellen Abschnitt beschrieben.
REAKTIONSSCHEMA
Gemäß dem obigen Schema kann das Amin der Formel II durch die Kombination von Benzotriazol, 4-(Trifluormethyl)anilin (I) und Propionaldehyd in einem apolaren Lösemittel, wie Toluol, bei Umgebungstemperatur (etwa 20°C bis etwa 30°C) während etwa 0,5 bis etwa 3 h hergestellt werden.
Der Ester der Formel III kann durch Kombination des Vinyl-carbaminsäure-R¹-esters (worin R¹ Benzyl, tert.-Butyl oder (C₁-C₄)Alkyl ist), des Amins der Formel II und von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in einem inerten Lösemittel, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur (etwa 50°C bis etwa 90°C) während etwa 0,5 bis etwa 3 h hergestellt werden. Vorzugsweise ist R¹ Benzyl.
Die Verbindung der Formel IV kann durch Kombination des Esters der Formel III, von Ethylchlorformiat und einer Aminbase, wie Pyridin, in einem inerten nicht-nukleophilen Lösemittel, wie trockenem Dichlormethan, hergestellt werden, was eine exotherme Reaktion ergibt.
Die Verbindung der Formel V kann durch Behandeln des Produkts der vorhergehenden Reaktion mit Ammoniumformiat, Palladium-auf-Kohle in einem polaren protischen Lösemittel, wie Methanol, bei einer Temperatur von etwa 35°C bis etwa 60°C während etwa 0,5 h bis etwa 3 h hergestellt werden.
Die Reaktionsfolge läuft über die Herstellung einer klassischen Diastereomerensalzbildung durch Kombination von 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure (wasserfrei) und die anschließende Zugabe eines Alkohollösemittels, wie Ethanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur (beispielsweise etwa 20°C bis etwa 30°C) während etwa 1 bis etwa 24 h unter Bildung des (–)-Dibenzoyl-L-weinsäuresalzes derselben. Alternativ kann (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure anstelle der (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure verwendet werden.
Die Verbindung der Formel VII kann durch Behandlung des Salzes der Formel VI, von 1,2-Dichlorethan und einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid, mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd und anschließende Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid bei Umgebungstemperatur (beispielsweise etwa 20°C bis etwa 30°C) während etwa 1 h bis etwa 24 h hergestellt werden. Anschließend wird 4-Toluolsulfonsäure monohydrat bei Umgebungstemperatur (beispielsweise etwa 20°C bis etwa 30°C) zugegeben.
Die Verbindung der Formel VIII kann durch die Kombination von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und Natriumcarbonat in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur (beispielsweise etwa 20°C bis etwa 25°C) in Gegenwart von Methylchlorformiat hergestellt werden. Eine kristalline Ethanolatform der obigen Verbindung kann aus der amorphen Verbindung durch Umkristallisation aus Ethanol/Wasser bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C, vorzugsweise Umgebungstemperatur während etwa 0,5 h bis etwa 18 h hergestellt werden. Typischerweise beträgt der Bereich etwa 3% bis etwa 10% Ethanol und etwa 90% bis etwa 97% Wasser. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis etwa 10% zu etwa 90% Ethanol/Wasser.
Alternativ kann die kristalline Ethanolatform unter Verwendung von zu den oben beschriebenen analogen Verfahren unter Verwendung von jedoch nur Ethanol allein hergestellt werden. Die gefilterten Materialien werden typischerweise etwa 2 h bis etwa 24 h granuliert und anschließend luftgetrocknet.
Die amorphe Form der Verbindung [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester wird wie im folgenden in Beispiel 10 beschrieben hergestellt.
Eine kristallwasserfreie kristalline Form der obigen Verbindung kann aus der amorphen Verbindung durch Umkristallisation aus Hexanen (aus Hexanisomeren bestehendes Lösemittel (beispielsweise n-Hexan, Cyclohexan, Methylpentan und dergleichen)) bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 80°C, vorzugsweise 60°C und typischerweise anschließende Granulation des gefilterten Materials während etwa 2 bis etwa 24 h und anschließende Lufttrocknung hergestellt werden.
Alternativ kann der kristallwasserfreie Kristall aus der kristallinen Ethanolatform (im folgenden beschrieben) unter Verwendung von zu dem unmittelbar vorhergehenden Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden. Ferner kann die Ausbeute bei diesem Verfahren durch Azeotropbildung des Ethanols ausgehend von den Hexanen verstärkt werden.
