DE60025194T2

DE60025194T2 - Fluorierung in flüssigem kohlendioxid

Info

Publication number: DE60025194T2
Application number: DE60025194T
Authority: DE
Inventors: M. Joseph DESIMONE; Han-Chao Wei; J. Timothy ROMACK
Original assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; University of North Carolina System
Current assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; University of North Carolina System
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2020-04-27
Also published as: EP1177159B1; CN1263710C; JP2002544179A; WO2000068170A1; CN1384811A; US6426391B1; EP1177159A1; DE60025194D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft allgemein Verfahren zur Fluorierung von Verbindungen in Kohlendioxid.
Hintergrund der Erfindung
Fluorierung, die allgemein als das in Kontakt bringen von elementarem Fluor oder einem anderen Fluorierungsmittel mit einer Substanz definiert ist, ist ein wichtiger industrieller Prozess. Die Auswahl von Fluorierungsmittel und Fluorierungsbedingungen bestimmt häufig die Selektivität der Fluorierung. Die fluorierte Substanz unterliegt allgemein einer temporären oder permanenten Änderung ihrer physikalischen oder chemischen Eigenschaften. Unter den typischerweise beobachteten Änderungen bei fluorierten Substanzen sind Bleichen, Reinigung, erhöhte Lubrizität, erhöhte Undurchlässigkeit für bestimmte Materialien, Reduktion der Entzündbarkeit und Inaktivität gegenüber chemischen Reaktionen, wie zum Beispiel Resistenz gegenüber Oxidation. Die beobachteten spezifischen Änderungen und ihr Ausmaß sind häufig von den Fluorierungsbedingungen wie auch von der Natur der Substanz abhängig, die fluoriert wird. Fluorierung kann Änderungen in der Struktur von Molekülen bewirken, zum Beispiel durch das Ersetzen bestimmter Atome oder Atomgruppen wie Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, Carbonylgruppen und Hydroxylgruppen durch Fluor. Fluor kann auch an ungesättigte Stellen wie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen addiert werden. Häufig verwendete Fluorierungsmittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, elementares Fluor, Xenondifluorid und funktionelle Amine (z. B. N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamin.
Fluorierung wird gewöhnlich in Lösemitteln oder Medien ausgeführt, die gegen die Reaktion mit Fluorierungsmitteln beständig sind, wie halogenhaltige Lösemittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlorfluorkohlenwasserstoffe und Fluorkohlenwasserstoffe. Ungeachtet irgendwelcher potentieller Vorteile, können diese Lösemittel oder Medien potentielle Bedenken in Bezug auf Gesundheit und Umwelt hervorrufen und sollten kontrolliert werden, um eine mögliche Exposition von Personal und die Freisetzung in die Umwelt zu minimieren. Solche Bedenken in Bezug auf die Umwelt könnten problematisch werden, weil selektive Fluorierungsverfahren zur Verwendung in der pharmazeutischen Forschung untersucht werden.
Folglich besteht im Stand der Technik ein Bedarf an Lösemitteln zur Fluorierung und Verfahren, in denen diese genutzt werden, welche nicht die oben erwähnten Nachteile besitzen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung verhindert das Erfordernis, dass organische Lösemittel-Reaktionsmedien bei Fluorierungsverfahren, insbesondere bei Verfahren, bei denen pharmazeutische Verbindungen einbezogen sind, eingesetzt werden. In einem Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Fluorierung einer Substanz bereit, welche eine pharmazeutische Verbindung oder ein Polymer, in Form eines geformten Artikels, umfasst. Das Verfahren umfasst die Bereitstellung einer Reaktionsmischung, welche ein flüssiges Kohlendioxid-Reaktionsmedium, einen ersten Reaktanten und einen zweiten Reaktanten umfasst, worin der erste Reaktant ein Fluorierungsmittel ist. Der erste Reaktant und der zweite Reaktant werden dann in dem Kohlendioxid-Reaktionsmedium derart in Kontakt gebracht, dass der erste Reaktant den zweiten Reaktanten fluoriert.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Reaktionsmischung. Die Reaktionsmischung umfasst einen ersten Reaktanten, welcher Fluor umfasst, einen zweiten Reaktanten und ein flüssiges Kohlendioxid-Reaktionsmedium. Der erste Reaktant und der zweite Reaktant liegen in dem Kohlendioxid-Reaktionsmedium vor, so dass der zweite Reaktant fluoriert wird.
Eine weitere Entdeckung ist, dass Kohlendioxid die Fluorierung fester Artikel erleichtern kann, so dass die Fluorierung schneller sein kann und tiefer eindringen kann, als es beobachtet wird, wenn Fluorgas alleine verwendet wird.
