CH630073A5 - Verfahren zur herstellung von 2-azetidinonverbindungen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-azetidinonverbindungen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH630073A5 CH630073A5 CH1264576A CH1264576A CH630073A5 CH 630073 A5 CH630073 A5 CH 630073A5 CH 1264576 A CH1264576 A CH 1264576A CH 1264576 A CH1264576 A CH 1264576A CH 630073 A5 CH630073 A5 CH 630073A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- compounds
- heterocyclic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/04—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Azetidinonverbindungen mit einer antimikrobiellen Aktivität (Wirksamkeit). Diese Verbindungen entsprechen der Formel:
d5)
in welcher R!b Acylamino, R2b Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aryl, Aralkenyl oder den Rest eines Nucleophils und R3C eine Gruppe der folgenden Formeln darstellen:
-CH—R4b I
R5n
-c=cc I
R5„
SR i oder -C=CH-R8a I
R5,.
in welcher R4b Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R5a den Carboxylrest oder ein Säureamid oder ein Ester davon oder ein Nitrii, R6b Alkyl, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl, R7b Halogenalkyl oder heterocycli-sches Thioalkyl und R8a Arylthio bedeuten, mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen R2b Wasserstoff bedeutet, R3C 5 eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet:
-CH-R\ 10 R5a
/R6b
-C=C; oder -C =CH-R8
^R7h
R5,
R5a worin R4b einen N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkan-sulfonamido oder Aroylalkoxy tragenden Phenyirest, Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeu-15 tet und R5a, R6b, R7b und R8a die obigen Bedeutungen haben, und von ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen an den Carboxy- und Aminofunktionen. Die Verbindungen der Formel I5 haben eine antimikrobielle Aktivität bzw. Wirksamkeit gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen und sind 20 wertvolle Antibiotika für die Behandlung von mirkobiellen Infektionen bei Säugetieren und Menschen.
Es sind bereits die verschiedensten Verbindungen bekannt, die den Stand der Technik darstellen, von dem die vorliegende Erfindung ausgeht, und von denen nachfolgend einige Beispiele 25 angegeben sind:
CH3C0NH-
CH,
s
-N-CH—-CH
I I
C00H CH,
(Tetrahedron, Bd. 23, S. 4769,1967)
<0KH2CONB
CH,
N-CH CH
l I COOH CH,
(Tetrahedron, Bd. 23, S. 4769,1967)
^~^-C0NH-
CH,
-N-CH CH
I \
COOH CH.
(Tetrahedron, Bd. 23, S. 4769,1967)
sCll-<f v—OH (US-PS 3923 977) COOH
N-
. SCH,
/
~N /CH, c—d ó
/ VCH C00CH3 3
(Tetrahedron Letters, No. 9. S.725-728)
630 073
Die vorstehend angegebenen bekannten Verbindungen weisen jedoch kaum eine antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber pathogenen Mikroorganismen auf oder weisen eine antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber nur einem spezifischen Gram-negativen Bakterium, Pseudomonas aeruginosa, auf.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Anspruch 1 definiert.
Bei den Verbindungen der Formel I5 kann es sich auch um ein oder mehrere stereoisomere Paare, wie z.B. optische und/ oder geometrische Isomere als Folge der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome und/oder einer oder mehrerer Doppelbindungen im Molekül, handeln ; diese Isomeren ebenfalls von der Formel I umfasst.
Spezielle Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind in den Ansprüchen 2 bis 6 definiert.
Beispiele der oben genannten Säureamide, Ester und Nitrile werden nachfolgend näher erläutert.
a) Zu den Säureamiden gehören das Säureamid, das N-Al-kylsäureamid (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), das N,N-Dialkylsäureamid (wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsäureamid und dgl.), das N-Phenylsäureamid, das Säureamid mit Pyrazol, Imidazol oder 4-Alkylimidazol und dgl.
b) Zu den Estern gehören z.B. die Silylester, die aliphatischen Ester, die eine aromatische oder eine heterocyclische Gruppe enthaltenden Ester und die Ester mit einer N-Hydroxy-verbindung.
Zu geeigneten Silylestern gehören z.B. Trialkylsilylester (z.B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten Beispielen für die aliphatischen Ester gehören: gesättigte oder ungesättigte, acyclische oder cyclische aliphatische Ester, wobei die acyclischen aliphatischen Ester verzweigt sein können, wie z.B. die Alkylester (wie Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dgl.) ; die Alkenylester (wie Vinyl-, 1-Prope-nyl-, Allyl-, 3-Butenylester und dgl.) ; die Alkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.) ; die Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten Beispielen für die einen aromatischen Ring enthaltenden Ester gehören z.B. Arylester (wie Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.) ; Aralkylester (wie Benzyl-, Phenäthylester und dgl.) ; Aryloxyal-kylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropyl-ester und dgl.); Arylthioalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phe-nylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.) ; Arensulfinylal-kylester (wie Benzolsulfinylmethyl-, Benzolsulfinyläthylester und dgl.) ; Aroylalkylester (wie Phenacyl-, Toluoyläthylester und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten Beispielen für Ester, die einen heterocycli-schen Ring enthalten, gehören: heterocyclische Ester, heterocyclische Alkylester und dgl. ; wobei die geeigneten heterocycli-schen Ester enthalten eine gesättigte oder ungesättigte, mono-cyclische oder kondensierte, 3- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff-, Schwe-fel- und Stickstoffatome, aufweist (wie z.B. Pyridyl-, Piperidi-nyl-, 2-Pyridon-l-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolyl-ester und dgl.) und dgl. ; und zu geeigneten heterocyclischen Alkylestern gehören z.B. Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Pro-pylester und dgl.), die durch eine der oben genannten heterocyclischen Gruppen substituiert sind, und dgl.
Zu geeigneten Beispielen für die Ester mit einer N-Hydro-xy-Verbindung gehören die Ester mit N,N-Dialkylhydroxyl-amin (wie N,N-Dimethylhydroxylamin, N,N-Diäthylhydroxyl-amin, N,N-Dipropylhydroxylamin und dgl.), Ester mit Aldoxim oder Ketoxim (wie Propanaloxim, Butanaloxim, Acetoxim und dgl.), Ester mit N-Hydroxyimid (wie N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid und dgl.) und dgl.
In den Silylestern, den aliphatischen Estern, den einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Estern und den Estern mit einer N-Hydroxyverbindung, wie sie oben erwähnt sind, kann der Rest dieser Ester gegebenenfalls einen 5 oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, z.B. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl und dgl.), Alko-xy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Alkanoyloxy (wie Acetoxy, Propionyloxy, Pi-io valoyloxy und dgl.), Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Pro-pylthio und dgl.), Alkansulfinyl (wie Methansulfinyl, Äthansul-finyl, Propansulfinyl und dgl.), Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Cyano, Nitro und dgl.
15 Konkrete Beispiele dafür sind folgende: Mono(Di- oder Tri)-halogenalkylester (wie Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlor-methyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthyl-, 2,2,2-Tri-fluoräthylester und dgl.), Cyanoalkylester (wie Cyanomethyl-, Cyanoäthylester und dgl.), Mono(Di-, Tri-, Tetra- oder Penta)-2o halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphe-nylester und dgl.), cycloalkylsubstituierte Alkylester (wie 1-Cy-clopropyläthylester und dgl.) und dgl.
Nachfolgend werden einige Beispiele für pharmazeutisch 25 verträgliche Salze an den Carboxy- und Aminofunktionen der erfindungsgemässen Verbindungen näher erläutert.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze an der Carboxygruppe sind ein Salz mit einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base, d.h. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Raso liumsalz und dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base (wie Methylamin, Trimethylamin, Triäthyl-amin, Dicyclohexylamin, Pyridin, Äthanolamin, Diäthanolamin, N,N-Dimethylanilin und dgl.), eine Aminosäure (wie Glycin, 35 Alanin, Serin, Asparaginsäure, Arginin, Lysin und dgl.) und dgl.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze an der Aminogruppe sind ein Salz mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.), einer organischen Säure (wie Amei-40 sensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.) und dgl.
Nachfolgend werden die verschiedenen Substituenten, die sich an den oben angegebenen verschiedenen Gruppen befinden 45 können, näher erläutert und geeignete Beispiele dafür gehen aus der folgenden Beschreibung hervor:
1.) Acylamino [R1^ R^ und R'g]
Acylamino umfasst z.B. ein aliphatisches Acylamino, ein 50 aromatisches Acylamino, ein aliphatisches Acylamino, ein he-terocyclisches Acylamino, ein heterocyclischaliphatisches Acylamino und ein Acylamino der Formel:
55
60
65 worin Q Oxy- oder Aryl-substituiertes Methylen, X3 Carbonyl oder Imino und Z Oxo oder substituiertes Methylen bedeuten, wobei es sich bei dem Substituenten um Aryl oder eine heterocyclische Gruppe oder um
handelt, worin R Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dgl.) darstellt.
a) Acylrest von Acylamino
In dem oben genannten Acylamino ist der Acylrest von organischen Carbonsäuren, organischen Sulfonsäuren und organischen Phosphorsäuren abgeleitet, und bei dem Acylrest kann es sich insbesondere handeln um eine aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Acylgruppe, für die nachfolgend einige Beispiele angegeben sind: aliphatisches Acyl, wie z.B.
Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, PIvaloyl, Lauroyl, Palmitoyl und dgl.) ; Al-kenoyl (wie Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl und dgl.);
Alkyloxalyl (wie Methyloxalyl, Äthyloxalyl, Propyloxalyl, Isopropyloxalyl und dgl.) ;
Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulf onyl und dgl.) ;
Alkensulfonyl (wie Äthylensulfonyl, Propensulfonyl und dgl.) ; Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Pro-poxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Bu-toxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und dgl.) ;
Dialkylphosphoryl (wie Dimethylphosphoryl, Diäthylphospho-ryl, Diisopropylphosphoryl und dgl.) ; und dgl. ;
aromatisches Acyl, wie z.B.:
Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl und dgl.);
Aryloxalyl (wie Phenyloxalyl, Tolyloxalyl, Naphthyloxalyl und dgl.);
Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfo-nyl, Naphthalinsulfonyl und dgl.) ;
Diarylphosphoryl (wie Di-phenylphosphoryl und dgl.) und dgl. ;
araliphatisches Acyl, wie z.B.: Aralkanoyl (wie Phenylace-tyl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Biphenylacetyl, Phenylpropionyl, Tolylpropionyl, Naphthylpropionyl, 2-Me-thyl-3-phenylpropionyl, 2-Methyl-2-phenylpropionyl, 2-Me-thyl-3-naphthylpropionyl, Phenylbutyryl, Naphthylbutyryl, Phenylvaleryl, Tolylvaleryl, Naphthylvaleryl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl und dgl.) ;
Aralkyloxalyl (wie Benzyloxalyl, Phenäthyloxalyl, Phenylpro-pyloxalyl und dgl.) ;
Aralkansulfonyl (wie Phenylmesyl, Tolylmesyl, Naphthylmesyl, Phenyläthansulfonyl, Naphthyläthansulfonyl, Phenylpropansul-fonyl, Phenylbutansulfonyl und dgl.) ;
Aralkensulfonyl (wie Phenyläthylensulfonyl, T olyläthylensulf o-nyl, Naphthyläthylensulfonyl, Phenylpropensulfonyl, Naphthyl-propensulfonyl, Phenylbutensulfonyl und dgl.) ; Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycar-bonyl, Phenylpropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und dgl.);
Diaralkylphosphoryl (wie Dibenzylphosphoryl und dgl.) und dgl.