Es ist anzumerken, dass, da die kristallwasserfreien und Ethanolatkristalle von unterschiedlichem Energieniveau sind, ein Beimpfen mit entweder der kristallwasserfreien Form oder Ethanolat die gebildete isolierte kristalline Form bestimmen kann. Wie einschlägig bekannt ist, kann das Vorhandensein von Impfkristallen in der Luft in einem Labor ein ausreichendes "Beimpfen" sein. In einer Ausführungsform können kristallwasserfreie Kristalle unter Verwendung von Hexanen erhalten werden und die gebildeten kristallwasserfreien Kristalle können zum Beimpfen der Produktion weiterer kristallwasserfreier Kristalle aus Ethanol verwendet werden.
Eine bevorzugte Dosierung beträgt etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag der Verbindung, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt wurde, vorzugsweise der kristallwasserfreien Kristalle. Eine besonders bevorzugte Dosierung beträgt etwa 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
Die Verbindung dieser Erfindung kann zur Behandlung von Atherosklerose, peripherer Verschlusskrankheit, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, essentieller/familiärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Erkrankungen, Angina, Ischämie, Herzischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsläsion, Angioplastikresternose, Hypertonie, vaskulären Komplikationen von Diabetes, Fettsucht oder Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen, der entweder ein Mann oder eine Frau ist) verwendet werden.
Die Verbindung dieser Erfindung kann auch in Kombination mit einer zweiten Verbindung verwendet werden. Die zweite Verbindung kann ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein Mikrosomales-Triglycerid-Transferprotein (MTP)/Apo-B-Sekretionsinhibitor, ein PPAR-Aktivator, ein Gallensäurewiederaufnahmeinhibitor, ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, ein Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Anionenaustauschharz, ein Antioxidationsmittel, ein ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäurenmaskierungsmittel sein.
Die Dosierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die verabreicht wird, wird allgemein gemäß einschlägig bekannten Prinzipien unter Berücksichtigung der Schwere des zu behandelnden Zustands und des Verabreichungswegs variiert. Allgemein wird die Verbindung einem Warmblüter (beispielsweise einem Menschen, Nutztier oder Haustier) so verabreicht, dass eine wirksame Dosis, üblicherweise eine in einer Einzelportion oder geteilten Portionen verabreichte Tagesdosis aufgenommen wird, beispielsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg/Tag Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg/Tag Körpergewicht. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall; es können natürlich einzelne Fälle auftreten, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche nötig sind und derartige Abweichungen liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist oral verabreichbar und wird entsprechend in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel, die für orale Dosierungsformen geeignet sind, verwendet. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung ist in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Mengen vorhanden, die ausreichend sind, um die gewünschte Dosierungsmenge in dem hier beschriebenen Bereich zu ergeben. Daher kann die Verbindung zur oralen Verabreichung mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel zur Bildung von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen und dergleichen kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, zusätzliche Komponenten, wie Aromastoffe, Süßungsmittel, Streckmittel und dergleichen, enthalten.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Streckmittel, wie Dicalciumphosphat; ein den Zerfall förderndes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin enthalten. Wenn eine Dosierungseinheitsform eine Kapsel, beispielsweise eine Gelkapsel ist, kann diese zusätzlich zu oder statt Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie ein Fettsäureglycerid oder Fettsäureglyceridgemisch, wie Olivenöl oder Migloyl^TM- oder Capmul^TM-Glyceride, enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zu dem Wirkstoff Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch parenteral verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung kann die Verbindung mit sterilen wässrigen oder organischen Medien zur Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Die auf diese Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden.
Die zur injizierbaren Verwendung geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur extemporären Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und in dem Ausmaß fluid sein, dass eine leichte Spritzenverwendbarkeit existiert. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und vor der Kontaminierungswirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Sie kann beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlen und Erhitzen der Zusammensetzungen, wenn ein derartiges Bestrahlen oder Erhitzen sowohl geeignet als auch kompatibel mit der Arzneimittelformulierung ist, sterilisiert werden.
Weitere pharmazeutische Formulierungen können unter anderem Suppositorien, sublinguale Tabletten, topische Dosierungsformen und dergleichen umfassen und diese können nach einschlägig allgemein akzeptierten Verfahren hergestellt werden.
BEISPIELE
Schmelzpunkte wurden mit einem Thomas Hoover-Schmelzpunktgerät oder einem DSC-Gerät bestimmt. Falls nicht anders angegeben, wurde CDCl₃ für NMR-Spektren verwendet. Mikroanalyse wurde durch Schwarzkopf Microanalytical Laboratory durchgeführt. Alle Reagenzien und Lösemittel wurden im Handel erhalten und ohne Reinigung verwendet.