Diese und andere Aspekte und Vorteile werden durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine REM-Fotografie von fluoriertem Polyethylen mit hoher Dichte (HDPE), das in Übereinstimmung mit einem erfindungsgemäßen Verfahren verarbeitet wird; und
2 ist eine REM-Fotografie von fluoriertem Polyethylen mit niedriger Dichte (LDPE), das in Übereinstimmung mit einem erfindungsgemäßen Verfahren verarbeitet wird.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend nun vollständiger beschrieben, unter Bezugnahme auf die beigefügte Beschreibung und Beispiele, in welchen bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung gezeigt werden. Diese Erfindung kann jedoch in vielen verschiedenen Formen ausgeführt werden und sollte nicht als auf die hierin dargelegten Ausführungsbeispiele begrenzt angesehen werden. Diese Ausführungsbeispiele werden vielmehr bereitgestellt, damit diese Offenbarung gründlich und vollständig wird, und einem Durchschnittsfachmann der Geltungsbereich der Erfindung vollständig vermittelt wird.
In einem Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren der Fluorierung einer Substanz, welche eine pharmazeutische Verbindung oder ein Polymer in Form eines geformten Artikels umfasst. Das Verfahren umfasst die Bereitstellung einer Reaktionsmischung, welche ein flüssiges Koh lendioxid-Reaktionsmedium, einen ersten Reaktanten und einen zweiten Reaktanten umfasst. Der erste Reaktant umfasst Fluor und kann für die Zwecke der Erfindung als Fluorierungsmittel betrachtet werden. Der erste Reaktant und der zweite Reaktant kommen dann in dem Kohledioxid in Kontakt, so dass der erste Reaktant den zweiten Reaktanten fluoriert. In der Erfindung sind entweder der erste oder zweite Reaktant, beide oder keiner von ihnen in Kohlendoxid löslich.
Obwohl nicht gewünscht wird, auf irgendeine Theorie festgelegt zu werden, kann man annehmen, dass der zweite Reaktant "reaktive Stellen" besitzt, welche es ermöglichen, dass der zweite Reaktant fluoriert wird. Genauer gesagt, wird der Begriff "reaktive Stellen" als der Ort am zweiten Reaktanten definiert, welcher imstande ist mit dem ersten Reaktanten (d. h. einem Fluorierungsmittel) zu reagieren. Es kann jede beliebige Anzahl von Typen reaktiver Stellen in Übereinstimmung mit obiger Definition für die Zwecke der Erfindung genutzt werden. Beispielsweise kann der zweite Reaktant eine reaktive Stelle in Form einer ungesättigten Bindung (z. B. eine Doppel- oder Dreifachbindung) besitzen, welche mit dem ersten Reaktanten umgesetzt werden kann, so dass das Fluor an den zweiten Reaktanten gebunden wird. Zum Beispiel kann das Fluor kovalent an den zweiten Reaktanten gebunden sein.
Der zweite Reaktant kann mindestens eine aktive Gruppe oder einen Substituenten besitzen. Für die Zwecke der Erfindung ist eine "aktive Gruppe" ein Atom, Substituent oder dergleichen, von welchem man weiß, dass es beziehungsweise er durch Fluor in einer Fluorierungsreaktion aufgrund der Reaktion zwischen dem ersten Reaktanten und dem zweiten Reaktanten ersetzt wird. Beispiele aktiver Gruppen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Wasserstoff, Hydroxyl, Carbonyl und Halogene (z. B. Chlor, Brom oder Iod). Beispiele zweiter Reaktanten, welche Hydroylgruppen besitzen, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 1-Octanol, 2-Octanol und Cholesterin.
Für die Zwecke der Erfindung wird Kohlendioxid als Flüssigkeit in einer Reaktionsmischung in einer flüssigen Phase eingesetzt. Die Reaktionsmischung nutzt Kohlendioxid typischerweise als kontinuierliche Phase, wobei die Reaktionsmischung gewöhnlich von ungefähr 50 bis ungefähr 99,5 Gewichtsprozent Kohlendioxid umfasst. Die während des Verfahrens angewendete Temperatur liegt bevorzugt unterhalb von 31 °C. Über die thermodynamischen Eigenschaften von CO₂ wird in Hyatt, J. Org. Chem. 49: 5097-5101 (1984) berichtet; hierin wird dargelegt, dass die kritische Temperatur von CO₂ ungefähr 31 °C ist. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt in einem Temperaturbereich von ungefähr 0 °C bis ungefähr 31 °C durchgeführt werden. Die eingesetzten Drucke reichen gewöhnlich von ungefähr 800 psia (5,5 mPa) oder bis ungefähr 1000 psia (6,9 mPa).