Heterocyclisches Acyl, wie z.B.:
heterocyclisches Carbonyl, das eine 3- bis 10-gliedrige monocy-clische oder kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält (wie z.B. Aziridincarbonyl, Acetidin-carbonyl, Pyrrolcarbonyl, 2H-Pyrrolcarbonyl, Imidazolcarb-onyl, Pyrazolcarbonyl, Pyridincarbonyl, Pyrazincarbonyl, Pipe-ridincarbonyl, Piperazincarbonyl, Pyrimidincarbonyl, Pyridazin-
carbonyl, Triazolcarbonyl, Thiazolincarbonyl, Triazincarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Imidazolidincarbonyl, Oxirancarbonyl, Fu-royl, Pyrancarbonyl, Thenoyl, Morpholincarbonyl, Furazancar-bonyl, Oxazolcarbonyl, Isoxazolcarbonyl, Thiazolcarbonyl, Thiadiazolcarbonyl, Oxadiazolcarbonyl, Indolcarbonyl, 3H-In-dolcarbonyl, Isoindolcarbonyl, Indolizincarbonyl, lH-Indazol-carbonyl, Purincarbonyl, Benzimidazolcarbonyl, Benzotriazol-carbonyl, Chinolincarbonyl, Isochinolincarbonyl, Naphthiridin-carbonyl, Chinoxalincarbonyl, Chinazolincarbonyl, Benzofu-rancarbonyl, Chromencarbonyl, Isobenzofurancarbonyl, Ben-zothiophencarbonyl, Xanthencarbonyl, Benzoxazolcarbonyl, Benzisoxazolcarbonyl, Benzothiazolcarbonyl und dgl.) ;
heterocyclisches Oxalyl (wie Thienyloxalyl, Furyloxalyl, Py-ridyloxalyl, Purinyloxalyl, Tetrazolyloxalyl und dgl.) und dgl.
Heterocyclisch-aliphatisches Acyl, wie z.B.:
heterocyclisches Alkanoyl (wie Thienylacetyl, Furylacetyl, Pyri-dylacetyl, (Pyridyl-l-oxid)acetyl, Pyrrolylacetyl, Imidazolylace-tyl, Pyrazolylacetyl, Triazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, Oxazolyl-acetyl, Oxadiazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiazolinylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Morpholinylacetyl, Pyranylacetyl, Pyrrolidi-nylacetyl, Pyrrolinylacetyl, Thienylpropionyl, Furylpropionyl, Pyridylpropionyl, Imidazolylpropionyl, Oxazolylpropionyl, Oxadiazolylpropionyl, Thiazolylpropionyl, Thiadiazolylpropio-nyl; Benzothienylacetyl, Benzoxadiazolylacetyl, Benzothiazo-lylacetyl, B enzoxazolyl acetyl, Benzisoxazolylacetyl, Benzotria-zolylacetyl, Indolylacetyl, Purinylacetyl, Purinylpropionyl, In-dolylpropionyl und dgl.) ;
heterocyclisches Alkyloxalyl (wie Thienyloxalyl, Furfuryl-oxalyl, Pyridylmethyloxalyl, Tetrazolylmethyloxalyl, Thiadiazo-lylmethyloxalyl und dgl.).
In dem wie oben angegebenen Acrylrest kann der aliphatische Kohlenwasserstoffrest, der aromatische Kohlenwasser-stoffrest und der heterocyclische Rest in dem Acylrest, wie oben angegeben, einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl und dgl.), Alkenyl (wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Naphthyl, Methylnaphthyl und dgl.), Mono- oder Dialkylamino (wie Methylamine, Äthylamino, Isopropylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diäthylamino und dgl.), Arylamino (wie Anili-no, Toluidino, Xylidino, Naphthylamino und dgl.), Aralkylami-no (wie Benzylamino, Phenäthylamino, Diphenylmethylamino und dgl.), Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy und dgl.), Aryl-oxy (wie Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, Naphthoxy und dgl.), Aralkoxy (wie Benzyloxy, Phenäthyloxy, Phenylpropoxy, Phe-nylbutoxy, Diphenylmethoxy und dgl.), Alkylthio (wie Methyl-thio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutyl-thio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio und dgl.), Aryl-thio (wie Phenylthio,Tolylthio, Xylylthio, Naphthylthio und dgl.), Aralkylthio (wie Benzylthio, Phenäthylthio, Phenylpro-pylthio, Phenylbutylthio, Diphenylmethylthio und dgl.), Alkan-sulfonamido (wie Mesylamino, Äthansuifonamido, Propansul-fonamido und dgl.), Allcanoylamino (wie Formylamino, Acetyl-amino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino und dgl.), Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl (wie N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarba-moyl, N-Butylcarbamoyl, N-Isobutylcarbamoyl und dgl.), Car-bazoyl, N-Alkylcarbazoyl (wie N-Methylcarbazoyl, N-Äthylcar-bazoyl, N-Propylcarbazoyl, N-Isopropylcarbazoyl und dgl.), Al-koxyimino (wie Methoxyimino, Äthoxyimino, Propoxyimino und dgl.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Nitro, Halogen, Sulfo, Cyano, Mercapto, Amino, Imino und Kombinationen davon.
Die Alkan- und Arenreste der oben genannten Substituenten können ausserdem eine oder mehrere geeignete funktionelle Gruppen aufweisen, wie z.B. Amino, Mono- oder Dialkylamino
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630 073
(Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Di-methylamino, Diäthylamino und dgl.), Hydroxy, Carboxy, Nitro, Halogen, Sulfo, Cyano und dgl. Die Amino-, Imino-, Hy-droxy-, Hydroxyimino-, Mercapto- und Carboxygruppe in diesen Substituenten, wie sie oben erwähnt sind, kann durch konventionelle Schutzgruppen geschützt sein.
Geeignete Beispiele für derartige Amino- und Imino-Schutzgruppen sind: substituiertes oder unsubstituiertes Alko-xycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxy-carbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Chlormetho-xycarbonyl, Bromäthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyl-oxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Nitrobenzyloxycarbo-nyl, Brombenzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Di-nitrobenzyloxycarbonyl und dgl.), halogeniertes Alkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl (wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Brombenzyl, Ni-trobenzyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Arylthio (wie Phenylthio, Nitrophenylthio, Dinitrophenylthio und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Alkyliden (wie Äthylen, Iso-propyliden, 2-Carboxyisopropyliden und dgl.) oder sein tauto-meres 1-Alkenyl (wie 2-Methoxycarbonyl-l- methylvinyl und dgl.), Aralkyliden (wie Benzyliden, Salicyliden und dgl.) und dgl.
Geeignete Beispiele für die Hydroxy-, Hydroxyimino- und Mercapto-Schutzgruppen sind die gleichen, wie sie oben für die Amino- und Imino-Schutzgruppen angegeben worden sind, sowie zusätzlich: substituiertes oder unsubstituiertes Alkanoyl (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Bromace-tyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Nitroben-zoyl, Brombenzoyl, Salicyloyl und dgl.), Aroylmethyl (wie Phe-nacyl und dgl.) und dgl.
Geeignete Beispiele für die Carboxy-Schutzgruppe sind ein Ester, wie z.B. ein Silylester, ein aliphatischer Ester, Ester, die eine aromatische oder eine heterocyclische Gruppe enthalten, Ester mit einer N-Hydroxyverbindung und konkrete Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung des Esters der Verbindung (I) und dgl. angegeben worden sind.
Bevorzugte konkrete Beispiele für den oben erläuterten Acylrest sind: Bromacetyl, Dichloracetyl, Glykoloyl, Glycyl, Phenylglykoloyl, Phenylglycyl, 2-Hydroxyimino-2-phenylace-tyl, 2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 4-Hydroxy-phenylglycyl, N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl, N-Benzyloxycarbonylpyranylglycyl, 3,5-Dinitrobenzoyl, Azi-doacetyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl, 2-Brom-2-phenylacetyl, Methoxyacetyl, 2-(2-Amino-2-carboxyäthoxy)acetyl, Methyl-thioacetyl, 2-(2-Amino-2-carboxyäthylthio)acetyl, Phenoxy-acetyl, Naphthoxyacetyl, Phenylthioacetyl, Methoxybenzoyl, 4-Methoxyphenyloxalyl, 4-Hydroxyphenyloxalyl, 5-Methyliso-xazol-carbonyl, 2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-Hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)-acetyl, 2-(3- Mesylami-nophenyl)glycyl, Cyanoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl,
2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetyl, 2-Hydroxyimino-2-[4-(3-tert.-butoxycarbonylamino-3-methoxy-carbonylpropoxy)phe-nyl]acetyl, 2-Hydroxyimino-2-[4-(3-phtalimido-3-methoxycar-bonylpropoxy)phenyl]acetyl, 4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-
3-methoxycarbonylpropoxy)-phenylglyoxyloyl, 4-(3-Phthalimi-do-3-methoxycarbonylpropoxy)-phenylglyoxyloyl, 2-Benzoyl-oxyimino-2-[4-(3-tert.-butoxycarbonylamino-3-methoxycarb-onylpropoxy)phenyl]acetyl, 4-[3-(4-Methoxybenzyloxycarb-onyl)-3-tert.-butoxycarbonyIamino]-phenylglyoxyloyl, 2-[3-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-hydroxyiminoacetyl, 3-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloyl und dgl.
Geeignete Beispiele für das oben genannte Acyl sind insbesondere Phthalimido oder eine Gruppe der Formel
C-CO-
Rd-CO- oder (ReO)2PO-
30
35
worin bedeuten:
Ra Wasserstoff oder Alkoxy, das durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Amino und Carboxy substituiert 10 sein kann,
Rb Wasserstoff oder Amino und Rc Wasserstoff oder worin Rb und Rc miteinander verbunden sein können unter Bildung von Oxo oder Hydroxyimino, 15 Rd Aryloxylalkyl, heterocyclisches Alkyl, Aryl oder Aralko-xy, worin der Arenrest durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, und Re Alkyl,
wobei in den Definitionen der oben angegebenen Gruppen 20 das Amino, Hydroxyimino und Carboxy durch eine oder mehrere geeignete Schutzgruppen, für die weiter oben geeignete Beispiele angegeben sind, geschützt sein kann.
Nachfolgend sind einige geeignete Beispiele für die Gruppen angegeben, die durch Ra, Rd und Re dargestellt werden: 25 Geeignete Beispiele für Alkoxy für Ra sind: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, Pentyl-oxy, Isopentyloxy und dgl.
Geeignete Beispiele für Aryloxyalkyl für Rd sind: Phenoxy-methyl, Phenoxyäthyl, Tolyloxymethyl, Xylyloxymethyl, Naph-thyloxymethyl und dgl.
Geeignete Beispiele für den heterocyclischen Rest von hete-rocyclischem Alkyl für Rd sind die gleichen, wie sie weiter oben für den heterocyclischen Rest von heterocyclischem Acyl in Acylamino angegeben worden sind, und geeignete Beispiele für den Alkylrest sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.
Geeignete Beispiele für Alkyl für Re sind die gleichen, wie sie weiter oben für den Alkylrest für Rd angegeben worden sind.
In den Definitionen der oben angegebenen Gruppen können die Alkan-, Aren-, und heterocyclischen Reste mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen, wobei geeignete Beispiele für den Substituenten die gleichen sein können, wie sie oben in bezug auf die Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.
2.) Aralkyl [R4b, R4C, R4d und R4e]
Geeignete Beispiele für Aralkyl sind: Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, 4-Methyl-benzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, 4-Methylphenäthyl, Naphthylme-thyl und dgl., die gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aufweisen können. Geeigente Beispiele für den Substituenten sind die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.
55 3.) Geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy und geschütztes Carboxy [R'f und R4d]
Geeignete Beispiele für jede dieser Schutzgruppen sind die gleichen wie sie weiter oben bei der Erläuterung von Amino-, Hydroxy- und Carboxy-Schutzgruppen für Acylamino unter 60 (1-a) jeweils angegeben worden sind.
4.) Aryl [R2b und R4b], Arylrest von Arylthio [R8a] und Arylthioalkyl [R4, R4b und R4C]
Geeignete Beispiele für Aryl und den Arylrest sind folgende: Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Naphthyl und dgl., die minde-65 stens einen geeigneten Substituenten aufweisen können. Geeignete Substituenten sind beispielsweise die gleichen, wie sie bei der obigen Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind, sowie ausserdem N-substituiertes
45
50
630 073
oder unsubstituiertes Alkansulfonamido, wie Alkansulfonamido (z.B. Mesylamino, Äthansulfonamido, Propansulfonamido und dgl.), N-Arylglyoxyloylalkansulfonamido (wie N-Phenylglyoxy-loylmesyiamino, N-Phenylglyoxyloyläthansulfonamido, N-To-lylglyoxyloylpropansulfonamido, N-Naphthylglyoxyloylmesyl-amino und dgl.), N-Aroylaminoalkanoylalkansulfonamido [wie N-(BenzamidoacetyI)mesylamino, N-(Phthalimidoacetyl)me-sylamino, N-(Benzamidoacetyl)äthansulfonamido, N-(Phthal-imidoacetyl)propansulfonamido, N-(Phthalimidopropionyl)-mesylamino und dgl.], Aroylalkoxy (wie Phenacyloxy, Benzoyl-äthoxy, Benzoylpropoxy, Toluoylmethoxy, Toluoyläthoxy, Xy-loylmethoxy, Naphthoylmethoxy und dgl.) und dgl.
