DE60024455T2 - Sulfonamidomethylphosphonat-BETA-LACTAMASE-Inhibitoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft bakterielle Antibiotikaresistenz. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen zum Überwinden einer bakteriellen Antibiotikaresistenz.
  • Kurze Zusammenfassung des Stands der Technik
  • Eine bakterielle Antibiotikaresistenz wurde eine der wichtigsten Bedrohungen der modernen Gesundheitsvorsorge. Cohen, Science 257: 1051–1055 (1992) beschreibt, dass durch resistente Bakterien verursachte Infektionen häufig zu längeren Krankenhausaufenthalten, höherer Mortalität und gestiegenen Behandlungskosten führen. Neu, Science 257: 1064–1073 (1992) beschreibt, dass der Bedarf an neuen Antibiotika weiterhin steigen wird, da Bakterien eine bemerkenswerte Fähigkeit aufweisen, eine Resistenz gegenüber neuen Mitteln zu entwickeln, was sie schnell unwirksam macht.
  • Die gegenwärtige Krise hat verschiedene Anstrengungen angetrieben, die für eine bakterielle Resistenz verantwortlichen Mechanismen aufzudecken. Coulton et al., Progress in Medicinal Chemistry 31: 297–349 (1994) beschreiben, dass die weitverbreitete Verwendung von Penicillinen und Cephalosporinen zu dem Auftauchen von β-Lactamasen geführt hat, eine Familie von bakteriellen Enzymen, die die Hydrolyse des β-Lactamrings katalysieren, der zahlreichen gegenwärtig verwendeten Antibiotika gemeinsam ist. Kürzlich hat Dudley, Pharmacotherapy 15: 95–145 (1995) beschrieben, dass eine durch β-Lactamasen vermittelte Resistenz ein kritischer Aspekt bei dem Kern der Entwicklung einer bakteriellen Antibiotikaresistenz ist.
  • Versuche, dieses Problem durch die Entwicklung von β-Lactamase-Inhibitoren anzugehen, hatten begrenzten Erfolg. Sutherland, Trends Pharmacol. Sci. 12: 227–232 (1991) diskutiert die Entwicklung des ersten klinisch verwendbaren β-Lactamase-Inhibitors, Clavulansäure, der ein Metabolit von Streptomyces clavuligerus ist. Coulton et al. (supra) beschreiben zwei semisynthetische Inhibitoren, Sulbactam und Tazobactam, die gegenwärtig erhältlich sind. Coulton et al. (supra) beschreiben auch, dass β-Lactamase-Inhibitoren zusammen mit β-Lactamase-empfindlichen Antibiotika eine antibiotische Inaktivierung durch β-Lactamase-Enzyme verhindern, wodurch eine synergistische Wirkung gegenüber β-Lactamase-produzierenden Bakterien erreicht wird.
  • Li et al., Bioorg. Med. Chem. 5 (9): 1783–1788 (1997) beschreiben, dass β-Lactamase-Enzyme durch Phosphonatmonoester gehemmt werden. Li et al. beschreiben, dass eine bessere inhibitorische Aktivität durch Verbindungen mit Amidoseitenketten erreicht wird, aber dass solche Verbindungen unter dem Nachteil einer hydrolytischen Instabilität leiden. Li et al. beschreiben, dass Benzylsulfonamidomethylphosphonatmonoester eine bessere hydrolytische Stabilität, aber auch eine signifikant schwächere Wirksamkeit gegenüber β-Lactamase-Enzymen aufweisen als die entsprechenden Benzylamidomethylphosphonatmonoester. Dryjanski und Pratt, Biochemistry 34: 3569–3575 (1995) beschreiben, dass p-Nitrophenyl[(dansylamido)methyl)phosphonat irreversibel das P99-β-Lactamase-Enzym inaktiviert, und beschreiben seine Verwendung als eine mechanistische Sonde zum Untersuchen der Wechselwirkung von Liganden mit einer zweiten Bindungsstelle des Enzyms.
  • Die Verfügbarkeit von lediglich wenigen β-Lactamase-Inhibitoren ist jedoch nicht ausreichend, um der konstant anwachsenden Vielfältigkeit von β-Lactamasen zu begegnen, für die eine Vielzahl von neuen und unterschiedlichen Inhibitoren eine Notwendigkeit wurde. Es besteht daher ein Bedarf für die Fähigkeit, neue β-Lactamase-Inhibitoren zu identifizieren. Die Entwicklung von vollsynthetischen Inhibitoren würde die Erfüllung dieses Bedarfs sehr erleichtern.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäß werden neue β-Lactamase-Inhibitoren bereitgestellt, die strukturell nicht mit dem natürlichen Produkt und den semisynthetischen β-Lactamase-In hibitoren, die gegenwärtig verfügbar sind, in Beziehung stehen und die kein β-Lactam-Pharmakophor benötigen.
  • In einem ersten Aspekt werden daher neue β-Lactamase-Inhibitoren bereitgestellt. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der neue β-Lactamase-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
    R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann,
    n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe, wobei der Arylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und (Heteroaryl)alkylgruppe, wobei eine jegliche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann,
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus OH-Gruppe, F-Atom und SR7-Gruppe, und
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F-Atom, OR6-, SR7- und N(R7)2-Gruppe,
    worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, Aralkyl-, (Heteroaryl)alkyl- und Heteroarylgruppe, wobei der Aryl- oder Heteroarylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin R7 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe,
    oder worin
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und (Heteroaryl)alkylgruppe, wobei der Aryl- oder Heteroarylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann,
    R4 eine OR8-Gruppe ist, worin R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, die mit mindestens einem Chlor-, Nitro- oder Fluorsubstituenten substituiert ist, einer Heteroaryl- und substituierten Heteroarylgruppe, und
    R5 eine OR6-Gruppe ist, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, (Heteroaryl)alkyl- und Heteroarylgruppe, wobei der Aryl- oder Heteroarylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann,
    mit der Maßgabe, dass, wenn R6 eine Phenylgruppe ist, sie substituiert ist, mit der weiteren Maßgabe, dass R4 und R5 nicht beide F-Atome sind, und mit der weiteren Maßgabe, dass R1 keine 5-Dimethylamino-1-naphthylgruppe ist, wenn R2 und R3 beide H-Atome sind, R4 eine OH-Gruppe ist und R5 eine 4-Nitrophenoxygruppe ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform ist der neue β-Lactamase-Inhibitor eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
    R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann,
    n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist,
    Y ein O-Atom, eine NR7-Gruppe oder ein S-Atom ist,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe,
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus OH-Gruppe, F-Atom, SR7- und OR6-Gruppe,
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F-Atom, OR6-, SR7- und N(R7)2-Gruppe,
    worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, Aralkyl-, (Heteroaryl)alkyl- und Heteroarylgruppe, wobei der Aryl- oder Heteroarylanteil ei ner jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin R7 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe,
    mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht beide F-Atome sind.
  • In einem zweiten Aspekt werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder Formel (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfassen.
  • In einem dritten Aspekt wird erfindungsgemäß die Verwendung eines β-Lactamase-Inhibitors der Formel (I) oder Formel (II) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer β-Lactamase-resistenten bakteriellen Infektion bereitgestellt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 ist eine graphische Darstellung der synergistischen Wirkung von β-Lactamase-Inhibitoren als eine Funktion von log P. Eine Synergie ist definiert und Verfahren für ihre Bestimmung werden in den Beispielen bereitgestellt.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die Erfindung betrifft bakterielle Antibiotikaresistenz. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen zum Überwinden einer bakteriellen Antibiotikaresistenz. Die in dieser Beschreibung identifizierten Patente und Veröffentlichungen geben das Wissen auf diesem Gebiet an. In dem Fall von Unstimmigkeiten wird die vorliegende Offenbarung vorgehen.
  • Erfindungsgemäß werden neue β-Lactamase-Inhibitoren bereitgestellt, die strukturell mit dem natürlichen Produkt und den semisynthetischen β-Lactamase-Inhibitoren, die gegenwärtig verfügbar sind, nicht in Beziehung stehen und die kein β-Lactam-Pharmakophor benötigen. Bestimmte Ausführungsformen dieser neuen Inhibitoren können auch bakterielle DD-Peptidasen binden und folglich können sie potentiell sowohl als β-Lactamase-Inhibitoren als auch als Antibiotika wirken.
  • Li et al., Bioorg. Med. Chem. 5 (9): 1783–1788 (1997) und Dryjanski und Pratt, Biochemistry 34: 3569–3575 (1995) beschreiben, dass β-Lactamase-Enzyme durch 4-Nitrophenyl-N-(phenylmethylsulfonyl)aminomethylphosphonat bzw. p-Nitrophenyl[(dansylamido)methyl]phosphonat inaktiviert werden. Trotz der Enzym-inhibitorischen Aktivität dieser Verbindungen ist jedoch keine der Verbindung beim Erzeugen einer synergistischen Wirkung wirksam, wenn sie mit einem Antibiotikum an eine bakteriell infizierte Zellkultur verabreicht wird (vergleiche Tabelle 1, Verbindungen 1 und 72). Im Gegensatz dazu haben die Erfinder überraschenderweise festgestellt, dass Aryl- und (Heteroaryl)sulfonamidomethylphosphonatmonoester beide eine enzymatische Aktivität in vitro hemmen und die Wirksamkeit von Antibiotika in Zellkultur verstärken.
  • Für erfindungsgemäße Zwecke werden die nachstehenden Definitionen verwendet:
    Wie hierin verwendet, wird der Begriff "β-Lactamase-Inhibitor" verwendet, um eine Verbindung mit einer wie hierin definierten Struktur zu identifizieren, die zum Hemmen einer β-Lactamase-Aktivität fähig ist. Ein Hemmen einer β-Lactamase-Aktivität bedeutet ein Hemmen der Aktivität einer β-Lactamase der Klasse A, B, C oder D. Vorzugsweise sollte für antimikrobielle Anwendungen eine solche Hemmung bei einer 50%igen inhibitorischen Konzentration unter 100 Mikrogramm/ml, mehr bevorzugt unter 30 Mikrogramm/ml und am meisten bevorzugt unter 10 Mikrogramm/ml betragen. Die Begriffe β-Lactamasen der "Klasse A", "Klasse B", "Klasse C" und "Klasse D" werden vom Fachmann verstanden und können in Waley, The Chemistry of β-Lactamase, Page. Hrsg., Chapman & Hall, London, (1992) 198–228, gefunden werden.
  • In einigen erfindungsgemäßen Ausführungsformen kann der β-Lactamase-Inhibitor auch fähig sein, als ein Antibiotikum durch Hemmen von bakteriellen Zellwandvernetzungsenzymen zu wirken. Folglich soll der Begriff β-Lactamase-Inhibitor solche zweifach wirkenden Inhibitoren umfassen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen kann der β-Lactamase-Inhibitor fähig sein, D-Alanyl-D-Alanin-Carboxypeptidasen/Transpeptidasen (hierin nachstehend DD-Peptidasen) zu hemmen. Der Begriff "DD-Peptidase" wird in seiner herkömmlichen Bedeutung verwendet, um Penicillin-bindende Proteine zu bezeichnen, die bei der Biosynthese der bakteriellen Zellwand beteiligt sind (vgl. z.B. Ghysen, Prospect. Biotechnol. 128: 67–95 (1987)). In bestimmten besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die D-Alanyl-D-Alanin- Carboxypeptidase/Transpeptidase, die gehemmt sein kann, die Streptomyces-R61-DD-Peptidase. Dieses Enzym weist eine Konservierung des Mechanismus der aktiven Stelle mit bakteriellen Signalpeptidasen auf (vgl. z.B. Black et al., Current Pharmaceutical Design 4: 133–154 (1998); Dalbey et al., Protein Science 6: 1129–1138 (1997)). Es ist daher möglich, dass die erfindungsgemäßen β-Lactamase-Inhibitoren auch zur Hemmung von bakteriellen Signalpeptidasen fähig sein können.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "β-Lactamase" ein Protein, das zum Inaktivieren eines β-Lactam-Antibiotikums fähig ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die β-Lactamase ein Enzym, das die Hydrolyse des β-Lactamrings eines β-Lactam-Antibiotikums katalysiert. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die β-Lactamase mikrobiell. In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen ist die β-Lactamase eine Serin-β-Lactamase. Beispiele für solche bevorzugten β-Lactamasen sind bekannt und z.B. in Waley, The Chemistry of β-Lactamase, Page Hrsg., Chapman & Hall, London, (1992) 198–228, beschrieben. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die β-Lactamase eine β-Lactamase der Klasse C von Enterobacter cloacae P99 (hierin nachstehend P99-β-Lactamase) oder eine β-Lactamase der Klasse A des TEM-2-Plasmids (hierin nachstehend TEM-β-Lactamase).
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Organismus" einen jeglichen vielzelligen Organismus. Vorzugsweise ist der Organismus ein Tier, mehr bevorzugt ein Säuger und am meisten bevorzugt ein Mensch.
  • Der Begriff "Alkylgruppe", wie hierin verwendet, betrifft geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Gruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–8 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 1–6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein können. Wenn nicht anders spezifiziert, kann die Alkylgruppe gesättigt, ungesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Wie hierin verwendet, soll daher der Begriff "Alkylgruppe" insbesondere Alkenyl- und Alkinylgruppen als auch gesättigte Alkylgruppen beinhalten. Bevorzugte Alkylgruppen beinhalten in nicht begrenzender Weise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Vinyl-, Allyl-, Isobutenyl-, Ethinyl- und Propinylgruppen.