Beispiel 1
(1-Benzotriazol-1-yl-propyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin
Ein 2-l-Vierhalskolben unter Stickstoffatmosphäre wurde mit Benzotriazol (36,96 g, 310 mmol, 1,0 Ägiv.) und trockenem Toluol (400 ml) beschickt. Eine Raumtemperaturlösung von 4-(Trifluormethyl)anilin (39,1 ml, 310 mmol, 1,0 Äquiv.) und 50 ml Toluol wurden über 1 min zugegeben. Eine Raumtemperaturlösung von Propionaldehyd (24,6 ml, 341 mmol, 1,1 Äquiv.) und 50 ml Toluol wurden dann über 20 min zugegeben. Es gab eine exotherme Reaktion von 23°C bis 30°C während dieser Zugabe. Nach 24 h Rühren wurde n-Heptan (500 ml) zugegeben und die Aufschlämmung eine weitere Stunde gerührt. Die Suspension wurde filtriert, die Feststoffe wurden mit n-Heptan (1 × 100 ml, dann 1 × 200 ml) gewaschen und getrocknet. (1-Benzotriazol-1-yl-propyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin wurde als glänzende weiße Nadeln isoliert (81,3 g, 82%). Nach 24 h wurde eine zweite Charge aus dem Filtrat isoliert (8,7 g, 9%). Fp 130–132°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,25 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,80 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,99 (m, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz);
¹³C-NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 149,32, 146,19, 131,46, 127,73, 126,8, 125,33 (q, J = 270 Hz), 124,44, 119,88, 118,27 (q, J = 31,7 Hz), 112,91, 111,56, 71,03, 28,03, 10,29;
DEPT-Spektrum: quaternäre Kohlenstoffe δ 149,32, 146,19, 131,46, 126,33, 118,27;
CH-Kohlenstoffe δ 127,73, 126,8, 124,44, 119,88, 112,91, 111,56, 71,03;
CH₂-Kohlenstoff δ 28,08;
CH₃-Kohlenstoff δ 10,29;
IR (Drifts) 3292 (s), 3038 (m), 2975 (m), 1621 (s), 1331 (s), 1320 (s), 1114 (vs);
Anal. Berechnet für C₁₆H₁₅N₄F₃: C, 59,99; H, 4,72; N, 17,49.
Gefunden (erste Charge): C 60,16; H, 4,74; N, 17,86.
Gefunden (zweite Charge): C, 59,97; H, 4,66; N, 17,63.
Beispiel 2
cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-carbaminsäurebenzylester
Ein 1-l-Vierhalskolben unter Stickstoffatmosphäre wurde mit N-Vinyl-carbaminsäurebenzylester (27,66 g, 156 mmol, 1,0 Äquiv.) und trockenem Toluol (500 ml) beschickt. (1-Benzotriazol-1-yl-propyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin (50,0 g, 156 mmol, 1,0 Äquiv.) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (297 mg, 1,56 mmol, 0,01 Äquiv.) wurden zugegeben und das Gemisch wurde auf 70°C erhitzt. Nach 2 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Scheidetrichter überführt. Ethylacetat (500 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit 1 × 200 ml 1 N NaOH, 1 × 200 ml H₂O, 1 × 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Gemisch wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit 1 × 50 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu etwa 250 ml eingeengt. 500 ml Toluol wurden zugegeben und das Gemisch wurde auf etwa 500 ml eingeengt. 500 ml n-Heptan wurden zugegeben, die Aufschlämmung wurde 1 h lang gerührt, über einen Büchner-Trichter filtriert und getrocknet. cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-carbaminsäurebenzylester wurde als weißes Pulver isoliert (45,04 g, 76%): Fp 155–157°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,5 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,07 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,4 (m, 5H), 7,70 (d, 1H; J = 9,1 Hz);
¹³C-NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 157,03, 149,02, 137,79, 128,82, 128,23, 128,03, 125,9 (q, J = 270 Hz), 125,06, 123,50, 121,73, 115,2 (q, J = 31,7 Hz), 113,33, 65,85, 52,09, 47,83, 34,02, 28,68, 9,93;
DEPT-Spektrum: quaternäre Kohlenstoffe δ 157,03, 149,02, 137,79, 125,9, 121,73, 115,2;
CH-Kohlenstoffe δ 128,82, 128,23, 128,03, 125,06, 123,50, 113,33, 52,09, 47,83;
CH₂-Kohlenstoffe δ 65,85, 34,02, 28,68;
CH₃-Kohlenstoff δ 9,93;
IR (Drifts) 3430 (m), 3303 (s), 2951 (m), 1686 (vs), 1542 (vs), 1088 (vs);
MS (APCI+) m/z (rel. Intensität) 379 (M + H⁺, 53), 228 (100);
Anal. Berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₂F₃: C, 63,48; H, 5,59; N, 7,40;
Gefunden: C 63,69; H, 6,06; N, 7,36.