5.) Aralkenyl [R2b]
Geeignete Beispiele für Aralkenyl sind folgende: Styryl, Cinnamyl, Tolylvinyl, Xylylvinyl, Naphthylvinyl und dgl., wobei der Arylrest durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann. Bei den geeigneten Substituenten kann es sich beispielsweise um diejenigen handeln, wie sie bei der Erläuterung der Substituenten von Acylamino oben unter (1-a) angegeben worden sind.
6.) Rest eines Nukleophils [R2b]
Zu geeigneten Beispielen für einen Rest eines Nukleophils für Rzb gehören: Halogen, ein Rest eines N-Nukleophils, wie z.B. disubstituiertes Amino, Azido, ein Rest eines O-Nukle-ophils, wie Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, ein Rest eines S-Nukle-ophils, wie Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, heterocyclisches Thio und dgl., wobei der Arylrest und der heterocyclische Rest durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein können.
Geeignete Beispiele für disubstituiertes Amino sind folgende: N,N-Dialkylamino (wie N,N-Dimethylamino, N-Äthyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, N,N-Diäthylamino, N-Äthyl-N-propylamino, N,N-Dipropylamino, N,N-Diisopro-pylamino und dgl.) ; N-Alkyl-N-arylamino (wie N-Methylanili-no, N-Äthylanilino, N-Propylanilino, N-Isopropylanilino, N-Methyltoluidino, N-Propylanilino, N-Isopropylanilino, N-Methyltoluidino, N-Äthyltoluidino, N-Propyltoluidino, N-Methylxylidino, N-Äthylxylidino, N-Methyl-N-naphthylami-no, N-Äthyl-N-naphthylamino, N-Propyl-N-naphthylamino und dgl.); N-Alkyl-N-aralkyiamino (wie N-Benzyl-N-methyl-amino, N-Benzyl-N-äthylamino, N-Benzyl-N-propylamino, N-Benhydryl-N-methylamino,N-Benzhydryl-N-äthylamino und dgl.) und dgl.
Geeignete Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom, Jod und dergleichen.
Geeignete Beispiele für den Alkylrest von Alkoxy und Alkylthio sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen.
Geeignete Beispiele für den Aralkylrest von Aralkoxy und Aralkylthio können die gleichen sein wie sie oben unter (2) angegeben worden sind.
Geeignete Beispiele für den Arylrest von Aryloxy und Arylthio sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen, und der Arenring kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein, wobei geeignete Beispiele für den Substituenten die gleichen sind wie sie für den Substituenten von Acylamino oben unter (1-a) angegeben worden sind.
Geeignete Beispiele für den heterocyclischen Rest von hete-rocyclischem Thio können die gleichen sein wie sie oben bei der Erläuterung des heterocyclischen Restes von heterocyclischem Acyl in Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.
7.) Heterocyclische Gruppe [R4b und R4C] und heterocycli-scher Rest von heterocyclischem Thioalkyl [R6b und R7b]
Geeignete Beispiele für die heterocyclische Gruppe und den heterocyclischen Rest sind beispielsweise die entsprechenden heterocyclischen Gruppen, wie sie oben bei der Erläuterung der
Beispiele für heterocyclisches Acyl und Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.
8.) Alkyl [R6b], Alkylrest von Arylthioalkyl [R4b und R4C] und heterocyclischem Thioalkyl [R6b und R7b]
s Geeignete Beispiele für das Alkyl und den Alkylrest sind folgende: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl und dgl., die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können. Geeignete Substituenten sind z.B. die gleichen wie sie oben bei io der Erläuterung der Substituenten von Acylamino unter (1-a) angegeben worden sind.
9.) N-Substituierter oder unsubstituierter Alkansulfonami-dorest von N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido tragendem Phenyl [R4b und R4C]
15 Es sei darauf hingewiesen, dass es sich bei einem geeigneten N-substituierten oder unsubstituierten Alkansulfonamido um das gleiche handeln kann, wie es oben bei den Substituenten von Aryl unter (4) angegeben worden ist.
10.) Aroylalkoxyrest von Aroylalkoxy tragendem Phenyl 20 [R4b und R4C]
Es sei darauf hingewiesen, dass es sich bei dem geeigneten Aroylalkoxy um das gleiche handeln kann, wie es bei den Substituenten von Aryl oben unter (4) angegeben worden ist.
11.) Esterrest von verestertem Carboxy [R5C]
25 Es sei darauf hingewiesen, dass es sich bei dem geeigneten veresterten Carboxy um das gleiche handeln kann, wie es oben bei der Erläuterung der Ester in der Verbindung (I) angegeben worden ist.
12.) Halogenalkyl [R6b, R7b]
30 Geeignete Beispiele für die oben genannte Gruppe Halogenalkyl sind vorzugsweise Monohalogenalkyl (wie Chlormethyl, Brommethyl, Jodmethyl, 1-Bromäthyl, 1-Brompropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Jodäthyl, 1-Bromhexylunddgl.).
13.) Anorganisches oder organisches Kation für M in der 35 Gruppe R3f
Zu geeigneten Beispielen für das anorganische oder organische Kation gehören ein Metallkation, wie z.B. ein Alkalimetallkation (z.B. das Natrium-, Kaliumkation und dgl.), ein Erdalkalimetallkation (z.B. das Calcium-, Magnesiumkation und 40 dgl.), das Ammoniumion, das Ion einer organischen Base [z.B. das Methylammonium-, Trimethylammonium-, Triäthylammo-nium-, Dicyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Py-ridinium-, 2-Hydroxyäthylammonium-, Bis-(2-hydroxyäthyl) ammonium-, N,N-Dimethyl-N-phenylammoniumion und dgl.].
45
Verfahren nach Patentanspruch 1
50
110N
2 \
2
.R b i^b
R2h
55
r\
0
Acylierungsmittel
R3c i' •1 N
/ \ 0 N
R3c
(VIT)
(I5)
Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Ver-60 bindung der Formel (I5) durch Umsetzung einer 3-Amino-2-azetidinon-Verbindung der Formel (VII) mit einem Acylierungsmittel.
In dieser Reaktion kann die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-2-azetidinon-Verbindung der Formel (VII) in 65 der aktivierten Form verwendet werden, d.h. sie kann verwendet werden als aktiviertes Derivat der an die dritte Position der Verbindung der Formel (VII) gebundenen Aminofunktion. Zu einem solchen aktivierten funktionellen Derivat gehören das
630 073
Isocyanat oder Isothiocyanat, die Schiffsche Base, das Salz mit einer Säure (wie z.B. Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsäure und dgl.) und andere konventionelle reaktionsfähige Derivate, wie sie durch Umsetzung mit einer Silylverbindung (wie z.B. Trimethylsilylchlorid und dgl.), einer Phosphorverbindung (wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und dgl.) gebildet werden, und dgl.
Zu Beispielen für ein Acylierungsmittel gehören eine organische Säure, wie z.B. eine organische Carbonsäure, eine organische Kohlensäure, eine organische Carbaminsäure, eine organische Sulfonsäure, eine organische Phosphorsäure und dgl., die denjenigen entsprechen, die den Acylrest des oben unter (1-a) erwähnten Acylamino aufweisen, und ein Salz oder ein reaktionsfähiges Derivat davon. Bei der organischen Säure handelt es sich insbesondere um eine Säure, die aliphatische, aroma-tisch-araliphatische, heterocyclische und heterocyclisch-alipha-tische Acylgruppen enthält.
Zu typischen reaktionsfähigen Derivaten der als Acylierungsmittel verwendbaren Säuren gehören ihr Säureanhydrid, ihr Ester, Säurehalogenid, Amid, Azid und dgl.
i) Bei dem Säureanhydrid kann es sich handeln um ein gemischtes Anhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Aryl-oder Diarylphosphorsäure, Diaralkylphosphorsäure, Halogenphosphorsäure, Dialkylphosphorigsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure, einer aromatischen Carbonsäure oder um das symmetrische Säureanhydrid, vorzugsweise mit einer Säure, wie Diäthylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, Äthylkohlensäure, tert.-Butylkohlensäure, Trichloräthylkohlensäure, Piva-linsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure und dgl.
ii) Bei einem geeigneten Ester kann es sich um einen konventionellen aktivierten Ester, wie z.B. einen substituierten Alkylester (wie Cyanomethylester, Methoxymethylester und dgl.), einen olefinischen Ester (wie Allylester, Propargylester und dgl.), einen substituierten Arylester (wie 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester und dgl.), einen Silylester (wie Trimethylsilylester, Dimethylmethoxysilylester und dgl.), einen Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, wie Acetoxim, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid,
1 -Hydroxy-6-chIorbenzotriazol und dgl., und dgl. handeln.
iii) Bei dem Säureamid kann es sich um ein aktiviertes Amid, z.B. ein Pyrazolid, Imidazolid, 4-Methylimidazolid und dgl. handeln.
iv) Bei einem geeigneten Säurehalogenid kann es sich um das Säurechlorid, Säurebromid und dgl. handeln.
Die Umsetzung kann zweckmässig insbesondere im Falle der Verwendung einer entsprechenden freien Säure als Acylierungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-CycIohexyl-N'-morphoIi-noäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclo-hexyl)-carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopro-pylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodi-imid, N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenke-ten-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alk-oxyacetylen, 1-Alkoxy-l-chloräthylen, 6-Chlor-l-(4-chlorben-zolsulfonyloxy)-lH-benzotriazoI, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphos-phin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m-suIfophenyI)isoxazoliumhydroxid, (Chlormethylen) dimethyl-ammoniumchlorid, 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-l,3,5,2,4,6-triazatri-phosphorin, oder eines gemischten Kondensationsmittels, wie z.B. Triphenylphosphin und eines Tetrachlorhalogenids (wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff und dgl.), oder eines Halogens (wie z.B. Chlor, Brom und dgl.) und dgl., durchgeführt werden. Im Falle der Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats als Acylierungsmittel kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
Zu geeigneten Beispielen für die Base gehören eine organische Base, z.B. Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin, s Tributylamin und dgl.) ; N,N-Dialkylanilin (wie N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Diäthylanilin und dgl.); N,N-Dialkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzylamin und dgl.); eine N-substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Verbindung (wie N-Me-thylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin, Dimethylaminopy-io ridin, Picolin, Luthidin, Chinolin, l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-5-nonen, l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-8-undecen und dgl.) und dgl.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluss 15 auf die Reaktion ausübt, z.B. in Wasser, Aceton, Dichlorme-than, Chloroform, N,N-Dimethylformamid und dgl., es kann aber auch ein flüssiges Kondensationsmittel oder eine flüssige Base als Lösungsmittel verwendet werden.
Der Typ der Acylierungsmittel, die verwendet werden, wie 2o z.B. in Form der freien Säure, in Form eines Salzes oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats davon, wird in der Regel in Abhängigkeit von der Art der für die spezifische Reaktion verwendeten Säure und des verwendeten Lösungsmittels ausgewählt. In diesem Verfahren einschliesslich der Reaktions- und Nach-25 behandlungsstufen können gelegentlich Nebenprodukte auftreten als Folge beispielsweise einer Nebenreaktion zwischen der Amino-, monosubstituierten Amino-, Hydroxy- und/oder Mer-captofunktion der Ausgangsverbindung der Formel (VII) und des Acylierungsmittels unter Bildung der 3-Acylamino-2-azeti-3o dinon-Verbindung der Formel (I5), die den entsprechenden acy-lierten Substituenten trägt. Diese Fälle von Reaktionen fallen ebenfalls in den Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens.
