DE60020444T2

DE60020444T2 - Melanoma Therapie

Info

Publication number: DE60020444T2
Application number: DE60020444T
Authority: DE
Inventors: Mary Ellen Rybak; Esther Helen Rose
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2020-04-07
Also published as: EP1535622B1; HK1075416A1; EP2025344A1; CA2303992A1; ATE496631T1; AR023398A1; AU771569B2; EP1043026A3; ZA200108173B; DE60020444D1; PT1535622E; HUP0200775A2; EP1043026A2; EP1043026B1; DK1535622T3; MY126763A; ATE419001T1; DE60041290D1; CN1390132A; EP1535622A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels für die verbesserte Behandlung von Patienten mit Melanom, nach definitiver chirurgischer Entfernung aller Läsionen, wobei eine therapeutisch wirksame Dosis von pegyliertem Interferon-alpha über einen Zeitraum verabreicht wird, der ausreicht um die progressionsfreie Überlebenszeit zu verlängern.
Melanomfälle steigen mit einer weit höheren Zuwachsrate, als die aller anderen soliden Tumoren. Patienten mit primären Melanomen, die größer als 4mm sind, oder metastasierendem Melanom, wobei auch regionale Lymphknoten betroffen sind, haben ein 50–90%iges Todesrisiko, nach Entfernung der primären Melanome.
WO 98/48840 beschreibt Polyethylenglykol-Interferon alpha Konjugate, die in Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen, insbesondere Hepatitis C, verwendet werden, aber offenbart den Gebrauch solcher Konjugaten für die Behandlung von Melanom nicht. Talpaz, M et al. haben in Blood 92: 251a (1998) eine Phase I Studie mit pegyliertem Interferon in CML Patienten beschrieben, welche sich in einem Stadium der hämatologischen Resistenz gegen Interferon-alpha befanden, oder nicht in der Lage waren, Interferon-alpha zu tolerieren. Diese Studie bezog sich jedoch nicht auf die Behandlung von Patienten mit Melanom.
Kürzlich hat die „Eastern Cooperative Oncology Group" („ECOG") Ergebnisse veröffentlich, welche die Verwendung von Interferon alpha-2b bei Patienten mit Stadium III Hautmelanom als begleitende Therapie im Anschluß an einen chirurgischen Eingriff bei tiefen primären (T4) oder regional metastasierenden Melanomen beschrieben (Kirkwood, J.M., et al. J. Clin. Oncol., Band 15 (1996) Seiten 4–17). Die Interferon alpha-2b Therapie, die von der ECOG benutzt wurde, umfaßte eine Induktionsphase, während der 20 Millionen IU Interferon alpha-2b pro Quadratmeter Körperoberfläche täglich für 5 Tage je Woche für 4 Wochen intravenös („IV") verabreicht wurden, gefolgt von einer Erhaltungs-Interferon alpha-Therapie, während der 10 Millionen IU/m² dreimal wöchentlich („TIW") subkutan („SC") für 48 Wochen verabreicht werden. Eine signifikante Verbesserung der mittleren krankheitsfreien Überlebensrate oder der Gesamtüberlebensrate wurde gegenüber Kontrollen (Beobachtung) beobachtet, trotz Dosisreduzierungen, oder Verzögerung wegen Toxizität bei 50% der Patienten während der IV Induktionsphase und bei 48% der Patienten während der SC Aufrechterhaltungsphase. Bei diesen Patienten trat hämatologische, neurologische und konstitutionelle Toxizität auf, die eine Dosisverringerung oder Abbruch der Interferon alpha Therapie notwendig machte. Die Zustimmung der Testpersonen zu den Dosierungen und dem Behandlungsprotokoll in beiden Phasen werden als wesentlich betrachtet, um einen klinischen Erfolg zu erzielen. Dementsprechend besteht ein Bedarf an einer verbesserten Therapie, mit erhöhter Patientenzustimmung, zur Behandlung von Patienten mit Melanom.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verfügung, das zur Behandlung eines Patienten mit Melanom, das chirurgische entfernt wurde, benutzt wird, wobei man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Dosis an pegyliertem Interferon-alpha über einen Zeitraum verabreicht, der ausreicht um die progressionsfreie Überlebenszeit zu verlängern.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht ferner die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit Hautmelanom, das chirurgische entfernt wurde, wobei man dem Patienten eine wirksame Menge an pegyliertem Interferon-alpha einmal wöchentlich, über einen Zeitraum verabreicht, der ausreicht, um die progressionsfreie Überlebenszeit zu verlängern.