Beispiel 3
cis-4-Benzyloxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester
Ein 3-l-Vierhalskolben unter Stickstoffatmosphäre wurde mit cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-carbaminsäurebenzylester (96,0 g, 254 mmol, 1,0 Äquiv.), trockenem Dichlormethan (720 ml) und trockenem Pyridin (103 ml, 1,27 mol, 5,0 Äquiv.) beschickt. Eine Lösung aus Ethylchlorformiat (121 ml, 1,27 mol, 5,0 Äquiv.) in trockenem Dichlormethan (240 ml) wurde langsam über 4 h zugegeben. Die Addition war exotherm und erforderte einen Rückflusskühler. Sobald die Chlorformiatzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und mit 1350 ml 1 N NaOH versetzt. Das Gemisch wurde 15 min lang gerührt, dann in einen Scheidetrichter überführt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 1 × 1 l Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanschichten wurden mit 1 × 1350 ml 1 N HCl, 1 × 1 l gesättigtem wässrigem NaHCO₃, 1 × 1 l Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. 570 ml absolutes Ethanol wurden zugegeben und die Lösung wurde eingeengt. Die Feststoffe wurden in 1370 ml absolutem Ethanol gelöst. 570 ml H₂O wurde tropfenweise über 45 min zugegeben. Die gebildete dicke Aufschlämmung wurde 18 h lang gerührt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit kaltem 7:3 absolutes Ethanol/Wasser (1 × 250 ml, dann 1 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuumofen, 45°C), wobei cis-4-Benzyloxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (94,54 g, 83%);
Fp 92–96°C;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,84 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,4 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,01 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,18 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (m, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 128,61, 128,33, 128,22, 126,32 (q, J = 31,7 Hz), 126,18, 124,22, 124,19, 124,12 (q, J = 273 Hz), 120,74, 120,70, 67,22, 62,24, 53,47, 46,79, 37,75, 28,25, 14,38, 9,78;
DEPT-Spektrum: quaternäre Kohlenstoffe δ 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 126,32, 124,12;
CH-Kohlenstoffe δ 128,61, 128,33, 128,22, 126,18, 124,22, 124,19, 120,74, 120,70, 53,47, 46,79;
CH₂-Kohlenstoffe δ 67,22, 62,24, 37,75, 28,25;
CH₃-Kohlenstoffe δ 14,38, 9,78;
IR (Drifts) 3304 (s), 3067 (m), 3033 (m), 2982 (m), 2932 (m), 1723 (s), 1693 (s), 1545 (s);
MS (APCI+) m/z (rel. Intensität) 451 (M + H⁺, 2), 300 (100);
Anal. Berechnet für C₂₃H₂₅N₂O₄F₃: C, 61,33; H, 5,60; N, 6,22;
Gefunden: C 61,07; H, 5,69; N, 6,22.
Beispiel 4
cis-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester
Ein 1-l-Vierhalskolben unter Stickstoffatmosphäre wurde mit cis-4-Benzyloxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (40,1 g, 89 mmol, 1,0 Äquiv.), Methanol (400 ml) und Ammoniumformiat (14,0 g, 223 mmol, 2,5 Äquiv.) beschickt. 10% Pd/C, 50% wasserfeucht (4,0 g) wurde zugegeben und die Aufschlämmung wurde über 1 h auf 40°C erhitzt. Nach 1,5 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über Celite filtriert. Der Kuchen wurde mit 2 × 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde auf etwa 75 ml eingeengt, in einen Scheidetrichter überführt und mit 400 ml Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit 1 × 125 ml gesättigtem wässrigem NaHCO₃, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde zu einem klaren Öl eingeengt. Das Öl wurde aus 100 ml n-Heptan kristallisiert, wobei cis-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester als kristalliner Feststoff erhalten wurde (26,05 g, 93%): Fp 61,5–63,5°C;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,24 (m, 4H), 1,42 (m, 1H), 1,51 (breites s, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,66 (m, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 154,6, 139,3, 138,9, 126,3 (q, J = 32 Hz), 125,7, 124,3 (q, J = 271 Hz), 123,5, 119,8, 61,96, 54,16, 46,91, 41,50, 28,85, 14,38, 9,60;
DEPT-Spektrum: quaternäre Kohlenstoffe δ 154,6, 139,3, 138,9, 126,3, 124,3;
CH-Kohlenstoffe δ 125,7, 123,5, 119,8, 54,16, 46,91;
CH₂-Kohlenstoffe δ 61,96, 41,50, 28,85;
CH₃-Kohlenstoffe δ 14,38, 9,60;
IR (Drifts) 3350 (s), 3293 (m), 2972 (s), 1697 (vs);
MS (ES+) m/z (rel. Intensität) 358 (M + H + CH₃CN⁺, 55), 317 (M + H⁺, 7), 300 (100);
Anal. Berechnet für C₁₅H₁₉N₂O₂F₃: C, 56,96; H, 6,06; N, 8,86.