  • Wie hierin verwendet, ist eine "substituierte" Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe eine Gruppe mit einem bis etwa vier, vorzugsweise einem bis etwa drei, mehr bevorzugt einem oder zwei Nichtwasserstoffsubstituenten. Geeignete Substituenten beinhalten in nicht begrenzender Weise Halogenatom, Hydroxy-, Nitro-, Halogenalkyl-, Alkyl-, Alkaryl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Acylamino-, Alkylcarbamoyl-, Arylcarbamoyl-, Aminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonamido-, Arensulfonamido-, Aralkylsulfonamido-, Alkylcarbonyl-, Acyloxy-, Cyan- und Ureidogruppen.
  • Der Begriff "Cycloalkylgruppe", wie hierin verwendet, beinhaltet gesättigte und teilweise ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Cycloalkylgruppe zusätzlich gegebenenfalls substituiert sein kann. Bevorzugte Cycloalkylgruppen beinhalten in nicht begrenzender Weise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen.
  • Eine "Aryl"-Gruppe ist eine C6-C14-aromatische Gruppe, die einen bis drei aromatische Ringe umfasst, die gegebenenfalls substituiert sein können. Vorzugsweise ist die Arylgruppe eine C6-C10-Arylgruppe. Bevorzugte Arylgruppen beinhalten in nicht begrenzender Weise Phenyl-, Naphthyl-, Anthracenyl- und Fluorenylgruppen. Eine "Aralkyl-" oder "Arylalkyl"-Gruppe umfasst eine Arylgruppe, die kovalent an eine Alkylgruppe gebunden ist, wobei jede davon unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert oder nicht substituiert sein kann. Vorzugsweise ist die Aralkylgruppe eine C1-6Alk(C6-10)arylgruppe, einschließlich in nicht begrenzender Weise Benzyl-, Phenethyl- und Naphthylmethylgruppen. Eine "Alkaryl-" oder "Alkylaryl"-Gruppe ist eine Arylgruppe mit einem oder mehreren Alkylsubstituenten. Beispiele für Alkarylgruppen beinhalten in nicht begrenzender Weise Tolyl-, Xylyl-, Mesityl-, Ethylphenyl-, tert-Butylphenyl- und Methylnaphthylgruppen.
  • Eine "heterocyclische" Gruppe ist eine Ringstruktur mit etwa 3 bis etwa 8 Atomen, wobei ein oder mehrere Atome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N-, O- und S-Atomen. Die heterocyclische Gruppe kann an einem Kohlenstoffatom mit einer Oxogruppe oder mit einem der vorstehend aufgeführten Substituenten gegebenenfalls substituiert sein. Die heterocyclische Gruppe kann auch unabhängig an einem Stickstoffatom mit Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonylgruppen oder an einem Schwefelatom mit einer Oxo- oder Niederalkylgruppe substituiert sein. Bevorzugte heterocyclische Gruppen beinhalten in nicht begrenzender Weise Epoxy-, Aziridinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Oxazolidinonyl- und Morpholinogruppen.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die heterocyclische Gruppe eine Heteroarylgruppe. Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Heteroarylgruppe" Gruppen mit 5 bis 14 Ringatomen, vorzugsweise 5, 6, 9 oder 10 Ringatomen, mit 6, 10 oder 14 n-Elektronen, die in einer cyclischen Anordnung gemeinsam sind, und mit einem bis etwa drei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-, O- und S-Atomen, zusätzlich zu Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Heteroarylgruppen beinhalten in nicht begrenzender Weise Thienyl-, Benzothienyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinoxalinyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl- und Isoxazolylgruppen.
  • In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen ist die heterocyclische Gruppe an eine Aryl- oder Heteroarylgruppe kondensiert. Beispiele für solche kondensierten Heterocyclen beinhalten in nicht begrenzender Weise Tetrahydrochinolin und Dihydrobenzofuran.
  • Der Begriff "Halogenatom" oder "Halogen", wie hierin verwendet, betrifft ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Acylgruppe" einen Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylsubstituenten.
  • Der Begriff "Acylaminogruppe" betrifft eine Amidgruppe, die an dem Stickstoffatom gebunden ist. Der Begriff "Carbamoylgruppe" betrifft eine Amidgruppe, die an dem Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist. Das Stickstoffatom eines Acylamino- oder Carbamoylsubstituenten kann zusätzlich substituiert sein. Der Begriff "Sulfonamidogruppe" betrifft einen Sulfonamidsubstituenten, der entweder über das Schwefel- oder das Stickstoffatom gebunden ist. Der Begriff "Aminogruppe" soll NH2-, Alkylamino-, Arylamino- und cyclische Aminogruppen beinhalten.
  • Der Begriff "Ureidogruppe", wie hierin verwendet, betrifft eine substituierte oder nichtsubstituierte Harnstoffgruppe.
  • Verbindungen
  • In einem ersten Aspekt werden erfindungsgemäß neue β-Lactamase-Inhibitoren bereitgestellt. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der neue β-Lactamase-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00100001
    wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der neue β-Lactamase-Inhibitor eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00100002
    wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Hinsichtlich der Verbindungen der Formel (I) oder Formel (II) sind die nachstehenden bevorzugten Angaben gültig:
    In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist R1 eine C6-14-Arylgruppe, mehr bevorzugt C6-10-Arylgruppe, am meisten bevorzugt eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei eine jegliche von diesen substituiert sein kann. In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen ist R1 eine Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe. Vorzugsweise ist die Heteroarylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thienyl-, Benzothienyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Chinolyl-, Isochinolyl- und Thiazolylgruppen. In bestimmten besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Heteroarylgruppe eine Thienyl- oder Benzothienylgruppe.
  • Am meisten bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Benzothienyl-, Dibenzofuryl-, Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl- und Biphenylgruppe, wobei eine jegliche von diesen Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen weisen einen oder mehrere, vorzugsweise einen bis etwa drei, mehr bevorzugt einen oder zwei Substituenten auf, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl-, vorzugsweise C1-4-Alkylgruppen, Halogenatomen, vorzugsweise Cl-, Br- oder F-Atomen, Halogenalkyl-, vorzugsweise (Halogen)1-5(C1-6)alkyl-, mehr bevorzugt (Halogen)1-5(C1-3)alkyl- und am meisten bevorzugt CF3-Gruppen, C1-6-Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppen, C6-10-Aryloxy-, vorzugsweise Phenoxygruppen, C1-6-Alkoxycarbonyl-, vorzugsweise C1-3-Alkoxycarbonyl-, am meisten bevorzugt Carbomethoxy- oder Carboethoxygruppen, C6-10-Aryl-, vorzugsweise Phenylgruppen, (C6-10)Ar(C1-6)alkyl-, vorzugsweise (C6-10)Ar(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Benzyl-, Naphthylmethyl- oder Phenethylgruppen, Hydroxy(C1-6)alkyl-, vorzugsweise Hydroxy(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Hydroxymethylgruppen, Amino(C1-6)alkyl-, vorzugsweise Amino(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Aminomethylgruppen, (C1-6)Alkylamino-, vorzugsweise Methylamino-, Ethylamino- oder Propylaminogruppen, Di(C1-6)alkylamino-, vorzugsweise Dimethylamino- oder Diethylaminogruppen, (C1-6)Alkylcarbamoyl-, vorzugsweise Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Benzylcarbamoylgruppen, (C6-10)Arylcarbamoyl-, vorzugsweise Phenylcarbamoylgruppen, (C1-6)Alkanacylamino-, vorzugsweise Acetylaminogruppen, (C6-10)Arenacylamino-, vorzugsweise Benzoylaminogruppen, (C1-6)Alkansulfonyl-, vorzugsweise Methansulfonylgruppen, (C1-6)Alkansulfonamido-, vorzugsweise Methansulfonamidogruppen, (C6-10)Arensulfonyl-, vorzugsweise Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppen, (C6-10)Arensulfonamido-, vorzugsweise Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppen, (C6-10)Ar(C1-6)alkylsulfonamido-, vorzugsweise Benzylsulfonamidogruppen, C1-6-Alkylcarbonyl-, vorzugsweise C1-3-Alkylcarbonyl-, mehr bevorzugt Acetylgruppen, (C1-6)Acyloxy-, vorzugsweise Acetoxygruppen, Cyan-, Amino-, Carboxy-, Hydroxy-, Ureido- und Nitrogruppen.
  • Vorzugsweise weist n den Wert 1 oder 2 auf. Mehr bevorzugt weist n den Wert 2 auf.
  • R2 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C1-8-Alkyl-, vorzugsweise C1-6-Alkyl-, mehr bevorzugt C1-4-Alkylgruppen, C3-8-Cycloalkyl-, vor zugsweise Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, (C6-10)Ar(C1-6)alkyl-, vorzugsweise (C6-10)Ar(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Benzylgruppen, und C6-10-Aryl-, vorzugsweise Phenylgruppen, wobei eine jegliche von diesen Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann. Mehr bevorzugt ist R2 ein H-Atom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Cyclopropyl- oder Benzylgruppe. Am meisten bevorzugt ist R2 ein H-Atom.
  • R3 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C1-8-Alkyl-, vorzugsweise C1-6-Alkyl-, mehr bevorzugt C1-4-Alkylgruppen, C3-8-Cycloalkyl-, vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, (C6-10)Ar(C1-6)alkyl-, vorzugsweise (C6-10)Ar(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Benzylgruppen, heterocyclischen Gruppen mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis etwa drei, mehr bevorzugt einem oder zwei Ringatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-, O- und S-Atomen, heterocyclischen (C1-6)Alkyl-, vorzugsweise heterocyclischen (C1-3)Alkylgruppen, und C6-10-Aryl-, vorzugsweise Phenylgruppen, wobei eine jegliche von diesen Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann. Mehr bevorzugt ist R3 ein H-Atom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe.
  • In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen sind R2 und R3 mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen, um einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring zu bilden. Vorzugsweise ist der heterocyclische Ring ein 4- bis 7-gliedriger Ring, mehr bevorzugt ein 5- oder 6-gliedriger Ring.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist R4 vorzugsweise eine OH-Gruppe. In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen ist R4 vorzugsweise eine OR8-Gruppe, worin R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl-, Heteroaryl- und substituierten Heteroarylgruppen. Wenn R8 eine Phenylgruppe ist, ist die Phenylgruppe mit mindestens einem Chlor-, Nitro- oder Fluorsubstituenten und am meisten bevorzugt mit mindestens einem Nitrosubstituenten substituiert.
  • R5 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F-Atom, OR6-, SR7- und N(R7)2-Gruppen, wobei R6 und R7 wie nachstehend definiert sind. Mehr bevorzugt ist R5 ein F-Atom oder eine OR6-Gruppe. In bestimmten besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R5 eine gute Abgangsgruppe. Eine Abgangsgruppenfähigkeit wird vom Fachmann verstanden und ist allgemein in March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1985, Seiten 310–316, beschrieben.
  • Verbindungen gemäß dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform sind Ziel eines Angriffs durch einen nukleophilen Rest wie Serin auf dem Enzym, was zu einer irreversiblen Inaktivierung des Enzyms führt.
  • R6 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl-, vorzugsweise C1-6-Alkyl-, mehr bevorzugt C1-4-Alkylgruppen, C3-8-Cycloalkyl-, vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, (C6-10)Ar(C1-6)alkyl-, vorzugsweise (C6-10)Ar(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Benzylgruppen, heterocyclischen Gruppen mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis etwa drei, mehr bevorzugt einem oder zwei Ringatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-, O- und S-Atomen, heterocyclischen (C1-6)Alkyl-, vorzugsweise heterocyclischen (C1-3)Alkylgruppen, und C6-10-Aryl-, vorzugsweise Phenylgruppen, wobei eine jegliche von diesen Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann. Vorzugsweise ist die heterocyclische Gruppe eine Heteroarylgruppe.
  • Mehr bevorzugt ist R6 eine C6-10-Aryl- oder Heteroarylgruppe, wobei beide gegebenenfalls mit einem bis etwa drei, mehr bevorzugt einem oder zwei Substituenten substituiert sein können, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl-, vorzugsweise C1-4-Alkylgruppen, Halogen-, vorzugsweise Cl-, Br- oder F-Atomen, Halogenalkyl-, vorzugsweise (Halogen)1-5(C1-6)Alkyl-, mehr bevorzugt (Halogen)1-5(C1-3)alkyl-, und am meisten bevorzugt CF3-Gruppen, C1-6-Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppen, C6-10-Aryloxy-, vorzugsweise Phenoxygruppen, C1-6-Alkoxycarbonyl-, vorzugsweise C1-3-Alkoxycarbonyl-, am meisten bevorzugt Carbomethoxy- oder Carboethoxygruppen, C6-10-Aryl-, vorzugsweise Phenylgruppen, (C6-10)Ar(C1-6)alkyl-, vorzugsweise (C6-10)Ar(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Benzyl-, Naphthylmethyl- oder Phenethylgruppen, Hydroxy(C1-6)alkyl-, vorzugsweise Hydroxy(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Hydroxymethylgruppen, Amino(C1-6)alkyl-, vorzugsweise Amino(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Aminomethylgruppen, (C1-6)Alkansulfonyl-, vorzugsweise Methansulfonylgruppen, (C1-6)Alkansulfonamido-, vorzugsweise Methansulfonamidogruppen, (C6-10)Arensulfonyl-, vorzugsweise Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppen, (C6-10)Arensulfonamido-, vorzugsweise Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppen, (C6-10)Ar(C1-6)alkylsulfonamido-, vorzugsweise Benzylsulfonamidogruppen, C1-6-Alkylcarbamoyl-, vorzugsweise Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Benzylcarbamoylgruppen, C6-10-Arylcarbamoyl-, vorzugsweise Benzylcarbamoylgruppen, (C1-6)Alkanacylamino-, vorzugsweise Acetylaminogruppen, (C6-10)Arenacylamino-, vorzugsweise Benzoylaminogruppen, C1-6-Alkylcarbonyl-, vorzugsweise C1-3-Alkylcarbonyl-, mehr bevorzugt Acetylgruppen, Cyan-, Amino-, Carboxy-, Hydroxy- und Nitrogruppen.