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht ferner die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit Hautmelanom, das chirurgische entfernt wurde, wobei man einem Patienten ungefähr 3,0 Mikrogramm/kg bis zu ungefähr 9,0 Mikrogramm/kg an pegyliertem Interferon alpha-2b einmal wöchentlich über einen Zeitraum verabreicht, der ausreicht, um die progressionsfreie Überlebenszeit zu verlängern.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht ferner ein Verfahren, das den Schritt der Vermarktung einer therapeutisch wirksamen Dosis an Interferon alpha zur Behandlung eines Patienten mit Melanom, innerhalb von 60 Tagen nach einem chirurgischen Eingriff, mit einem Protokoll kombiniert, das über mindestens 100 Wochen ausgedehnt wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten mit Melanom, insbesondere solchen mit Stadium IIB (Läsionen > 4mm und dem Befall der Lymphknoten), Primäres Hautmelanom, bevorzugt nach einem chirurgischen Eingriff wegen ihrer Stadium IIB oder III Melanome zur Verfügung. Dieses verbesserte Verfahren ermöglicht einen sicherer und wirksamere und verträgliche Adjuvant Therapie zur Behandlung von Melanom, die durch die Verwendung von wöchent lichen Injektionen von pegyliertem Interferon. Melanom-Patienten, die im Einklang mit dem verbesserten Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen solche, bei denen die Krankheit neu diagnostiziert wurde, die 56 Tage nach dem chirurgischen Eingriff krankheitsfrei waren, aber ein hohes Risiko tragen daß die Krankheit systemisch wiederkehrt. Der Ausdruck „Patienten mit hohem Risiko" wird hier gebraucht, um auf diejenigen Melanom-Patienten zu verweisen, die Läsionen der Breslow-Dicke von >4mm aufweisen, als auch solche Patienten, mit Läsionen von jeder Breslow-Dicke, mit primären oder wiedergekehrtem Lymphknotenbefall. Melanom-Patienten, die gegen eine Interferon-alpha Therapie intolerant oder resistent sind, werden auch aufgenommen. Behandlung mit pegyliertem Interferon alpha, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird mindestens ungefähr 2 Jahre (100–104 Wochen) und bis zu 5 Jahren dauern, es sei denn es kommt zu klinischen Hinweisen auf eine Krankheitsprogression, nicht akzeptabler Toxizität, oder der Patient verlangt daß die Therapie abgebrochen wird.
Wird das pegylierte Interferon-alpha als pegyliertes Interferon alpha-2b verabreicht, liegt die therapeutisch wirksame Menge des pegylierten Interferon alpha-2b im Bereich von ungefähr 4,5 bis 9,0 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertes Interferon alpha-2b, verabreicht einmal wöchentlich (QW). Bevorzugt werden ungefähr 4,5 bis ungefähr 6,5 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertes Interferon alpha-2b QW verabreicht. Noch mehr bevorzugt ist die QW Verabreichung von ungefähr 5,5 bis ungefähr 6,5 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertes Interferon alpha-2b und am meisten bevorzugt ist die ist die QW Verabreichung von ungefähr 6,0 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertes Interferon alpha-2b.
In bevorzugten Ausführungsformen, werden 6,0 Mikrogramm pro Kilogramm einem Patienten für 8 Wochen dosiert, und 3,0 Mikro gramm pro Kilogramm oder weniger wöchentlich wird dem Patienten für 5 Jahre, abzüglich der 8 Wochen der Initialdosis verabreicht. Wenn der Patient mit weniger als 3,0 Mikrogramm pro Kilogramm dosiert wird, sind die bevorzugten Dosisreduktionsschritte 3,0–2,0–1,0 Mikrogramm pro Kilogramm.
Wird das pegylierte Interferon-alpha einmal wöchentlich (QW) als pegyliertes Interferon alpha-2a verabreicht, liegt die therapeutisch wirksame Menge des pegylierten Interferon alpha-2a im Bereich von ungefähr 50 Mikrogramm bis ungefähr 500 Mikrogramm, bevorzugt ungefähr 200 Mikrogramm bis ungefähr 250 Mikrogramm QW.
Der Ausdruck „pegyliertes Interferon alpha" wird hier verwendet, um auf Polyethylenglykol-modifizierte Interferon alpha Konjugate zu verweisen, bevorzugt auf Interferon alpha-2a und -2b. Das bevorzugte Polyethylen-Glykol-Interferon alpha-2b Konjugat ist PEG₁₂₀₀₀-Interferon alpha-2b. Die Ausdrücke „Polyethylenglykol konjugiertes Interferon alpha mit einem Molekulargewicht von 12000" und „PEG₁₂₀₀₀-IFN-alpha" werden hier verwendet, um Konjugate zu beschreiben, die entsprechend den Verfahren der Internationalen Anmeldungsnummer WO 95/13090 hergestellt wurden und die Urethan-Bindungen zwischen den Interferon alpha-2a oder -2b Aminogruppen und dem Polyethylenglykol enthalten, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 12000 aufweist.