Gefunden: C 56,86; H, 6,28; N, 98,82.
Beispiel 5
(–)-(2R,4S)-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-hemi-(–)-dibenzoyl-L-tartratsalz
Ein 1-l-Kolben unter Stickstoffatmosphäre wurde mit cis-4-Benzyloxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (24,0 g, 75,9 mmol, 1,0 Äquiv.) und (wasserfreier) (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure (27,19 g, 75,9 mmol, 1,0 Äquiv.) beschickt. 300 ml von etwa 97%igem Ethanol (hergestellt durch Zugabe von 10,5 ml H₂O zu 500 ml absolutem Ethanol, Mischen und Abmessen von etwa 300 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit 1 × 48 ml etwa 97%igem Ethanol gewa schen und getrocknet, wobei (–)-(2R,4S)-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-hemi-(–)-dibenzoyl-L-tartratsalz als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (14,77 g, 39%):
Fp 189,5–191,5°C (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz; δ 0,62 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,3 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 5,63 (s, 1H, Methinproton in DBTA), 7,47 (m, 2H, aromatische Hs von DBTA), 7,6 (m, 3H, aromatisches Hs von DBTA), 7,68 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,2 (breites s, NH₃+, keine Integration);
¹³C-NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 133,51, 130,74, 129,69, 128,98, 126,74, 124,82 (q, J = 31,7 Hz), 124,69 (q, J = 271 Hz), 124,50, 120,90, 74,49, 62,14, 53,51, 45,94, 38,81, 28,23, 14,63, 9,58;
DEPT-Spektrum: quaternäre Kohlenstoffe δ 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 130,74, 124,82, 124,69;
CH-Kohlenstoffe δ 133,51, 129,98, 126,74, 124,50, 120,90, 74,49, 53,51, 45,94;
CH₂-Kohlenstoffe δ 62,14, 38,81, 28,23;
CH₃-Kohlenstoffe δ 14,63, 9,58;
IR (Drifts) 3278 (m), 2400–3100 (breit), 1703 (vs);
MS (ES+) m/z (rel. Intensität) 358 (M + H + CH₃CN⁺, 55), 317 (M + H⁺, 7), 300 (100);
Anal. Berechnet für C₁₅H₁₉N₂O₂F₃·C₉H₇O₄: C, 58,18; H, 5,29; N, 5,65. Gefunden: C 57,99; H, 5,15; N, 5,64.
Chirale HPLC: mobile Phase 950:50:2 n-Hexan:2-Propanol:HOAc, Durchflussrate 1,50 ml/min, Säulentemperatur 40°C, Chiralpak AD 4,6 × 250 mm, Probenkonzentration etwa 0,5 mg/ml in etwa 1:1 n-Hexan:2-Propanol. Authentisches Racemat zeigt Retentionszeiten von 7,5 min und 10,0 min. (–)-(2R,4S)-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-hemi-(–)-dibenzoyl-L-tartratsalz: 10,0 min, 88,9%, 7,5 min << 1%, 2,0 min (Lösemittelfront) 11,1%; [α]_D = –153 (c = 1,07, CH₃OH).