  • Am meisten bevorzugt ist R6 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratomen, Halogenalkyl-, vorzugsweise Trifluormethylgruppen, Nitro-, Cyan-, Acyl-, Carboxy- und Alkoxycarbonylgruppen. Mehr bevorzugt weist die Aryl- oder Heteroarylgruppe einen oder mehrere Chlor-, Fluor- oder Nitrosubstituenten auf. Am meisten bevorzugt ist R6 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitrophenyl-, Pentafluorphenyl-, Trifluorphenyl-, Pyridyl-, Chlorpyridyl-, Isochinolyl- und Chinolylgruppen.
  • R7 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C1-8-Alkyl-, vorzugsweise C1-6-Alkyl-, mehr bevorzugt C1-4-Alkylgruppen, C3-8-Cycloalkyl-, vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, (C6-10)Ar(C1-6)alkyl-, vorzugsweise (C6-10)Ar(C1-3)alkyl-, mehr bevorzugt Benzylgruppen, und C6-10-Aryl-, vorzugsweise Phenylgruppen, wobei eine jegliche von diesen Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Hinsichtlich der Verbindungen der Formel (I) ist in einer bevorzugten Ausführungsform R4 eine OH-Gruppe, R5 ist eine OR6-Gruppe und R6 ist eine Aryl- oder Heteroarylgruppe.
  • Hinsichtlich der Verbindungen der Formel (II) ist Y ein O-Atom, eine NR7-Gruppe oder ein S-Atom. Vorzugsweise ist Y eine NR7-Gruppe, worin R7 wie vorstehend definiert ist. In bestimmten besonders bevorzugten Ausführungsformen ist Y eine NH-Gruppe.
  • Die Erfinder haben eine Korrelation zwischen einer Hydrophilizität von β-Lactamase-Inhibitoren (wie durch den log P-Wert gemessen) und ihrer biologischen Wirksamkeit (ausgedrückt als Synergie, wie in den Beispielen beschrieben) festgestellt. Die Korrelation (vgl. 1) wird durch eine V-förmige Kurve beschrieben, wobei sie die X-Achse bei einem log P-Wert von etwa –0,4 schneidet und sich ihre Arme von –0,4 bis +0,6 erstrecken. Basierend auf diesem beobachteten Trend bei Struktur-Aktivität-Beziehungen weisen die erfindungsgemäßen β-Lactamase-Inhibitoren vorzugsweise hohe negative oder hohe positive log P-Werte auf. Vorzugsweise ist der log P-Wert für den Inhibitor ≤ –0,6 oder ≥ 0, mehr bevorzugt ≤ –1 oder ≥ 0,2, noch mehr bevorzugt ≤ –1,2 oder ≥ 0,4 und am meisten bevorzugt ≤ –1,4 oder ≥ 0,6. Nikaido und Vaara, Microbiological Reviews 49, 1–32 (1985) und Livermore, Scad. J. Infect. Dis., Suppl. 74, 15–22 (1991) beschreiben, dass die Hydrophilizität und Zellpermeabilität das Verhalten von antimikrobischen Mitteln bestimmen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise Monosäuren (R4 = OH). In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der β-Lactamase-Inhibitor ein Salz der Verbindung der Formel (I), wobei das Salz vorzugsweise durch Behandeln der Verbindung der Formel (I) mit einer Base derart gebildet wird, dass das Phosphonatwasserstoffatom entfernt wird. Nicht begrenzende Beispiele für Basen, die verwendet werden können, um die Verbindung der Formel (I) zu deprotonieren, beinhalten Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Vorzugsweise ist das dadurch eingebrachte Gegenion ein pharmazeutisch verträgliches Gegenion, einschließlich in nicht begrenzender Weise Natrium, Magnesium, Calcium oder Ammonium.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R3 ein H-Atom ist, können in bestimmten bevorzugten Ausführungsformen gemäß dem in Schema 1 dargestellten allgemeinen Syntheseweg hergestellt werden. Folglich erfolgt eine Arbusov-Reaktion von Brommethylphthalimid mit einem Phosphit wie Triethylphosphit vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 145°C, in einem Lösungsmittel wie Xylolen, um das Phthalimidomethylphosphonat III zu ergeben. Eine Behandlung von III mit einem Hydrazin wie Methylhydrazin in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol bewirkt eine Phthalimidspaltung, um das Aminomethylphosphonat IV zu ergeben. Eine Behandlung von IV mit einem Sulfonylchlorid, Sulfinylchlorid oder Sulfenylchlorid der allgemeinen Formel V in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin liefert das N-Sulfonyl-, N-Sulfinyl- oder N-Sulfenylaminomethylphosphonat VI. Eine Behandlung von VI mit einem Silylhalogenid wie Trimethylsilylbromid bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bewirkt eine Spaltung des Phosphonatesters, um die Phosphonsäure VII bereitzustellen. Eine in situ-Aktivierung von VII mit Trichloracetonitril in Pyridin, gefolgt von einer Behandlung bei 100°C mit einem Aryl- oder Heteroarylalkohol wie Phenol oder substituiertem Phenol, ergibt ein Aryl- oder Heteroarylphosphonat. Eine Behandlung mit einer wässrigen Base wie Natriumbicarbonat stellt sodann das Natriumsalz VIII bereit, das der Verbindung der Formel (I) entspricht, worin R2 = R3 = H ist.
  • Schema 1
    Figure 00160001
  • In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen können (Sulfonamido)methylphosphonate der Formel XIV gemäß den in Schema 2 dargestellten Verfahren hergestellt werden. Folglich wird das Sulfonylchlorid der Formel IX mit Ammoniumhydroxid behandelt, um das entsprechende Sulfonamid der Formel X herzustellen. Eine Behandlung von X mit Paraformaldehyd in Gegenwart eines Phosphits wie Trimethylphosphit ergibt den Phosphonatdiester der Formel XI. Eine Entschützung wird durch eine Behandlung von XI mit einem Silylhalogenid wie Trimethylsilylbromid bewirkt, um XII herzustellen, das zu XIV durch Behandlung mit Trichloracetonitril in Pyridin, gefolgt von einer Behandlung mit einem Aryl- oder Heteroarylalkohol, wie vorstehend beschrieben, umgewandelt werden kann. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung von XII mit einem Chlorierungsmittel wie Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, gefolgt von einer Behandlung mit einem Aryl- oder Heteroarylalkohol, den Diester XIII, der durch eine Behandlung mit Base monoentschützt wird, um VIII zu ergeben.
  • Schema 2
    Figure 00170001
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 kein Wasserstoffatom ist, werden gemäß dem in Schema 3 dargestellten Syntheseweg synthetisiert. Folglich ergibt eine Behandlung eines Sulfonamids X mit einem Aldehyd in Gegenwart von Acetylchlorid und eines Phosphits wie Diethylphosphit den α-substituierten (Sulfonamido)methylphosphonatester XV. Die verbleibenden Schritte erfolgen in analoger Weise zu denjenigen, die für die Verfahren gemäß den vorstehenden Schemata 1 und 2 beschrieben wurden, um das Salz XVII zu ergeben, das der Verbindung der Formel (I) entspricht, worin R3 kein Wasserstoffatom ist.
  • Schema 3
    Figure 00180001
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R4 ein F-Atom ist, werden gemäß dem in Schema 4 dargestellten Syntheseweg hergestellt. Folglich wird die Phosphonsäure VII mit einem Chlorierungsmittel wie Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid behandelt, um das Dichlorphosphinoxid XIX herzustellen, das ohne Isolierung sodann mit Tetrabutylammoniumfluorid behandelt wird. Eine Behandlung mit Base ergibt sodann das Salz XX, das der Verbindung der Formel (I) entspricht, worin R4 ein F-Atom ist.
  • Schema 4
    Figure 00180002
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 kein Wasserstoffatom ist, können gemäß dem in Schema 5 dargestellten Syntheseweg hergestellt werden. Folglich wird das N-Sulfonyl-, N-Sulfinyl- oder N-Sulfenylaminomethylphosphonat VI mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie Cäsiumcarbonat behandelt, um das N-alkylierte Derivat XXI zu ergeben. Ein Entschützen und eine Monoveresterung, wie vorstehend beschrieben, stellt sodann die N,N-disubstituierte Verbindung XXIII bereit.
  • Schema 5
    Figure 00190001
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem zweiten Aspekt werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die einen erfindungsgemäßen β-Lactamase-Inhibitor und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfassen. Folglich umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen β-Lactamase-Inhibitor der Formel (I) oder Formel (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  • Bevorzugte Ausführungsformen für R1-R8 sind wie vorstehend für den ersten erfindungsgemäßen Aspekt beschrieben. Es ist möglich, Propharmaka der erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Propharmakon" pharmakologisch verträgliche Derivate, z.B. Ester und Amide, derart, dass das sich ergebende Biotransformationsprodukt des Derivats das aktive Arzneimittel ist. Propharmaka sind bekannt und allgemein in z.B. Goodman and Gilmans "Biotransformation of Drugs" in The Pharmacological Basis of Therapeutics, B. Ausgabe, McGraw Hill, Internationale Ausgabe 1992, S. 13–15, beschrieben. Erfindungsgemäße Verbindungen können durch ein jegliches bekanntes Verfahren formuliert werden und können für eine Verabreichung über einen jeglichen Weg, einschließlich in nicht begrenzender Weise parenteral, oral, sublingual, transdermal, topisch, intranasal, intratracheal oder intrarektal, hergestellt werden. In bestimmten besonders bevorzugten Ausführungsformen werden erfindungsgemäße Verbindungen intravenös in einem Krankenhaus verabreicht. In bestimmten anderen Ausführungsformen kann eine Verabreichung vorzugsweise oral erfolgen.
  • Die Eigenschaften des Trägers werden von dem Verabreichungsweg abhängen. Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "pharmazeutisch verträglich" ein nicht toxisches Material, das die Wirksamkeit der biologischen Aktivität des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile nicht störend beeinflusst. Der Begriff "physiologisch verträglich" betrifft ein nicht toxisches Material, das mit einem biologischen System wie einer Zelle, einer Zellkultur, einem Gewebe oder einem Organismus kompatibel ist. Folglich können erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Verfahren zusätzlich zu dem Inhibitor Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Salze, Puffer, Stabilisatoren, Solubilisierungsmittel und andere bekannte Materialien enthalten. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auch andere aktive Faktoren und/oder Mittel enthalten, die die Hemmung von β-Lactamasen und/oder DD-Peptidasen verstärken.
  • Hemmung von Bakterienwachstum
  • Der β-Lactamase-Inhibitor der Formel (I) oder Formel (II), wie für den ersten erfindungsgemäßen Aspekt definiert, ist für ein Hemmen von Bakterienwachstum in einer bakteriellen Zellkultur oder einer bakteriell infizierten Zellkultur, einem bakteriell infizierten Gewebe oder Organismus geeignet.
  • Vorzugsweise sind die Bakterien, die durch Verabreichung eines erfindungsgemäßen β-Lactamase-Inhibitors gehemmt werden sollen, Bakterien, die gegenüber β-Lactam-Antibiotika resistent sind. Mehr bevorzugt sind die zu hemmenden Bakterien β-Lactamase-positive Stämme, die gegenüber β-Lactam-Antibiotika hochgradig resistent sind. Die Begriffe "resistent" und "hochgradig resistent" werden vom Fachmann verstanden (vgl. z.B. Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38: 767–772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30: 1120–1126 (1995)). Vorzugsweise sind "hochgradig resistente" Bakterienstämme diejenigen, gegenüber denen der MIC-Wert von Methicillin > 100 μg/ml beträgt.
  • Vorzugsweise sind "schwach resistente" Bakterienstämme diejenigen, gegenüber denen der MIC-Wert von Methicillin > 25 μg/ml beträgt.