Verfahren nach den Patentansprächen 2 und 3
-1 R g
\
Entfernung der j Amino- oder jvj Carboxyschutzgruppe
\ ^
3 0
R d
45
(XIV)
(I
12)
so Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel (I12), bei dem man eine Verbindung der Formel (XIV) einer Reaktion zur Entfernung einer darin enthaltenen Schutzgruppe unterwirft. Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in der Verbindung der Formel (XIV) wird 55 nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse, und nach einem anderen konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Reduktion, einem Verfahren, bei dem ein Metallsalz, wie z.B. ein Metallhalogenid, ein Metallmercaptid, ein Metallcyanid, ein Metallthiocyanat und 60 dgl. verwendet wird. Bei dieser Reaktion wird eine Schutzgruppe an der (den) geschützten Amino- oder geschützten Carboxy-funktion(en) in dem Acylamino (R'f) der Verbindung der Formel (XIV) entfernt unter Bildung der entsprechenden Amino-oder Carboxyfunktion(en).
65 Beispiele für geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden können, sind ein Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder eine Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chromchlorid, Chromacetat und
630 073 10
dgl.) mit einer organischen oder anorganischen Säure (wie din und dgl.), ein Hydrazin (wie z.B. Hydrazin, Methylhydrazin,
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Äthylhydrazin und dgl.), ein basisches Ionenaustauscherharz p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff- und dgl.
säure und dgl.). Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter etwas milderen BeBeispiele für geeignete Katalysatoren, die bei der katalyti- s dingungen, z.B. unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt, sehen Reduktion verwendet werden können, sind konventionel- und in der Regel wird sie vorzugsweise in irgendeinem Lösungs-le Katalysatoren, wie z.B. Platinkatalysatoren (wie eine Platin- mittel, welches keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung platte, schwammartiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, hat, z.B. in Wasser, in einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Platinoxid oder Platindraht und dgl.), Palladiumkatalysatoren Methanol, Äthanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid, Tetra-(z.B. schwammartiges Palladium, Palladiummohr, Palladium- io hydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid und dgl. oder einer Mi-oxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf schung davon durchgeführt. Wenn die oben genannten Säuren Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat und dgl.), Nickel- und Basen flüssig sind, können sie auch als Lösungsmittel ver-katalysatoren (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nik- wendet werden.
kel und dgl.), Kobaltkatalysatoren (z.B. reduziertes Kobalt, Ra- ii) Für die Reduktion:
ney-Kobalt und dgl.), Eisenkatalysatoren (z.B. reduziertes Ei- 15 Die Reduktion wird auf konventionelle Weise durchgeführt, sen, Raney-Eisen und dgl.), Kupferkatalysatoren (z.B. reduzier- z.B. durch chemische Reduktion und katalytische Reduktion,
tes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer und dgl.) und dgl. Die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion wer-
Die Reduktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel den auf praktisch die gleiche Weise wie oben dür das Verfahren durchgeführt. Als geeignetes Lösungsmittel kann beispielsweise 3 angegeben, durchgeführt. Bezüglich geeigneter Reagentien verwendet werden Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol und 20 und der angewendeten Reaktionsbedingungen (z.B. des ver-
irgendein anderes konventionelles organisches Lösungsmittel wendeten Lösungsmittels, der angewendeten Temperatur und oder eine Mischung davon. Ausserdem können dann, wenn die dgl.) darf auf die Erläuterung des Verfahrens 3 verwiesen bei der chemischen Reduktion verwendeten oben genannten werden.
Säure flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet wer- jy) p(jr ejn kombiniertes Verfahren:
den. Ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen 25 jn diesem Verfahren kann dann, wenn die geschützte Ami-
Reduktion verwendet wird, kann beispielsweise sein das oben nogruppe für R'a ein organisches Carboxamid ist, die Carbox-
genannte Lösungsmittel und irgendein anderes konventionelles amidbindung vorzugsweise unter Anwendung der nachfolgend
Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und beschriebenen modifizierten Hydrolyse gespalten werden. Das dgl. oder eine Mischung davon. heisst, die Verbindung der Formel (VI) wird zuerst einer Imino-
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter etwas milderen Be- 30 halogenierung, einer Iminoverätherung und dann einer Hydro-
dingungen, wie z.B. unter Kühlen oder Erwärmen, durchge- lyse unterworfen. Die erste Stufe und die zweite Stufe dieses führt. ^ _ Verfahrens werden vorzugsweise in einem wasserfreien Lö-
Die Entfernung der Schutzgruppe an der Aminogruppe sungsmittel bei ziemlich niedriger Temperatur durchgeführt,
kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden. Eine ge- Ein geeignetes Lösungsmittel für die erste Stufe (d.h. die Imino-
eignete Methode für diese Entfernungsreaktion ist z.B. eine Hy- 35 halogenierung) ist z.B. ein aprotisches Lösungsmittel, wie Di-
drolysereduktion, ein kombiniertes Verfahren, welches die Imi- chlormethan, Chloroform, Diäthyläther, Dioxan und dgl., und nohalogenierung und die Iminoverätherung und die anschlies- geeignete Lösungsmittel für die zweite Stufe (d.h. die Iminover-
sende Hydrolyse umfasst, und dgl. Beispiele für geeignete Re- ätherung) sind in der Regel die gleichen wie in der oben angege-
agentien, die in den oben genannten Verfahren verwendet wer- benen ersten Stufe. Diese beiden Stufen und die letzte Stufe den können, sind folgende: 40 ^ die Hydrolyse) werden besonders bevorzugt in einem i) Für die Hydrolyse, welche die gleiche Bedeutung hat wie 1-Chargen-System durchgeführt.
die Solvolyse einschliesslich z.B. der Azidolyse, der Alkoholyse, Zu geeigneten Iminohalogenierungsmitteln gehören ein Hader Aminolyse, der Hydrazinolyse und dgl.: logenierungsmittel, wie eine Phosphorverbindung (z.B. Phos-
die Hydrolse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure phortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid,
oder Base durchgeführt. Eine geeignete Säure ist eine anorgani- 45 Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und dgl.), Thienyl-
sche Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, chlorid, Phosgen und dgl.
Schwefelsäure und dgl.), eine organische Säure (wie Ameisen- Bei einem geeigneten Iminoverätherungsmittel kann es sich säure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsul- handeln um einen Alkohol, wie z.B. ein Alkanol (wie Methanol,
fonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), ein saures lonenaus- Äthanol, Propanol, Isopropanol, Sutanol, tert.-Butanol und tauscherharz und dgl. 5& dgl.) oder um das entsprechende Alkanol, das Alkoxy aufweist
Eine geeignete Base ist eine anorganische Base, wie z.B. ein (wie z.B. Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol und dgl.), ein Thiol,
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarb- wie z.B. ein Alkanthiol (wie Methanthiol, Äthanthiol und dgl.)
onat (wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarb- und ein Alkylat oder Thiolat eines Metalls, wie z.B. eines Alka-
onat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dgl.), Ammo- limetalls, eines Erdalkalimetalls (wie Natriummethylat, Kalium-
niumhydroxid und dgl. ; eine organische Base, wie z.B. ein AI- 55 äthylat, Magnesiumäthylat, Lithiummethylat, Kaliummethan-
kylat oder Phenolat des oben angegebenen Metalls (wie thiolat und dgl.) und dgl. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt
Natriumäthylat, Natriummethylat, Lithiumphenolat, ein Amin, wird erforderlichenfalls auf übliche Weise hydrolysiert. Die Hy-
wie Mono-, Di- oder Trialkylamin (z.B. Methylamin, Äthyl- drolyse wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder un-
amin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, N,N-Dimethyl- ter Kühlung durchgeführt und sie läuft ab durch einfaches Ein-
1,3-propandiamin, Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), ein 60 giessen der Reaktionsmischung in Wasser oder ein hydrophiles unsubstituiertes, mono- oder disubstituiertes Arylamin (wie Lösungsmittel, wie z.B. einen Alkohol (wie Methanol, Äthanol
Anilin, N-Methylanilin, N,N-Dimethylanilin und dgl.) oder eine und dgl.), der Feuchtigkeit enthält oder mit Wasser gemischt ist,
heterocyclische Base (z.B. Pyrrolidin, Morpholin, N-Methyl- und erforderlichenfalls unter Zugabe einer Säure oder Base, wie morpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylpiperazin, Pyri- oben angegeben.
65
11
630 073
Verfahren nach Patentansprüchen 4 und 5
IV
0
R b r~
-N
Entfernung der Carboxyschutzgruppe
\
R3e
(XV)
Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Carboxyverbindung der Formel (I13), bei dem man aus einer
Verbindung der Formel (XV) die darin enthaltene Carboxyschutzgruppe entfernt. Zu den Methoden, die für diese Reaktion angewendet werden, gehören die Hydrolyse, die Reduktion und andere konventionelle Methoden, z.B. die Verwendung ei-5 nes Metallsalzes, wie z.B. eines Metallhalogenids, eines Metall-mercaptids, eines Metallcyanids, eines Metallthiocyanats und dgl. Die Hydrolyse und die Reduktion werden jeweils auf konventionelle Weise durchgeführt.
io Die geeigneten Reagentien, Lösungsmittel und anderen Reaktionsbedingungen (z.B. die Temperatur und dgl.) und dgl., die bei der Hydrolyse und bei der Reduktion verwendet werden, sind praktisch die gleichen wie diejenigen, wie sie bei den Erläuterungen des Verfahrens nach den Patentansprüchen 2 und 3 15 angegeben worden sind, und daher sei bezüglich der Einzelheiten derselben auf die entsprechenden Erläuterungen verwiesen.
Verfahren nach Patentanspruch 6
R1 -1
b\_
-N
V
Entfernung der jj N
Hydroxy-Schutzgruppe
'/
0 „3,
0 p3 ~ R h
14
(XVI) (IXi)
Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel (I14), bei dem man aus einer Verbindung der Formel (XVI) eine darin enthaltene Schutzgruppe entfernt. Die Reaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe(n) in der Gruppe R3g der Verbindung der Formel (XVI) wird auf konventionelle Weise durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion und dgl., die jeweils praktisch die gleichen sind, wie sie in den Verfahren 3,4 und 12 angegeben worden sind, wodurch die Schutzgruppe(n) der geschützten Hydroxy-funktion(en) in der Aralkylgruppe (R4d) der Verbindung der Formel (XVI) entfernt wird unter Bildung der entsprechenden Hydroxyfunktion(en).
Die Art der Durchführung der Reaktion und die Beispiele für die Reagentien, Lösungsmittel und anderen Reaktionsbedingungen (z.B. die Temperatur und dergleichen) sind praktisch die gleichen wie diejenigen, die in dem Verfahren nach den Patentansprüchen 2 und 3 angegeben worden sind, so dass bezüglich der Einzelheiten derselben auf die Erläuterungen der Verfahren nach den Patentansprüchen 2 und 3 verwiesen wird.
Jedes der Reaktionsprodukte in den oben genannten Verfahren kann auf eine dem Fachmanne auf diesem Gebiet bekannte konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden und es kann auch ohne Isolierung und Reinigung als Ausgangsverbindung für die nachfolgenden Verfahren verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I5 stellen ein wertvolles Antibiotikum für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Tieren und Menschen sowie ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung geeigneter Antibiotika dar. Das heisst, die 3-Acylamino-2-azetidinon-Verbindungen der Formel (I) weisen antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen, wie sie nachfolgend angegeben sind, auf und eignen sich als Antibiotika für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Tieren und Menschen; so stellt beispielsweise die 3-Phthalimido-, 3-Azido- oder 3-Amino-2-azetidinon-Verbindung der Formel
(I) ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung der oben 35 genannten 3-Acylamino-2-azetidinon-Verbindung dar, wie in den weiter oben beschriebenen Verfahren erläutert.
Die antimikrobiellen Aktivitäten (Wirksamkeiten) einiger repräsentativer Verbindungen der Formel I5), d.h. 3-Acylami-no-2-azetidinon-Verbindungen, gegenüber pathogenen Mi-40 kroorganismen werden nachfolgend durch die MIC-Werte (die minimalen Inhibierungskonzentrationen) angegeben, die nach einer konventionellen Methode bestimmt wurden.
Mikroorganismus
Escherichia coli Staphylococcus aureus
M.I.C.