Wie vorstehend dargestellt, kann der erste Reaktant, der in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, als Fluorierungsmittel charakterisiert werden. Der Begriff "Fluorierungsmittel" ist definiert als ein Material, dass imstande ist, einen andere Verbindung zu fluorieren, wie zum Beispiel ein Monomer, Polymer oder einen anderen Materialtyp. Beispiele von Fluorierungsmitteln schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, elementares Fluor, nucleophile Fluorierungsmittel (z. B. N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamin) und elektrophile Fluorierungsmittel (z. B. Xenondifluorid, Hypofluorite). Es können Mischungen irgendwelcher der Obigen eingesetzt werden. Die verwendeten Fluorierungsmittel sind gewöhnlich in Kohlendioxid löslich. Die Reaktionsmischung umfasst bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent des ersten Reaktanten oder Fluorierungsmittels.
Der zweite eingesetzte Reaktant enthält gewöhnlich wenigstens eine reaktive Stelle, wie sie hierin definiert ist. Beispiele zweiter Reaktanten schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, organische Verbindungen, organische Polymere und anorganische Polymere. In den Obigen sind pharmazeutische Verbindungen eingeschlossen. Für die Zwecke der Erfindung ist der Begriff "pharmazeutische Verbindung" breit auszulegen, um einen weiten Bereich pharmazeutisch aktiver Verbindungen abzudecken. Beispiele pharmazeutischer Verbindungen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Sterole (z. B. Cholesterin), Kohlenhydrate, Aminosäuren, Peptide, Nucleoside, Antibiotika, Anästhetika, deren Mischungen und andere Materialien. Ein- und mehrwertige Alkohole können auch eingesetzt werden und schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Cyclohexanol, Benzylalkohol, 1-Octanol, 2-Octanol und dergleichen.
Beispiele organischer Polymere, die mittels der erfindungsgemäßen Verfahren fluoriert werden können, umfassen Polyethylen mit hoher Dichte (HDPE) und Polyethylen mit niedriger Dichte (LDPE). Zum Beispiel kann das Polymer in Form eines Artikels vorliegen, wie einem Behälter, Tank, Rohr, Flasche, Platte, Stange oder in er anderen Gestalt. Diese Artikel werden manchmal mit Fluorierungsmitteln behandelt, um ihre Oberflächen zu fluorieren. Fluorierung verbessert die chemische Widerstandsfähigkeit, Undurchlässigkeit gegenüber Kohlenwasserstoffen und anderen Flüssigkeiten und Gasen, die Widerstandsfähigkeit gegenüber Verfärbung, neben anderen Vorteilen, die einem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Wir haben gefunden, dass Fluorierung in einem Reaktionsmedium aus Kohlendioxid in Übereinstimmung mit dieser Erfindung, zu einem tieferen Eindringen der fluorierten Schicht in das feste Polymer führen kann, ohne einen Anstieg der Kontaktzeit, oder zu einem äquivalenten Eindringen bei einer kürzeren Reaktionszeit.
Die Polymere können Fluorpolymere sein, insbesondere hochfluorierte Polymere, das heißt Polymere, in welchen mehr als 90 Prozent der monovalenten Atome an dem Polymer Fluor sind. Die Polymere können Perfluorpolymere sein. Die Polymere können in Formen vorliegen, welche für Schmelzverfahren geeignet sind. Das schließt fein zerteilte Formen wie Pulver ein, oder es kann eine Pellet- oder Würfelform sein, wie sie beim Spritzguss oder der Extrusion verwendet wird. Allgemein kann das Polymer in der Form eines geformten Artikel vorliegen. Der geformte Artikel kann zum Beispiel ein Gefäß sein, das eine innere Oberfläche besitzt, die dem genannten ersten Reaktanten ausgesetzt wird. Es ist häufig notwendig Fluorpolymere und insbesondere Perfluorpolymere mit Fluor zu behandeln, um reaktive Endgruppen zu fluorieren, damit die thermische Stabilität der Polymere, insbesondere die thermische Stabilität während der Schmelzberabeitung, verbessert wird Endgruppen stammen von Polymerisationsinitiatorradikalen oder Kettenüberträgern, welche bei der Herstellung der Polymere verwendet werden. Die Fluorierung der Fluorpolymerpulver, -pellets und -würfel läuft in dem Kohlendioxid-Reaktionsmedium in Übereinstimmung mit dieser Erfindung schneller und vollständiger ab.