  • Folglich wird in einem dritten Aspekt erfindungsgemäß die Verwendung eines β-Lactamase-Inhibitors der Formel (I) oder Formel (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer β-Lactamase-resistenten bakteriellen Infektion bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist zum Hemmen von Bakterienwachstum in einer Vielzahl von Zusammenhängen geeignet. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird die erfindungsgemäße Verbindung an eine experimentelle Zellkultur in vitro verabreicht, um das Wachstum von β-Lactam-resistenten Bakterien zu verhindern. In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen wird die erfindungsgemäße Verbindung an ein Tier, einschließlich eines Menschen, verabreicht, um das Wachstum von β-Lactam-resistenten Bakterien in vivo zu verhindern. Ein erfindungsgemäßer β-Lactamase-Inhibitor wird in einer therapeutisch wirksamen Menge für eine therapeutisch wirksame Zeitspanne an ein Tier, einschließlich eines Menschen verabreicht. Vorzugsweise wird der β-Lactamase-Inhibitor in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß dem zweiten erfindungsgemäßen Aspekt verabreicht.
  • Die Begriffe "therapeutisch wirksame Menge" und "therapeutisch wirksame Zeitspanne" werden verwendet, um bekannte Behandlungen bei Dosierungen und für Zeitspannen zu bezeichnen, die wirksam sind, um einen aussagekräftigen Nutzen für den Patienten zu zeigen, d.h. eine Heilung von Bedingungen, die mit einer bakteriellen Infektion und/oder einer bakteriellen Arzneimittelresistenz assoziiert sind. Vorzugsweise sollte eine solche Verabreichung parenteral, oral, sublingual, transdermal, topisch, intranasal, intratracheal oder intrarektal sein. Wenn die therapeutische Zusammensetzung systemisch verabreicht wird, wird sie vorzugsweise bei einer ausreichenden Dosis verabreicht, um einen Blutspiegel eines Inhibitors von mindestens etwa 100 μg/ml, mehr bevorzugt etwa 1 mg/ml und noch mehr bevorzugt etwa 10 mg/ml zu erreichen. Für eine lokalisierte Verabreichung können viel niedrigere Konzentrationen als diese wirksam sein und viel höhere Konzentrationen können toleriert werden.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird ein erfindungsgemäßer β-Lactamase-Inhibitor mit einem Antibiotikum zusammen verabreicht. Vorzugsweise erzeugt eine solche gemeinsame Verabreichung eine synergistische Wirkung. Wie hierin verwendet, zeigen die Begriffe "Synergie" und "synergistische Wirkung" an, dass die Wirkung, die erreicht wird, wenn zwei oder mehrere Arzneimittel zusammen verabreicht werden, größer ist als diejenige, die basierend auf der Wirkung, die erreicht wird, wenn die Verbindungen einzeln verabreicht werden, erwartet werden würde. Obwohl man nicht an eine Theorie gebunden werden möchte, nehmen die Erfinder an, dass die erfindungsgemäßen β-Lactamase-Inhibitoren dadurch wirken, dass sie einen Abbau von β-Lactam-Antibiotika verhindern, wodurch deren Wirksamkeit verstärkt wird und eine synergistische Wirkung erzeugt wird. In besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist daher das zusammen verabreichte Antibiotikum ein β-Lactam-Antibiotikum. Fair erfindungsgemäße Zwecke wird der Begriff "zusammen verabreicht" verwendet, um eine gleichzeitige oder sequenzielle Verabreichung zu bezeichnen.
  • Synergie kann als ein Verhältnis der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) eines Antibiotikums, das ohne einen β-Lactamase-Inhibitor getestet wird, zu dem MIC-Wert des gleichen Antibiotikums, das in Gegenwart des β-Lactamase-Inhibitors getestet wird, ausgedrückt werden. Ein Verhältnis von eins (1) zeigt an, dass der β-Lactamase-Inhibitor keine Wirkung auf eine antibiotische Wirksamkeit aufweist. Ein Verhältnis von größer als eins (1) zeigt an, dass der β-Lactamase-Inhibitor eine synergistische Wirkung erzeugt, wenn er zusammen mit dem Antibiotikum verabreicht wird. Vorzugsweise erzeugt der β-Lactamase-Inhibitor ein Synergieverhältnis von mindestens etwa 2, mehr bevorzugt etwa 4 und noch mehr bevorzugt etwa B. Am meisten bevorzugt erzeugt der β-Lactamase-Inhibitor ein Synergieverhältnis von mindestens etwa 16.
  • In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen kann der erfindungsgemäße β-Lactamase-Inhibitor selbst eine antibiotische Aktivität aufweisen und kann folglich potentiell alleine verabreicht werden oder mit einem β-Lactam-Antibiotikum oder einem jeglichen anderen Typ von Antibiotikum zusammen verabreicht werden.
  • Der Begriff "Antibiotikum" wird hierin verwendet, um eine Verbindung oder Zusammensetzung zu beschreiben, die die Lebensfähigkeit eines Mikroorganismus vermindert oder die das Wachstum oder die Reproduktion eines Mikroorganismus hemmt. "Hemmt das Wachstum oder die Reproduktion" bedeutet ein Erhöhen der Generationszykluszeitspanne um mindestens das 2fache, vorzugsweise mindestens das 10fache, mehr bevorzugt mindestens das 100fache und am meisten bevorzugt unendlichfach, wie bei einem totalen Zelltod. Wie in dieser Beschreibung verwendet, soll ein Antibiotikum ein antimikrobielles, bakteriostatisches oder bakteriozides Mittel beinhalten. Nicht begrenzende Beispiele für Antibiotika, die gemäß diesem erfindungsgemäßen Aspekt geeignet sind, beinhalten Penicilline, Cephalosporine, Aminoglycoside, Sulfonamide, Makrolide, Tetracycline, Lincoside, Chinolone, Chloramphenicol, Vancomycin, Metronidazol, Rifampin, Isoniazid, Spectinomycin, Trimethoprim, Sulfamethoxazol und andere. Der Begriff "β-Lactam-Antibiotikum" wird verwendet, um Verbindungen mit antibiotischen Eigenschaften zu bezeichnen, die eine β-Lactam-Funktionalität enthalten. Nicht begrenzende Beispiele für β-Lactam-Antibiotika, die gemäß diesem erfindungsgemäßen Aspekt geeignet sind, beinhalten Penicilline, Cephalosporine, Peneme, Carbapeneme und Monobactame.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen weiter bestimmte bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen veranschaulichen und sollen nicht den Umfang der Erfindung begrenzen.
  • Diejenigen Verbindungen, die nicht durch die angehängten Ansprüche umfasst sind, sind lediglich für Vergleichszwecke angegeben.
  • Beispiel 1: [(4-Fluorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (30).
    Figure 00240001
  • Schritt 1. Dimethyl(phthalimidomethyl)phosphonat (ii)
  • Ein Gemisch von N-(Brommethyl)phthalimid (i) (10,43 g, 43,46 mmol) und Trimethylphosphit (5,93 g, 47,80 mmol) wurde bei Rückfluss in Xylol (20 ml) 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Eine Kristallisation aus CHCl3-Hexan ergab (ii) (7,60 g, 65%) als einen weißen Feststoff: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH 3,84 (d, JH,P = 10,8 Hz, 6H), 4,12 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,87 (m, 2H).
  • Schritt 2. [(4-Fluorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuredimethylester (35).
  • Eine Lösung von Phthalimid (ii) (1,50 g, 5,66 mmol) in wasserfreiem CH3OH (15 ml) wurde mit Hydrazidmonohydrat (0,29 ml, 6,0 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 3,5 Tage gerührt. Das weiße Phthalylhydrazidpräzipitat wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bei einer Temperatur unter 20°C konzentriert, um Dimethylaminomethylphosphonat (iii) als ein leicht gelbes Öl zu ergeben. Ohne Aufreinigung wurde Verbindung (iii) in CH2Cl2 (20 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit N-Methylmorpholin (0,84 ml, 7,36 mmol) und p-Fluorbenzolsulfonylchlorid (1,43 g, 7,36 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur über 2 Stunden erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt, mit 1 N HCl (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Eine Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Elution mit 4% CH3OH in EtOAc) ergab 35 (0,58 g, 35%) als einen weißen Feststoff: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH 3,29 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,78 (d, JH,P = 11,1 Hz, 6H), 6,50 (br s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,90 (m, 2H).
  • Schritt 3. [(4-Fluorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäure (iv).
  • Eine Lösung des Diesters 35 (0,58 g, 1,95 mmol) in trockenem CH2Cl2 (10 ml) und Bromtrimethylsilan (1,5 ml, 11,7 mmol) wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und sodann konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde in wasserfreiem CH3OH (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Ungelöstes wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Eine Aufreinigung durch Trituration mit CH2Cl2 ergab die Phosphonsäure (iv) (0,51 g, 97%) als einen weißen Feststoff: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 3,17 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,97 (m, 2H).
  • Schritt 4. [(4-Fluorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (30).
  • Ein Gemisch der Verbindung (iv) (52,6 mg, 0,20 mmol), 2-Chlor-3-hydroxypyridin (28,5 mg, 0,22 mmol) und CCl3CN (100 μl, 1,00 mmol) wurde bei 105°C in Pyridin erhitzt. Nach 6 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann konzentriert. Der Rückstand wurde in H2O (10 ml) mit 1 N NaHCO3 (0,6 ml) gelöst, mit EtOAc (5 ml × 2) gewaschen und die Wasserphase wurde lyophilisiert. Eine Aufreinigung durch präparative reverse Phase-DSC (C18-Silica gel, 20% CH3CN in H2O) ergab das Natriummonophosphonatsalz 30 (30 mg, 38%) als einen weißen flockigen Feststoff: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 3,17 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,98 (m, 1H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δP 13,4.
  • Beispiel 2: [(Benzylsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (1).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen Benzylsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin gegen 4-Nitrophenol in Schritt 4 ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 3,23 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,18 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,31 (m, 5H), 8,13 (d, J = 9,3 Hz, 2 H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 14,8.
  • Beispiel 3: [(4-Fluorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (2).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurde, wurde die Zielverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δH 3,15 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,3 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δP 12,4; 13C NMR (75,4 MHz, CD3OD), δC 40,8 (d, JC,P = 153 Hz), 117,2 (d, J = 22,69 Hz), 122,4 (d, J = 4,6 Hz), 126,2, 131,2 (d, J = 9,4 Hz), 137,1 (d, J = 3,2 Hz), 144,8, 159,4 (d, J = 7,7 Hz), 166,5 (d, JC,F = 252 Hz).
  • Beispiel 4: [(4-Chlorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (3).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin gegen 4-Nitrophenol in Schritt 4 ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 8,06 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,6 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 14,1.
  • Beispiel 5: [(2-Naphthylsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono-(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (4).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Naphthylsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 8,19 (br.s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,41–7,82 (m, 6H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 12,6 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 13,4.
  • Beispiel 6: [(4 Methoxybenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (5).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 8,0 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 3,8 (s, 3H, CH3), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2).
  • Beispiel 7: [(4-Toluylsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (6).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-Toluylsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 8,1 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,2 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2); 2,2 (s, 3H, CH3).
  • Beispiel 8: [(Benzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (7).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen Benzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 8,1 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H), 7,4–7,8 (m, 5H, Ar-H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2).
  • Beispiel 9: [(4-Fluorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(3 pyridiyl)esternatriumsalz (8).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 3-Hydroxypyridin ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 7,10–8,18 (m, 8H), 3,08 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 14,7.
  • Beispiel 10: [(3,4-Dichlorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (9).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 8,24 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 14,2.
  • Beispiel 11: [(1-Naphthylsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (10).
  • Unter Befolgung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 1-Naphthylsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,4 (d, 1 H, Ar-H), 8,2 (d, 1H, Ar-H), 8,1 (d, 1H, Ar-H), 7,8 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,4–7,6 (m, 3 H, Ar-H), 6,6 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 16,5 (t, 1P).
  • Beispiel 12: [(4-Fluorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(8-chinolinyl)esternatrtiumsalz (11).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 8-Hydroxychinolin ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,69 (m, 1 H), 8,22 (m, 1H), 6,90–7,89 (m, 8H), 3,10 (d, J = 13,8 Hz, 2H).
  • Beispiel 13: [(4-Nitrobenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (12).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,6 (d, 2H, Ar-H), 8,4 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 8,0 (d, 2H, Ar-H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP, 17,5 (t, 1P).
  • Beispiel 14: [(2-Nitrobenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (13).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,0 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,8 (s, 1H, Ar-H), 7,6 (s, 1H, Ar-H), 7,6 (d, 2H, Ar-H), 7,1 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP, 17,5 (t, 1P).
  • Beispiel 15: [(2,5-Dichlorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (14).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,8 (s, 1H, Ar-H), 7,4 (s, 2H, Ar-H), 7,1 (d, J = 9 Hz, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP, 17,5 (t, 1P).
  • Beispiel 16: [(Thiophen-2-sulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (15).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Thiophensulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,09 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 3,6; 1,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 17: [(4-tert-Butylbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (16).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,2 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,8 (m, 2H, Ar-H), 7,6 (m, 2H, Ar-H), 7,1 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2), 1,2 (s, 9H, t-Bu); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 18 (t, 1P).
  • Beispiel 18: [(4-Trifluormethylbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (17).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-Trifluormethylbenzolsulfonyl und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,2 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,8 (m, 2H, Ar-H), 7,6 (m, 2H, Ar-H), 7,1 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 18 (t, 1P).
  • Beispiel 19: [(2,4-Dinitrobenzolsulfonylamino)methyl)phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (18).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2,4-Dinitrobenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausge tauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,61 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 11,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 20: [(8-Chinolylsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (19).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 8-Chinolylsulfonchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 6,68–8,78 (m, 10 H), 3,13 (d, J = 12,9 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 13,4.