(Mg/ml)
0,5 60
Beispiel Nr. der 45 Verbindung der Formel I5
26 33
50
Die neuen Verbindungen der Formel I5 können für die Verabreichung auf irgendeine geeignete Weise analog zu anderen Antibiotika formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel I5 können daher in Form 55 eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegt und die aktive neue Verbindung der Formel I5 in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder mit einem für die externe oder parenterale Verabreichung so geeigneten Hilfsstoff enthält. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit üblichen Trägern gemischt und zu Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässri-gen Suspensionen und anderen Formen, die sich für die therapeutische Verabreichung eignen, verarbeitet werden. Bei den 65 Trägern, die verwendet werden können, handelt es sich um Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Sili-ciumdioxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die
630 073
12
sich für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form eignen, und ausserdem können Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Eindickungsmittel und Färbemittel und Riechstoffe verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, um dadurch die Aktivität des aktiven Bestandteils in den gewünschten Präparaten stabil zu halten. Die neue aktive Verbindung der Formel I5 ist in den Präparaten in der Regel in einer Menge enthalten, die ausreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen. Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der neuen Verbindung der Formel I5 von dem Alter und dem Zustand des jeweiligen Einzelpatienten, der damit behandelt werden soll, abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0,5 bis etwa 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g aktivem Bestandteil pro Tag verabreicht.
Beispiel 1
380 mg (2-(3-Amino-2-oxo-1 -azetidinyl)-2-(2-thienyl)es-sigsäure wurden in 15 ml Dichlormethan suspendiert lind zu der Suspension wurden 0,60 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 0,25 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die unlöslichen Materialien wurden aus der Mischung abfiltriert und zu dem Filtrat wurden 0,20 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid zugegeben, danach wurde die Mischung lh Stunde lang gerührt, wobei eine Dichlormethanlösung erhalten wurde.Daneben wurden 0,440 g4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarb-onylpropoxy)phenylglyoxylsäure in 10 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension wurden 0,120 g Triäthylainin und 2 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin zugegeben. Die Mischung wurde eine Zeit lang gerührt, um sie aufzulösen, und zu der Lösung wurden bei — 60 °C innerhalb von 3 Minuten 5 ml einer Dichlormethanlösung, die 0,125 g Äthylchlorformiat enthielt, zugetropft, danach wurde die Mischung 5 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann 20 Minuten lang bei — 20 bis — 15 °C gerührt, um sie aufzulösen. Zu dieser Lösung wurde die oben hergestellte Dichlormethanlösung bei — 60 °C innerhalb von 20 Minuten zugetropft, danach wurde die Mischung '/j Stunde lang bei der gleichen Temperatur und dann *h Stunde lang bei — 15 °C gerührt. Das Rühren wurde 1 Stunde lang bei 0 °C und weitere 1,5 Stunden lang bei 20 bis 25 °C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in wässrigem Natriumbicarbonat gelöst wurde. Die dabei erhaltene wässrige Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 0,100 g 2-[3-{4-(3-tert.-butoxycarbonylamino-3-methoxycar-bonylpropoxy)-phenylglyoxyloylamino}-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(2-thienyl)-essigsäure erhielt.
IR
(Film):
3450-3300,1760,1730,1710,1680-1660.
NMR (TMS)
ôppm (CDCI3):
1.41 (9H, s), 2.12-2.34 (2H, m), 3.30-4.18 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.36-4.51 (IH, m), 5.86 (IH, breit s), 7.92 (IH, d, J=8Hz), 6.80 - 8.28 (7H, m).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 2 bis 11) wurden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Aminogruppe mit dem entsprechenden Acylierungsmittel auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 angegeben
Beispiel 2
5 MethyI-2-[3-[4-{3-tert.-butoxycarbonylamino-3-(4-me-thoxy-benzyloxycarbonyl)-propoxy}phenylglyoxyloylaminoj-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-(2-thienyl) -acetat.
IR vcm-1 (Film):
3450 - 3350,1760,1740,1710,1690,1660.
ioNMR(TMS)
ôppm (CDCI3):
1.40 (9H, s), 2.18-2.38 (2H, m), 3.34-4.20 (4H, m), 3.78 und 3.80 (3H, s), 4.40-4.60 (IH, m), 5.12 (2H, s), 5.36-5.43 (IH, m), 5.94 (IH, s), 7.91 und 8.03 (IH, d, J=8Hz), 6.78 - 8.40 15 (11H, m).
Beispiel 3
2-[L-3(D-N-Benzyloxycarbonyl-2-phenylglycinamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(2-thienyl)essigsäure (Mischung der L- und 20 D-Formen in der zweiten Position der Essigsäure). Diese Verbindung wurde zum Isolieren der Isomeren einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei jede der L- und D-Formen der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
L-Form: IR 25 von-1 (Film): 3300,2550,1740,1715,1670 NMR (TMS)
ôppm (CD3OD):
3.48 (2H, m), 4.92 (IH, d,d, J=2.5Hz, 5Hz), 5.04 (2H, s), 5.27 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.92 - 7.56 (13H, m).
30 D-Form: F. 159-163 °C
IR
von"1 (Nujol) : 3320, 3250,2600,1740,1705,1665 NMR (TMS)
ôppm (CD3OD):
35 3.14 (IH, d,d, J=2.5Hz, 5Hz), 3.75 (1H, t, J=5Hz), 4.90 (1H, d,d, J=2.5Hz, 5Hz), 5.02 (2H, s), 5.28 (1H, s) 5.80 (1H, s), 6.84-7.56 (13H,m)
Beispiel 4
40 Methyl-3,3-Bis-(5-methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-ylthiome-thyl)-2-[2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-l-azetidinyl]acrylat
IR
vcm-1 (Film): 3350,1770,1720,1670 NMR (TMS)
45 ôppm(CDCl3):
2.60 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.64,3.66 (IH, d,d, J=2Hz, 5 Hz), 3.86 (1H, t, J=5Hz), 4.54 (2H, s), 4.30,4.66 (2H, AB-q, J=8Hz), 5.24 - 5.42 (1H, m), 7.36 - 7.82 (5H, m), 7.96 (1H, d, J=8Hz).
50
Beispiel 5
Methyl-3,3-bis-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[2-oxo-3-{2-(2-thienyl) acetamido}-l-azetidinyl] acrylat.
IR
55 vcm"1 (Nujol) : 3400,1760,1720,1680.
NMR (TMS)
ôppm (CDCI3) :
3.73 (6H, s), 3.85 (3H, s), 3.23-4.00 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.27,4.73 (2H, AB-q, J=14Hz), 5.13-5.40 (1H, m), 6.93 -60 7.33 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=8Hz).
Beispiel 6
Methyl-2-[4-methylthio-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-2-(4-benzyloxyphenyl)-acetat (Mischung von zwei 65 trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Azetidin-ringes).
IR
vcm"1 (Film): 3300,1770,1750,1670.
13
630 073
NMR (TMS)
ôppm (CDCI3):
1.82 und 2.05 (3H, jedes s), 3.60 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.40 -4.98 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.30 und 5.35 (1H, jedes s), 6.50 (1H, d, J=8Hz), 6.85 - 7.62 (14H, m).
Beispiel 7
Methyl-2-(4-methylthio-2-oxo-3-{2-(2-thienyl)-acetami-do}-l-azetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Azetidinringes).
IR
vcm"1 (Nujol): 3250, 1770,1750,1660.
NMR (TMS)
ôppm (CDCI3):
Isomer (a):
2.04 (3H, s)
3.76 (5H, s)
4.44 (1H, d,J=2Hz)
4.87 (1H, d, J=2Hz, 7Hz)
5.30 (lH,s)
6.63 (1H, d, J= 7Hz)
6.80-7.69 (8H, m)
Beispiel 11
Benzyl-2-[4-methylthio-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-2-phenyIacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Azetidinringes).
IR
vcm~1 (Film): 3300,1770,1740,1670 NMR (TMS)
ôppm (CDCI3)
Isomer (b): 1.78 (3H, s) 3.76 (5H, s) 4.53-4.84 (2H, m) 5.35 (1H, s) 6.63 (1H, d, J=7Hz) 6.80-7.69 (8H, m)
Isomer (a): 1.72 (3H, s) 3.53 (2H, s) 4.42 (1H, d, J=2Hz) 4,82 (1H, d,J=2Hz) 5.16 (2H, s) 5.33 (1H, s) 7.23-7.33 (15H, m)
Isomer (b) 1.93 (3H, s) 3.50 (2H, s) 4.41 (1H, d, J=2Hz) 4.85 (IH, d, J=2Hz) 5.18 (2H, s) 5.23 (1H, s) 7.23-7.33 (15H, m)
Beispiel 8 25
MethyI-2-[4-(5-methyI-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-2-oxo-3-{2-(2-thienyl)acetamido] -1 -azetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Azetidinringes).
IR 30
vcm" 1 (Film): 3300,1780,1745,1680.
NMR (TMS)
ôppm (CDCI3):
2.60 und 2.63 (3H, jedes s), 3.65 (2H, s), 3.72 (3H, s), 5.05 -5.90 (3H, m), 6.40 - 7.75 (9H, m). 35
Beispiel 9
Methyl-2-[4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yIthio)-2-oxo-3-{2-(2-thienyI)acetamido}-l-azetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Posi- 40 tion des Azetidinringes).
IR
vcm-1 (Film): 1785,1750,1670.
NMR (TMS)
ôppm(CDCI3): 45
2.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.68 - 5.72 (2H, m), 5.34 und 5.54 (IH, jedes s), 6.64 - 7.40 (8H, m)
Beispiel 1 0
Methyl-2-[4-methyIthio-2-oxo-3-(2-phenylazetamido)-l- 50 acetidinyl]-2-phenyIacetat [Mischung von zwei trans-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Azetidinrin-ges].
IR
vcm" 1 (Nujol):
3290,1785,1770 (Schulter), 1760,1665. NMR (TMS)
ôppm (CDCI3):
Isomer (a):
1.93 (3H, s)
3.50 (2H, s)
3,71 (3H,s),
4.46 (1H, d,J=2Hz)
4.90 (IH, q, J = 2Hz, 6Hz)
5.33 (lH,s)
6.90 (1H, d, J=6Hz)
7.04-7.50 (10H, m)
55
Isomer (b) 1.76 (3H, s) 3.51 (2H, s) 3.71 (3H, s) 4.73-4.88 (2H, m) 5.39 (1H, s) 6.90 (1H, d, J=6Hz) 7.04-7.50(10H, m)
Beispiel 12
Methyl-2-[3-(N-mesyl-N-phenylglyoxyloylamino)phenyl]-2-(2-oxo-3-phenylglyoxyloylamino-l-azetidinyl) acetat wurde erhalten durch Umsetzung von Methyl-2-(3-amino-2-oxo-l-azetidinyl)-2-(3-mesylaminophenyl) acetat mit Phenylglyoxyl-oylchlorid auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 angegeben.
IR
vcm"1 (Film): 3380,1750,1670.
NMR (TMS)
ôppm (CDCI3):
3.34 und 3.40 (3H, jedes s), 3.71 und 3.75 (3H, jedes s), 3.22 -3.90 (3H, m), 5.07 (1H, m), 5.65 und 5.75 (1H, s), 7.3 - 8.3 (9H, m).
Beispiel 13
660 mg 2-(2,2-Dichloracetoxyimino)-2-phenylessigsäure wurden in 5 ml Dichlormethan suspendiert, und zu der Suspension wurden 950 mg Phosphorpentachlorid zugegeben, danach wurde die Mischung 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, und dann wurde Benzol zugegeben. Das Benzol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man einen Rückstand aus dem oben angegebenen Säurechlorid erhielt, der in 5 ml Dichlormethan gelöst wurde. Diese Lösung wurde zu 10 ml einer Dichlormethanlösung, die 450 mg 2-(3-Amino-2-oxo-l-azetidinyl)-3-(phenylthio)-propionat und 3,25 g Bis-(trimethylsilyl) acetamid enthielt, innerhalb von 5 Minuten unter Rühren bei — 27 bis — 20 °C zugetropft. Das Rühren wurde weitere 50 Minuten lang bei — 38 bis — 25 °C fortgesetzt.
Es wurden 20 ml Wasser in die Reaktionsmischung gegossen, und die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die Dichlormethanschicht wurde von der obigen Mischung abgetrennt, nacheinander mit 4 Portionen verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, der einer Säulenchromatographie an 15 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform und einer Mischung aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 100:1) elu-iert, und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Eluat entfernt, wobei man 230 g Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-
630 073
2-oxo-l-azetidinyl]-3-(phenylthio) propionat, F. 163 bis 169 °C, erhielt.