Beispiel 6
(–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-tosylatsalz
(–)-(2R,4S)-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-hemi-(–)-dibenzoyl-L-tartratsalz (13,0 g, 26,2 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde in 1,2-Dichlorethan (260 ml) in einem 500-ml-Scheidetrichter suspendiert. Das Gemisch wurde mit 1 × 65 ml 1 N NaOH, 1 × 65 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Gemisch wurde filtriert, auf etwa 80 ml eingeengt und in einen 250-ml-Dreihalskolben überführt. 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (4,53 ml, 27,5 mmol, 1,05 Äquiv.) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (11,1 g, 52,4 mmol, 2,0 Äquiv.) wurde in einer Portion zugegeben und die weiße Aufschlämmung wurde 18 h lang gerührt. 50 ml 1,2-Dichlorethan und 50 ml 2 N NaOH wurden zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 50 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 × 31 ml 1 N HCl, 1 × 50 ml gesättigtem wässrigem NaHCO₃, 1 × 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Gemisch wurde filtriert und zu einem klaren Öl eingeengt. Das Öl wurde in Methanol (71 ml) gelöst. p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5,23 g, 27,5 mmol, 1,05 Äquiv.) wurde zugegeben. Nach 5 min wurden 284 ml Isopropylether zugegeben. Die Lösung wurde zu etwa 35 ml eingeengt, in einen 500-ml-Dreihalskolben (mechanischer Rührer) überführt und mit 284 ml Isopropylether verdünnt. Eine dicke weiße Aufschlämmung bildete sich in 10 min. Nach 3 h Rühren wurde die Aufschlämmung filtriert und der Kuchen mit 2 × 70 ml Isopropylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurde (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-tosylatsalz als weißes Pulver isoliert (16,18 g, 86% insgesamt):
Fp 191–192°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 710 Hz), 1,5 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,7 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,58 (breites s, 1H), 9,83 (breites s, 1H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 154,00, 145,46, 140,21, 138,39, 135,33, 132,51, 131,62, 130,79 (q, J = 33,2 Hz), 128,49, 127,40, 125,82, 125,36, 124,99 (q, J = 31,7 Hz), 124,59 (q, J = 271 Hz), 123,69 (q, J = 273 Hz), 123,44, 120,33, 62,32, 53,99, 53,79, 47,98, 33,30, 28,61, 21,13, 14,63, 9,58;
DEPT-Spektrum: quaternäre Kohlenstoffe δ 154,00, 145,46, 140,21, 138,39, 135,33, 130,79, 124,99, 124,59, 123,69;
CH-Kohlenstoffe δ 132,51, 131,62, 128,49, 127,40, 125,82, 125,36, 123,44, 120,33, 53,99, 53,79;
CH₂-Kohlenstoffe δ 62,32, 47,98, 33,30, 28,61;
CH₃-Kohlenstoffe δ 21,13, 14,63, 9,58;
IR (Drifts) 2300–3100 (breit), 2974 (m), 2731 (m), 2620 (m), 2455 (m), 1714 (s), 1621 (m), 1283 (vs), 1169 (vs), 1126 (vs);
MS (ES+) m/z (rel. Intensität) 584 (M + H + CH₃CN⁺, 100), 543 (M + H⁺, 80);
Anal. Berechnet für C₂₄H₂₃N₂O₂F₉·C₇H₈O₃S: C, 52,11; H, 4,37; N, 3,92. Gefunden: C 52,15; H, 4,22; N, 3,69;
[α]_D = –77,9 (c = 1,05, CH₃OH).
Beispiel 7
(–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-monoethanolat
Na₂CO₃ (s) (6,75 g, 63,7 mmol, 3,5 Äquiv.) wurde zu einer Raumtemperaturlösung von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-tosylatsalz (13,0 g, 18,2 mmol, 1,0 Äquiv.) in trockenem THF (130 ml) gegeben. Methylchlorformiat (3,51 ml, 45,5 mmol, 2,5 Äquiv.) wurde pur tropfenweise über 2 min zugegeben. Nach 24 h wurde das Gemisch auf 65 ml eingeengt, mit 260 ml Ethylacetat verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde mit 1 × 90 ml 1 N HCl (CO₂-Entwicklung), 1 × 90 ml gesättigtem wässrigem NaHCO₃, 1 × 90 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Einengen des Filtrats ergaben ein klares Öl, das mit 3 × 33 ml 2B Ethanol gemeinsam abgezogen wurde. Das Öl wurde in 33 ml 2B Ethanol gelöst und mit wenigen mg (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-monoethanolat geimpft. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Aufschlämmung filtriert und getrocknet, wobei (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-monoethanolat als weißes kristallines Pulver erhalten wurde (8,66 g, 74%): Fp 54–58°C;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz, 55°C) δ 0,73 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,20 (t, EtOH), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 2,25 (breites s, 1H), 3,67 (q, EtOH), 3,79 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 5,2 (breites s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,78 (s, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14 (q, J = 33 Hz), 126,94, 125,39, 123,96 (q, J = 273 Hz), 123,13 (q, J = 273 Hz), 121,31, 119,17, 62,29, 58,28, 54,42, 53,71, 53,08, 46,67, 37,01, 29,02, 18,29, 14,32, 9,22 (Anmerkung: das vierte Quartett scheint unter dem Peak von δ 126,94 überdeckt zu sein, mit J von etwa 32 Hz);
DEPT-Spektrum: quaternäre Kohlenstoffe δ 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14, 123,96, 123,13;
CH-Kohlenstoffe δ 126,94, 124,49, 121,31, 119,17, 54,42, 53,08;
CH₂-Kohlenstoffe δ 62,29, 58,28, 46,67, 37,01, 29,02;
CH₃-Kohlenstoffe δ 53,71, 18,29, 14,32, 9,22;
IR (Drifts) 3489 (s), 2974 (s), 2884 (m), 1701 (vs), 1280 (vs), 1131 (vs);
MS (ES+) m/z (rel. Intensität) 601 (M + H⁺, 100);
Anal. Berechnet für C₂₆H₂₅N₂O₄F₉·C₂H₆O: C, 52,01; H, 4,83; N, 4,33. Gefunden: C 51,84; H, 4,54; N, 4,33.