  • Beispiel 21: [(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (21).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,2 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 6,8 (s, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2), 2,3 (s, 6 H, CH3), 2,1 (s, 3H, CH3); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 18 (t, 1P).
  • Beispiel 22: [(4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (22).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,4 (s, 1H, Ar-H), 8,2 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,9 (d, 1H, Ar-H), 7,7 (d, 1H, Ar-H), 7,2 (s, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 18 (t, 1 P).
  • Beispiel 23: [(2-Brombenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (23).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Brombenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8,2 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 8,1 (s, 1H, Ar-H), 7,6 (d, 1H, Ar-H), 7,4 (m, 2H, Ar-H), 7,2 (s, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 17 (t, 1P).
  • Beispiel 24: [(3-Pyridinsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (24).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 3-Pyridinsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,80 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 13,7.
  • Beispiel 25: [(3-Pyridinsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(3-pyridinyl)esternatriumsalz (25).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 3-Pyridinsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 3-Hydroxypyridin ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 3,17 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,57–7,69 (m, 2H), 8,23–8,29 (m, 2 H), 8,40 (br s, 1H), 8,74 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δP 12,1; 13C NMR (75,4 MHz, CD3OD) δC 40,6 (d, J = 152 Hz), 125,5, 125,7, 130,5 (d, J = 3,8 Hz), 136,8, 138,2, 143,5 (d, J = 4,3 Hz), 144,7, 148,7, 151,2 (d, J = 7,7 Hz), 153,8.
  • Beispiel 26: [(3-Dibenzofuransulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (27).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 3-Dibenzofuransulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,2 (s, 1H, Ar-H), 7,8 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,45 (m, 3H, Ar-H), 7,2 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Ar-H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 3,2 (d, J = 12,9 Hz, 2H, CH2); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 17,17 (t, J = 12,2 Hz, 1P).
  • Beispiel 27: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2,4,6-trifluorphenyl)esternatriumsalz (28).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Thiophensulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 2,4,6-Trifluorphenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 7,73 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 3,6, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 5,0, 3,6 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,20 (d, J = 13,2 Hz, 2H).
  • Beispiel 28: [(2-Pyridinsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (31).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Pyridinsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 8,49 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,86–7,98 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O), δP 13,7.
  • Beispiel 29: [(2-Pyridinsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (32).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Pyridinsulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O), δH 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83–7,98 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 12,0 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O), δP 19,0.
  • Beispiel 30: ((5-Isochinolinsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (33).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 5-Isochinolinsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,92 (br s, 1 H), 8,31 (br s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 12,9 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 12,5.
  • Beispiel 31: [(2-Pyridinsulfonylamino)methyl]phosphonsäure (34).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen, Schritte 2–3, analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Pyridinsulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,53 (m, 1H), 7,90–8,05 (m, 2H), 7,58 (m, 1 ), 3,07 (d, J = 12,6 Hz, 2 H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 15,8.
  • Beispiel 32: [(5-Isochinolinsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (36).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 5-Isochinolinsulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 9,00 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,7 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 12,1.
  • Beispiel 33: [(4-Fluorbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-brompyridin-3-yl)esternatriumsalz (37).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 2-Brom-3-hydroxypyridin ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 3,17 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 34: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (38).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Thiophensulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 7,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 35: [(4-Phenylbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (39).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-Phenylbenzolsulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Nitrophenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 12,6.
  • Beispiel 36: [(4-Phenylbenzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (40).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 4-Phenylbenzolsulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,04 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,31–7,43 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 3,14 (d, J = 12,6 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 14,3.
  • Beispiel 37: [(5-Brom-2-thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (41).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 5-Brom-2-thiophensulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 12,9 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 13,3.
  • Beispiel 38: [(5-Brom-2-thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (42).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 5-Brom-2-thiophensulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 12,9 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δP 15,1.
  • Beispiel 39: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäure (43).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen, Schritte 2–3, analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Thiophensulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,79 (dd, J = 4,8, 12,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,8, 3,9 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 2H).
  • Beispiel 40: [(5-Brom-2-thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäure (58).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1, Schritte 2–3, beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 5-Brom-2-thiophensulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,47 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δP 17,9; 13C NMR (75,4 MHz, CD3OD) δC 40,8 (d, J = 157 Hz), 120,3, 132,1, 133,7, 143,0.
  • Beispiel 41: [(3-(N-Phenylcarbamoylamino)sulfonylamino)methyl]phosphonsäure (59).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1, Schritte 2–3, beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 3-(N-Phenylcarbamoylamino)sulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δH 9,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,30 (app. t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,0 (m, 1H), 2,80 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6), δP 17,0.
  • Beispiel 42: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-chlorphenyl)esterammoniumsalz (61).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 2-Thiophensulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 4-Chlorphenol ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (400 MHz, D2O) δH 7,87 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,73 (dd, J = 1,5, 4 Hz, 1H, Ar-H), 7,34–7,37 (m, 2H, Ar-H), 7,23 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,06–7,08 (m, 2H, Ar-H), 3,26 (d, J = 27,0 Hz, 2 H, NCH2P); 31P NMR: (164 MHz, D2O) δP 14,4; 13C NMR (100 MHz, D2O) δC 39,5 (d, J = 152 Hz), 123,0 (d, J = 3,5 Hz), 128,9, 129,8, 130,2, 134,2, 134,6, 138,1, 150,7.
  • Beispiel 43: [(3-(N-Phenylcarbamoylamino)benzolsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (70).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen (N-Phenylcarbamoylamino)sulfonylchlorid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,08 (m, 1H), 7,64–7,91 (m, 5H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (m, 3 H), 7,08 (m, 1H), 3,20 (d, J = 13,8 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δP 13,2.
  • Beispiel 44: [(5-Brom-2-thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(5-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (71).
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wobei 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 2 gegen 5-Brom-2-thiophensulfonylchlorid und 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Schritt 4 gegen 5-Chlor-3-hydroxypyridin ausgetauscht wurden, wurde die Titelverbindung erhalten: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,20 (br.s. 1H), 8,11 (br.s. 1H), 7,54 (m, 1H), 7,33 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,6 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 13,9.
  • Beispiel 45: Phenylsulfonylhydrazinylmono(4-nitrophenyl)phosphonamid (189).
  • Benzolsulfonylhydrazid (0,5 g, 2,9 mmol) und Pyridin (0,27 g, 3,2 mmol) in 50 ml trockenem THF wurden zu einer rührenden Lösung von p-Nitrophenylphosphoryldichlorid (0,75 g, 2,9 mmol) in 50 ml trockenem THF bei 0°C gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur gebracht und ein Rühren wurde 4 weitere Stunden fortgesetzt. Schließlich wurde 1 N NaOH (9 ml) unter Rühren zugegeben. Flüchtige Bestandteile wurden entfernt und die verbleibende wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet. Das sich ergebende Rohprodukt war mehr als 85% rein, aber eine endgültige Aufreinigung erfolgte durch präparative HPLC auf einer SMT-C18-Säule unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradienten. Eine analytische HPLC unter ähnlichen Bedingungen zeigte, dass das Produkt ein Peak war ( > 95% rein). 1H NMR (300 MHz, D2O): δH 8,1 (d, 2H, p-Nitrophenylgruppe), 7,4–7,65 (m, 5H, Ar-H), 7,1 (d, 2H, p-Nitrophenylgruppe); 31P NMR (162 MHz) δP 0,08 (s).
  • Beispiel 46: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(3-chlorphenyl)esterammoniumsalz (48).
    Figure 00390001
  • Schritt 1: 2-Thiophensulfonamid (vi).
  • Bei 0°C wurde eine konzentrierte Lösung an Ammoniumhydroxid (50 ml, 1,35 mol) zu einer Lösung von 2-Thiophensulfonylchlorid (50 g, 0,27 mol) in Methanol (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und eine konzentrierte Lösung an HCl wurde zugesetzt, bis der pH-Wert 7 erreichte. Die sich ergebende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 45 g eines bräunlichen Feststoffs zu ergeben. Ein Verreiben mit Methylenchlorid-Hexanen (1:1) ergab die Titelverbindung: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,73 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,05 (m, 1H).
  • Schritt 2: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuredimethylester (vii).
  • Zu einer Lösung von 2-Thiophensulfonamid (vi) (1,0 g, 6,1 mmol) in Methanol (5 ml) wurde eine katalytische Menge an Natriummethoxid und Paraformaldehyd (200 mg, 6,7 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf 55°C eine Stunde erhitzt und sodann wurde die homogene Lösung abgekühlt und Trimethylphosphit (0,8 ml, 6,8 mmol) wurde zugegeben. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches für eine zusätzliche Stunde bei 55°C wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst, mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Eine Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (Elution mit Methanol-Chloroform: 1:19) ergab (vii) (600 mg, 34%) als einen farblosen Feststoff: 31P NMR: (162 MHz, CDCl3) δp 23,7. Auch wurde die entsprechende N-methylierte Verbindung, [(2-Thiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäuredimethylester (234 mg, 13%) als ein farbloser Feststoff isoliert: 31C NMR (100 MHz, CDCl3) δC 36,7, 44,6 (d, J = 165 Hz), 53,2 (d, J = 6,5 Hz), 127,6, 132,4, 132,6, 135,7.
  • Schritt 3: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäure (43).
  • Der Dimethylester (vii) wurde mit Bromtrimethylsilan gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 3 beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,79 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,8, 3,9 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 2H).
  • Schritt 4: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuredi(3-chlorphenyl)ester (viii).
  • Zu einer Lösung von 3-Chlorphenol (700 μl, 6,6 mmol) in Pyridin (8 ml) bei –45°C wurde Thionylchlorid (230 μl, 3,2 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei –45°C eine Stunde gerührt und sodann wurde eine Lösung von Phosphonsäure (200 mg, 0,78 mmol) in Pyridin (5 ml) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur über Nacht erwärmt und die Lösung wurde sodann konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Elution mit Ethylacetat-Hexanen: 1:1) aufgereinigt, um den Diester (viii) (86 mg, 23%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,57–7,58 (m, 2H, Ar-H), 7,14–7,26 (m, 6H, Ar-H), 7,04–7,09 (m, 3H, Ar-H), 6,46 (dt, J = 2,5, 6,5 Hz, 1H, NH), 3,69 (dd, J = 6,5, 12,5 Hz, 2H, NCH2P).
  • Schritt 5: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(3-chlorphenyl)esterammoniumsalz (48).
  • Zu einer Lösung des Diesters (viii) (86 mg, 0,18 mmol) in Dioxan (1,5 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid-Lösung (720 μl, 0,72 mmol) und Wasser (4 ml) gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Lösung neutralisiert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Elution mit Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid: 8,2:2:0,25) aufgereinigt, um die Titelverbindung (28 mg, 40%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (400 MHz, D2O), δH 7,84 (d, J = 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,71 (d, J = 3,5 Hz, Ar-H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar-H), 7,15–7,21 (m, 3H, Ar-H), 7,01–7,03 (m, 1H, Ar-H), 3,23 (d, J = 14 Hz, 2H, NCH2P); 31P NMR: (164 MHz, D2O) δP 14,5.
  • Beispiel 47: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(3-dimethylamino)phenylesterammoniumsalz (78).
  • Gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren wurde die Phosphonsäure 43 mit 3-(Dimethylamino)phenol behandelt. Das Ammoniumsalz wurde durch Flash-Chromatographie (Elution mit Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid: 8:2:0,25) aufgereinigt, gefolgt von Lyophilisation, um die Titelverbindung zu ergeben: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 7,67 (m, 1H), 7,54 (m, 1 H), 7,11 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H); 31P NMR: (121 MHz, D2O) δP 14,6; 13C NMR (75 MHz, D2O) δC 147,69, 144,91, 132,66, 129,13, 128,76, 125,97, 123,49, 110,35, 108,23, 104,94, 38,00, 34,21 (d, J = 150,0 Hz).
  • Beispiel 48: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl)phosphonsäuremono(benzyl)esterammoniumsalz (79).
  • Gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren wurde die Phosphonsäure 43 mit Benzylalkohol behandelt. Das Ammoniumsalz wurde durch Flash-Chromatographie (Elution mit Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid: 8:2:0,25) aufgereinigt, gefolgt von Lyophilisation, um die Titelverbindung zu ergeben: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,29 (s, 5H), 7,07 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 12,9 Hz, 2H); 31P NMR: (121 MHz, Da2O) δP 16,65; 13C NMR (75 MHz, D2O) δC 132,75; 131,10, 129,07, 128,72, 124,12, 123,70, 123,47, 123,13, 62,55, 34,40 (d, J = 147,4 Hz).
  • Beispiel 49: [(2-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremonomethylesternatriumsalz (80).
  • Der Diester (vii) wurde mit Natriumhydroxid gemäß dem in Beispiel 46, Schritt 5, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung herzustellen: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,65 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,8, 3,6 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 3,04 (d, J = 13,8 Hz, 2H); 31P NMR: (121 MHz, CD3OD) δP 17,60; 31C NMR (75 MHz, CD3OD) δC 141,77, 132,98, 132,90, 128,43, 52,02, 40,11 (d, J = 147,2 Hz).