Das bevorzugte PEG₁₂₀₀₀-Interferon alpha-2b wird dadurch hergestellt, daß ein PEG-Polymer an die Epsilon-Aminogruppe eines Lysin-Restes in dem Interferon alpha-2b Molekül gebunden wird. Ein einzelnes PEG₁₂₀₀₀ Molekül ist mittels einer Urethan-Bindung an freie Aminogruppen des IFN alpha-2b Moleküls konjugiert. Dieses Konjugat ist durch das Molekulargewicht des angehefteten PEG₁₂₀₀₀ charakterisiert. Das PEG₁₂₀₀₀-IFN alpha-2b Konjugat wird als lyophilsiertes Pulver zur Injektion formuliert. Die Zielsetzung der Konjugation von IFN alpha mit PEG besteht darin, die Verabreichung des Proteins durch eine signifikante Verlängerung seiner „Plasma-Halbwertszeit" zu verbessern und dadurch eine verlängerte Aktivität des IFN alphas zu erzielen.
Der Ausdruck „Interferon alpha" wird hier benutzt, um die Familie der hoch-homologen artspezifischen Proteine zu bezeichnen, welche virale Vermehrung und zelluläre Proliferation hemmen und die Immunantwort modulieren. Typische, geeignete Interferon-alphas umfassen, aber sind nicht beschränkt auf, rekombinantes Interferon alpha-2b, wie zum Beispiel Intron-A Interferon, erhältlich von Schering Corporation, Kenilworth, N.J., rekombinantes Interferon alpha-2b, wie zum Beispiel Roferon Interferon, beziehbar durch Hoffman-LaRoche, Nutley, N.J, rekombinantes Interferon alpha-2C, wie zum Beispiel Berofor alpha 2 Interferon, erhältlich von Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Inc., Richfield CT., Interferon alpha-n1, eine gereinigte Mischung von natürlichen alpha Interferonen, wie zum Beispiel Sumiferon, beziehbar durch Sumitomo, Japan, oder als Wellferon Interferon alpha-n1 (INS) erhältlich von Glaxo-Wellcome Ltd., London, Großbritannien, oder ein Konsens alpha Interferon, wie in den US Patenten Nummer 4,897,471 und 4,695,623 (insbesondere hierin die Beispiele 7, 8 oder 9) beschriebenen, und das spezifische Produkt das von Amgen Inc., Newbury Park, CA erhältlich ist, oder Interferon alpha-n3, eine Mischung aus natürlichen Interferonen, hergestellt von Interferon Sciences und unter dem Handelsnamen Alferon von Purdue Frederick Co., Norwalk, CT erhältlich. Die Verwendung von Interferon alpha-2a oder alpha-2b ist bevorzugt. Da Interferon alpha-2b, von allen Interferonen, weltweit die größte Zulassung für die Behandlung von chronischer Hepatitis C Infektion hat, ist dies am meisten bevorzugt. Die Herstellung von Interferon alpha-2b wird in dem US Patent Nummer 4,530,901 beschrieben.
Andere Interferon alpha Konjugate können hergestellt werden, indem ein Interferon alpha an ein wasserlösliches Polymer gebunden wird. Eine nicht einschränkende Liste solcher Polymere umfaßt andere Polyalkylen-Oxid-Homopolymere, wie zum Beispiel Polypropylenglykole, Polyoxyethylenierte Polyole, sowie Kopolymere und Block-Kopolymere dieser Substanzen. Als eine Alternative zu den auf Polyalkylen-Oxid-basierenden Polymeren können wirksame, nicht-antigene Stoffe wie zum Beispiel Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylamid, Polyvinylalkohole, auf Kohlenhydratbasierte Polymere und ähnliche Stoffe verwendet werden. Derartige Interferon-alpha Konjugate sind im US Patent Nummer 4,766,106, US Patent Nummer 4,917,888, in der Europäischen Patentanmeldung Nummer 0235987, den Europäischen Patentanmeldungen Nummer 0 510 356, 0 593 868 und 0 809 996 (pegyliertes Interferon alpha-2a) der Internationalen Veröffentlichung Nummer WO 95/13090 beschrieben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen von pegyliertem Interferon alpha, welche für die parenterale Verabreichung geeignet sind, können unter Verwendung eines geeigneten Puffers, zum Beispiel, Tris-HCl, Acetat oder Phosphat, wie zum Beispiel Puffer aus dibasischem Natriumphosphat/monobasischem Natriumphosphat, und unter Verwendung von pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen (zum Beispiel Saccharose), Trägerstoffen (zum Beispiel humanes Serumalbumin), Toxizitätsagentien (zum Beispiel NaCl), Konservierungsmitteln (zum Beispiel Thimerosol, Kresol, oder Benzylalkohol) und oberflächenaktiven Stoffen (zum Beispiel Tween oder Polysorbat) in sterilem Wasser zur Injektion formuliert werden. Das pegylierte Interferon alpha kann als lyophilisiertes Pulver in der Kälte bei 2°–8°C aufbewahrt werden. Die rekonstituierten wässerigen Lösungen sind nach der Rekonstitution haltbar wenn sie bei 2°–8°C aufbewahrt und innerhalb von 24h verbraucht werden. Siehe zum Beispiel die US Patente Nummer 4,492,537; 5,762,923 und 5,766,582. Die rekonstituierten wässerigen Lösungen können ebenfalls in vorgefüllten, Mehrfachdosis-Spritzen aufbewahrt werden, wie sie zur Verabreichung von Medikamenten wie Insulin verwendet werden. Typische, geeignete Spritzen beinhalten Systeme die ein vorgefülltes Gefäß einschließen, das an eine stiftartige Spritze gekoppelt ist, wie zum Beispiel den „NOVOLET Novo Pen" von Novo Nordisk, sowie vorgefüllte stiftartige Spritzen, die eine einfache Selbstinjektion durch den Anwender erlauben. Andere Spritzensystem beinhalten stiftartige Spritzen die aus einer Glaspatrone bestehen, die ein Lösungsmittel und das lyophilisierte pegylierte Interferon alpha Pulver in getrennten Segmenten enthält.