IR
vcm- 1 (Nujol): 3480,1760,1730,1670.
NMR (TMS)
Ôppm [(CD3)2CO]:
3.36 - 3.90 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.50 (1H, m), 5.12 (1H, m), 7.2-7.7(1 OH, m).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 14 bis 23 ) wurden erhalten durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Aminogruppe mit 2-(2,2-Dichloraceto-xyimino)-2-phenylacetylchlorid auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 13 angegeben.
Beispiel 14
Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido-2-oxo-l-azetidinyl]-3-(phenylthio)-acrylat IR
vcm"1 (Nujol): 1750,1710,1660.
NMR (TMS)
ôppm [(CD3)2CO]:
3.76 (3H, s), 3.9 - 4.2 (2H, m), 5.40 (1H, m), 7.3 - 7.7 (10H, m), 8.49 (1H, d,J=8Hz)
Beispiel 15
Methyl-erythro-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetami-do)-2-oxo-1 -azetidinyl]-3 -methoxy-3 -phenylpropionat, F. 173-176 °C (Zers.).
IR
vcm-1 (Nujol): 3300,1725,1665,
NMR (TMS)
ôppm [(CD3)2CO]:
3.27 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.6-3.7 (1H, m), 4.09 (1H, t, J=6Hz), 4.61 (1H, d, J=5Hz), 4.89 (1H, d, J=5Hz, 5.24 (1H, d,d,d, J=3Hz, 6Hz, 7Hz), 7.2 - 7.7 (12H, m), 8.25 (1H, d, J=7Hz), 10.73 (1H, s).
Beispiel 16
Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(2-thienyl)acetat, F. 174-178 °C (Zers.).
IR
vcm"1 (Nujol): 3300,1755,1730,1665,
NMR (TMS)
Ôppm [(CD3)2CO]:
3.48 (1H, d,d, J=2.5Hz, 6Hz), 3.98 (1H, t, J=6Hz), 5.12 (1H, m), 5.88 (1H, s), 6.93-7.83 (8H, m).
Beispiel 17
Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(l-naphthyl)-acetat IR
vcm"1 (Film): 3250,1740,1660.
Massenspektrum m/e431 (M+)
Beispiel 18
Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-3-methyl-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thio-methylacrylat) (Mischung von trans- und cis-Isomeren). Diese Verbindung wurde zum Isolieren der Isomeren einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man jedes der eis- und trans-Isomeren in der oben angegebenen Verbindung erhielt. trans-Isomeres:
IR
vcm-1 (Film): 3300,1760,1730,1670.
NMR (TMS)
14
ôppm (CDCI3):
2.22 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.62 - 3.92 (2H, m), 4.08-4.40 (2H, m), 4.08-4.40 (2H, AB-q, J= 14Hz), 5.15-5.32 (1H, m), 7.04-7.56 (5H, m), 8.04 (1H, d, J=8Hz). 5 cis-Isomeres:
IR
vcm-1 (Film): 3300,1770,1730,1670.
N M R (TMS)
ôppm (CDCI3):
10 2.08 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.72 - 3.92 (2H, m), 4.36 (2H, s), 4.92 - 5.06 (1H, m), 7.24 -7.52 (5H, m), 7.82 (1H, d, J=6Hz).
Beispiel 19
Methyl-3-(2-benzothiazolylthiomethyl)-2-[3-(2-hydroxy-
15 imino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-3-methylacrylat (Mischung von trans- und cis-Isomeren)
IR
vcm"1 (Film): 3250,1760,1720,1670.
NMR (TMS)
20 ôppm (CDCI3):
2.10 und 2.24 (3H, jedes s), 3.66 und 3.68 (3H, jedes s), 5.04 — 5.20 und 4.92 - 5.08 (IH, jedes m), 7.22 - 7.80 (9H, m).
Beispiel 20
25 2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l -azet-idinyl]-2-(2-furyl) essigsäure IR
vcm"1 (Nujol): 3300,1755,1735,1710,1660.
NMR (TMS)
30 ôppm [(CD3)2CO]:
3.41 (1H, d,d, J=3Hz, 6Hz), 3.99 (1H, t, J=5Hz), 5.25 (1H, m), 5.71 (1H, s), 6.46 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=3Hz), 7.3-7.7 (6H, m), 8.20 (1H, m).
35 Beispiel 21
Methyl-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-
1-azetidinyl]-3-(4-hydroxyphenyl) propionat.
IR
vcm"1 (Nujol): 3230,1750,1725,1642.
40
Beispiel 22
Methyl-D-2-[4-trans-styryI-3-(2-hydroxyimino-2-phenyl-acetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Azet-45 idinringes)
IR
vcm-1 (Film) : 3350,1770 -1740,1670.
Beispiel 23
50 Methyl-D-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-4-hydroxymethyl-2-oxo-l-azetidinyl]-2-phenylacetat (Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Azetidinringes). Diese Verbindung wurde zum Isolieren der Isomeren einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei die 55 Isomeren (a) und (b) erhalten wurden.
Isomeres (a): F. 179-181,5 °C Isomeres (b): F. 196-198 °C.
Beispiel 24
60 0,050 g Hydrazin (Monohydrat) wurden zu 20 ml einer Äthanollösung, die 0,350 g einer Mischung der eis- und trans-Isomeren von Methyl-3-methyl-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-
2-ylthiomethyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)acrylat enthielt, zugegeben, danach wurde die Mischung 19 Stunden
65 lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde
15
630 073
mit Äthylacetat gewaschen, mit Natriumbicarbonat auf pH 8,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der 5 in 10 ml Dichlormethan gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 5 ml einer Dichlormethanlösung, die 0,0612 g 2-Phenoxyace-tylchlorid enthielt, bei — 15 bis —10 °C zugetropft, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter 10 Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei man einen öligen Rückstand (0,120 g) erhielt, der einer Säulenchromatographie an 4 g Sili- 15 cagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert, und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Die ersten Fraktionen, die ein trans-Isomeres vonMethyl-3-methyl-3-(5-methy]-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiome-thyl)-2-[2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-acrylat 20 enthielten, wurden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 0,023 g der gleichen Verbindung der Formel I5 erhielt. Eine Mischung der eis- und trans-Isomeren der oben angegebenen Verbindung der Formel I5 (0,020 g)
wurde auf die gleiche Weise erhalten, und dann wurde auf die 25 gleiche Weise ein cis-Isomeres der oben angegebenen erfindungsgemässen Verbindung (0,027 g) erhalten.
trans-Isomeres IR
vcm"1 (CHCI3): 3450,1760,1730,1685. 30
NMR (TMS)
ôppm (CDCI3):
2.27 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.64,3.68 (IH, d,d,
J=2Hz, 5Hz), 3.96 (1H, t, J=5Hz), 4.06,4.44 (2H, AB-q,
J= 14Hz), 4.56 (2H, s), 5.22 - 5.38 (1H, m), 6.86 - 7.40 (5H, 35
m),7.86 (1H, d, J=8Hz)
cis-Isomeres
IR
vcm"1 (CHC13):3450,1765,1725,1690,
NMR (TMS) 40
ôppm (CDCI3):
2.06 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69,3.73 (1H, d,d, J=2Hz, 5 Hz), 3.90 (1H, t, J=5Hz), 4.32 (2H, s), 4.36 (2H, s), 5.00 - 5.08 (1H, m), 6.84 - 7.48 (5H, m).
45
Beispiel 25
0,480 g 2-[3-{4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-metho-xycarbonylpropoxy) phenylglyoxyloylamino}-2-oxo-l-azetidi-nyl]-2-(2-thienyl) essigsäure wurden in 3 ml Methanol gelöst, und zu der Lösung wurden 2 ml wässriges 1 n Natriumhydroxid 50 unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 7 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, während mit wässrigem In Natriumhydroxid der pH-Wert auf 9,0 bis 9,5 eingestellt wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt und 55 unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad zur Trockene eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst, und die wässrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde 60 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 bis 4,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 0,350 g 2-[3-{4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropoxy) phenylglyoxyloylamino}-2-oxo-l-azetidi- 65 nyl]-2-(2-thienyl) essigsäure erhielt.
IR
vcm"1 (Film): 3400 - 3300,1750,1730,1710,1680 -1660.
Beispiel 26
0,830 g 2-[3-{4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-carboxy-propoxy) phenylgIyoxyloylamino}-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(2-thienyl) essigsäure wurden zu einer Mischung aus 4 ml Benzol und 1 ml Anisol zugegeben, und zu der Mischung wurden 2 ml 2,2,2-Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und der Reaktionsmischung wurden 50 ml Diäthyläther zugesetzt, danach wurde das Rühren unter Eiskühlung V2 Stunde lang fortgesetzt. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt und in 30 ml Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt, danach wurden die unlöslichen Materialien durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,49 g 2-[3-{4-(3-Amino-3-carboxypropoxy) phenylglyoxyloylami-no}-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(2-thienyl) essigsäure erhielt.
IR
vcm-1 (Nujol): 3450-3300,1740,1680,1660,1600.
NMR (TMSP)
ôppm (E>2 O + NaHC03):
2.28-2.54 (2H, m), 3.32-4.10 (3H, m), 4.20-4.38 (2H, m), 5.00-5.12 (2H, m), 5.61 und 5.67 (1H, jedes s), 7.00 - 8.08 (7H,m)
Beispiel 27
0,19 g 2-[3-(N-Benzyloxycarbonyl-2-phenylglycinamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(2-thienyl) essigsäure wurden in 10 ml Methanol gelöst, und zu der Lösung wurden 0,15 g 10%iges Palladium auf Kohle als Katalysator zugegeben. Die Mischung wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck in einem Wasserstoffgasstrom einer katalytischen Reduktion unterworfen. Innerhalb von 6,5 Stunden wurde das berechnete Volumen an Wasserstoffgas von der Mischung absorbiert. Der Katalysator wurde aus der Reaktionsmischung abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der mit Äthylacetat pulverisiert wurde. 0,09 g des dabei erhaltenen Pulvers wurden mit einer Mischung aus Acetonitril und Wasser (Volumenverhältnis 20:1) behandelt, wobei man 0,02 g 2-[3-(2-Phenylgly-cinamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(2-thienyl)-essigsäure erhielt, F. 199 bis 215 °C (Zers.).
IR
vcm"1 (Nujol): 3300,1730,1690.
NMR (TMS)
ôppm (CD3OD):
3.10 (1H, d,d J=2.5Hz, 5Hz), 3.86 (1H, t, J=5Hz), 4.90 (1H, d,d, J=2.5Hz, 5Hz), 5.56 (1H, s), 4.92 (1H, s), 6.94-7.60 (8H, m)
Beispiel 28
810 mg Methyl-erythro-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenyl-acetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-3-methoxy-3-phenylpropionat wurden in 4 ml Aceton gelöst, und zu der Lösung wurden 3,8 ml wässriges 0,1 n Natriumhydroxid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft. Das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten lang fortgesetzt. Das Aceton wurde durch Destillation der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt, und zu der zurückbleibenden wässrigen Lösung wurden 5 ml Wasser zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 3 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Lösung wurde mit zwei 10 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 65 mg 2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-3-methoxy-3-phenylpropionsäure erhielt, F. 81 bis 85 °C (Zers.).
630 073
IR
vcm-1 (Film):
3300 (breit), 1750 (Schulter) 1720 (breit), 1650.
NMR (TMS)
ôppm [(CD3)2C0]:
3.27 (3H, s), 3.70 (IH, m), 4.10 (IH, t, J=6Hz), 4.56 (IH, d, ,T=5Hz), 4.93 (1H, d, J=5Hz), 5.20 (1H, m), 7.2-7.8 (m), 8.18 (1H, m)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 29 bis 44) wurden erhalten, indem man die entsprechende Verbindung mit einer Methylesterbindung auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 28 beschrieben einer Hydrolyse unterwarf.
Beispiel 29
2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-1 -azeti-dinyl]-3 -phenylthiopropionsäure IR
vcm"1 (Film):
3250 (breit), 2900-2700,1730 (breit), 1670 (breit). NMR (TMS)
ôppm f(CD3)2CO]:
3.24 - 3.92 (4H, m), 4.53 (1H, m), 5.14 (1H, m), 7.15 - 7.80 (10H, m), 8.39 (1H, m)
Beispiel 30
2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido]-2-oxo-l-azeti-dinyl]-2-(2-thienyl) essigsäure IR
vcm"1 (Nujol): 3350,1755,1700,1650.