  • Beispiel 50: [(3-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäure (ix).
  • Ausgehend von 3-Thiophensulfonylchlorid wurden Verfahren, die zu den in Beispiel 46, Schritte 1–3, beschriebenen analog sind, befolgt, um die Titelverbindung herzustellen: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,15 (dd, J = 3, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 13C NMR (75,4 MHz, CD3OD) δC 140,8, 131,8, 129,4, 126,6, 40,7 (d, J = 157 Hz).
  • Beispiel 51: [(3-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(3-pyridyl)esternatriumsalz (55).
  • Die Phosphonsäure-Verbindung (ix) wurde mit 3-Hydroxypyridin gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung bereitzustellen: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,15 (br s, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,44 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,10 (d, J = 13,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 52: [(3-Thiophensulfonylamino)methyl)phosphonsäuremono(2-chlor-3-pyridyl)esternatriumsalz (56).
  • Die Phosphonsäure-Verbindung (ix) wurde mit 2-Chlor-3-hydroxypyridin gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung bereitzustellen: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,05 (dd, J = 3,0, 1,2 Hz, 1H), 7,98 (br d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 2 H), 3,18 (d, J = 12,6 Hz, 2H).
  • Beispiel 53: [(3-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (57).
  • Die Phosphonsäure-Verbindung (ix) wurde mit 4-Nitrophenol gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung bereitzustellen: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 3,11 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 54: [(3-Thiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-fluor-4-nitrophenyl)esternatriumsalz (69).
  • Die Phosphonsäure-Verbindung (ix) wurde mit 2-Fluor-4-nitrophenol gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung bereitzustellen: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,05 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,93 (m, 1 H), 7,49 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 3,18 (d, J = 12,6 Hz, 2H).
  • Beispiel 55: [(3-Furylsulfonylamino)methyl)phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (74).
  • Schritt 1: 3-Furylsulfonamid (x)
  • 3-Furylsulfonylchlorid wurde mit Ammoniak gemäß dem in Beispiel 46, Schritt 1, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung herzustellen.
  • Schritt 2: [(3-Furylsulfonylamino)methyl]phosphonsäure (73).
  • 3-Furylsulfonamid (x) wurde mit Paraformaldehyd und Trimethylphosphit behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit Bromtrimethylsilan gemäß dem in Beispiel 46, Schritte 2 und 3, beschriebenen Verfahren, um die Titelverbindung herzustellen: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,13 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δC 147,2, 146,4, 128,0, 109,3, 40,7 (d, J = 158 Hz).
  • Schritt 3: [(3-Furylsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esternatriumsalz (74).
  • Verbindung 73 wurde mit 4-Nitrophenol in Gegenwart von CCl3CN gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung herzustellen: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,61 (m, 1H), 3,16 (d, J = 13,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 56: [(3-Furylsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-fluor-4-nitrophenyl)esternatriumsalz (75).
  • Verbindung 73 wurde mit 2-Fluor-4-nitrophenol in Gegenwart von CCl3CN gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung herzustellen: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,00 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 3,21 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 57: [(3-Furylsulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esternatriumsalz (76).
  • Die Verbindung 73 wurde mit 2-Chlor-3-hydroxypyridin in Gegenwart von CCl3CN gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung herzustellen: 1H NMR (300 MHz, D2O) δH 8,01 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,6 Hz, 2H).
  • Beispiel 58: [(2-Benzothiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (77).
  • Schritt 1: 2-Benzothiophensulfonamid
  • Eine Herstellung von 2-Benzothiophensulfonamid erfolgte unter Verwendung des beschriebenen Verfahrens (S. L. Graham et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548).
  • Schritt 2: [(2-Benzothiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (77).
  • 2-Benzothiophensulfonamid wurde mit Paraformaldehyd und Trimethylphosphit behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit Bromtrimethylsilan, gemäß dem in Beispiel 46, Schritte 2 und 3, beschriebenen Verfahren. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Elution mit Dichlormethan:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid: 7:3,5:0,5) behandelt, gefolgt von Lyophilisation, um das Ammoniumsalz 77 zu ergeben: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δH 7,9 (m, 5H, Ar-H), 7,4 (m, 2H, Ar-H), 7,2 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 2,8 (d, J = 12,9 Hz, 2H, CH2); 31P NMR (121 MHz, D2O) δP 12,08 (t, J = 12,2 Hz, 1P).
  • Beispeil 59: [(2-Thiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (47).
  • Schritt 1: [(2-Thiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäure (xi).
  • Zu einer Lösung von [(2-Thiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäuredimethylester (wie in Beispiel 46, Schritt 2 erhalten) (180 mg, 0,6 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei 0°C wurde langsam Bromtrimethylsilan (190 μl, 1,4 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt und ihr wurde ermöglicht, über Nacht zu rühren. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde wieder konzentriert. Methanol (10 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde sodann filtriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mit 1:1 Ether-Hexanen zerrieben und ein orange Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der orange Feststoff wurde in Dichlormethan (3 ml) gekocht, abgekühlt und filtriert, um die Titelverbindung (120 mg, 74%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7,87 (dd, J = 1,5, 4 Hz, 1H, Ar-H), 7,66 (dd, J = 1,5, 3,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, J – 4, 5 Hz, 1H, Ar-H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz, 2H, CH2P), 2,92 (s, 3H, NCH3).
  • Schritt 2: [(2-Thiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (47).
  • Verbindung (xi) wurde mit 4-Nitrophenol gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren behandelt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Elution mit Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid: 8:2:0,25) aufgereinigt, um das Ammoniumsalz 47 (43%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8,19–8,23 (m, 2H, Ar-H), 7,85 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,62 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H, Ar-H), 7,44 (dd, J = 1, 9,5 Hz, 2 H, Ar-H), 7,23 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H, Ar-H), 3,30 (d, J = 13,5 Hz, 2H, NCH2P), 2,93 (s, 3H, NCH3); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δC 37,1, 47,4, 122,4 (d, J = 4 Hz), 126,1, 128,9, 133,7 (d, J = 7 Hz), 137,1, 144,7, 159,5; 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δP 12,7; MS (neg. FAB) m/z 391 (M – 1, 100%), 306 (15%), 153 (35%).
  • Beispiel 60: [2-Phenyl-1-(thiophen-2-sulfonylamino)methy]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (44).
    Figure 00460001
  • Schritt 1: (2-Phenol-1-(thiophen-2-sulfonylamino)ethyl]phosphonsäurediethylester (xii).
  • Zu einer Suspension des Sulfonamids (vi) (500 mg, 0,31 mmol) in Acetylchlorid (5 ml) wurde langsam Diethylphosphit (400 μl, 0,31 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und sodann wurde Phenylacetaldehyd (450 μl, 0,39 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde schrittweise auf Umgebungstemperatur erwärmt und nach 6 Stunden wurde die homogene Lösung konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt und sodann aufeinanderfolgend mit Wasser (10 ml) gesättigtem Natriumbicarbonat (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), verdampft und anfangs durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat-Hexane: 3:2) aufgereinigt. Eine zweite Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (Aceton-Hexane: 3:7) ergab Diethylphosphonat (xii) (437 mg, 35%) als einen farblosen Feststoff: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3), 2,89 (dt, J = 8, 14 Hz, 1H, CHPh), 3,12 (dt, J = 6, 14 Hz, 1H, CHPh), 3,96–4,23 (m, 5H, NCHP und OCH2CH3), 6,38 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1H, NH), 6,92–6,93 (m, 1H, Ar-H), 7,12–7,20 (m, 5H, Ar-H), 7,33–7,34 (m, 1H, Ar-H), 7,43–7,45 (m, 1H, Ar-H).
  • Schritt 2: [2-Phenyl-1-(thiophen-2-sulfonylamino)ethyl]phosphonsäure (xiii).
  • Zu einer Lösung von Diethylphosphonat (xii) (745 mg, 1,8 mmol) in Dichlormethan (8 ml) bei 0°C wurde langsam Bromtrimethylsilan (2 ml, 15,2 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde stufenweise auf Raumtemperatur erwärmt und am folgenden Tag wurde die Lösung verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan (10 ml) gelöst, verdampft und das Verfahren wurde einmal wiederholt. Methanol (10 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, sodann wurde die Lösung filtriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mit 1:1 Ether-Hexanen verrieben und der orange Feststoff durch Filtration gesammelt. Schließlich wurde der orange Feststoff in Dichlormethan (5 ml) gekocht, abgekühlt und filtriert, um die reine Phosphonsäure (xiii) (512 mg, 80%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 2,71 (dt, J = 14, 10 Hz, 1H, CHPh), 3,13 (ddd, J = 4, 8, 14 Hz, 1H, CHPh), 3,89 (ddd, J = 4, 10, 14 Hz, NCHP), 6,86 (dd, J = 3,5, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,07–7,15 (m, 6H, Ar-H), 7,53 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H, Ar-H).
  • Schritt 3: [2-Phenyl-1-(thiophen-2-sulfonylamino)ethyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (44).
  • Zu einem verschlossenen Rohr mit der Phosphonsäure (xiii) (50 mg, 0,14 mmol) und sublimiertem 4-Nitrophenol (24 mg, 0,17 mmol) wurde Pyridin (0,7 ml) und Trichloracetonitril (100 μl, 1,0 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf 105°C 6 Stunden erhitzt, und wurde sodann abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Chloroform-Methanol-konzentriertes Ammonium hydroxid: 8:2:0,25) aufgereinigt, um das Ammoniumsalz 44 (36,4 mg, 52%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 2,83 (td, J = 9, 14 Hz, 1H, CHPh), 3,23–3,29 (m, 1H, CHPh), 3,95–4,02 (m, 1H, NCHP), 6,85 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,08–7,20 (m, 6H, Ar-H), 7–27–7,31 (m, 2H, Ar-H), 7,52 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H, Ar-H), 8,12–8,16 (m, 2H, Ar-H); 31P NMR: (162 MHz, CD3OD) δP 16,7; 13C NMR: (100 MHz, CD3OD) δP 38,1, 122,0, 125,9, 127,3, 128,3, 129,2, 130,6, 132,2, 132,3, 144,4, 144,5.
  • Beispiel 61: [2-Methyl-1-(thiophen-2-sulfonylamino)propyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (52).
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem 3-Schritt-Verfahren, das in Beispiel 60, Schritte 1–3, beschrieben ist, synthetisiert, wobei aber Phenylacetaldehyd gegen Isobutyraldehyd ausgetauscht wurde. Der Monoester 52 wurde als ein farbloser Feststoff (13% Ausbeute über drei Schritte) isoliert: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δH 0,86 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,02–2,10 (m, 1H, (CH3)2CH), 3,28–3,35 (m, 1H, NCHP), 7,03 (dd, J = 3,5, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,12 (br s, 5H, NH), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7,60 (dd, J = 1, 3,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,75 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H, Ar-H), 8,06–8,10 (m, 2H, Ar-H); 31P NMR: (162 MHz, DMSO-D6) δP 14,2; 13C NMR: (100 MHz, DMSO-D6) δC 19,8, 21,3, (d, J = 10), 30,7, 58,3 (d, J = 142,3), 121,3 (d, J = 4,5), 125,9, 128,2, 132,2, 132,4, 142,2, 144,7, 161,2.
  • Beispiel 62: (Phenyl-(thiophen-2-sulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (53).
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem 3-Schritt-Verfahren in Beispiel 60, Schritte 1–3, synthetisiert, wobei aber Phenylacetaldehyd gegen Benzaldehyd ausgetauscht wurde. Der Monoester 53 wurde als ein farbloser Feststoff (8% Ausbeute über drei Schritte) isoliert: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δH 4,44 (d, J = 22 Hz, 1H, NCHP), 6,83 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,00–7,07 (m, 4H), 7,17–7,33 (m, 9H), 7,60 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H, Ar-H), 8,08–8,12 (m, 2H, Ar-H); 31P NMR: (162 MHz, DMSO-D6) δP 10,1; 13C NMR: (100 MHz, DMSO-D6) δC 58,0 (d, J = 140,2 Hz) 121,6 (d, J = 4 Hz), 125,9, 126,9, 127,9, 128,1, 129,1 (d, J = 5 Hz), 132,3, 132,6, 138,9, 142,4, 143,6 und 161,4.
  • Beispiel 63: [2-Phenyl-1-(thiophen-2-sulfonylamino)ethyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3 yl)esterammoniumsalz (46).
  • Zu einem verschlossenen Röhrchen mit Phosphonsäure (xiii) (134 mg, 0,39 mmol) und 2-Chlor-3-pyridinol (60 mg, 0,46 mmol) wurde Pyridin (1,9 ml) und Trichloracetonitril (270 μl, 2,7 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf 105°C 6 Stunden erhitzt, sodann abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Chloroform-Methanol-konzentriertes Ammoniumhydroxid: 9:2:0,1) aufgereinigt, um das Ammoniumsalz 46 (100 mg, 54%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δH 2,87 (td, J = 9, 14 Hz, 1H, CHPh), 3,28–3,36 (m, 1H, CHPh), 4,01 (ddd, J = 4,5, 9, 17 Hz, 1H, NCHP), 6,81 (dd, J = 3,5, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,07–7,21 (m, 6H, Ar-H), 7,28 (dd, J = 4,5, 8 Hz, 1H, Ar-H), 7,46 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,91–7,93 (m, 1H, Ar-H), 7,99–8,02 (m, 1 H, Ar-H); 31P NMR: (162 MHz, CD3OD) δP 17,0; 13C NMR: (100 MHz, DMSO-D6) δC 38,3, 55,6 (d, J = 147,6 Hz), 124,3, 126,7, 128,1, 130,1, 130,4, 131,8, 132,1, 140,3 (d, J = 10 Hz), 142,4, 142,7, 144,5, 147,9.