Der Ausdruck „Patient mit Melanom" wird hier benutzt, um auf Patienten mit Melanom zu verweisen, und umfaßt sowohl unbehandelte als auch Patienten, die vorbehandelt wurden, sowie Patienten, die im Stadium IIB oder Stadium III des Hautmelanoms sind. Alle Patienten mit Melanom, wurden bevorzugt mittels großflächiger Entfernung der primären Melanome behandelt, bevor die verbesserte Therapie der vorliegenden Erfindung begonnen wird.
Der Ausdruck „unbehandelte Patienten" wird hier benutzt, und umfaßt Patienten mit Melanom, einschließlich neudiagnostizierte Patienten, die nie zuvor mit irgendwelchen chemotherapeutischen Medikamenten, zum Beispiel Dakarbazin („DTIC"), oder Immuntherapie, zum Beispiel IL-2 sowohl als jedes Interferon einschließlich aber nicht beschränkt auf Interferon alpha oder pegyliertes Interferon alpha behandelt wurden. Alle zuvor nicht behandelten Patienten mit Melanom, wurden bevorzugt mittels großflächiger Entfernung der primären Melanome behandelt bevor die verbesserte Therapie der vorliegenden Erfindung begonnen wird.
Der Ausdruck „vorbehandelte Patienten" wird hier benutzt, und umfaßt Patienten die zuvor mit chemotherapeutischen Medikamen ten, zum Beispiel DTIC, oder Immuntherapie, einschließlich aber nicht beschränkt auf Interferon alpha, IL-2 und GMCSF, begonnen haben. Alle zuvor behandelten Patienten mit Melanom, wurden bevorzugt mittels großflächiger Entfernung der primären Melanome behandelt bevor die verbesserte Therapie der vorliegenden Erfindung begonnen wird.
Der Ausdruck „primäres Hautmelanom" wird hier benutzt und bedeutet histologisch nachgewiesenes primäres Hautmelanom, definiert durch das gegenwärtige (1992) American Joint Committee on Cancer Staging Criteria („AJCC"): in dem AJCC „Manual for Strategy of Cancer" (4te Auflage) Philadelphia PA Lippincott Herausgeber 1992 und beinhaltet a) Lymphknotennegative Stadium IIB Krankheit mit tiefen primären Melanomen mit einer Breslow Tiefe von mehr als 4mm und b) Lymphknotenpositive Stadium III Krankheit, wie folgt definiert: (1) tiefe primäre Melanome mit einer Breslow Tiefe von mehr als 4mm (ausgewiesen durch CS1 PS1: T4N0M0), (2) primäre Melanome jeden Tiefenstadiums in Gegenwart von N1 regionalen Lymphknotenmetastasen, festgestellt durch ausgewählte Lymphknoten Sezierung, mit klinisch nicht feststellbaren Lymphknotenmetastasen (ausgewiesen durch CS1 PS2: jeder TpN1M0); (3) klinisch feststellbarer N1 regionaler Lymphknotenbefall zusammen mit primären Melanomen von T1-4 (ausgewiesen durch CS2 PS2: jeder TcN1M0); und (4) wiederkehrender regionaler Lymphknotenbefall zu jedem Zeitpunkt nach einem angemessenen chirurgischen Eingriff gegen primäre Melanome von jeder Tiefe (ausgewiesen durch CS2R: TxrN1M0). Patienten in den Gruppen 1 bis 3 mußten innerhalb von 56 Tagen nach der ersten primären Melanom Biopsie in die Studie eintreten. Patienten mit regionalem Lymphknotenrezidiv in Gruppe 4, mußten innerhalb von 42 Tagen nach Lymphadenektomie, in die Studie eintreten.
Alle Patienten mit Stadium III Melanom sollten durch großflächige Entfernung der primären Melanom-Läsionen behandelt werden.
Patienten mit klinisch positiven Lymphknoten in der Leiste, Achselhöhlen oder dem Nacken, sollten eine vollständige Lymphadenektomie haben, um diese Stellen chirurgisch zu entfernen.
Alle chirurgischen Eingriffe sollten innerhalb von 56 Tagen vor der Randomisierung in diese klinische Studie abgeschlossen sein.
Der Ausdruck „Progressionsfreie Überlebenszeit" („PFST"), wird hier benutz und bedeutet die Zeit vom Beginn der Melanombehandlung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung bis zu Dokumentation einer Krankheitsprogression oder dem Wiederauftreten der Krankheit mittels histologischen oder zytologischen Beweisen.