Chirale HPLC: mobile Phase 950:50:2 n-Hexan:2-Propanol:HOAc, Durchflussrate 1,0 ml/min, 254 nm, Chiralpak AD 4,6 × 250 mm, Säulentemperatur 40°C, Probenkonzentration etwa 0,5 mg/ml in 90:10, n-Hexan:2-Propanol, authentische Racematretentionszeiten 3,6 und 4,6 min. (–)-(2R,4S)-4-[(3,5- Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-monoethanolat zeigt 4,6 min, 99,1% und 3,6 min, nicht detektiert; [α] _D = –93,3 (c = 1,08, CH₃OH).
Beispiel 8
Kristallwasserfreier (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester
Eine 2,6-g-Portion von (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (ein Gemisch aus vorwiegend amorphem Material mit Spuren der kristallinen Ethanolatform; die Titelverbindung wurde auch in analoger Weise ausgehend von reinem amorphem oder reinem Ethanolatmaterial hergestellt) wurde zu 13 ml Hexanen gegeben und zum Bewirken einer Lösung bei etwa 60°C erhitzt. Die Wärme wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde sich über einen Zeitraum von 1 h auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit kristallwasserfreiem (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester beimpft und 18 h unter Umgebungsbedingungen granuliert. Alternativ können die kristallwasserfreien Kristalle aus Hexanen ohne Beimpfen hergestellt werden. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen und luftgetrocknet. Schmelzmikroskopie:

In Typ-A-Öl Auflösung bei 50°C

Trocken klares Schmelzen bei 86°C

Aussehen: frei fließendes weißes Pulver
Beispiel 9
(–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-monoethanolat
4,0 g (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester wurden in 3,5 ml Ethanol gelöst und 2 min zur vollständigen Auflösung ultraschallbehandelt. Es bildete sich ein weißer Feststoff, der mit 10 ml Ethanol versetzt wurde und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Ein weißes Pulver wurde abfiltriert und auf 0,22-μm-LS-Filterpapier gewonnen und anschließend mit etwa 15 ml Ethanol gewaschen. Schmelzmikroskopie:

In Typ-A-Öl Schmelzen und Auflösung bei 43°C unter Wasserverlust

Trocken klares Schmelzen bei 43°C

Aussehen: frei fließendes weißes Pulver
Beispiel 10
cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester
Eine Lösung von cis-4-(3,5-Bis-trifluormethylbenzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (2,0 g, 3,7 mmol) und Pyridin (0,58 g, 7,4 mmol) in 100 ml Dichlormethan wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, während Methylchlorformiat (0,87 g, 9,2 mmol) langsam zugegeben wurde. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit einer 2 N-Salzsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5–10% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 1,8 g des Titelprodukts erhalten wurden.
MS m/z 601 (M⁺ + 1);
¹H-NMR (zusammenfallendes Konformerengemisch, CDCl₃) δ 0,6–0,8 (bm, 3H), 1,2–1,3 (bm, 3H), 1,3–1,5 (bm, 2H), 1,6–1,75 (bm, 1H), 2,1–2,3 (bm, 1H), 3,7–3,9 (bs, 3H), 4,0–4,4 (bm, 4H), 5,0–5,6 (bm, 2H), 7,1, (s, 1H), 7,4–7,6 (bm, 2H), 7,6–7,8 (bm, 3H).
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester wurde in optisch angereicherter Form durch Auftrennung des entsprechenden Racemats oder eines Zwischenprodukts bei dessen Synthese unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt.