Wenn es gewünscht wird, können verschiedene Additive können in der Reaktionsmischung verwendet werden, welche in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird,. Beispiele dieser Additive schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Additive, welche das Molekulargewicht der fluorierten Produkte regulieren oder deren Funktionalität steuern. Reagenzien, welche Verfahrensvariable wie Reaktionszeiten steuern, die Flusscharakteristika der als Reaktionsmedium eingesetzten Flüssigkeit ändern, können auch genutzt werden. Optional können Co-Lösemittel verwendet werden. Mischungen irgendwelcher der obigen Komponenten können auch eingesetzt werden, wie einem Durchschnittsfachmann bekannt ist.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können unter Verwendung bekannter Anlagen durchgeführt werden. Beispielsweise können die Fluorierungsreaktionen entweder diskontinuierlich, kontinuierlich oder semikontinuierlich in geeignet gestalteten Reaktionsgefäßen oder Zellen durchgeführt werden. Zusätzliche Merkmale können eingesetzt werden, wie zum Beispiel Rührvorrichtungen (z. B. ein Blattrührer oder Impellerrührer) und Heizelemente (z. B. ein Wärmeofen oder Heizstäbe).
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen und sind nicht als deren Begrenzung gedacht. Allgemein werden die Beispiele bereitgestellt, um die Effektivität der erfindungsgemäßen Verfahren zu demonstrieren. Tabelle 1 wird gezeigt und stellt eine allgemeine Zusammenfassung eines jeden Ergebnisses dar.
Beispiel 1
Ein 25ml-Hochdruckreaktor, ausgestattet mit einem Druckwandler und Temperaturregler, wurde mit trockenem Stickstoff ungefähr 15 Minuten lang gespült. Der Reaktor wurde mit 0,5035 g Cyclohexanol beschickt. 1,2037 g N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin wurden über ein Hochdruck-Zugaberohr unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Das gesamte Reaktionssystem wurde geschlossen und man ließ das N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin unter Verwendung von Hochdruck-Kohlendioxid in den 25ml-Reaktor strömen. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C und bei 1000 ± 15 psi (6,9 ± 0,1 mPa) 24 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösungsmischung wurde mittels ¹H-NMR und GC/MS analysiert.
Beispiel 2
Ein 25ml-Hochdruckreaktor, ausgestattet mit einem Druckwandler und Temperaturregler, wurde mit trockenem Stickstoff ungefähr 15 Minuten lang gespült. Der Reaktor wurde dann mit 0,6373 g Benzylalkohol beschickt. 1,4287 g N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin wurden in ein Hochdruck-Zugaberohr unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gesamte Reaktionssystem wurde geschlossen und man ließ das N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin unter Verwendung von Hochdruck-Kohlendioxid in den 25ml-Reaktor strömen. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C und bei 1000 ± 15 psi (6,9 ± 0,1 mPa) 20 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösungsmischung wurde mittels ¹H-NMR und GC/MS analysiert. Das gewünschte fluorierte Produkt, alpha-Fluortoluol, wurde in 60 Prozent Ausbeute erhalten.
Beispiel 3
Ein 25ml-Hochdruckreaktor, ausgestattet mit einem Druckwandler und Temperaturregler, wurde mit trockenem Stickstoff ungefähr 15 Minuten lang gespült. Der Reaktor wurde dann mit 0,5721 g 1-Octanol beschickt. 1,103 g·N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin wurden in ein Hochdruck-Zugaberohr unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gesamte Reaktionssystem wurde geschlossen und man ließ das N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin unter Verwendung von Hochdruck-Kohlendioxid in den 25ml-Reaktor strömen. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C und bei 1000 ± 15 psi (6,9 ± 0,1 mPa) 20 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösungsmischung wurde mittels ¹H-NMR und GC/MS analysiert. Das gewünschte fluorierte Produkt, 1-Fluoroctan, wurde in 60 Prozent Ausbeute erhalten.
Beispiel 4
Ein 25ml-Hochdruckreaktor, ausgestattet mit einem Druckwandler und Temperaturregler wurde, mit trockenem Stickstoff ungefähr 15 Minuten lang gespült. Der Reaktor wurde dann mit 0,5745 g 2-Octanol beschickt. 1,12 g N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin wurden in ein Hochdruck-Zugaberohr unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gesamte Reaktionssystem wurde geschlossen und man ließ das N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin unter Verwendung von Hochdruck-Kohlendioxid in den 25ml-Reaktor strömen. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C und bei 1000 ± 15 psi (6,9 ± 0,1 mPa) 20 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösungsmischung wurde mittels ¹H-NMR und GC/MS analysiert. Das gewünschte fluorierte Produkt, 2-Fluoroctan, wurde in 48 Prozent Ausbeute erhalten.
Beispiel 5
Ein 25ml-Hochdruckreaktor, ausgestattet mit einem Druckwandler und Temperaturregler, wurde mit trockenem Stickstoff ungefähr 15 Minuten lang gespült. Der Reaktor wurde dann mit 0,1585 g Cholesterin beschickt. 1,2689 g N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin wurden in ein Hochdruck-Zugaberohr unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gesamte Reaktionssystem wurde geschlossen und man ließ das N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin unter Verwendung von Hochdruck-Kohlendioxid in den 25ml-Reaktor strömen. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C und bei 1000 ± 15 psi (6,9 ± 0,1 mPa) 20 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösungsmischung wurde mittels ¹H-NMR und GC/MS analysiert. Das gewünschte fluorierte Produkt, Cholesterylfluorid, wurde in 62 Prozent Ausbeute erhalten.