Die progressionsfreie Überlebenszeit für Melanom-Patienten, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung behandelt wurden liegt bei mindesten 4 Jahren, bevorzugt liegt die PSFT im Bereich von ungefähr 30 zu ungefähr 43 Monaten nach Beginn der Melanomtherapie dieser Erfindung.
Der Anstieg der progressionsfreien Überlebenszeit, die für Melanom-Patienten erwartet wird, die in Übereinstimmung mit dem Verfahren dieser Erfindung behandelt werden, ist größer als ungefähr 1 Jahre bis zu ungefähr 1,5 Jahren verglichen mit Kontrollen (Beobachtung).
Die folgenden Kriterien eines Behandlungsmißerfolges stellen die einzigen akzeptablen Beweise für eine Wiederkehr oder Progression der Krankheit dar:
Lunge/Leber:
Positive Zytologie oder Biopsie in Gegenwart einer einzelnen neuen Läsion oder das Auftreten von mehrere Läsionen, übereinstimmend mit metastasierender Krankheit.
Zentrales Nervensystem:
Positiver Gehirn CT oder MRI Scan oder Cerebrospinalflüssigkeits (CSF) Zytologie.
Kutane, subkutane und Lymphknoten-Wiederkehr
Positive Zytologie oder Biopsie.
Knochen und andere Organe
Positive Zytologie oder Biopsie in Gegenwart einer einzelnen neuen Läsion oder das Auftreten von mehreren Läsionen übereinstimmend mit metastasierender Krankheit, festgestellt durch 2 verschiedene radiologische Untersuchungen, das heißt: positiver Gallium Scan und Kontrast GI Serien oder Ultraschall, Röntgen oder CT des Abdomens für abdominale Krankheit.
Der Ausdruck „Verbotene Medikamente" wird hier benutzt und beinhaltet das Folgende:

a) andere Chemotherapie, Hormon-, immunologische-, biologische- oder Strahlentherapie
b) Kolonie-anregende Faktoren, einschließlich Erythropoietin und G-CSF
c) andere im Versuchsstadium befindliche Medikamente
d) chronische systemische Kortikosteroid Therapie.

Melanom-Patienten, die in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden, sollten keine der oben aufgeführten verbotenen Medikamente während der Behandlungsperiode erhalten.
Formulierungen von pegyliertem Interferon alpha sind nicht wirksam, wenn sie oral verabreicht werden, deshalb ist das bevorzugte Verfahren zur Verabreichung von pegyliertem Interferon alpha parenteral, bevorzugt durch subkutane, IV-, oder IM-Injektion. Natürlich werden auch andere Wege der Verabreichung beider Medikamente erwogen, falls sie verfügbar werden, wie zum Beispiel als nasales Spray, transdermal, als Suppositorium, in Form kontinuierlicher Freisetzung, und als pulmonare Inhalation. Jede Form der Verabreichung wird wirksam sein, so lange die exakte Dosis verabreicht wird, ohne den wirksamen Bestandteil zu zerstören.
Der nachfolgende Entwurf klinischer Studien kann benutzt werden, um Melanom-Patienten in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu behandeln. Eine Vielzahl von Abwandlungen des Entwurfes klinischer Studien werden für den erfahrenen Kliniker offensichtlich sein, und der folgende Studien-Entwurf soll nicht als Beschränkung des Umfanges des Verfahrens der Erfindung interpretiert werden, welches durch die Patentansprüche definiert wird, die nachfolgend aufgelistet werden.
Gestaltung klinischer Studien
Dies ist eine Phase II/III randomisierte, kontrollierte, multizentrische, informations-offene Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Wirksamkeit und des Einflusses auf die Lebensqualität von PEG Intron (pegyliertes Interferon alpha 2b, das heißt PEG-₁₂₀₀₀-interferon alpha und INTRON^®A (Interferon alpha 2b), die alle von Schering Corporation, Kenilworth, NJ, erhältlich sind, und zur Bestimmung der Bevölkerungspharmakoki netik von PEG Intron, wenn es als Adjuvant Therapie an Testpersonen mit Stadium III Lymphknoten positiven Hautmelanom verabreicht wird. es wir erwartet, das sich 450 Testpersonen einschreiben werden, wobei 225 Testpersonen in jede Behandlungsgruppe randomisiert werden.
Testpersonen werden in diese Studie innerhalb von 56 Tagen nach einem definitiven chirurgischen Eingriff für ihr Stadium III Melanom eintreten und werden in eine der unten aufgeführten Behandlungsgruppen randomisiert. Der definitive chirurgische Eingriff beinhaltet weiträumige Entfernung der primären Melanome und Lymphadenektomie aller klinisch positiven Lymphknoten in Leist, Achselhöhle und Nacken. Alle chirurgischen Eingriffe sollten mindestens 56 Tage vor der Randomisierung beendet sein.