  • Beispiel 64: [2-Methyl-1-(thiophen-2-sulfonylamino)propyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esterammoniumsalz (54).
  • Unter Befolgen des gleichen wie in Beispiel 63 beschriebenen Verfahrens, wobei aber die Phosphonsäure (xiii) gegen die aus Beispiel 61 stammende Phosphonsäure ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Der Monoester 54 wurde als ein farbloser Feststoff (37% Ausbeute) isoliert: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 1,02 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,24–2,32 (m, 1H, (CH3)2CH), 3,69 (dd, J = 3,5, 19,5 Hz, 1H, NCHP), 6,91 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H, Ar-H), 7,52–7,59 (m, 2H, Ar-H), 7,80–7,82 (m, 1H, Ar-H), 7,99–8,01 (m, 1H, Ar-H); 31P NMR: (162 MHz, CD3OD) δP 17,3; 13C NMR: (100 MHz, DMSO-d6) δC 18,8, 21,1 (d, J = 11,5), 31,1 (d, J = 5), 59,0 (d, J = 149,5), 124,5, 128,0, 131,2, 132,2, 132,8, 143,6, 144,5, 156,2, 156,4.
  • Beispiel 65: (Phenyl(thiophen-2-sulfonylamino)methyl]phosphonsäuremono(2-chlorpyridin-3-yl)esterammoniumsalz (60).
  • Unter Befolgen des gleichen wie in Beispiel 63 beschriebenen Verfahrens, wobei aber die Phosphonsäure (xiii) gegen die aus Beispiel 62 stammende Phosphonsäure ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Der Monoester 60 wurde als ein farbloser Feststoff (50% Ausbeute) isoliert: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 4,49 (d, J = 22 Hz, 1H, NCHP), 6,80 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H, Ar-H), 6,99–7,07 (m, 3H, Ar-H), 7,20–7,33 (m, 9H), 7,58 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H, Ar-H), 7,84 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H, Ar-H), 7,94 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H, Ar-H); 31P NMR: (162 MHz, DMSO-D6) δP 10,7; 13C NMR: (100 MHz, DMSO-d6) δC 58,3 (d, J = 140,5), 124,3, 127,0, 127,9, 128,1, 129.1 (d, J = 5), 129,9, 132,3, 132,6, 138,8, 142,5, 142,9, 143,5, 148,0.
  • Beispiel 66: [(2-Benzothiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (142).
    Figure 00500001
  • Schritt 1: [(2-Benzothiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäuredimethylester (xiv).
  • Ein Reaktionsgemisch aus 290 mg (0,83 mmol) [(2-Benzothiophensulfonylamino)methyl]phosphonsäuredimethylester, 380 mg (1,16 mmol) wasserfreiem Cäsiumcarbonat, 0,11 ml (1,16 mmol) Methyliodid und 5 ml wasserfreiem DMF rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abschluss der Reaktion wurde DMF unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in 15 ml Wasser suspendiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und verdampft, um einen öligen Rückstand bereitzustellen, der auf einer Silicagelsäule, wobei der Eluent EtOAc/Hexan (7:3), sodann Dichlormethan/MeOH (20:1) war, chromatographisch aufgetrennt wurde, um die Titelverbindung als ein gelbliches Öl (190 mg, 63%) zu ergeben: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH 3,00 (s, CH3), 3,48 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 10,9 Hz, 6H, 2CH3), 7,45–7,50 (m, 2H, Ar-H), 7,83–7,89 (m, 3H, Ar-H).
  • Schritt 2: ((2-Benzothiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäure (xv)
  • Zu einer Lösung von 550 mg (1,58 mmol) der Verbindung (xiv) in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0°C wurden 0,49 ml Bromtrimethylsilan gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Dichlormethan wurde verdampft. Der ölige Rückstand wurde in weiteren 10 ml Dichlormethan gelöst, gefiltert, erneut verdampft und erneut in 10 ml MeOH gelöst. Die methanolische Lösung rührte bei Raumtemperatur 30 Minuten, wurde verdampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether/Hexan verrieben, um ein weißes kristallines Produkt zu bilden, das durch Filtration abgetrennt wurde (390 mg, 70%): 1H NMR: (300 MHz, DMSO-D6) δH 2,88 (s, CH3), 3,21 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 7,49–7,61 (m, 2H, Ar-H), 8,01–8,17 (m, 3H, Ar-H).
  • Schritt 3: [(2-Benzothiophensulfonyl-N-methylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (142)
  • Ein Reaktionsgemisch aus 500 mg (1,56 mmol) an (xv), 265 mg (1,90 mmol) p-Nitrophenol, 1,1 ml (11 mmol) Trichloracetonitril und 5 ml wasserfreiem Pyridin wurde in einem verschlossenen Röhrchen 5 Stunden bei 105–110°C gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde Pyridin unter vermindertem Druck verdampft, der ölige Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, wobei der Eluent Chloroform/MeOH/Ammoniumhydroxid (9:2:0,1) war, chromatographisch aufgetrennt, um 620 mg (87%) der Titelverbindung als eine helle kristalline Substanz zu ergeben: 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δH 2,89 (s, CH3), 3,07 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 7,15 (br s, 4H, NH4), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 2H, Ar-H), 7,47–7,57 (m, 2H, Ar-H), 8,01–8,14 (m, 5H, Ar-H).
  • Beispeil 67: [(2-Benzothiophensulfonyl-N-ethylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (144).
  • Die Titelverbindung wurde in 62%iger Ausbeute unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 66, Schritte 1–3, hergestellt, wobei aber Ethyliodid als das Alkylierungsmittel verwendet wurde: 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δH 1,00 (t, J = 7,0 Hz, CH3), 3,33 (d, J = 11,1 Hz, PCH2), 3,49 (q, J = 7,1 Hz), 6,95–7,51 (m, 8H, Ar-H, NH4), 7,98–8,10 (m, 5H, Ar-H).
  • Beispieil 68: [(2-Benzothiophensulfonyl-N-benzylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (145).
  • Die Titelverbindung wurde in 58%iger Ausbeute unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 66, Schritte 1–3, hergestellt, wobei aber Benzylbromid als das Alkylierungsmittel verwendet wurde: 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δH 3,29 (d, J = 10,0 Hz, PCH2), 4,78 (s, CH2Ph), 7,16–7,47 (m, 13H, Ar-H, NH4), 7,96–8,00 (m, 4H, Ar-H), 8,07 (s, 1H, Ar-H).
  • Beispiel 69: [(2-Benzothiophensulfonyl-N-phenylethylamino)methyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (143).
  • Die Titelverbindung wurde in 55% unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 66, Schritte 1–3, hergestellt, wobei aber 2-Bromethylbenzol als das Alkylierungsmittel verwendet wurde: 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δH 2,86 (dd, J = 8,4 Hz, NCH2), 3,43 (d, J = 11,2 Hz, PCH2), 3,58 (dd, J = 8,5 Hz, CH2Ph), 7,13–7,56 (m, 13H, Ar-H, NH4), 7,96–8,10 (m, 5H, Ar-H).
  • Beispiel 70: [(5,8-Dichlorbenzothiophen-2-sulfonyl)aminomethyl]phosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (128).
    Figure 00520001
  • Schritt 1: 2,2-Diethoxyethyl-2,5-dichlorphenylsulfid (xvi).
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 2,5-Dichlorbenzolthiol (25 g, 139 mmol) in 140 ml Aceton in einem 250 ml-Rundkolben 21 g (154 mmol) Kaliumcarbonat gegeben, gefolgt von 22 ml (146 mmol) Diethylacetal. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert, wobei der gesammelte Feststoff mit Aceton gewaschen wurde, und das Filtrat wurde konzentriert. Wasser wurde zu dem konzentrierten Filtrat gegeben und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,5 M KOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl (37 g, 90%) erhalten: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,71 (Quintuplet, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57 (Quintuplet, J = 6,9 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
  • Schritt 2: 5,8-Dichlorbenzothiophen (xvii).
  • Wasserfreies Chlorbenzol (250 ml) wurde in einen 500 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Zugabetrichter und einem Rührfisch ausgestattet war, gegeben. Die Vorrichtung wurde mit Stickstoff geflutet und Polyphosphorsäure (40 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 125°C erhitzt und 2,2-Diethoxyethyl-2,5-dichlorphenylsulfid (24 g, 82 mmol) in 25 ml Chlorbenzol wurde über eine Stunde zugegeben. Dem sich ergebenden Gemisch wurde ermöglicht, über Nacht zu rühren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die organische Phase wurde von der Polyphosphorsäure abgetrennt. Restliche Polyphosphorsäure wurde mit Wasser zersetzt und die sich ergebende wässrige Phase wurde zweimal mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt, wobei mit einem Gemisch aus 5% Ethylacetat: 95% Hexan eluiert wurde, um 1,5 g (99%) 5,8-Dichlorbenzothiophen als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH 7,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
  • Schritt 3: 5,8-Dichlorbenzothiophen-2-sulfonamid (xviii).
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu 5,8-Dichlorbenzothiophen (6,58 g, 32 mmol) in 50 ml THF bei –78°C in einem 250 ml-Rundkolben langsam eine 2,5 M Lösung an n-Butyllithium in Pentan (16 ml, 40 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde Schwefeldioxidgas über die Lösung geleitet, bis das Gemisch sauer wurde. Hexan wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Sulfinsäuresalz wurde durch Filtration gesammelt und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu dem Sulfinsäuresalz (8,88 g, 32 mmol) in 60 ml Dichlormethan bei 0°C in einem 250 ml-Rundkolben N-Chlorsuccinimid (6,29 g, 47 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur über 45 Minuten erwärmt. Die Suspension wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 9,65 g (100%) des entsprechenden Sulfonylchlorids zu ergeben. Dieses Material wurde in 50 ml Aceton gelöst und auf 0°C abgekühlt und 10 ml Ammoniumhydroxid wurden zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur über 45 Minuten erwärmt und die Lösungsmittel wurden verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (6,45 g, 70%) erhalten: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH 8,09 (s, 1H), 7,41 (s, 2H).
  • Schritt 4: [(5,8-Dichlorbenzothiophen-2-sulfonyl)aminomethyl]hosphonsäuremono(4-nitrophenyl)esterammoniumsalz (1281.
  • Verbindung 128 wurde durch Verfahren hergestellt, die zu den in Beispiel 46, Schritte 2 und 3, und Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen analog sind: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δH 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,57–7,65 (m, 2H), 7,21–7,38 (m, 4H), 7,22 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 71: Bestimmung des IC50-Werts.
  • Eine Enzymaktivität gegenüber dem käuflich erhältlichen Substrat, Nitrocefin, wurde in Gegenwart verschiedener Inhibitorkonzentrationen gemessen. Das P99-β-Lactamase-Enzym (1 mg/ml) wurde in 20 mM MOPS-Puffer bei einem pH-Wert von 7,50 gelöst und 200fach in dem gleichen Puffer mit 0,1% BSA verdünnt. Nitrocefin wurde als eine 100 μM Stammlösung in 20 mM MOPS bei einem pH-Wert von 7,5 gelagert. Stammlösungen von Testverbindungen wurden in 10 mM MOPS bei einem pH-Wert von 7,5 (etwa 1 mg/ml) hergestellt.
  • Ein typischer Test enthielt 300 μl 100 μM Nitrocefin, x μl Inhibitortestverbindung, 110-x μl MOPS und 10 μl P99-β-Lactamase. Die Reaktion wurde bei 25°C spektrophotometrisch bei 482 nm verfolgt. IC50-Werte wurden aus Dosis-Antwort-Auftragungen der Anfangsgeschwindigkeiten gegenüber der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • TEM R+- und L-1-β-Lactamasen wurden untersucht, wie vorstehend für P99 β-Lactamase beschrieben.
  • Beispielhafte Ergebnisse der erfindungsgemäßen Testinhibitoren, die die Hemmung von β-Lactamasen zeigen, sind in Tabellen 1 und 2 gezeigt.
  • Beispiel 72: Bestimmung der antibiotischen minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) mit und ohne β-Lactamase-Inhibitor.
  • Prinzip
  • Eine zunehmende Zahl von Organismen produzieren Enzyme, die die Wirkungen von β-Lactam-Antibiotika hemmen, sogenannte β-Lactamasen. Die "Stärke" von β-Lactam-Antibiotika kann dadurch verbessert werden, dass sie mit Verbindungen gepaart werden, die bakterielle β-Lactamase-Enzyme hemmen. Der minimale inhibitorische Konzentration (MIC)-Test bestimmt die niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum auftritt. Dieser Test erlaubt Vergleiche zwischen Bakterienwachstum in Gegenwart eines Antibiotikums allein (Kontrolle) und Bakterienwachstum in Gegenwart von sowohl einem Antibiotikum als auch einer neuen (Test-) Verbindung.