Beispiel 6
Ein 25ml-Hochdruckreaktor, ausgestattet mit einem Druckwandler und Temperaturregler, wurde mit trockenem Stickstoff ungefähr 15 Minuten lang gespült. Der Reaktor wurde dann mit 0,0971 g Cholesterin beschickt. 1,349 g N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin wurden in ein Hochdruck-Zugaberohr unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gesamte Reaktionssystem wurde geschlossen und man ließ das N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin unter Verwendung von Hochdruck-Kohlendioxid in den 25ml-Reaktor strömen. Die Reaktionsmischungen wurden bei 0 °C und bei 1000 ± 15 psi (6,9 ± 0,1 mPa) 20 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösungsmischung wurde mittels ¹H-NMR und GC/MS analysiert. Das gewünschte fluorierte Produkt, Cholesterylfluorid, wurde in 28 Prozent Ausbeute erhalten.
Beispiel 7
Ein 25ml-Hochdruckreaktor, ausgestattet mit einem Druckwandler und Temperaturregler, wurde mit trockenem Stickstoff ungefähr 15 Minuten lang gespült. Der Reaktor wurde dann mit 0,1033 g Cholesterin beschickt. 1,2634 g N,N-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin wurden in ein Hochdruck-Zugaberohr unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gesamte Reaktionssystem wurde geschlossen und man ließ das N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropylamin unter Verwendung von Hochdruck-Kohlendioxid in den 25ml-Reaktor strömen. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C und bei 1000 ± 15 psi (6,9 ± 0,1 mPa) 20 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösungsmischung wurde mittels ¹H-NMR und GC/MS analysiert. Das gewünschte fluorierte Produkt, Cholesterylfluorid, wurde in 33 Prozent Ausbeute erhalten.
Beispiel 8
Ein 25ml-Hochdruckreaktor, ausgestattet mit einem Druckwandler und Temperaturregler, wurde mit trockenem Stickstoff ungefähr 15 Minuten lang gespült. Der Reaktor wurde dann mit 0,1002 g Cholesterin und 1,5042 g Natriumfluorid beschickt. 1,2332 g N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamin wurden in ein Hochdruck-Zugaberohr unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gesamte Reaktionssystem wurde geschlossen und man ließ das N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl-amin unter Verwendung von Hochdruck-Kohlendioxid in den 25ml-Reaktor strömen. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C und bei 1000 ± 15 psi (6,9 ± 0,1 mPa) 20 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösungsmischung wurde mittels ¹H-NMR und GC/MS analysiert. Das gewünschte fluorierte Produkt, Cholesterylfluorid, wurde in 37 Prozent Ausbeute erhalten.
Beispiel 9 (vergleichend)
202,4 mg Polyethylen mit hoher Dichte (HDPE) wurden in einen 800ml-Reaktor platziert und wenigstens 3 Stunden lang bei Raumtemperatur evakuiert. Ungefähr 16 psi (1,1 kPa) reines Fluor wurden langsam in den Reaktor eingebracht und die Reaktionstemperatur wurde im Bereich von 21 bis 23 °C eingeregelt. Die Reaktion wurde bei ungefähr 21-23 °C 20 Stunden lang durchgeführt und dann wurde der Reaktor vorsichtig belüftet und unter Vakuum mindestens 4 Stunden lang evakuiert. Das fluorierte HDPE wurde dann in einem Vakuumofen weitere 20 Stunden lang gehalten und das Gewicht des fluorierten HDPE war 206,2 mg. Das Gewicht erhöhte sich um 3,8 mg. Die Tiefe der Fluorierung des HDPE war 12 bis 21 μm, was mittels Rasterelektronenmikroskopie gemessen wurde.
Beispiel 10
200,3 mg Polyethylen mit hoher Dichte (HDPE) wurden in einen 800ml-Reaktor platziert und wenigstens 3 Stunden lang bei Raumtemperatur evakuiert. Ungefähr 16 psi (110 kPa) reines Fluor wurden langsam in den Reaktor eingebracht und die Reaktionstemperatur wurde von 21 bis 23 °C eingeregelt. Dann wurde langsam Kohlendioxid in den Reaktor gegeben, bis der Gesamtdruck des Reaktionssystems ungefähr 850 psi (5,8 mPa) betrug. Die Reaktionsmischung wurde bei ungefähr 21-23 °C 20 Stunden lang gerührt und dann wurde der Reaktor vorsichtig belüftet und mindestens 4 Stunden lang evakuiert. Das fluorierte HDPE wurde dann weitere 20 Stunden lang in einem Vakuumofen gehalten und das Gewicht des fluorierten HDPE war 209,3 mg. Das Gewicht erhöhte sich um 7,6 mg. Die Tiefe der Fluorierung des HDPE war 54 bis 62 μm, was mittels einem Rasterelektronenmikroskopie gemessen wurde.