Gruppe A: INTRON^®A
20 MIU/m²/Tag IV 5 Tage/Woche für 4 Wochen, gefolgt von 10 MIU/m² SC TIW für 48 Wochen.
Induktionstherapie: 20 MIU/m²/Tag IV 5 Tage/Woche für 4 Wochen
Alle Testpersonen, die in die Behandlungsgruppe A randomisiert wurden, werden die Induktionstherapie mit intravenös verabreichtem INTRON^®A 20 Millionen Internationale Einheiten/m²/Tag 5 Tage/Woche für 4 Wochen beginnen. Acetaminophen (500–1000 mg) können in der Klinik 30 Minuten vor dem Erhalt der ersten Dosis INTRON^®A verabreicht werden. Testpersonen sollten für 2 Stunden nach der ersten Dosis beobachtet werden. Acetaminophen (500–650 mg PO q 4–6 Stunden) sollte nach Bedarf verabreicht werden, und sollte 3000 mg/Tag nicht überschreiten.
Erhaltungstherapie: 10 MIU/m² SC TIW für 48 Wochen.
Nach der Induktionstherapie werden alle Testpersonen mit der Erhaltungstherapie fortfahren und werden 10 Millionen Internationale Einheiten/m²/Tag INTRON^®A, SC dreimal wöchentlich für 48 Wochen erhalten.
Gruppe B: PEG Intron:
PEG₁₂₀₀₀-interferon alpha 2b, 6,0 μg/kg, SC einmal wöchentlich für 2 Jahre.
Testpersonen, die in die Behandlungsgruppe B randomisiert wurden, werden PEG₁₂₀₀₀-interferon alpha 2b, 6,0 μg/kg, SC einmal wöchentlich für 2 Jahre erhalten. Acetaminophen (500–1000 mg) können in der Klinik 30 Minuten vor dem Erhalt der ersten Dosis PEG INTRON verabreicht werden. Testpersonen sollten für 2 Stunden nach der ersten Dosis beobachtet werden. Acetaminophen (500–650 mg PO q 4–6 Stunden) sollte nach Bedarf weiter verabreicht werden, und sollte 3000 mg/Tag nicht überschreiten.
Dauer der Studie und Besuchsplan
Die Behandlung mit entweder PEG₁₂₀₀₀-interferon alpha 2b (ungefähr 104 Wochen) oder INTRON^®A (52 Wochen) wird wie geplant fortgesetzt außer wenn Hinweise für eine Krankheitsrückkehr oder inakzeptable Toxizität auftreten oder die Testperson verlangt, daß die Therapie abgebrochen wird. Verträglichkeit der jeweiligen Studienbehandlung und Lebensqualität werden aufgrund klinischer Beobachtung, routinemäßiger Labortests, und Lebensqualitätsbeurteilungen, während des Verlaufes der Therapie, beurteilt. Im Anschluß an die Beendigung der Studie werden Testpersonen weiterhin beobachtet, um Hinweise auf eine Wiederkehr der Krankheit festzustellen und die Testpersonen werden Lebensqualitätsbeurteilungen abgeben. Sollte das Melanom zurückkehren, wird eine weitere Behandlung dem Arzt überlassen. Alle Testpersonen werden bezüglich ihres Überlebens beobachtet, unabhängig davon wann sie die Therapie been det haben. Analysen der rückfallfreien und allgemeinen Überlebenszeit werden ereignisorientiert durchgeführt.
Die Dauer dieser Studie basiert auf der Erreichung einer therapeutischen Antwort und wird für jede Testperson individuell festgelegt werden.
Die Studiengruppe beinhaltet männliche und weibliche Patienten mit Hautmelanom und sie werden aufgenommen wenn sie die folgenden Einschluß- und Ausschlußkriterien erfüllen:
Testpersonen Einschlußkriterien
Eine Testperson ist berechtigt an der Studie teilzunehmen, wenn er oder sie:

a) histologisch dokumentiertes primäres Hautmelanom haben, das eines der folgenden Gruppierungskriterien erfüllt: • Primäres Melanom in jedem Stadium in Gegenwart von N1 regionalen Lymphknoten Metastasen, festgestellt durch ausgewählte Lymphknoten Sezierung oder Sentinel-Biopsie der Lymphknoten mit klinisch feststellbaren Lymphknoten Metastasen (jeder TpN₁M₀). • klinisch feststellbarer N1 und N2a regionaler Lymphknotenbefall zusammen mit primären Melanom von T_1–4 (jeder pTrN_1–2aM₀). • wiederkehrender regionaler Lymphknotenbefall zu jedem Zeitpunkt nach einem angemessenen chirurgischen Eingriff gegen primäre Melanome von jeder Tiefe (jeder pTrN_1–2aM₀).
b) alle bekannten Krankheitsherde vollständig mit adäquaten chirurgischen Rändern 56 Tage vor der Randomisierung in die Studie entfernt wurden.
c) Testpersonen müssen einen ECOG Leistungsstatus von 0 oder 1 aufweisen, entsprechend der Definition von Minna, JD, et al., „Cancer of the Lung" in DeVita V et al. eds., Cancer: Principles and Practice of Oncology, Lippincott, Philadelphia, PA 1989 auf Seite 536.