Beispiel 11
Kristallwasserfreier (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester
Eine rohe Lösung von etwa 42 g (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester in 500 ml Ethylacetat (durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren erhalten) wurde unter Vakuum auf ein Volumen von 100–135 ml eingeengt. Das verbliebene Ethylacetat wurde durch 3 × 220 ml 2B EtOH auf ein Endvolumen von 100–135 ml ausgetauscht. Diese Lösung wurde mit einem Kristall von kristallwasserfreiem (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester beimpft. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Aufschlämmung filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 19,81 g kristallwasserfreier (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester erhalten wurden. Das Schmelzpunktverhalten war das gleiche wie bei dem durch Beispiel 8 hergestellten Material, was die kristallwasserfreie Natur des Materials bestätigt.

Claims

4-(3,5-Bis-trifluormethylbenzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-4-toluol-sulfonat.
Das Stereoisomer (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethylbenzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester oder Salze desselben.
Das in Anspruch 2 angegebene Stereoisomer, wobei das Salz das 4-Toluolsulfonat ist.
Das (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalz von cis-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester.
Das (–)-Di-benzoyl-L-weinsäuresalz von cis-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester.
(–)-(2R,4S)-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester oder Salze desselben.
Das in Anspruch 6 angegebene Stereoisomer, wobei das Salz das (–)-Di-benzoyl-L-tartratsalz ist.
Das in Anspruch 6 angegebene Stereoisomer, wobei das Salz das (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalz ist.
Verfahren zur Herstellung von (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, das die Kombination von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-tosylatsalz, Natriumcarbonat und Methylchloroformiat in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20°C bis 25°C umfasst.
Verfahren zur Herstellung von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-4-toluol-sulfonat, das a. die Kombination von 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure oder (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure unter Bildung des (–)-Dibenzoyl-L-weinsäuresalzes oder Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalzes desselben, b. die Kombination des gebildeten Salzes, von 1,2-Dichlorethan und einer wässrigen Base mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd und die anschließende Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid, und c. die Zugabe von 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat umfasst.
Das Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und (wasserfreie) (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure kombiniert werden.
Verfahren zur Herstellung von cis-4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, das die Kombination von cis-4-Benzyloxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und Ammoniumformiat in Methanol mit Palladium/Kohle unter Bildung einer Aufschlämmung und Erhitzen der gebildeten Aufschlämmung auf eine Temperatur von 35°C bis 60°C während 30 min bis 3 h umfasst.
Verfahren zur Herstellung von cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)carbaminsäure-R¹-ester, wobei R¹ Benzyl, tert.-Butyl oder (C₁-C₄)Alkyl ist, das die Kombination von Vinylcarbaminsäure-R¹, (1-Benzotriazol-1-yl-propyl)-(4-trifluormethylphenyl)amin und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Toluol bei einer Temperatur von 50°C bis 90°C umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 13 mit der zusätzlichen Stufe der Kombination des gebildeten cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)carbaminsäure-R¹-esters mit Pyridin und Ethylchlorformiat in Dichlormethan zur Herstellung von cis-4-R¹-Oxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester.
Verfahren zur Herstellung von (–)-(2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, das a. die Kombination von Vinylcarbaminsäure-R¹, wobei R¹ Benzyl ist, (1-Benzotriazol-1-yl-propyl)-(4-trifluormethylphenyl)-amin und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Toluol bei einer Temperatur von 50°C bis 90°C zur Herstellung von cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)carbaminsäure-R¹-ester, wobei R¹ Benzyl ist; b. die Kombination des gebildeten cis-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)carbaminsäure-R¹-esters mit Pyridin und Ethylchlorformiat in Dichlormethan zur Herstellung von cis-4-R¹-Oxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; c. die Kombination von cis-4-R¹-Oxycarbonylamino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und Ammoniumformiat in Methanol mit Palladium/Kohle unter Bildung einer Aufschlämmung und das Erhitzen der gebildeten Aufschlämmung auf eine Temperatur von 35°C bis 60°C während 30 min bis 3 h zur Herstellung von 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; d. die Kombination von 4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester und (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure oder (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure unter Bildung des (–)-Dibenzoyl-L-weinsäuresalzes oder (–)-Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalzes desselben; e. die Kombination des gebildeten Salzes, von 1,2-Dichlorethan und einer wässrigen Base mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd und die anschließende Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid unter Bildung eines Produkts; f. die Kombination des Produkts und von 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat zur Herstellung von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-4-toluol-sulfonat; und g. die Kombination von (–)-(2R,4S)-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester-tosylatsalz, Natriumcarbonat und Methylchlorformiat in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20°C bis 25°C umfasst.