  • Benötigte Materialien
    • β-Lactamase-positive Stämme
    • β-Lactam-Antibiotika
    • β-Lactamase-Inhibitor-Verbindungen
    • geeignetes Bakterienwachstumsmedium
  • β-Lactamase-positive Stämme
    • Klebsiella oxytoca [ATCC#51983]
    • Staphylococcus aureus [MGH:MA#50848]
    • Enterococcus faecalis [ATCC#49757]
    • Enterobacter cloacae [ATCC#23355]
    • Haemophilus influenzae [ATCC#43163]
    • β-Lactam-Antibiotika
      Piperacillin 333 mg/ml
      TAZOCINTM (Piperacillin + Tazobactam) 308 mg/ml
      Ticarcillin 500 mg/ml
      TIMENTINTM (Ticarcillin + Clavulansäure) 500 mg/ml
      Cefoxitin 333 mg/ml
      Ceftriaxon 250 mg/ml
      Herstellung: Gelöst in MHB (Mueller Hinth-Medium)
      Arbeitsverdünnungen: 0,06 mg/ml bis 4,22 mg/ml
    • β-Lactamase-Inhibitor-Verbindungen (Testverbindungen)
      Herstellung: Gelöst in MHB oder DMSO
      Stammlösung: 2 mg/ml
      Arbeitskonzentration: 1, 10, 100 μg/ml
    • Kulturmedien
      MHB: Mueller-Hinth-Medium
      HTM: Haemophilus-Testmedium
      Quelle: Becton Dickinson
      Lagerung: 4°C
      Blutagar (hergestellte allgemeine Kulturplatte) Schokoladenagar (hergestellte Platte + zusätzliche, von H. influenzae benötigte Faktoren)
      Quelle: Oxoid
      Lagerung: 4°C
  • Testverfahren
  • Eingefrorene Bakterienmaterialien wurden auf Raumtemperatur aufgetaut und wenige Tropfen wurden auf eine geeignete Platte gegeben. Schokoladenagar wurde für H. influenzae verwendet, Blutagar wurde für alle anderen verwendet. Die Platten wurden über Nacht bei 37°C in Luft inkubiert, mit der Ausnahme von H. influenzae, das in einem CO2-Inkubator inkubiert wurde. Kulturen wurden am darauffolgenden Tag subkultiviert und die Subkulturen wurden wieder über Nacht inkubiert.
  • Eine sterile Schlaufe wurde mit drei Kolonien in Berührung gebracht und verwendet, um 1 ml Mueller-Hinton-Medium (MHB) anzuimpfen. Die Bakterienlösung wurde 18,8fach (20 μl Bakterienlösung in 355 μl Medium) verdünnt. 5 μl der sich ergebenden Animpflösung enthielten etwa 4 × 104 CFU/ml. Eine Bestätigung der Animpfung erfolgte durch Herstellen einer seriellen Verdünnung, um 100 μl einer 5000fach-Verdünnung zu ergeben, die alle sodann auf eine geeignete Platte gegeben wurden. Nach Inkubation über Nacht bei 37°C wies die Platte 75–150 Kolonien auf.
  • In jedem Well einer 96-Well-Mikrotiter-Platte wurden 5 μl Bakterienanimpfung, 90 μl Antibiotikumverdünnungen und 5 μl Testverbindung (oder Medium) für eine Bestimmung des MIC-Wertes des Antibiotikums ohne Testverbindung vereinigt. Jede Platte beinhaltet zwei Wells ohne Bakterienanimpfung (Negativkontrolle) und zwei Wells ohne Testverbindung und ohne Antibiotikum (Positivkontrolle). Die Platte wurde bedeckt und unter gelindem Schütteln 16–20 Stunden bei 37°C in Luft (CO2 für H. influenzae) inkubiert. Eine Absorption wurde bei 540 nm (Multiskan Titertek mcc/340) ausgelesen. Ein Bakterienwachstum wurde wie folgt bewertet:
    Nicht sichtbar für das bloße Auge (OD – Wert < 0,05) NEGATIV
    Kaum sichtbar (OD – Wert > 0,05, aber < 50% der Positivkontrolle) PLUS/MINUS
    Leicht sichtbar (typischerweise OD – Wert > 0,10) PLUS
    Reichliches Wachstum (OD – Wert > 0,3) PLUS-PLUS
  • Die minimale inhibitorische Konzentration (MIC), definiert als die niedrigste Verdünnung eines Antibiotikums, die das Wachstum vollständig hemmt, wurde für das Antibiotikum allein und für das Antibiotikum in Gegenwart jeder Testverbindung bestimmt. In manchen Fällen erfolgte die Bestimmung des MIC-Werts in Gegenwart der Testverbindung bei mehr als einer Konzentration der Testverbindung.
  • Beispielhafte Daten sind in Tabellen 1 und 2 gezeigt. Der Einfluss der neuen β-Lactamase-Inhibitoren wird als das Verhältnis des MIC-Werts, der ohne β-Lactamase-Inhibitor bestimmt wurde, zu dem MIC-Wert, der in Gegenwart der spezifizierten Konzentration der β-Lactamase-Inhibitor-Testverbindung bestimmt wurde, ausgedrückt. Ein Wert von 1 zeigt an, dass der β-Lactamase-Inhibitor keine Wirkung auf die antibiotische Wirksamkeit aufwies, während eine positive ganze Zahl anzeigt, dass der β-Lactamase-Inhibitor eine synergistische Wirkung erzeugt, wenn er mit einem Antibiotikum zusammen verabreicht wird, d.h. eine höhere Konzentration an Antibiotikum wird benötigt, um vollständig ein sichtbares Bakterienwachstum ohne die Testverbindung zu hemmen als in ihrer Gegenwart.
  • Diejenigen Verbindungen, die nicht durch die angehängten Ansprüche umfasst sind, sind lediglich für Vergleichszwecke angegeben. Tabelle 1: β-Lactamase-Hemmung und mikrobiologische Wirksamkeit von Sulfonamidomethylphosphonat-Derivaten
    Figure 00590001
    • 1 β-Lactamase der Klasse C [P99].
    • 2 Ausgedrückt als das Verhältnis des antibiotischen MIC-Werts, bestimmt ohne β-Lactamase-Inhibitor, zu dem antibiotischen MIC-Wert, bestimmt in Gegenwart von β-Lactamase-Inhibitor.
    • 3 E.Cl = Enterobacter cloacae [ATCC#23355]; H. In. = Haemophilius influenzae [ATCC #43163]; St. A. = Staphylococcus aureus [MGH:MA#50848].
    • 4 Der erste dargestellte Wert wurde bei einer Inhibitorkonzentration von 10 μg/ml bestimmt und der zweite Wert wurde bei einer Inhibitorkonzentration von 1 μg/ml bestimmt. Wo lediglich ein Wert angegeben ist, wurde er bei einer Inhibitorkonzentration von 10 μg/ml bestimmt.
    • 5 Werte in Klammern wurden bei einer Inhibitorkonzentration von 100 μg/ml bestimmt.
    • 6 PNP = p-Nitrophenol
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    • 7In vier einzelnen Tests wurden Synergiewerte von 32, 2, 1 und 1 erhalten. Es wird angenommen, dass der Wert 32 ein Ausreißer ist.
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Tabelle 2: β-Lactamase-Hemmung und mikrobiologische Wirksamkeit von Sulfonamidomethylphosphonat-Derivaten
    Figure 00760001
    • 2 β-Lactamase der Klasse C [P99].
    • 3 β-Lactamase der Klasse A [TEM R+].
    • 4 β-Lactamase der Klasse B [L – 1].
    • 5 Ausgedrückt als das Verhältnis des antibiotischen MIC-Werts, bestimmt ohne β-Lactamase-Inhibitor, zu dem antibiotischen MIC-Wert, bestimmt mit β-Lactamase-Inhibitor.
    • 6 E.Cl = Enterobacter cloacae [ATCC#23355]; H. In. = Haemophilius influenzae [ATCC #43163]; St. A. = Staphylococcus aureus [MGH:MA#50848J.
    • 7 Der erste dargestellte Wert wurde bei einer Inhibitorkonzentration von 10 μg/ml bestimmt und der zweite Wert wurde bei einer Inhibitorkonzentration von 1 μg/ml bestimmt. Wo lediglich ein Wert angegeben ist, wurde er bei einer Inhibitorkonzentration von 10 μg/ml bestimmt.
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Beispiel 73: Synergistische Wirkung von β-Lactamase-Inhibitoren, wenn sie gegen hochgradig resistente β-Lactamase positive Bakterienstämme getestet werden
  • Unter Befolgen von Verfahren, die zu den in Beispiel 72 beschriebenen identisch sind, wurden β-Lactamase-Inhibitoren auf deren Fähigkeit getestet, eine antibiotische Wirksamkeit gegenüber β-Lactamase-positiven Bakterienstämmen zu verstärken, die sehr stark resistent gegenüber β-Lactam-Antibiotika sind. Beispielhafte Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Diejenigen Verbindungen, die nicht durch die angehängten Ansprüche umfasst sind, sind lediglich für Vergleichszwecke angegeben.
  • Hochgradig resistente β-Lactamase-positive Stämme
    • Enterobacter cloacae (derepremiert)
    • Pseudomonas aeroginosa [ATCC#12470-resistent]
    • Stenotrophomonas maltophilia [ATCC#12968-resistent]
    • Pseudomonas aeroginosa [ATCC#98043010-intermediäre Resistenz]
    • Stenotrophomonas maltopilia [ATCC#98043029-intermediäre Resistenz]
  • Es wird erwartet, dass eine erfolgreiche Hemmung einer bakteriellen β-Lactamase-Aktivität in diesen Tests voraussagend für einen Erfolg in Tieren und Menschen ist. Für Beispiele der erfolgreichen klinischen Entwicklung von β-Lactamase-Inhibitoren, die durch in vitro-Untersuchung identifiziert wurden, vergleiche z.B. Di Modugno et al., Current Opinion in Anti-Infective Investigational Drugs 1: 26–39 (1999); Moellering, J. Antimicrobial Chemotherapy 31 Suppl. A: 1–8 (1993).
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00910001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe, wobei der Arylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und (Heteroaryl)alkylgruppe, wobei eine jegliche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus OH-Gruppe, F-Atom und SR7-Gruppe, und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F-Atom, OR6-, SR7- und N(R7)2-Gruppe, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, Aralkyl-, (Heteroaryl)alkyl- und Heteroarylgruppe, wobei der Aryl- oder Heteroarylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin R7 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe, oder worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und (Heteroaryl)alkylgruppe, wobei der Aryl- oder Heteroarylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, R4 eine OR8-Gruppe ist, worin R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, die mit mindestens einem Chlor-, Nitro- oder Fluorsubstituenten substituiert ist, einer Heteroaryl- und substituierten Heteroarylgruppe, und R5 eine OR6-Gruppe ist, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, (Heteroaryl)alkyl- und Heteroarylgruppe, wobei der Aryl- oder Heteroarylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass, wenn R6 eine Phenylgruppe ist, sie substituiert ist, mit der weiteren Maßgabe, dass R4 und R5 nicht beide F-Atome sind, und mit der weiteren Maßgabe, dass R1 keine 5-Dimethylamino-1-naphthyl-gruppe ist, wenn R2 und R3 beide H-Atome sind, R4 eine OH-Gruppe ist und R5 eine 4-Nitrophenoxygruppe ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 eine OH-Gruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R5 ein OR6-Gruppe ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R6 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R6 eine Phenylgruppe ist, die mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl-Atom, NO2-Gruppe und F-Atom, substituiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Heteroarylgruppe mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl-Atom, NO2-Gruppe und F-Atom, substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Heteroarylgruppe eine Pyridyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe ist, wobei eine jegliche davon gegebenenfalls substituiert sein kann.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die ein Salz ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 H ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n den Wert 2 aufweist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Benzothienyl-, Dibenzofuryl-, Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl- und Biphenylgruppe, wobei eine jegliche von diesen Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus H, C1-6-Alkyl-, (C6-10)Ar(C1-6)alkyl- und C6-10-Arylgruppe, wobei eine jegliche davon gegebenenfalls substituiert sein kann.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Log P-Wert, der ≤ –0,6 oder ≥ 0 ist.
  14. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00930001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist, Y ein O-Atom, eine NR7-Gruppe oder ein S-Atom ist, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus OH-Gruppe, F-Atom, SR7- und OR6-Gruppe, R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F-Atom, OR6-, SR7- und N(R7)2-Gruppe, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, Aralkyl-, (Heteroaryl)alkyl- und Heteroarylgruppe, wobei der Aryl- oder Heteroarylanteil einer jeglichen solchen Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin R7 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppe, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht beide F-Atome sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei Y eine NR7-Gruppe ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei Y eine NH-Gruppe ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 eine OH-Gruppe ist R5 eine OR6-Gruppe ist, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, Pyridyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe, wobei eine jegliche davon gegebenenfalls substituiert sein kann.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, die ferner ein Antibiotikum umfasst.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei das Antibiotikum ein β-Lactam-Antibiotikum ist.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer β-Lactamase-resistenten bakteriellen Infektion.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zum Verabreichen zusammen mit einem Antibiotikum vorgesehen ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das Antibiotikum ein β-Lactam-Antibiotikum ist.
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