d) zwischen 18 und 70 Jahren alt sein.
e) adäquate Leber-, Nieren-, und Knochenmarksfunktionen haben, definiert durch die folgenden Parameter und gemessen innerhalb von 14 tagen vor Beginn der Studienbehandlung 1) Hämatologie • Weiße Blutzellen Zahlen (WBC) ≥ 3.000 Zellen/μl • Hämoglobin Konzentration ≥ 9 g/dl 2) Nieren- und Leberfunktion • Serum Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder berechnete Kreatinin Klärung von ≥ 50 ml/Minute • Serum Bilirubin ≤ 2 mal das obere Limit des Normalen (ULN) außer als Folge einer Infiltration durch die Krankheit • AST/ALT/(SGOT/SGPT) 2 mal ULN
f) eine schriftliche, freiwillige Einverständniserklärung vor Studienbeginn unterschrieben hat, und bereit ist an der Studie und allen Nachfolgeuntersuchungen teilzunehmen.

Testpersonen Ausschlußkriterien
Eine Testperson ist nicht berechtigt an der Studie teilzunehmen, wenn er oder sie:

• vor Studienbeginn irgendeine Chemotherapie, Immun-Therapie, Hormon Therapie oder Strahlentherapie zur Behandlung von Melanom erhalten haben.
• mit Beweisen für entfernte oder nicht-regionale Lymphknoten Metastasen, In-Transit Metastasen oder positiven Lymphknoten von einem unbekannten Primärtumor.
• eine Krankheit aufweisen, die wegen massiver extrakapsulärer Ausläufer nicht vollständig chirurgische entfernt werden kann.
• früher, aus welchen Gründen immer, Interferon-α erhalten haben (solche Pattienten können jedoch, immer noch als behandelbar in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, betrachtet werden, und sind nur von dieser Registrierungsstudie ausgeschlossen).
• mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das heißt Herzrhythmusstörungen die chronischer Behandlung bedürfen, kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), symptomatische ischämische Herzkrankheit (Angina Pectoris), wie sie bei Bruce RA: „Evaluation of Functional Capacity and Exercise Tolerance of Cardiac Subjects" in Mod. Concepts Cardiovas. Dis. 1956: 25–321 definiert sind.
• eine neuro-psychiatrischen Krankengeschichte aufweisen, die stationärer Behandlung bedürfen.
• Schilddrüsen-Fehlfunktion aufweiesen, die nicht durch eine Therapie behoben werden kann.
• einen nicht kontrollierter Diabetes mellitus aufweisen.
• in letzten 5 Jahren Krebserkrankungen hatten, mit Ausnahme von operativ geheiltem, nicht-melanombildenden Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ.
• eine Historie mit HIV Serumpositivität haben
• schwanger sind, stillen oder potentiell fortpflanzungsfähig sind und keine wirksame Geburtenkontrolle durchführen.
• aktive und/oder nicht kontrollierte Infektionen aufweisen, einschließlich aktiver Hepatitis.
• Beschwerden aufweisen, die chronische systemische Corticosteroide erfordern.
• aktiv alkohol- oder drogenabhängig sind.
• innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung für die Studie andere experimentelle Therapien erhalten haben.
• sich nicht von den Folgen irgendeiner kürzlich durchgeführten Operation erholt haben.

Testpersonen Testbeendigungskriterien
Es ist das Recht und die Pflicht des Forschers die Behandlung einer Testperson zu unterbrechen wenn, deren Gesundheit oder Wohlbefinden durch die Fortsetzung der Studie gefährdet sein könnte.
Testpersonen können vor dem Ende der Studie aus jedem der folgenden Gründe von der Studie ausgeschlossen werden:

a) entwickelt dokumentierte Progression oder Wiederkehr der Krankheit, wie sie hier weiter oben beschrieben wurde.
b) hat ein klinisch signifikantes negatives Vorkommnis, welches durch den federführenden Wissenschafter festgestellt wurde.
c) fordert aus der Studie entlassen zu werden.
d) kann aufgrund unvorhergesehner Umstände die Studienevaluierung und -besuche nicht komplettieren.
e) entwickelt andere Konditionen, die in den Augen des Studienleiters, eine Beendigung der Therapie rechtfertigen.
f) entwickelt schwere Depressionen oder irgendeine andere psychiatrische Krankheit, die stationär behandelt werden muß.
g) erfährt eine schwere allergische Reaktion auf das Studienmedikament, die sich als Angioödem, Bronchokonstriktion oder Anaphylaxie niederschlägt.
h) wird mit einem verbotenen Medikament behandelt.
i) entwickelt wiederholtes Auftreten von Toxizität obwohl die Dosis, wie hier weiter unten beschrieben wird, gesenkt wurde.

Alle Testpersonen werden bezüglich ihrer Überlebensrate beobachtet, unabhängig davon wann sie aus der Studie ausscheiden. Testpersonen welche die Studie aus anderen Gründen, als Wiederkehr der Krankheit abbrechen, sollten auch bezüglich Wiederkehr und Überlebensrate beobachtet werden.