Beispiel 11 (vergleichend)
203,0 mg Polyethylen mit hoher Dichte (HDPE) wurden in einen 800ml-Reaktor platziert und wenigstens 3 Stunden lang bei Raumtemperatur evakuiert. Ungefähr 16 psi (110 kPa) reines Fluor wurden langsam in den Reaktor eingebracht und die Reaktionstemperatur wurde von 21 bis 23 °C eingeregelt. Die Reaktion wurde bei einer Temperatur von ungefähr 34-35 °C 20 Stunden lang durchgeführt und dann wurde der Reaktor vorsichtig belüftet und mindestens vier Stunden lang. Das fluorierte HDPE für weitere 20 Stunden in einen Vakuumofen platziert und es wurde bestimmt, dass das Gewicht des fluorierten HDPE 207,5 mg beträgt. Das Gewicht erhöhte sich um 4,5 mg. Die Tiefe der Fluorierung des HDPE war 29 bis 42 μm, was mittels Rasterelektronenmikroskopie gemessen wurde.
Beispiel 12 (vergleichend)
192,2 mg Polyethylen mit niedriger Dichte (LDPE) wurden in einen 800ml-Reaktor platziert und wenigstens 3 Stunden lang bei Raumtemperatur evakuiert. Ungefähr 16 psi (110 kPa) reines Fluor wurden langsam in den Reaktor eingebracht und die Reaktionstemperatur wurde zwischen 21 bis 23 °C eingeregelt. Die Reaktion wurde zwischen 34 und 35 °C 20 Sunden lang durchgeführt und dann wurde der Reaktor vorsichtig belüftet und mindestens vier Stunden lang evakuiert. Das fluorierte LDPE wurde dann weitere 20 Stunden lang in einem Vakuumofen gehalten. Es wurde bestimmt, dass das Gewicht des resultierenden fluorierten LDPE 196,1 mg beträgt. Das Gewicht erhöhte sich um 3,9 mg. Die Tiefe der Fluorierung des LDPE war 12 bis 20 μm, was mittels Rasterelektronenmikroskopie gemessen wurde.
Beispiel 13 (vergleichend)
195,7 mg Polyethylen mit niedriger Dichte (LDPE) wurden in einen 800ml-Reaktor platziert und wenigstens 3 Stunden lang bei Raumtemperatur evakuiert. Ungefähr 16 psi (110 kPa) reines Fluor wurden langsam in den Reaktor eingebracht und die Reaktionstemperatur wurde im Bereich von 21 bis 23 °C eingeregelt. Die Reaktion wurde bei 20-23 °C 20 Stunden lang durchgeführt und dann wurde der Reaktor vorsichtig belüftet und mindestens vier Stunden lang evakuiert. Das resultierende fluorierte LDPE wurde dann mindestens vier Stunden lang in einem Vakuumofen gehalten. Das fluorierte LDPE wurde dann weitere 20 Stunden lang in einem Vakuumofen gehalten und es wurde bestimmt, dass das Gewicht des fluorierten HDPE 199,8 mg beträgt. Das Gewicht erhöhte sich um 4,1 mg. Die Tiefe der Fluorierung des LDPE war 19 bis 20 μm, was mittels Rasterelektronenmikroskopie gemessen wurde.
Beispiel 14
195,8 mg Polyethylen mit niedriger Dichte (LDPE) wurden in einen 800ml-Reaktor platziert und wenigstens 3 Stunden lang bei Raumtemperatur evakuiert. Ungefähr 16 psi (110 kPa) reines Fluor wurden langsam in den Reaktor eingebracht und die Reaktionstemperatur wurde bei 21-23 °C eingeregelt. Dann wurde langsam Kohlendioxid in den Reaktor gegeben, bis der Gesamtdruck des Reaktionssystems ungefähr 850 psi (5,8 mPa) beträgt. Die Reaktionsmischung wurde bei ungefähr 21-23 °C 20 Stunden lang gerührt und dann wurde der Reaktor vorsichtig belüftet und mindestens vier Stunden lang evakuiert. Das fluorierte LDPE wurde dann weitere 20 Stunden in einem Vakuumofen gehalten und das Gewicht des fluorierten LDPE betrug 203,1 mg. Das Gewicht erhöhte sich um 7,3 mg. Die Tiefe der Fluorierung des LDPE war 42 bis 58 μm, was mittels Rasterelektronenmikroskopie gemessen wurde.