NMR (TMS)
ôppm (CD3OD):
3.43 (IH, d,d, J=2.5Hz, 6Hz), 3.95 (1H, t, J=6Hz), 5.08 (1H, m), 5.84 (1H, s) 6.90 - 7.73 (8H, m)
Beispiel 31
2-[3-[4-{3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(4-methoxy-benzyloxycarbonyl)propoxy}-phenylglyoxyloylamino]-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(2-thienyl) essigsäure IR
vcm"1 (Film):
3450-3300,1760,1730,1710,1680-1660.
Beispiel 32
2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azeti-dinyl]-2-(l-naphthyl) essigsäure IR
vcm-1 (Film):
3250 (breit), 2900-2700,1730 (breit), 1670 (breit).
Beispiel 33
2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azeti-dinyl]-3-phenylthioacryIsäure, F. 78 bis 83 °C (Zers.).
IR
vcm"1 (Nujol): 1740,1710,1680 (breit).
NMR (TMS)
ôppm [(CD3)2CO]:
3.90 - 4.2 (2H, m), 5.40 (1H, m), 7.2 - 7.8 (11H, m), 8.53 (1H, d, J=8Hz)
Beispiel 34
3-Methyl-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-1 -azetidinylj-acrylsäure
IR
vcm"1 (Nujol): 3250,1740,1720,1650.
NMR (TMS)
ôppm (CD3OD):
2.28 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.72,3.76 (1H, d, d, J=2Hz, 5Hz),
16
3.90 (1H, t, J=5Hz), 4.16,4.46 (2H, AB-q, J= 14Hz), 4.56 (2H, s), 5.08,5.12 (1H, d,d, J=2Hz, 5Hz), 6.96 - 6.39 (5H, m).
Beispiel 35
s 2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l -azeti-dinyl]-3-methyl-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-acrylsäure IR
vcm-1 (Nujol): 3300,1740,1720,1660.
10
Beispiel 36
3-(2-Benzothiazolylthiomethyl)-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-3-methylacrylsäure IR
15 vcm-1 (Nujol): 3250,1740,1720,1660.
Beispiel 37
3,3-Bis(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[2-oxo-3- {2-(2-thienyl) acetamido}-l-azetidinyl] acrylsäuredi-20 cyclohexylaminsalz IR
vcm"1 (Nujol): 3300,1760,1675,1640 -1620.
NMR (TMS)
ôppm (CD30D):
25 1.28-2.18 (10H, m), 2.68 (6H, s), 3.08- 3.28 (2H, m), 3.52, 3.56 (1H, d,d, J=2Hz, 5Hz), 3.75 (1H, t, J = 5Hz), 3.76 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.98,5.02 (1H, d,d, J=4Hz), 6.92 -7.26 (3H, m).
Beispiel 38
2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-l-azeti-dinyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure
IR
35 vcm"1 (Film): 3400,1735,1720,1660
Beispiel 39
2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[4-methylthio-2-oxo-3-(2-phe-nylacetamido)-l -azetidinyl)-essigsäure (eine Mischung von 40 zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Azetidinringes)
IR
vcm"1 (Film): 3300,1760,1740,1670 NMR (TMS)
45 ôppm [(CD3)2C0]:
1.22 und 1.89 (3H, jedess), 3.57 (2H, s), 4.51 -5.03 (2H, m), 5.15 (2H, s), 5.30 (1H, s), 6.95 -7.69 (14H, m), 8.10 (1H, d, J=8Hz)
50 Beispiel 40
2-[4-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-2-oxo-3-{2-(2-thienyl) acetamido}-l-azetidinyl]-2-phenylessigsäure (eine Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Azetidinringes)
55 IR
vcm"1 (Nujol): 1775,1740,1660 NMR (TMS)
ôppm (CD3OD):
2.60 (3H, s), 3.72 (2H, s), 5.48 (1H, s), 5.66 (1H, d, J=4Hz), 60 6.14 (1H, d, J=4Hz), 6.68 - 7.60 (8H, m).
Beispiel 41
2-[4-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-2-oxo-3-{2-(2-thienyl) acetamido}-l-azetidinyl]-2-phenylessigsäure (eine 65 Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Azetidinringes)
IR
vcm"1 (Nujol): 1775,1750,1640.
17
630 073
NMR (TMS)
ôppm (CD3OD):
2.60 (3H, s), 3.72 (2H, s), 5.10 (IH, d, J=2Hz), 5.41 (IH, s), 5.66 (IH, d, J=2Hz), 6.60 - 7.36 (8H, m)
Beispiel 42
2-[4-Methylthio-2-oxo-3-{2-(2-thienyI)-acetamido}-l-azetidinyl]-2-phenylessigsäure (eine Mischung von zwei trans-Isomeren in der dritten und vierten Position des Azetidinringes) IR
vcm"1 (Film): 3300,1770,1750,1670 NMR (TMS)
ôppm (CDCI3):
1.82 und 2.05 (3H, jedes s), 3.60 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.40 -4.98 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.30 und 5.35 (1H,jedes s), 6.50 (1H, d, J=8Hz), 6.85 - 7.62 (14H, m).
Beispiel 43
2-[4-trans-Styryl-3-(2-hydroxyimino-2-phenyIacetamido)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-phenylessigsäure IR
vcm"1 (Nujol): 3250,2600-2500,1760,1740,1690.
Beispiel 44
2-[3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-4-hydroxyme-thyl-2-oxo-l-azetidinyl]-2-phenylessigsäure.
IR
vcm" ' (Nujol):
3380,3200,1750,1720,1700 (Schulter), 1650.
Beispiel 45
3,0 g Methyl-2-(2-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-2-(2-thienyl) acetat und 3,4 g Lithiumjodid wurden zu 40 ml getrocknetem Pyridin zugegeben, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Erhitzen unter Riickfluss gekocht. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 250 ml Eiswasser und 300 ml Äthylacetat gegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt, und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,21 g 2-(2-Oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-2-(2-thienyl)-essigsäure erhielt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit 200 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Dieser Extrakt und die obige Äthylacetatschicht wurden miteinander vereinigt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 2,26 g der gleichen Verbindung der Formel I5 erhielt. Die gleiche Verbindung (0,17 g) wurde ausserdem aus der Mutterlauge gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 2,64 g, F. 199 bis 201 °C.
IR
vcm"1 (Nujol): 2750-2500,1770,1740,1720
NMR (TMSP)
ôppm (D20 + NaHC03):
3.36 (1H, q, J=3Hz, 5Hz), 3.91 (1H, t, J=5Hz), 5.38 (1H, q, J=3Hz, 5Hz), 5.74 (1H, s), 7.00-7.80 (7H, m)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiele 46 und 47) wurden erhalten durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Methylesterbindung mit wasserfreiem Lithiumjodid in Pyridin in praktisch der gleichen Weise wie in Beispiel 45 beschrieben.
Beispiel 46
2-(3-Azido-2-oxo-l-azetidinyl)-2-phenylessigsäure (eine Mischung der beiden Isomeren (a) und (b) in der dritten Position des Azetidinringes).
IR
vcm"1 (Film): 2570,2100,1740,1720 NMR (TMS)
ôppm (CD3OD):
5 Isomeres (a) Isomeres (b)
2.95 (1H, q, J=2Hz, 5Hz) 3.39 (1H, t, 5=5Hz)
3.90 (1H, t, J=5Hz) 3.56 (1H, q, J=2Hz, 5Hz)
4.77 (1H, q, J=2Hz, 5Hz) 4.59 (1H, q, J=2Hz, 5Hz)
5.56 (1H, s) 5.54 (1H, s)
10 7.36 (5H, s) 7.36 (5H, s)
Beispiel 47
D-2-(2-Oxo-3-phenoxy-l-azetidinyl)-2-phenylessigsäure (eine Mischung von zwei Isomeren (a) und (b) in der dritten 15 Position des Azetidinringes)
IR
vcm"1 (Film): 1740 (breit)
NMR (TMS)
ôppm [(CD3)2CO]:
20 Isomeres (a) Isomeres (b)
3.18 (1H, d,d, J=2Hz, 6Hz) 3.56 (lH,m)
4.02 (1H, t, J=6Hz) 3.77 (lH,m)
5.27 (lH,m) 5.13 (lH,m)
5.72 (1H, s) 5.69 (1H, s)
25 6.8 - 7.5 (10H, m) 6.8-7.5 (10H, m)
Beispiel 48
105 mg D-2-(3-Benzyloxy-2-oxo-l-azetidinyl)-2-phenyles-sigsäure (eine Mischung von zwei Isomeren (a) und (b) in der 30 dritten Position des Azetidinringes) wurde erhalten durch Umsetzung von 280 mg Benzyl-D-2-( 3-benzyloxy-2-oxo-l-aceti-dinyl)-2-phenylacetat mit 280 mg wasserfreiem Lithiumjodid in 3 ml Pyridin auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 45 angegeben.
35 IR
vcm"1 (Film): 1730 (breit)
NMR (TMS)
ôppm[(CD3)2CO]:
Isomer (a): Isomer (b):
4° 3.14 (1H, d,d, J=3Hz, 6Hz) 3.5 to 3.8 (1H, m)
4.00 (1H, t, J=6Hz) 5.30 (1H, d,d, J=3Hz, 6Hz)
5.41 (1H, d,d, J=3Hz, 6Hz) 5.63 (lH,s)
5.65 (lH,s) 6.8 — 7.5 (10H, m)
6.8-7.5 (10H, m)
45
Beispiel 49
20 ml wässriges 0,1 n Natriumhydroxid wurden zu 15 ml einer Acetonlösung, die 656 mg Methyl-2-(3-amino-2-oxo-l-azetidinyl)-3-methyl-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiome-50 thyl)-acrylat enthielt, unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 10 bis 15 °C gerührt, und dann wurden 200 mg Natriumbicarbonat zu der Mischung zugegeben. Zu der Mischung wurden 5 ml einer Acetonlösung, die 830 mg N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-55 phenylglycylchlorid enthielt, unter Rühren bei 0 bis 5 °C zugetropft, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Aceton wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt, wobei man eine wässrige Lösung erhielt, die mit Äthylacetat extrahiert 60 wurde. Der Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und 5 %igem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der 65 einer Säulenchromatographie an 12 g Silicagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert, und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verminder
630 073
tem Druck aus dem Eluat entfernt, wobei man 130 mg 2-[3-{N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-phenyIglycinamido}-2-oxo-l-azetidinyl]-3-methyl-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl) acrylsäure erhielt.
IR
vcm"1 (Film): 3250,1760,1720,1700,1670.
NMR (TMS)
ôppm (CDClj): 2.24 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.56,3.60 (1H, d,d, J=2Hz, 5Hz), 3.84 (1H, t), 3.98,4.52 (2H, AB-q, J= 14Hz), 4.71 (2H, s), 4.88,4.92 (1H, d,d, J=2Hz, 5Hz), 7.28-7.48 (5H, m).
Beispiel 50
1,5 g Methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-(2-oxo-3-phthalimi-do-l-azetidinylpropionat) wurden in einer Mischung aus 20 ml Äthanol und 10 ml Äthylacetat gelöst, und danach wurden 1,5 g 10%iges Palladium auf Kohle zu der Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Normaltemperatur unter Verwendung einer Mitteldruckapparatur innerhalb von 3 Tagen einer katalytischen Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom unterworfen, und die Reaktionsmischung absorbierte das berechnete Volumen an Wasserstoffgas. Nach der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtrieren aus der Reaktionsmischung entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand (1,01 g) wurde in einer Mischung von Diäthyläther und Äthylacetat kristallisiert, wobei man 0,33 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-oxo-3-phthalimido-l-azetidinylpropionat) erhielt. Das gleiche Produkt (0,05 g) wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 0,38 g.
IR
vcm"1 (Nujol): 3250,1780,1762,1735,1690
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen (Beispiel 51 und 52) wurden hergestellt durch Umsetzung einer 3-Amino-2-
18
azetidinon-Verbindung mit 2-(2,2-Dichloracetoxyimino)-2-phenylessigsäure auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 13.