Analyse von primären und sekundären Endpunkten
Der primäre Endpunkt wird die progressionsfreie Überlebensdauer (PFS) sein, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zu Progression oder Tod. PSF wird durch klinische Beobachtung festgestellt, wobei Wiederkehr der Krankheit durch adäquate radiologische oder histologische Verfahren dokumentiert wird, und durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bestätigt wird.
Die sekundären Endpunkte werden Gesamtüberlebensrate, Sicherheit, Lebensqualität und Bevölkerungspharmakokinetik (PK) sein. Sicherheit und Verträglichkeit werden durch klinische Beobachtung und routinemäßige Labortests während des Verlaufes der Therapie beurteilt. Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HQL) wird aufgrund con HQL Fragebögen beurteilt. Bevölkerungspharmakokinetik wird durch periodische Serumentnahme aus der PEG Intron Gruppe beurteilt.
Testpersonen, die in Gruppe A eingeschrieben sind, und nicht in der Lage sind, die IV Induktionsdosis trotz Dosisveränderung, zu vertragen, sollten das IV Regime abbrechen, aber sollten nicht aus der Studie ausgeschlossen werden. Nach Auflösung der Toxizität könnten sie in die INTRON^®A Aufrechterhaltungsphase mit der ganzen Aufrechterhaltungsdosis eintreten.

Claims

Verwendung von pegyliertem Interferon alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einem Melanom, das chirurgisch entfernt wurde, wobei das Arzneimittel einem solchen Patienten in einer therapeutisch wirksamen Dosis des Interferon alpha über einen Zeitraum verabreicht wird, der ausreicht, um die Progressions-freie Überlebenszeit zu erhöhen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der das pegylierte Interferon alpha für die einmal wöchentliche Verabreichung formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der das pegylierte Interferon alpha pegyliertes Interferon alpha-2a oder pegyliertes Interferon alpha-2b ist.
Verwendung gemäß Anspruch 3, bei welcher der Patient ein unbehandelter Patient ist.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei welcher der unbehandelte Patient ein solcher ist, bei dem ein Melanom neu diagnostiziert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 3, bei welcher der Patient ein vorbehandelter Patient ist.
Verwendung gemäß Anspruch 6, bei welcher der vorbehandelte Patient gegenüber Interferon alpha intolerant oder resistent ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Medikament für die Verabreichung von einer Zeitdauer von mindestens 24 Monaten formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 8, bei der die Zeitdauer bis zu fünf Jahre beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welcher der Patient eine Melanom-Läsion mit einer Breslow-Dicke von mehr als 4mm oder primäre oder wiederkehrende Lymphknotenbeteiligung aufweist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Melanom ein kutanes Melanom ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welcher dem Patient ein primäres Melanom innerhalb von 56 Tagen chirurgisch entfernt worden war.
Verwendung gemäß Anspruch 3, bei der das pegylierte Interferon alpha pegyliertes Interferon alpha-2b ist und das Arzneimittel zur einmal wöchentlichen Verabreichung von etwa 3,0 μg/kg bis etwa 9,0 μg/kg des pegylierten Interferon alpha-2b formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 13, bei der das Arzneimittel zur einmal wöchentlichen Verabreichung von etwa 4,5 μg/kg bis etwa 6,5 μg/kg des pegylierten Interferon alpha-2b formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 14, bei der das Arzneimittel zur einmal wöchentlichen Verabreichung von etwa 5,5 μg/kg bis etwa 6,5 μg/kg des pegylierten Interferon alpha-2b formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 15, bei der das Arzneimittel zur einmal wöchentlichen Verabreichung von etwa 6,0 μg/kg des pegylierten Interferon alpha-2b formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 3, bei der das Arzneimittel zur einmal wöchentlichen Verabreichung von 6,0 μg/kg des pegylierten Interferon alpha-2b für eine erste Zeitdauer von 8 Wochen und zur einmal wöchentlichen Verabreichung von 3,0 μg/kg des pegylierten Interferon alpha-2b für eine Zeitdauer von 5 Jahren minus der ersten Zeitdauer formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 3, bei der das pegylierte Interferon alpha pegyliertes Interferon alpha-2a ist und das Arzneimittel für die einmal wöchentliche Verabreichung von etwa 50 bis etwa 500 μg des pegylierten Interferon alpha-2a formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 18, bei der das Arzneimittel für die einmal wöchentliche Verabreichung von etwa 200 bis etwa 250 μg des pegylierten Interferon alpha-2a formuliert wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 3, bei der das pegylierte Interferon alpha-2b Polyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 12.000 umfaßt.
Verwendung gemäß Anspruch 20, bei der das Polyethylenglycol an das Interferon alpha-2b mittels einer Urethanbindung gebunden wurde.
Verwendung gemäß Anspruch 3, bei der das pegylierte Interferon alpha als lyophilisiertes Pulver formuliert wurde, das für die Injektion geeignet ist.