In den Zeichnungen, der Beschreibung und den Beispielen sind typische bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung offenbart worden, und obwohl spezifische Begriffe eingesetzt werden, werden sie nur in einem allgemeinen und beschreibenden Sinn verwendet und nicht zum Zweck der Begrenzung; der Geltungsbereich der Erfindung wird in den folgenden Ansprüchen dargelegt.

Claims

Verfahren zur Fluorierung einer pharmazeutischen Verbindung, wobei das genannte Verfahren umfasst: Bereitstellung einer Reaktionsmischung, die ein flüssiges Kohlendioxid-Reaktionsmedium, einen ersten Reaktanten und eine pharmazeutische Verbindung umfasst, worin der genannte erste Reaktant ein Fluorierungsmittel ist, und in Kontakt Bringen des genannten ersten Reaktanten und der genannten pharmazeutischen Verbindung in dem Kohlendioxid-Reaktionsmedium, so dass der genannte erste Reaktant die genannte pharmazeutische Verbindung fluoriert.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die genannte pharmazeutische Verbindung ausgewählt ist aus organischen Verbindungen, anorganischen Verbindungen und deren Mischungen.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die genannte pharmazeutische Verbindung wenigstens eine aktive Gruppe besitzt, und worin der genannte Schritt des in Kontakt Bringens des genannten ersten Reaktanten und der genannten pharmazeutischen Verbindung das in Kontakt Bringen des genannten ersten Reaktanten und der genannten pharmazeutischen Verbindung umfasst, so dass das in dem genannten ersten Reaktanten vorliegende Fluor die genannte wenigstens eine aktive Gruppe ersetzt, um die pharmazeutische Verbindung zu fluorieren und um anstelle der genannten wenigstens einen reaktiven Gruppe kovalent an die genannte pharmazeutische Verbindung gebunden zu werden, und worin die wenigstens eine aktive Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carbonyl und Halogen.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die genannte pharmazeutische Verbindung wenigstens eine ungesättigte Stelle besitzt, und worin der genannte Schritt des in Kontakt Bringens des genannten ersten Reaktanten und der genannten pharmazeutischen Verbindung das in Kontakt Bringen des genannten ersten Reaktanten und der genannten pharmazeutischen Verbindung umfasst, so dass der genannte erste Reaktant mit der genannten pharmazeutischen Verbindung an der ungesättigten Stelle reagiert, so dass die genannte pharmazeutische Verbindung fluoriert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die wenigstens eine reaktive Stelle eine ungesättigte Bindung ist, und worin Fluor von dem ersten Reaktanten kovalent an die pharmazeutische Verbindung an die wenigstens eine reaktive Stelle gebunden wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin die genannte pharmazeutische Verbindung ausgewählt ist aus Sterolen, Kohlenhydraten, Aminosäuren, Peptiden, Nucleosiden, Antibiotika, Anästhetika und deren Mischungen.
Verfahren zur Fluorierung eines Polymers in der Form eines geformten Artikels, wobei der genannte geformte Artikel ein Gefäß umfasst, das eine Innenfläche besitzt, das genannte Verfahren umfassend: Bereitstellung einer Reaktionsmischung, die ein flüssiges Kohlendioxid-Reaktionsmedium, einen ersten Reaktanten und den genannten geformten Artikel umfasst, der eine Innenfläche besitzt, worin der genannte erste Reaktant ein Fluorierungsmittel ist, und in Kontakt Bringen des genannten ersten Reaktanten und der genannten Innenfläche des genannten geformten Ar tikels in dem Kohlendioxid-Reaktionsmedium, so dass der genannte erste Reaktant die genannte Innenfläche des genannten geformten Artikels fluoriert.
Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die genannte Innenfläche des geformten Artikels wenigstens eine aktive Gruppe besitzt, und worin der genannte Schritt des in Kontakt Bringens des genannten ersten Reaktanten und der genannten Innenfläche des geformten Artikels das in Kontakt Bringen des genannten ersten Reaktanten und der genannten Innenfläche des geformten Artikels umfasst, so dass das in dem genannten ersten Reaktanten vorliegende Fluor die genannte wenigstens eine aktive Gruppe ersetzt, um die Innenfläche des geformten Artikels zu fluorieren und kovalent an die genannte Innenfläche des geformten Artikels anstelle der genannten wenigstens einen reaktiven Gruppe gebunden zu werden, und worin die wenigstens eine aktive Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carbonyl und Halogen.
Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die genannte Innenfläche des geformten Artikels wenigstens eine ungesättigte Stelle besitzt, und worin der genannte Schritt des in Kontakt Bringens des genannten ersten Reaktanten und der genannten Innenfläche des geformten Artikels das in Kontakt Bringen des genannten ersten Reaktanten und der genannten Innenfläche des geformten Artikels umfasst, so dass der genannte erste Reaktant mit genannter Innenfläche des geformten Artikels an der ungesättigten Stelle reagiert, so dass die genannte Innenfläche des geformten Artikels fluoriert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die wenigstens eine reaktive Stelle eine ungesättigte Bindung ist, und worin Fluor aus dem ersten Reaktanten kovalent an die In nenfläche des geformten Artikels an die wenigstens eine reaktive Stelle gebunden wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das genannte flüssige Kohlendioxid bei einem Druck im Bereich von ungefähr 800 psia (5,5 MPa) bis ungefähr 1000 psia (6,9 MPa) vorliegt.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin der genannte erste Reaktant ausgewählt ist aus elementarem Fluor, einem nucleophilen Fluorierungsmittel, einem elektrophilen Fluorierungsmittel und deren Mischungen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das weiterhin den Schritt der Abtrennung der fluorierten Komponente aus der Reaktionsmischung umfasst.
Reaktionsmischung umfassend: einen ersten Reaktanten, eine pharmazeutische Verbindung und ein flüssiges Kohlendioxid-Reaktionsmedium, worin der genannte erste Reaktant ein Fluorierungsmittel ist, und worin der genannte erste Reaktant und die genannte pharmazeutische Verbindung in dem genannten Kohlendioxid-Reaktionsmedium vorliegen, der genannte erste Reaktant und die genannte pharmazeutische Verbindung in dem genannten Kohlendioxid-Reaktionsmedium reagieren, so dass die genannte pharmazeutische Verbindung fluoriert wird.
Mischung gemäß Anspruch 14, worin die genannte pharmazeutische Verbindung ausgewählt ist aus organischen Verbindungen, anorganischen Verbindungen und deren Mischungen.
Mischung gemäß Anspruch 14 oder 15, worin die genannte pharmazeutische Verbindung wenigstens eine ungesättigte Bindung umfasst, und worin der genannte erste Reaktant mit der genannten pharmazeutischen Verbindung an der ungesättigten Bindung reagiert, so dass die pharmazeutische Verbindung fluoriert wird.
Mischung gemäß Anspruch 14 oder 15, worin die genannte pharmazeutische Verbindung wenigstens eine aktive Gruppe besitzt, und worin die genannte pharmazeutische Verbindung mit dem genannten ersten Reaktanten in Kontakt kommt, so dass das in dem genannten ersten Reaktanten vorliegende Fluor die genannte wenigstens eine aktive Gruppe ersetzt, um die pharmazeutische Verbindung zu fluorieren, und worin die wenigstens eine aktive Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carbonyl und Halogen.
Reaktionsmischung, umfassend: einen ersten Reaktanten, ein Polymer in der Form eines geformten Artikels, wobei der genannte geformte Artikel ein Gefäß umfasst, das eine Innenfläche besitzt, und ein flüssiges Kohlendioxid-Reaktionsmedium, worin der genannte erste Reaktant ein Fluorierungsmittel ist, und worin der genannte erste Reaktant und der genannte geformte Artikel, der eine Innenfläche besitzt, in dem genannten Kohlendioxid-Reaktionsmedium vorliegen, der genannte erste Reaktant und die genannte Innenfläche des genannten geformten Artikels in dem genannten Kohlendioxid-Reaktionsmedium reagieren, so dass die genannte Innenfläche des genannten geformten Artikels fluoriert wird.
Mischung gemäß Anspruch 18, worin die genannte Innenfläche des geformten Artikels wenigstens eine unge sättigte Bindung umfasst, und worin der genannte erste Reaktant mit der genannten Innenfläche des geformten Artikels an der ungesättigten Bindung reagiert, so dass die Innenfläche des geformten Artikels fluoriert wird.
Mischung gemäß Anspruch 18, worin die genannte Innenfläche des geformten Artikels wenigstens eine aktive Gruppe besitzt, und worin die genannte Innenfläche des geformten Artikels mit dem genannten ersten Reaktanten in Kontakt kommt, so dass das in dem genannten ersten Reaktanten vorliegende Fluor die genannte wenigstens eine aktive Gruppe ersetzt, um die Innenfläche des geformten Artikels zu fluorieren, und worin die wenigstens eine aktive Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carbonyl und Halogen.
Mischung gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 20, worin das flüssige Kohlendioxid bei einem Druck im Bereich von ungefähr 800 psia (5,5 MPa) bis ungefähr 1000 psia (6,9 MPa) vorliegt.
Mischung gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 21, worin der genannte erste Reaktant ausgewählt ist aus elementarem Fluor, nucleophilen Fluorierungsmitteln, elektrophilen Fluorierungsmitteln und deren Mischungen.