Beispiel 51
5 Methyl-D-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-4-phenyl-l-azetidinyl]-2-(4-hydroxyphenyl) acetat [3-a-4-a-Konfiguration des Azetidinringes], F. 209 bis 211 °C.
IR
io vcm-1 (Nujol): 3270,1765,1735,1645.
Beispiel 52
Methyl-D-2-[3-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2-oxo-4-phenyl-l-azetidinyl]-2-(4-hydroxyphenyl) acetat [3-ß-15 4-ß-Konfiguration des Azetidinringes], F. 191 bis 192,5 °C.
IR
vcm-1 (Nujol): 3350, 3280,1740,1710,1670.
20 Beispiel 53
2-[3-[2-{4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)-phenyl}-2-hy-droxyiminoacetamido]-3-oxo-lazetidinyl]-2-(2-thienyl) essigsäure wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-(3-Amino-2-oxo-l-azetidinyl)-2-(2-thienyl)-essigsäure mit 2-[4-(3-tert.-Bu-25 toxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy) phenyl]-2-benzoyloxyiminoessigsäure auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 13 angegeben und anschliessende Entfernung der Carboxy- und Aminoschutzgruppen.
IR
30 vcm"1 (Nujol): 3400 (breit), 1740,1660 -1640,1610. NMR (TMSP)
öppm (D20):
2.38 - 2.48 (2H, m), 3.36 -4.00 (3H, m), 4.08 - 4.28 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 5.60 und 5.68 (1H, s), 6.98-7.59 (7H, m).
C
Claims (4)
1
b\
R
2
0
(XV) Rfl
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
55 R ,
60
0
N
(XIV)
-R-
R
■ N.
(I12)
0'
\r3
d in welcher R3d die obige Bedeutung hat und R'f Acylamino mit mindestens einer geschützten Carboxylgruppe bedeutet, her-65 stellt und diese Verbindungen der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe unterwirft.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
630 073
R
b\
0
S
-N
,R,
'R'
zeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel:
(I13)
(XV)
in welcher R'b die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R2b Hydroxymethyl, Aryl, Aralkenyl oder den Rest eines Nu-cleophils bedeutet und R\ für eine Gruppe der Formel:
io o
/"
-N
V
COOM
-C = (R6b)(R7b) oder I
COOM
-C =CH—R8a I
COOM
in welcherR^ die obige Bedeutung hat und R3e eine Gruppe der Formel darstellt:
-CH—R4b -C = C(R6b)(R7b) oder -C=CH-R8a
I I I
R5c R5c R5,
worin M Wasserstoff oder ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet und R4b, R6b, R7b und R8a jeweils die in An-
w?rKÌtrle"Ì?Ad!!rCh 2° in welcher R4b) R7b und R\ die obigen Bedeutungen haben und R5C verestertes Carboxy bedeutet, herstellt und diese Verbindungen der Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe in R3e unterwirft.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Ver-25 bindungen der Formel:
gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel:
R
\ 3
R
\
in welcher R'b und R2b die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3e eine Gruppe der Formel:
■/~N \ 3
0 X
(I14)
R5
-C =C(R6b)(R?b) oder -C=CH-R8a ! I
R5,. R5,
35
in welcher RJb die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3h eine Gruppe der Formel:
-CH-R4e I
R5n worin R5c verestertes Carboxy bedeutet und R4b, R6b, R7b und 40 R8a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und diese Verbindungen der Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe in R e unterwirft. worin R4e Aralkyl mit mindestens einer Hydroxylgruppe bedeu-5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Ver- tet un(j (jen Carboxylrest oder ein Säureamid oder ein Ester
45 davon oder ein Nitrii darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel bindungen der Formel: ,1
(i13)
RÌ » \
in welcher R!b die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3f eine Gruppe der Formel darstellt:
55
0
Z-1
(XVI)
V
g
COOM
-C = C(R6b)(R7b) oder -C = CH-R8 I I
COOM COOM
60
in welcher R1), die obige Bedeutung hat und R3g eine Gruppe der Formel:
-CH-R4d
I
R5a worin R4b einen N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkan-
sulfonamido oder Aroylalkoxy tragenden Phenyirest, Naphthyl, worin R4d Aralkyl mit mindestens einer geschützten Hydroxyl-a-Methoxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl, Phenylthiomethyl oder 65 gruppe darstellt und R5a die oben angegebenen Bedeutungen Thienyl bedeutet, R6b, R7b und R8a die in Anspruch 1 angegebe- hat, der Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe unterwirft, nen Bedeutungen haben und M Wasserstoff oder ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet, dadurch gekenn-
630 073
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
-CH-R4b
I
R5,
/R6b -c=c^ I R7b
R5a oder
-C=CH—Rsa I
R5.,
(i12)
sulfonamido oder Aroylalkoxy tragenden Phenylrest, Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet und R5a, R6b, R7b und R8a die obigen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze an den Carboxy-und Aminofunktionen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
40 in welcher RJg Acylamino mit mindestens einer Carboxylgruppe und R3d eine Gruppe der Formel:
45
-CH-R4c I
R5„
-C = C(R6b)(R7b) oder -C = CH-Rsa
I I
R5» R5a h2N,
rf
(VII)
0'
-N
"R~
worin R4C N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfon-amido oder Aroylalkoxy tragendes Phenyl, Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, und 50 R5a, R6b, R7b und R8a jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel:
in welcher R2b und R3C die obigen Bedeutungen haben, mit einem der Gruppe R'b entsprechenden Acylierangsmittel umsetzt.
4
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH324582A CH642350A5 (en) | 1975-10-06 | 1982-05-26 | Process for the preparation of 2-azetidinone compounds |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB40893/75A GB1570278A (en) | 1975-10-06 | 1975-10-06 | O-substituted-2-azetidinone derivatives and the preparation thereof |
| GB9476 | 1976-01-02 | ||
| GB24276 | 1976-01-05 | ||
| GB2150776 | 1976-05-25 | ||
| GB2574676 | 1976-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH630073A5 true CH630073A5 (de) | 1982-05-28 |
Family
ID=27515653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1264576A CH630073A5 (de) | 1975-10-06 | 1976-10-06 | Verfahren zur herstellung von 2-azetidinonverbindungen. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4181800A (de) |
| BE (1) | BE846934A (de) |
| CH (1) | CH630073A5 (de) |
| DE (1) | DE2645085A1 (de) |
| DK (1) | DK451076A (de) |
| FR (2) | FR2326920A1 (de) |
| GB (1) | GB1570278A (de) |
| IT (1) | IT1071480B (de) |
| NL (1) | NL7611027A (de) |
| NO (1) | NO763402L (de) |
| SE (2) | SE438853B (de) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7806860A (nl) * | 1977-07-05 | 1979-01-09 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van met nocardicine verwan- te azetidinonen. |
| GB2006195B (en) * | 1977-09-30 | 1982-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | 2-azetidinone derivatives |
| US4195021A (en) * | 1977-10-26 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | 1,3-Disubstituted 2-azetidinone antibitotics |
| EP0005507A1 (de) * | 1978-05-18 | 1979-11-28 | Ciba-Geigy Ag | Fragmentierungsverfahren von 3-(2-Hydroxyimino-acetylamino)-2-oxo-azetidin-Verbindungen und die erhaltenen Verbindungen |
| JPS55133355A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Shionogi & Co Ltd | Inversion of 3-amino group of beta-lactam ring |
| EP0021678B1 (de) * | 1979-06-08 | 1984-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-Sulfo-2-azetidinon-Derivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
| CA1242188A (en) * | 1979-06-08 | 1988-09-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4456467A (en) * | 1980-02-11 | 1984-06-26 | Chevron Research Company | 1-Methylene carbonyl derivatives of 3-aryloxy-4-phenyl-azet-2-one |
| JPS56125361A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-01 | Sagami Chem Res Center | Azetidinone compound |
| US4337197A (en) | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| AU548727B2 (en) * | 1981-03-12 | 1986-01-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Beta-lactam acetic acid derivatives |
| CA1262128A (en) * | 1981-08-27 | 1989-10-03 | Christian N. Hubschwerlen | .beta.-lactams |
| US4443372A (en) * | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
| US4534786A (en) * | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
| US4751299A (en) * | 1983-11-18 | 1988-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active β-lactams and method of their production |
| WO1985004877A1 (en) * | 1984-04-16 | 1985-11-07 | Chevron Research Company | 1-methylene carbonyl derivatives of 3-aryloxy-4-phenyl-azet-2-one |
| EP0180398A1 (de) * | 1984-10-26 | 1986-05-07 | The Regents Of The University Of California | Beta-Lactam-Synthese |
| AR027024A1 (es) * | 1999-12-23 | 2003-03-12 | Basf Ag | Procedimiento para la preparacion de n-fosfonometilglicina |
| DE10130135A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonomethylglycin |
| JP2006076990A (ja) * | 2004-03-12 | 2006-03-23 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類 |
| DE102004055582A1 (de) * | 2004-11-18 | 2006-05-24 | Bayer Cropscience Ag | N-Heterocyclyl-phthalsäurediamide |
| AU2012233003B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| US8901293B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3538092A (en) * | 1968-12-11 | 1970-11-03 | Geigy Chem Corp | Derivatives of n,n',n"-tris(3-mercaptopropionyl)-hfxahydro-s-triazine |
| US3923977A (en) * | 1972-08-29 | 1975-12-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Antibiotic FR-1923 substance |
-
1975
- 1975-10-06 GB GB40893/75A patent/GB1570278A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-10-04 BE BE171233A patent/BE846934A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-05 IT IT28008/76A patent/IT1071480B/it active
- 1976-10-05 FR FR7629942A patent/FR2326920A1/fr active Granted
- 1976-10-06 NO NO763402A patent/NO763402L/no unknown
- 1976-10-06 NL NL7611027A patent/NL7611027A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-06 DE DE19762645085 patent/DE2645085A1/de not_active Ceased
- 1976-10-06 SE SE7611103A patent/SE438853B/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-06 DK DK451076A patent/DK451076A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-06 CH CH1264576A patent/CH630073A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 US US05/730,012 patent/US4181800A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-14 FR FR7718241A patent/FR2408593B1/fr not_active Expired
-
1981
- 1981-06-10 SE SE8103640A patent/SE8103640L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4181800A (en) | 1980-01-01 |
| SE7611103L (sv) | 1977-04-07 |
| DK451076A (da) | 1977-04-07 |
| NO763402L (de) | 1977-04-12 |
| GB1570278A (en) | 1980-06-25 |
| FR2408593A1 (fr) | 1979-06-08 |
| NL7611027A (nl) | 1977-04-12 |
| SE8103640L (sv) | 1981-06-10 |
| FR2408593B1 (fr) | 1982-07-09 |
| FR2326920A1 (fr) | 1977-05-06 |
| DE2645085A1 (de) | 1977-04-14 |
| BE846934A (fr) | 1977-04-04 |
| FR2326920B1 (de) | 1982-08-27 |
| SE438853B (sv) | 1985-05-13 |
| IT1071480B (it) | 1985-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH630073A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-azetidinonverbindungen. | |
| US4576753A (en) | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof | |
| AT381089B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen | |
| US4304718A (en) | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof | |
| US4472309A (en) | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof | |
| DE2529941A1 (de) | Azetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH633558A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| EP0096296B1 (de) | 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate | |
| EP0096297B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten | |
| DE2801644A1 (de) | Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung | |
| DE2110387B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen | |
| EP0117448B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten Aminosäuren und deren Estern | |
| DE2225694A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung | |
| DE3340006A1 (de) | Verfahren zur herstellung von azetidin-2-onen | |
| DE2333256A1 (de) | Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3602347A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,4-dialkyl-2-azetidinon-verbindungen | |
| CH620444A5 (en) | Process for the preparation of bicyclic unsaturated thiaaza compounds | |
| AT337357B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen penamderivaten | |
| DE3007685A1 (de) | Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH642350A5 (en) | Process for the preparation of 2-azetidinone compounds | |
| DE2657079A1 (de) | Acetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2700178A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituiertem-2-acetidinon | |
| CH618161A5 (en) | Process for the preparation of azetidinone derivatives | |
| DE2714628A1 (de) | Substituierte phenylessigsaeureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2358178C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Methylen-6-amino-penicillansäure Derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |