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Die
Erfindung betrifft neue Medikamente, die neue antibakterielle Verbindungen
und Zusammensetzungen sind.
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EP0579263,
EP0742207, JP2169569 und EP0296560 offenbaren allgemein Piperazinverbindungen als
Acetylcholinesteraseinhibitoren und Sigma-Rezeptorantagonisten.
WO9217475, WO9802438, WO9703069 und WO9639145 offenbaren bestimmte
bicyclische heteroaromatische Verbindungen mit Cholinesterase-inhibitorischer
Wirkung, Protein-Tyrosinkinase-inhibitorischer
Wirkung, Zellproliferations-inhibitorischer Wirkung und inhibitorischer
Wirkung auf menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Typ
2.
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Die
Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz und/oder N-Oxid davon bereit:
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- wobei:
- eines von Z1, Z2,
Z3, Z4 und Z5 N ist, eines CR1a ist
und die übrigen
CH sind oder eines von Z1, Z2,
Z3, Z4 und Z5 CR1a ist und die übrigen CH
sind;
- R1 ausgewählt ist aus einer Hydroxygruppe;
einem C1–6-Alkoxyrest,
gegebenenfalls substituiert mit einem C1–6-Alkoxyrest,
einer Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, gegebenenfalls
N-substituiert mit einem oder zwei C1–6-Alkyl-,
Acyl- oder C1–6-Alkylsulfonylresten,
einem Rest NH2CO, einer Hydroxy-, Thiolgruppe,
einem C1–6-Alkylthio-, Heterocyclylthio-,
Heterocyclyloxy-, Arylthio-, Aryloxy-, Acylthio-, Acyloxy- oder C1–6-Alkylsulfonyloxyrest;
einem C1–6-Alkoxy-substituierten
C1–6-Alkylrest;
einem Halogenatom; einem C1–6-Alkyl-; C1–6-Alkylthio-;
Nitro-; Azido-; Acyl-; Acyloxy-; Acylthio-; C1–6-Alkylsulfonyl-;
C1–6-Alkylsulfoxid-;
Arylsulfonyl-; Arylsulfoxidrest oder einer Amino-, Piperidyl-, Guanidino-
oder Amidinogruppe, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder
zwei C1–6-Alkyl-,
Acyl- oder C1–6-Alkylsulfonylresten,
oder falls eines von Z1, Z2,
Z3, Z4 und Z5 N ist, R1 stattdessen
ein Wasserstoffatom sein kann;
- R1a aus H und den vorstehend für R1 aufgezählten
Resten ausgewählt
ist;
- R3 ein Wasserstoffatom ist; oder R3 in der 2- oder 3-Position ist und darstellt:
einen Carboxy-; C1–6-Alkoxycarbonyl-; Aminocarbonylrest,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einer
Hydroxygruppe, einem C1–6-Alkyl-, Hydroxy-C1–6-alkyl-,
Aminocarbonyl-C1–6-akyl-, C2_6-Alkenyl-, C1–6-Alkylsulfonyl-,
Trifluormethylsulfonyl-, C2–6-Alkenylsulfonyl-, C1–6-Alkoxycarbonyl-,
C1–6-Alkylcarbonyl-,
C2_6-Alkenyloxycarbonyl- oder C2–6-Alkenylcarbonylrest
und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem C1–6-Alkyl-, Hydroxy-C1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C1–6-alkyl-
oder C2–6-Alkenylrest;
eine Cyano-; Tetrazolyl-; 2-Oxooxazolidinylgruppe, gegebenenfalls
substituiert mit R10; eine 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl-;
2,4-Thiazolidindion-5-yl-; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl-; 1,2,4-Triazol-5-ylgruppe,
gegebenenfalls substituiert mit R10; oder
eine 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe;
oder
- R3 in der 2- oder 3-Position ist und
ein C1–4-Alkyl-
oder Ethenylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem der
vorstehend für
R3 aufgezählten Resten und/oder mit 0
bis 3 Resten R12, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus:
- einer Thiolgruppe; einem Halogenatom; C1–6-Alkylthio-;
Trifluormethyl-; Azido-; C1–6-Alkoxycarbonyl-; C1–6-Alkylcarbonyl-;
C2–6-Alkenyloxycarbonyl-;
C2–6-Alkenylcarbonylrest;
einer Hydroxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem C1–6-Alkyl-,
C2–6-Alkenyl-,
C1–6-Alkoxycarbonyl-,
C2–6-Alkylcarbonyl-,
C2–6-Alkenyloxycarbonyl-, C2–6-Alkenylcarbonyl- oder Aminocarbonylrest,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C1–6-Alkyl-, C2–6-Alkenyl-,
C1–6-Alkylcarbonyl-
oder C2–6-Alkenylcarbonylrest
substituiert ist; einer Aminogruppe, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert
mit einem C1–6-Alkoxycarbonyl-,
C1–6-Alkylcarbonyl-,
C2–6-Alkenyloxycarbonyl-,
C2–6-Alkenylcarbonyl-,
C1–6-Alkyl-,
C2_6-Alkenyl-, C1–6-Alkylsulfonyl-,
C2–6-Alkenylsulfonyl-
oder Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit
einem C1–6-Alkyl-
oder C2_6-Alkenylrest
substituiert ist; einem Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe
gegebenenfalls substituiert ist mit einem C1–6-Alkyl-,
Hydroxy-C1–6-alkyl-,
Aminocarbonyl-C1–6-alkyl-, C2–6-Alkenyl-,
C1–6Alkoxy carbonyl-,
C1–6-Alkylcarbonyl-,
C2–6-Alkenyloxycarbonyl-
oder C2–6-Alkenylcaronylrest
und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem C1–6-Alkyl-,
Hydroxy-C1–6-alkyl-,
Aminocarbonyl-C1–6-alkyl- oder C2–6-Alkenylrest;
einer Oxogruppe; einem C1–6-Alkylsulfonyl-; C2–6 -Alkenylsulfonyl-
oder C1–6-Aminosulfonylrest,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C1–6-Alkyl-
oder C2–6-Alkenylrest
substituiert ist;
- mit der Maßgabe,
dass falls R3 mit Hydroxy- oder Amino- und
Carboxygruppen enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese
gegebenenfalls zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden
können;
- wobei R10 ausgewählt ist aus einem C1–4-Alkyl-;
C2–4-Alkenyl-;
Arylrest; einem Rest R12 mit vorstehend
angegebener Bedeutung; einem Carboxy-; Aminocarbonylrest, wobei
die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem Hydroxy-,
C1–6-Alkyl,
C2–6-Alkenyl-,
C1–6-Alkylsulfonyl-,
Trifluormethylsulfonyl-, C2–6-Alkenylsulfonyl-, C2–6-Alkoxycarbonyl-,
C1–6-Alkylcarbonyl-,
C2–6-Alkenyloxycarbonyl-
oder C2–6-Alkenylcarbonylrest
und gegebenenfalls weiter mit einem C1–6-Alkyl-
oder C2–6-Alkenylrest
substituiert ist; einer Cyano- oder Tetrazolylgruppe;
- R4 ein Rest -CH2-R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist
aus:
- einem C3–12-Alkyl-;
Hydroxy-C3–12-alkyl-;
C1–12-Alkoxy-C3–12-alkyl-;
C1–12-Alkanoyloxy-C3–12-alkyl-;
C3–6-Cycloalkyl-C3–12-alkyl-,
C3_6-Cycloalkyl-C3–12-alkyl-,
Hydroxy-C1–12-Alkoxy- oder C1–12-Alkanoyloxy-C3_6-cycloalkyl-C3–12-alkyl-;
Cyano-C3–12-alkyl-;
C2–12-Alkenyl-; C2–12-Alkinyl-;
Tetrahydrofuryl-; mono- oder di-C1–12-Alkylamino-C3–12-alkyl-;
Acylamino-C3–12-alkyl-;
C1–12-Alkyl-
oder Acylaminocarbonyl-C3–12-alkyl-; mono- oder
di-C1–12-Alkylamino(hydroxy)-C3–12-alkyl-;
gegebenenfalls substituierten Phenyl-C1–12-alkyl-;
Phenoxy-C1–2-alkyl-
oder Phenyl(hydroxy)-C1–2-alkyl-; gegebenenfalls
substituierten Diphenyl-C1–2-alkyl-; gegebenenfalls
substituierten Phenyl-C2–3-alkenyl-; gegebenenfalls
substituierten Benzoyl- oder Benzoyl-C1–3-alkyl;
gegebenenfalls substituierten Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1–2-alkyl-
und gegebenenfalls substituierten Heteroaroyl- oder Heteroaroylmethylrest;
- n gleich 0, 1 oder 2 ist;
- AB gleich NR11CO, CO-CR8R9 oder CR6R7-CR8R9 ist
oder, falls n gleich 1 oder 2 ist, AB stattdessen O-CR8R9 oder NR11-CR8R9 sein kann oder,
falls n gleich 2 ist, AB stattdessen CR6R7-NR11 oder CR6R7-O sein kann,
mit der Maßgabe,
dass falls n gleich 0 ist, B nicht CH(OH) ist, und wobei:
- R6 und R7, R8 und R9 jeweils
unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus: H; einer Thiolgruppe; einem C1–6-Alkylthiorest;
einem Halogenatom; einem Trifluormethyl-; Azido-; C1–6-Alkyl-;
C2–6-Alkenyl-;
C1–6-Alkoxycarbonyl-;
C1–6-Alkylcarbonyl-;
C2–6-Alkenyloxycarbonyl-;
C2–6-Alkenylcarbonyl-;
Hydroxy-; Amino- oder Aminocarbonylrest, gegebenenfalls substituiert
wie für
die entsprechenden Substituenten in R3;
einem C1–6-Alkylsulfonyl-;
C2–6-Alkenylsulfonyl-
oder C1–6Aminosulfonylrest,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C1–6-Alkyl-
oder C1–6-Alkenylrest
substituiert ist;
- oder R6 und R8 zusammen
eine Bindung darstellen und R7 und R9 die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
- und jeder Rest R11 jeweils unabhängig ein
H, ein Trifluormethyl-, C1–6-Alkyl-, C2–6-Alkenyl-,
C1–6-Alkoxycarbonyl-,
C1–6-Alkylcarbonyl-,
Aminocarbonylrest ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert
ist mit einem C1–6-Alkoxycarbonyl-, C1–6-Alkylcarbonyl-,
C2–6-Alkenyloxycarbonyl-,
C2–6-Alkenylcarbonyl-,
C1–6-Alkyl- oder
C2–6-Alkenylrest
und gegebenenfalls weiter mit einem C1–6-Alkyl-
oder C2_6-Alkenylrest
substituiert ist;
- oder falls ein Rest von R3 und R6, R7, R8 oder
R9 eine Carboxygruppe enthält und der
andere eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, diese zusammen eine cyclische
Ester- oder Amidbindung bilden können;
- wobei "heterocyclischer
Rest" ein aromatischer
und nicht-aromatischer, einzelner oder kondensierter Ring ist, welcher
in jedem Ring bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoff-,
Stickstoff- und Schwefelatom, enthält und 4 bis 7 Ringatome aufweist,
wobei die Ringe nicht substituiert oder mit bis zu drei Resten substituiert
sein können,
ausgewählt
aus einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einem C1–6-Alkyl-,
C1–6-Alkoxy-, Halogen-C1–6-alkyl-,
Hydroxy-, Carboxyrest, Carboxysalzen, einem C1–6-Alkoxycarbonyl-,
C1–6-Alkoxycarbonyl-C1–6-alkyl-,
Arylrest und einer Oxogruppe, und wobei jede Aminogruppe, welche
einen Teil eines einzelnen oder kondensierten nicht aromatischen
heterocyclischen Rings, wie vorstehend angegeben, bildet, gegebenenfalls
mit einem C1–6-Alkyl-, gegebenenfalls
substituiert mit einer Hydroxygruppe, einem C1–6-Alkoxy-,
Thiol-, C1–6-Alkylthiorest,
einem Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe, einem Acyl- oder
C1–6-Alkylsulfonylrest substituiert
ist;
- "Arylrest" ein Phenyl- oder
Naphthylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Resten,
ausgewählt
aus einem Halogenatom, einer Mercaptogruppe, einem C1–6-Alkyl-,
Phenyl-, C1–6-Alkoxy-,
Hydroxy-C1–6-alkyl-,
Mercapto-C1–6-alkyl-,
Halogen-C1–6-alkylrest, einer
Hydroxygruppe, einem gegebenenfalls substituierten Aminorest, einem
Nitro-, Cyano-, Carboxy-, C1–6-Alkylcarbonyloxy-,
C1–6-Alkoxycarbonyl-,
Formyl- und C1–6-Alkylcarbonylrest;
- "Acylrest" ein C1–6-Alkoxycarbonyl-,
Formyl- oder C1–6-Alkylcarbonylrest
ist.
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Die
Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel
(I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bei
der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung
bakteriellen Infektionen bei Säugern
bereit.
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Die
Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung
von bakteriellen Infektionen bei Säugern bereit, das eine Verbindung
der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid
davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
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Außerdem stellt
die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen
bei Säugern, insbesondere
beim Menschen, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung an
einen Säuger,
der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes und/oder N-Oxids
davon umfasst.
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In
einer Ausführungsform,
in der n=1 bedeutet, ist B nicht CH(OH).
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In
einer weiteren Ausführungsform
ist R5 kein gegebenenfalls substituierter
Benzoyl(C2–3)alkylrest
oder keine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe.
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Vorzugsweise
ist eines von Z1, Z2,
Z3, Z4 und Z5 N, und eines von Z3 und
Z5, falls nicht N, ist CR1a,
und die Übrigen
sind CH, oder eines von Z1, Z2,
Z3, Z4 und Z5 ist CR1a, und die Übrigen sind
CH.
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Stärker bevorzugt
ist Z5 CH oder N, Z3 ist
CH oder CF und Z1, Z2 und
Z4 sind jeweils CH oder Z1 ist
N, Z3 ist CH oder CF und Z2,
Z4 und Z5 sind jeweils
CH. Besonders bevorzugt sind Z1–Z5 jeweils CH.
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Wenn
R1 oder R1a ein
substituierter Alkoxyrest ist, ist er vorzugsweise ein C2–6-Alkoxyrest,
der mit einer gegebenenfalls N-substituierten Amino-, Guanidino-
oder Amidinogruppe substituiert ist, oder ein C1–6-Alkoxyrest,
der mit einer Piperidylgruppe substituiert ist. Geeignete Beispiele
für einen
R1-Alkoxyrest umfassen eine Methoxy-, n-Propyloxy-,
i-Butyloxy-, Aminoethyloxy-,
Aminopentyloxy-, Guanidinopropyloxy-, Piperidin-4-ylmethyl-oxy- oder eine 2-Aminocarbonylprop-2-oxygruppe.
Vorzugsweise ist R1 eine Methoxy-, Amino-C3–5-alkyloxy-,
Guanidino-C3–5-alkyloxy-,
Piperidyl-C3–5-alkyloxy-,
Nitrogruppe oder ein Fluoratom.
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Vorzugsweise
ist R1a ein Wasserstoffatom, oder wenn Z3 CR1a ist, kann
es C–F
sein.
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In
einer Ausführungsform
ist R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom,
ein C1–4-Alkyl-,
Ethenyl- oder 1-Hydroxy-C1–4-alkylrest, der gegebenenfalls
substituiert ist, wie in Formel (I) definiert, stärker bevorzugt
eine Hydroxymethylgruppe, ein 1,2-Dihydroxy-C2–4-alkylrest,
wobei die 2-Hydroxygruppe gegebenenfalls substituiert ist wie in
Formel (I) definiert. Bevorzugte Beispiele für R3 umfassen
eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl- oder eine 1,2-Dihydroxyethylgruppe,
wobei die 2-Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einem Alkylcarbonyl-
oder Aminocarbonylrest substituiert ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls
substituiert ist wie in Formel (I) definiert. Weitere geeignete
Beispiele für
R3 umfassen eine 2-Hydroxyethyl-, 2- oder
3-Hydroxypropyl-, Ethyl- oder Ethenylgruppe.
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In
einer weiteren Ausführungsform
enthält
R3 vorzugsweise eine Carboxygruppe, eine
Aminocarbonylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist wie in
Formel (I) definiert, eine Cyano- oder 2-Oxo-oxazolidinylgruppe,
die gegebenenfalls mit R10 substituiert
ist. Wenn R3 ein substituierter Alkylrest
ist, ist er vorzugsweise eine substituierte Methylgruppe. Bevorzugte
Beispiele für
R3 umfassen CO2H,
CH2CO2H, (CH2)2CO2H,
(CH2)2CN, CH(OH)CH2CN, CH(OH)CH2CO2H, CH=CHCO2H oder
2-Oxo-oxazolidinyl.
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Vorzugsweise
ist R3 in der 3-Position.
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Wenn
R3 und R6, R7, R8 oder R9 zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung
bilden, ist es bevorzugt, dass der resultierende Ring 5-7 gliedrig
ist. Es ist außerdem
bevorzugt, dass die Gruppe A oder B, die nicht die Ester- oder Amidbindung
bildet, CH2 ist.
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Wenn
A eine Gruppe CH(OH) ist, ist die R-Stereochemie bevorzugt.
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Vorzugsweise
ist A NH, NCH3, CH2,
CHOH, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me) oder,
nur wenn n=2 bedeutet, 0.
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Vorzugsweise
ist B CH2 oder CO oder, nur wenn n=2 bedeutet,
CHOH.
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Vorzugsweise
ist n 0 oder 1.
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Stärker bevorzugt
ist n=0.
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Besonders
bevorzugt:
ist n 0, und entweder ist A CHOH und B CH2,
oder A ist NH und B ist CO.
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Geeignete
R4-Gruppen umfassen die n-Pentyl-, n-Hexyl-,
n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-,
n-Dodecyl-, 5-Methylhexyl-, 6-Methylheptyl-, Methoxybutyl-, Phenylethyl-,
Phenyl-propyl- oder
die 3-Phenylprop-2-enyl-Gruppe, die gegebenenfalls am Phenylring
substituiert ist, die 3-Benzoylpropyl-, 4-Benzoylbutyl-, 3-Pyridylmethyl-,
3-(4-Fluorbenzoyl)propyl-, Phenoxyethyl- und die 3-(1,3-Dihydro-2-oxo-benzimidazolyl)propylgruppe.
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Vorzugsweise
ist R4 ein C5–10-Alkylrest,
ein unsubstituierter Phenyl-C2–3-alkylrest oder ein
unsubstituierter Phenyl-C3–4-alkenylrest, stärker bevorzugt
eine Hexyl-, Heptyl-, 5-Methylhexyl-, 6-Methylheptyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-
oder 3-Phenylpropylgruppe, besonders bevorzugt eine Heptylgruppe.
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Besonders
bevorzugt ist R5 in der α-Position und, wo angemessen,
in der β-Position
unverzweigt. Halo- oder Halogenatom umfasst ein Fluor-, Chlor-,
Brom- und Iodatom.
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Vorzugsweise
weist jeder heterocyclische Ring 5 oder 6 Ringatome auf. Ein kondensiertes
heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe umfassen und
braucht nur einen heterocyclischen Ring einzuschließen. Erfindungsgemäße Verbindungen,
die eine Heterocyclylgruppe enthalten, können je nach Natur der Heterocyclylgruppe
in zwei oder mehreren tautomeren Formen auftreten; alle derartigen
tautomeren Formen sind vom Umfang der Erfindung mit umfasst.
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Beispiele
für aromatische
heterocyclische Gruppen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde,
umfassen Pyridyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl-, Thienyl-,
Isoimidazolyl-, Thiazolyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Imidazolyl-,
1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl- und Benzothienylgruppen.
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Arylreste
sind vorzugsweise mit bis zu drei Gruppen substituiert.
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Einige
der erfindungsgemäßen Verbindungen
können
aus Lösungsmitteln,
wie organischen Lösungsmitteln,
aus- oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen können sich Solvate bilden. Die
Erfindung umfasst in ihrem Umfang stöchiometrische Solvate, einschließlich Hydrate,
sowie Verbindungen, die variable Mengen an Wasser enthalten, die
durch solche Verfahren wie Lyophilisation hergestellt werden können.
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Da
die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in Arzneimitteln
ausgelegt sind, ist es leicht einzusehen, dass sie jeweils in im
Wesentlichen reiner Form, beispielsweise mindestens 60 % rein, besser
geeignet mindestens 75 % rein und vorzugsweise mindestens 85 % rein,
insbesondere mindestens 98 % rein (% bezieht sich auf eine Gewicht-zu-Gewicht-Basis) bereitgestellt
werden. Verunreinigte Präparationen
der Verbindungen können
zur Herstellung der reineren, in den Arzneimitteln eingesetzten
Formen verwendet werden. Die weniger reinen Präparationen der Verbindungen
sollten mindestens 1 %, besser geeignet mindestens 5 % und vorzugsweise
10 bis 59 % einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon
enthalten.
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Pharmazeutisch
verträgliche
Salze der Formel (I) umfassen die freie Basenform oder ihre Säure-Additions-
oder quaternären
Ammoniumsalze, beispielsweise ihre Salze mit Mineralsäuren, z.B.
Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure
oder organischen Säuren,
wie Essigsäure,
Fumarsäure oder
Weinsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als N-Oxid hergestellt
werden.
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Bestimmte
der oben erwähnten
Verbindungen der Formel (I) können
in Form von optischen Isomeren existieren, z.B. Diastereoisomere
und Gemischen von Isomeren in allen Verhältnissen, z.B. racemische Gemische.
Die Erfindung umfasst alle derartigen Formen, insbesondere die reinen
Isomeren Formen. Beispielsweise umfasst die Erfindung eine Verbindung,
wobei eine A-B-Gruppe CH(OH)-CH2 in jeder
beliebigen isomeren Konfigurationen vorliegt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon bereitgestellt,
wobei das Verfahren umfasst:
- (a) Umsetzen einer
Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V): wobei Z1,
Z2, Z3, Z4 und Z5, m, n, R1, R3 und R4 wie in Formel (I) definiert sind, und X
und Y die nachstehenden Kombinationen sein können:
(i) X ist M und
Y ist CH2CO2Rx, CH2CHO oder CH2COW
(ii) X ist CO2Ry und Y ist CH2CO2Rx
(iii) eines
von X und Y ist CH=SPh2 und das andere ist
CHO
(iv) X ist CH3 und Y ist CHO
(v)
X ist CH3 und Y ist CO2Rx
(vi)
X ist CH2CO2Ry und Y ist CO2Rx
(vii) X ist CH=PRz 3 und Y ist CHO
(viii) X ist CHO und
Y ist CH=PRz 3
(ix)
X ist ein Halogenatom und Y ist CH=CH2
(x)
eines von X und Y ist COW und das andere ist NHR11'
(xi)
eines von X und Y ist (CH2)p-W
und das andere ist (CH2)qNHR11' oder
(CH2)qOH
(xii)
eines von X und Y ist CHO und das andere ist NHRR11', oder falls
n = 0
(xiii) X ist A-B-(CH2)n-W oder A-B-(CH2)n–1-CHO
und Y ist H
(xiv) X ist NCO und Y ist H
(xv) X ist CH3 und Y ist H
(xvi) X ist COCH2W und Y ist H
(xvii) X ist CH=CH2 und Y ist H
(xviii) X ist Oxiran und
Y ist H,
wobei W eine Abgangsgruppe ist, Rx und
Ry C1–6-Alkylreste sind und
R2 ein Aryl- oder C1–6-Alkylrest
ist; oder
- (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung
der Formel (Vb): wobei Z1,
Z2, Z3, Z4 und Z5, m, n, R1, R3 und R4 wie in Formel (I) definiert sind, X CH2NHR11' ist und Y CHO oder COW ist;
wobei
Z1',
Z2',
Z3',
Z4',
Z5',
R11',
R1',
R3' und
R4' gleich
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,
R11, R1, R3 und R4 oder in
diese umwandelbare Gruppe sind, und anschließend gegebenenfalls oder bei
Bedarf Umwandeln von Z1', Z2', Z3',
Z4',
Z5', R11',
R1',
R3' und
R4' in
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,
R11, R1, R3 und R4, Umwandeln
von A-B zu einem anderen A-B, umwandeln von Z1,
Z2, Z3, Z4, Z5, R11', R1, R3 und/oder R4 untereinander und Bildung eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes und/oder N-Oxids davon.
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Die
Verfahrensvarianten (a)(i) und (a)(ii) stellen zunächst Verbindungen
der Formel (I) her, wobei A–B COCH2, oder falls Y=CHO, CHOHCH2 ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(iii) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei A–B
CH2CHOH oder CHOHCH2 ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(iv) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei A–B
CH2CHOH ist.
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Die
Verfahrensvarianten (a)(v) und (a)(vi) stellen zunächst Verbindungen
der Formel (I) her, wobei A–B CH2CO ist.
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Die
Verfahrensvarianten (a)(vii), (a)(viii) und (a)(ix) stellen zunächst Verbindungen
her, wobei A–B CH=CH
ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(x) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei A–B
CONHR11 oder NHR11CO
ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(xi) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei eines von A und B CH2 und
das andere NHR11 oder 0 ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(xii) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei A–B
CH2NHR11 oder NHR11CH2 ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(xiii) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) mit einer Verknüpfung A–B-(CH2) her.
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Die
Verfahrensvariante (a)(xiv) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei n 0 und A–B NHCO
ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(xv) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei n 0 und A–B CH2-CH2 ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(xvii) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei n 0 und A–B CH2-CH2 ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(xvi) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei n 0 und A–B COCH2 ist.
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Die
Verfahrensvariante (a)(xviii) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei n 0 und A–B CHOHCH2 ist.
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Die
Verfahrensvariante (b) stellt zunächst Verbindungen der Formel
(I) her, wobei A CH2 und B NHR11 ist.
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Bei
der Verfahrensvariante (a)(i) ist M vorzugsweise ein Alkalimetall,
stärker
bevorzugt Li. Die Reaktion mit einem Ester wird in einem aprotischen
Lösungsmittel,
vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25 °C durchgeführt. Ein analoger Weg ist bei
G. Grethe et al. (1972) Helv. Chimica. Acta., 55, 1044 beschrieben,
wobei die Verbindung der Formel (V) ein Säurechlorid ist. M ist Zink
oder Zinn. Die Reaktion mit einem Aldehyd ergibt den Alkohol (A=CHOH).
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Bei
der Verfahrensvariante (a)(ii) ist das Verfahren zweistufig: erstens
eine Kondensation unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid
oder -alkoxid, Natriumamid, Alkyllithium oder Lithiumdialkylamid,
vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Ether, THF
oder Benzol; zweitens Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen
Säure,
vorzugsweise HCl in einem wässrigen
organischen Lösungsmittel bei
0–100 °C. Analoge
Wege sind in DE330945, EP31753, EP53964 und bei H. Sargent, J. Am.
Chem. Soc. 68, 2688–2692
(1946) beschrieben.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(iii) ist, falls eine Base verwendet wird,
diese vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z.B. BuLi, ein Metallalkoxid,
z.B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, z.B. -diisopropylamid.
Ein analoges Verfahren ist in
US
3989691 und bei Taylor et al. (1992) JACS 94, 6218 beschrieben.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(iv) wird die Reaktion in Gegenwart einer
Base, vorzugsweise einer metallorganischen, oder Metallhydrid, z.B.
NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen
Lösungsmittel,
vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25 °C durchgeführt (analoges Verfahren bei
Gutswiller et al. (1978) JACS 100, 576).
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(v) wird die Reaktion in Gegenwart einer
Base, vorzugsweise einer metallorganischen, oder Metallhydrid, z.B.
NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen
Lösungsmittel,
vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25 °C durchgeführt. Ein analoges Verfahren
ist in
US 3772302 beschrieben.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(vi) wird ein Claisen-Verfahren angewandt,
das dem für
(a)(vi) beschriebenen entspricht und analog ist zu demjenigen, das
bei Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk.,
(1962), 10, 15 beschrieben ist.
-
Bei
den Verfahrensvarianten (a)(vii) und (viii) ist, wenn eine Base
verwendet wird, diese vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z.B.
BuLi, ein Metallalkoxid, z.B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid,
z.B. -diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in
US 3989691 und bei M. Gates et al.
(1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, sowie bei Taylor et al. (1972)
JACS 94, 6218 beschrieben.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(ix) wird die Reaktion unter Verwendung
eines Palladiumkatalysators durchgeführt. Der Palladiumkatalysator
ist vorzugsweise Palladiumacetat in Gegenwart von Trialkyl- oder
Triarylphosphin und ein Trialkylarmin, z.B. Triphenylphosphin und
Tributylamin. Ein analoges Verfahren ist bei S. Adam et al. (1994)
Tetrahedron, 50, 3327 beschrieben.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(x) oder (b), wobei Y COW ist, ist die
Reaktion eine Amidbildungs-Standardreaktion:
- 1.
Aktivierung einer Carbonsäure
(z.B. zu einem Säurechlorid,
gemischten Anhydrid, aktiven Ester, O-Acyl-Isoharnstoff oder zu
einer anderen Spezies) und Behandlung mit einem Amin (Ogliaruso,
M. A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg.
Patai, S.) Suppl. B: The Chenstry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John
Wiley and Sons, 1979), SS. 442–8;
Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg.
Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Hrsg. Zabricky, J.)
(John Wiley and Sons, 1970), S. 73 ff. Die Säure und das Amid werden vorzugsweise
in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
(EDC) und 1-Hydroxyben-zotriazol
(HOBT), umgesetzt.
- 2. Aminolyse von Estern (Suzuki, K.; Nagasawa, T. in Encyclopedia
of Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. Paquette, L. A.) (John
Wiley and Sons, 1995), S. 5188 und darin zitierte Literaturstellen).
- 3. Folgende spezielle Verfahren:
a. in situ Überführung einer
Säure in
die Aminkomponente durch einen modifizierten Curtius-Reaktionsablauf (Shioiri,
T.; Murata, M.; Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)
b.
in situ Überführung der
Säurekomponente
in das Säurechlorid
unter neutralen Bedingungen (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tet.
Lett. 1997, 38, 6489).
-
Bei
der Verfahrensvariante (b) liefert ein letzter Reduktionsschritt
das erforderliche Amin.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(xi), wobei eines von X und Y NHR11 enthält,
ist die Abgangsgruppe V Halogen, und die Reaktion ist eine Aminbildungs-Standardreaktion,
wie eine direkte Alkylierung, die beschrieben ist bei (Malpass,
J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2 (Hrsg. Sutherland,
I. O.), S. 4 ff.) oder aromatische nukleophile Verdrängungsreaktionen
(siehe zitierte Literaturstellen in Comprehensive Organic Chemistry,
Bd. 6, S. 946–947
(Reaktionsverzeichnis); Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry,
Bd. 4 (Hrsg. Sammes, P. G.), S. 20 ff). Dies entspricht den in GB
1177849 beschriebenen Verfahren.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(xi), wobei eines von X und Y OH enthält, wird
dieses durch Behandeln eines Alkohols mit einer Base vorzugsweise
in eine OM-Gruppe, wobei M ein Alkalimetall ist, überführt. Die Base
ist vorzugsweise anorganisch, wie NaH, Lithiumdiisopropylamid oder
Natrium. Wenn X OH und Y CH2W ist, ist W
eine Hydroxygruppe, die unter Mitsunobu-Bedingungen aktiviert wird
(Fletcher et al. J. Chem. Soc. (1995, 623).
-
Bei
den Verfahrensvarianten (a)(xii) und (b), wobei Y CHO ist, ist die
Reaktion eine reduktive Standardalkylierung unter Verwendung z.B.
von Natriumtriacetoxyborhydrid (Gribble G. W. in Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. Paquette, L. A.) (John Wiley
and Sons, 1995), S. 4649).
-
Die
Verfahrensvariante (a)(xiii) ist eine einfache, der Variante (a)(xi)
und (xii) vorstehend entsprechende Aminbildungsreaktion.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(xvi) wird die Reaktion in Gegenwart einer
organischen Base, wie Triethylamin, oder einer anorganischen Base,
wie Kaliumcarbonat, durchgeführt.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(xiv) wird die Reaktion in Gegenwart einer
Base, wie Triethylamin, durchgeführt.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(xv) wird die Reaktion durch Kondensieren
der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) mit Formaldehyd entweder
unter basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt (A. Murti, Indian J. Chem.
Bd. 2B, 1989, 934).
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(xvii) werden die Reaktanten in einem
polaren organischen Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, Methanol oder DMF, gegebenenfalls in Gegenwart
einer organischen Base, wie Tetramethylguanidin, zusammengebracht.
-
Bei
der Verfahrensvariante (a)(xviii) kann die Kupplung in Acetonitril
bei Raumtemperatur in Gegenwart von einem Äquivalent Lithiumperchlorat
als Katalysator durchgeführt
werden [allgemeines Verfahren von J. E. Chateauneuf et al. J. Org.
Chem. 56, 5939–5942].
In einigen Fällen
kann eine erhöhte
Temperatur, wie 40 – 70 °C, günstig sein.
Alternativ kann das Piperazin mit einer Base (wie 1 Äquivalent
Butyllithium) behandelt und das Salz mit Epoxid in einem inerten
Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie 80 °C, umgesetzt
werden. Die Verwendung eines chiralen Epoxids ergibt die einzelnen
Diastereomere am C–2.
Alternativ können
Gemische der Diastereomeren durch präparative HPLC oder durch herkömmliche
Aufspaltung über
die Kristallisation von Salzen, die aus chiralen Säuren gebildet
werden, getrennt werden.
-
Die
Reduktion von A oder B, CO zu CHOH kann leicht unter Verwendung
von Reduktionsmitteln, die der Fachwelt gut bekannt sind, z.B. Natriumborhydrid
in wässrigem
Ethanol oder Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung, erreicht
werden. Dies entspricht den in
EP
53964 ,
US 384556 und
bei J. Gutzwiller et. al. (1978) J. Amer. Chem. Soc., 100, 576 beschriebenen
Verfahren.
-
Die
Carbonylgruppe A oder B kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel,
wie Hydrazin in Ethylenglycol bei 130–160 °C in Gegenwart von Kaliumhydroxid
zu CH2 reduziert werden.
-
Die
Umsetzung einer Carbonylgruppe A oder B mit einem metallorganischen
Reagens ergibt eine Gruppe, wobei R6 oder
R8 eine OH-Gruppe und R7 oder
R9 ein Alkylrest ist.
-
Eine
Hydroxygruppe in A oder B kann durch der Fachwelt gut bekannte Oxidationsmittel,
beispielsweise Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat,
zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
-
Eine
A–B-Gruppe
COCH2 kann durch Behandeln des Ketons oder
eines Derivats mit einem Halogenierungsmittel zu COCH-Halogen überführt, zu
CHOHCHCl reduziert und anschließend
in das Epoxid überführt werden,
das seinerseits zu CH2CHOH reduziert werden
kann.
-
Verfahren
zur Umwandlung von CH=CH zu CH2CH2 durch Reduktion sind der Fachwelt gut bekannt. Beispielsweise
unter Anwendung einer Hydrierung über Palladium-auf-Kohle als
Katalysator. Verfahren zur Umwandlung von CH=CH unter Erhalt der
A–B-Gruppe
als CHOHCH2 oder CH2CHOH
sind der Fachwelt gut bekannt, beispielsweise Epoxidierung und anschließende Reduktion
durch Metallhydride, Hydrierung, Hydroborierung oder Oxymercurierung.
-
Eine
Hydroxyalkylgruppe A–B
CH2CHOH oder CHOHCH2,
kann unter Erhalt der Gruppe CH=CH durch Behandeln mit einem Säureanhydrid,
wie Essigsäureanhydrid,
dehydriert werden. Eine Amidgruppe CONHR11' oder NHR11'CO
kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid,
zu dem Amin reduziert werden.
-
Eine
Ketogruppe kann durch Beckmann-Umlagerung über das Oxim zu einem Amid,
CONH, überführt werden
(Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J. F., ibid. Ss. 450–451; Beckwith, A. L. J., ibid.
SS. 131 ff.).
-
Eine
Hydroxygruppe A oder B kann durch Aktivierung und Verdrängung, z.B.
unter Mitsunobu-Bedingungen, unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder
durch Behandeln mit Diphenylphosphorylazid und Base in eine Azidgruppe überführt werden,
und die Azidgruppe kann ihrerseits durch Hydrierung zu einer Aminogruppe
reduziert werden.
-
Eine
Schwefelgruppe A oder B kann durch Oxidation mit Persäuren oder
mit einem breiten Bereich von der Fachwelt bekannten Oxidationsmitteln
(siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. March, J.) (John Wiley
and Sons, 1985), S. 1089 und hier zitierte Literaturstellen) in
das Sulfoxid S(O)x übergeführt werden.
-
Beispiele
für die
Gruppen Z1',
Z2',
Z3',
Z4',
Z5' sind
CR1a',
wobei R1a' eine
in R1a überführbare Gruppe,
vorzugsweise eine Methoxygruppe, ist.
-
R1',
R2',
R3' und
R4' sind
vorzugsweise R1, R2,
R3 und R4. R1' ist
vorzugsweise eine Methoxygruppe. R2' ist vorzugsweise
ein Wasserstoffatom. R3' ist vorzugsweise R3,
wie ein Wasserstoffatom, eine Carboxylat- oder Vinylgruppe. R4' ist
vorzugsweise ein H-Atom oder eine N-Schutzgruppe, wie eine Acyl-
oder C1–6-Alkylsulfonylgruppe.
-
Umwandlung
von R1a',
R1',
R2',
R3' und
R4' und
Umwandlungen von R1a, R1,
R2, R3 und R4 untereinander sind üblich. In Verbindungen, die
gegebenenfalls eine substituierte Hydroxygruppe enthalten, umfassen
geeignete übliche
Hydroxy-Schutzgruppen, die ohne Bruch des restlichen Moleküls entfernt
werden können,
Acyl- und Alkylsilylgruppen.
-
Beispielsweise
ist R1' Methoxy
durch Behandeln mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines Verfahren
beschrieben bei Ireland et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829)
oder HBr in R1' Hydroxy überführbar. Die
Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylderivat,
das eine Abgangsgruppe, wie Halogenid, und eine geschützte Aminogruppe,
Piperidylgruppe, Amidinogruppe oder Guanidinogruppe oder eine hierzu überführbare Gruppe
trägt,
ergibt nach Umwandlung/Schutzgruppenentfernung, R1 als
Alkoxygruppe, die mit einer gegebenenfalls N-substituierten Amino-,
Piperidyl-, Guanidino- oder
Amidinogruppe substituiert ist.
-
R3 Alkenyl, ist durch Hydroborierung unter
Verwendung eines geeigneten Reagens, wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, Epoxidierung
und Reduktion oder Oxymercurierung in eine Hydroxyalkylgruppe überführbar.
-
R3 1,2-Dihydroxy kann aus R3' Alkenyl, unter
Verwendung von Osmiumtetroxid oder anderen, der Fachwelt gut bekannte
Reagentien (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. March, J.) (John
Wiley and Sons, 1985), S. 732–737
und hier zitierte Literaturstellen) oder durch Epoxidierung und
anschließende
Hydrolyse (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. March, J.) (John
Wiley und Sons, 1985), S. 332, 333 und hier zitierte Literaturstellen)
hergestellt werden.
-
R3 Vinyl kann durch Standard-Homologisierung,
z.B. durch Umwandlung zu Hydroxyethyl, und anschließende Oxidation
zum Aldehyd, das dann einer Wittig-Reaktion unterzogen werden kann,
kettenverlängert
werden.
-
Die Öffnung einer
Epoxidgruppe R3' mit Cyanidanionen ergibt eine
CH(OH)-CH2CN-Gruppe.
-
Die Öffnung einer
Epoxid-haltigen R3'-Gruppe mit Azidanionen ergibt
ein Azidderivat, das in die Aminogruppe übergeführt werden kann. Auf die Umwandlung
der Aminogruppe in eine Carbamatgruppe folgt ein Ringschluss mit
Base unter Erhalt der 2-Oxo-oxazolidinyl-haltigen R3-Gruppe.
-
Substituenten
an R3 Alkyl oder Alkenyl können durch
herkömmliche
Verfahren ineinander umgewandelt werden, beispielsweise kann die
Hydroxygruppe durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung derivatisiert
werden. Hydroxygruppen können
durch Umwandlung in eine Abgangsgruppe und Ersetzen durch die erforderliche
Gruppe, Hydrolyse oder Oxidation, wie angemessen, oder Umsetzung
mit einer aktivierten Säure,
einem Isocyanat oder Alkoxyisocyanat in Halogen-, Thiol-, Alkylthio-,
Azid-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Aminocarbonyl-, Oxo-, Alkylsulfonyl-,
Alkenylsulfonyl- oder Aminosulfonylgruppen überführt werden. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen
können
zu einer Aldehyd- bzw. Ketogruppe oxidiert und unter Erhalt eines
sekundären
oder tertiären
Alkohols, wie angemessen, mit einem geeigneten Mittel, wie einem
metallorganischen Reagens, alkyliert werden. Eine Carboxylatgruppe
kann durch Reduktion eines Esters dieser Säure mit einem geeigneten Reduktionsmittel,
wie Lithiumaluminiumhydrid, in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt
werden.
-
Substituiertes
2-Oxo-oxazolidinyl enthaltende R3-Gruppen
können
durch die gebräuchliche
Umsetzung mit einem Glycinanionen-Äquivalent und anschließende Cyclisierung
des resultierenden Aminoalkohols aus dem entsprechenden Aldehyd
hergestellt werden (M. Grauert et al., Ann Chem. (1985) 1817, Rozenberg et
al. Angew. Chem. Int. Engl. Ausg. (1994), 33(1)91). Die resultierende
2-Oxo-oxazolidinylgruppe enthält
eine Carboxygruppe, die durch Standardverfahren in weitere R10-Gruppen überführt werden kann.
-
Die
Carboxygruppen in R3 können durch die Jones-Oxidation
der entsprechenden Alkohole CH2OH unter
Verwendung von Chrom- und Schwefelsäure in Wasser/Methanol hergestellt
werden (E.R.H. Jones et al., J.C.S. 1946, 39). Für diese Umwandlung können weitere
Oxidationsmittel, wie Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid,
(G.F. Tutwiler et al., J. Med. Chem, 1987, 30(6), 1094), Chromtrioxid-Pyridin
(G. Just et al., Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), Kaliumpermanganat
(D.E.Reedich et al., J. Org. Chem, 1985, 50(19), 3535) und Pyridiniumchlorchromat
(D. Askin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277) verwendet werden.
-
Alternativ
kann die Carboxygruppe durch ein zweistufiges Verfahren, zunächst durch
Oxidation des Alkohols zu dem entsprechenden Aldehyd unter Verwendung
beispielsweise von Dimethylsulfoxid, das mit Oxalylchlorid aktiviert
ist (N. Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661), oder
Dicyclohexylcarbodiimid (R.M. Wengler, Angew. Chim. Int. Engl. Ausg,
1985, 24(2), 77) oder Oxidation mit Tetrapropylammoniumperruthenat
(Ley et al., J. Chem. Soc. Chem. Comrnun., 1987, 1625) gebildet
werden. Der Aldehyd kann sodann, unter Verwendung von Oxidationsmitteln,
wie Silber(II)-oxid (R. Grigg et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929),
Kaliumpermanganat (A. Zurcher, Helv. Cim. Acta., 1987, 70(7), 1937),
Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid (T. Sakata
et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6, 2025), Pyridiniumchlorchromat (R.S.
Reddy et al., Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) oder Chromtrioxid
(R. M. Coates et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198), getrennt
zu der entsprechenden Säure
oxidiert werden.
-
Eine
R3 CO2H-Gruppe kann
auch durch oxidative Spaltung des entsprechenden Diols CH(OH)CH2OH unter Verwendung von Natriumperiodat,
das mit Rutheniumtrichlorid katalysiert ist, mit einem Acetonitril-Tetrachlorkohlenstoff-Wasser-Lösungsmittelsystem
hergestellt werden (V.S. Martin et al., Tetrahedron Letters, 1988,
29(22), 2701).
-
R3-Gruppen, die eine Cyano- oder Carboxygruppe
enthalten, können
auch durch Umwandlung eines Alkohols in eine geeignete Abgangsgruppe,
wie das entsprechende Tosylat durch Umsetzung mit para-Toluolsulfonylchlorid
(M.R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), oder Iodid unter Verwendung
von Triphenylphosphin, Iod und Imidazol, hergestellt werden (G.
Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). Der zweite Schritt besteht in
der Verdrängung
der Abgangsgruppe mit Cyanidanionen (L. A. Paquette et al., J. Org.
Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. Grieco et al., J. Org. Chem., 1988,
53 (16), 3658). Die saure Hydrolyse der Nitrilgruppe ergibt schließlich die
gewünschten
Säuren
(H. Rosemeyer et. Al., Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669). Die Hydrolyse kann
auch mit Base, z.B. Kaliumhydroxid (H. Rapoport, J. Org. Chem.,
1958, 23, 248), oder enzymatisch (T. Beard et. al., Tetrahedron
Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085) durchgeführt werden.
-
Weitere
funktionelle Gruppen in R3 können durch
die üblichen
Umwandlungen der Carboxy- oder Cyanogruppe erhalten werden.
-
Tetrazole
werden zweckmäßigerweise
durch Umsetzung von Natriumazid mit der Cyanogruppe (z.B. F. Thomas
et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo et al.,
J. Med. Chem, 1993, 36, 2182) oder durch Umsetzung des Azidotri-n-butylstannats
mit der Cyanogruppe und anschließende saure Hydrolyse (P. L.
Omstein, J. Org. Chem, 1994, 59, 7682 und J. Med. Chem, 1996, 39
(11), 2219) hergestellt.
-
Die
3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl-Gruppe (z.B. R. M. Soll, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 und W. A. Kinney, J. Med. Chem,
1992, 35 (25), 4720) kann durch die folgende Reaktionsabfolge hergestellt
werden: (1) Eine Verbindung, wobei R3 (CH2)nCHO ist (n=0,1,2),
wird mit Triethylamin, Tetrabromkohlenstoff Triphenylphosphin, zunächst unter
Erhalt von (CH2)nCH=CBr2, behandelt; (2) Dehydrobromierung dieser
Zwischenstufe unter Erhalt des entsprechenden Bromethin-Derivats,
(CH2)nC≡CBr, (zu dieser zweistufigen Reaktionsabfolge
siehe D. Grandjean et al., Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529);
(3) Palladium-katalysierte Kupplung des Bromethins mit 4-(1-Methylethoxy)-3-(tn-n-butylstannyl)cyclobut-3-en-1,2-dion
(Liebeskind et al., J. Org. Chem, 1990, 55, 5359); (4) Reduktion
der Ethineinheit zu -CH2CH2-
unter den Standardbedingungen einer Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle-Katalyse
(siehe Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); und schließlich (4)
saure Hydrolyse des Methylethoxyesters unter Herstellung der entsprechenden
3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-diongruppe R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 1993, 3 (4), 757).
-
Die
Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe kann durch Dehydratisierung mit
Peptid-Standardkupplungsmitteln,
wie 1,1'-Carbonyldiimidazol,
aus der entsprechenden Carbonsäure
und 2-Aminotetrazol hergestellt werden (P.L. Omstein et al., J.
Med. Chem, 1996, 39 (11), 2232).
-
Gleichermaßen werden
die Alkyl- und Alkenylsulfonylcarboxamide aus der entsprechenden
Carbonsäure
und dem Alkyl- oder Alkenylsulfonamid durch Dehydratisierung mit
Peptid-Standardkupplungsmitteln, wie
1,1'-Carbonyldiimidazol,
hergestellt (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem, 1996, 39 (11),
2232).
-
Hydroxamsäuregruppen
werden durch Amid-Standardkupplungsreaktionen aus den entsprechenden Säuren hergestellt,
z.B. N. R. Patel et al., Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375.
-
2,4-Thiazolidindiongruppen
können
durch Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion und anschließende Entfernung
der olefinischen Doppelbindung durch Hydrierung aus den Aldehyden
hergestellt werden.
-
Die
Herstellung von 5-Oxo-1,24-oxadiazolen aus den Nitrilen ist bei
Y. Kohara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 517), 1903 beschrieben.
-
1,2,4-Triazol-5-yl-Gruppen
können
durch Umsetzung mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen und anschließende Umsetzung
mit Hydrazin und sodann mit einer R10-substituierten aktivierten
Carbonsäure aus
dem entsprechenden Nitril hergestellt werden (siehe JB. Polya in 'Comprehensive Heterocyclic
Chemistry' Ausg.
1, S. 762, Hrsg. AR Katritzky und CW Rees, Pergamon Press, Oxford
1984 und J.J. Ares et al., J. Heterocyclic Chem, 1991, 28(5), 1197).
-
Weitere
R3 Substituenten an R3 Alkyl
oder Alkenyl können
durch herkömmliche
Verfahren untereinander umgewandelt werden, beispielsweise kann
die Hydroxygruppe durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung
derivatisiert werden. Hydroxygruppen können durch Umwandlung in eine
Abgangsgruppe und Substitution durch die erforderliche Gruppe oder
Oxidation, wie angemessen, oder Umsetzung mit einer aktivierten Säure, Isocyanat
oder Alkoxyisocyanat in Halogen-, Thiol-, Alkylthio-, Azido-, Alkylcarbonyl-,
Amino-, Aminocarbonyl-, Oxo-, Alkylsulfonyl-, Alkenylsulfonyl- oder
Aminosulfonylgruppen übergeführt werden.
Primäre
und sekundäre
Hydroxygruppen können
zu einem Aldehyd- bzw.
Keton oxidiert und mit einem geeigneten Mittel, wie einem metallorganischen
Reagens, unter Erhaltung eines sekundären oder tertiären Alkohols,
wie angemessen, alkyliert werden.
-
NH
wird durch herkömmliche
Mittel, wie Alkylierung mit einem Alkylhalogenid, in Gegenwart von
Base, Acylierung/Reduktion oder reduktive Alkylierung mit einem
Aldehyd in NR4 überführt.
-
Wenn
eines von R3 und R6,
R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe und das andere eine
Hydroxy- oder Aminogruppe enthält,
können
sie zusammen einen cyclischen Ester- oder eine cyclische Amidbindung
bilden. Diese Verknüpfung
kann sich spontan während
der Kupplung der Verbindung der Formel (IV) und der Piperazineinheit
oder in Gegenwart von Peptid-Standardkupplungsmitteln bilden.
-
Es
ist bekannt, dass sich unter bestimmten Umständen Umwandlungen gegenseitig
beeinflussen können,
beispielsweise erfordern die Hydroxygruppen in A oder B und das
Piperazin-NH Schutz, z.B. als Carboxy- oder Silyl-Estergruppe für die Hydroxygruppe
und als Acylderivat für
den Piperidin-Stickstoff, während
der Umwandlung von R1a', R1', R2',
R3' oder
R4' oder
während
der Kupplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) oder (Vb).
-
Die
Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (Vb) sind bekannte Verbindungen
(siehe z.B. Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) oder
werden auf analoge Weise hergestellt, siehe beispielsweise die vorstehend
für die
Variante (a) zitierten Literaturstellen.
-
Ein
Isocyanat der Formel (IV) kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden.
Ein 4-Aminoderivat, wie
4-Aminochinolin, und Phosgen oder ein Phosgenäquivalent (z.B. Triphosgen)
stellen das Isocyanat bereit, oder es kann zweckmäßiger aus
einer 4- Carbonsäure durch
eine Curtius-"Bintopi"-Reaktion mit Diphenylphosphorylazid
(DPPA) hergestellt werden [siehe T. Shiori et al., Chem. Pharm.
Bull. 35, 2698-2704 (1987)].
-
4-Carboxyderivate
sind im Handel erhältlich
oder können
durch gebräuchliche
Verfahren zur Herstellung von Carboxyheteroaromaten, die der Fachwelt
gut bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können Chinazoline
auf Standardwegen hergestellt werden, wie beschrieben von T.A. Williamson
in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Hrsg. R.C. Elderfield.
Pyridazine können
auf Wegen hergestellt werden, die denjenigen entsprechen, die in
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 3, Hrsg. A. J. Boulton
und A. Mc-Killop beschrieben sind, und Naphthyridine können auf
Wegen, entsprechend denjenigen, die in Comprehensive Heterocyclic
Chemistry, Band 2, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop beschrieben
sind, hergestellt werden.
-
Die
4-Aminoderivate sind im Handel erhältlich oder können durch
herkömmliche
Verfahrensweisen aus einem entsprechenden 4-Chlorderivat durch Behandeln
mit Ammoniak (O.G. Backeberg et al., J. Chem. Soc., 381, 1942) oder
Propylaminhydrochlorid (R. Radinov et al., Synthesis, 886, 1986)
hergestellt werden.
-
Ein
4-Chlorchinolin wird aus dem entsprechenden Chinolin-4-on durch
Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3)
oder Phosphorpentachlorid, PCl5, hergestellt.
Ein 4-Chlorchinazolin
wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit
Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid,
PCl5, hergestellt. Ein Chinazolinon und
Chinazoline können
auf Standardwegen, wie von T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds,
6, 324 (1957), Hrsg. R.C. Elderfield beschrieben, hergestellt werden.
Pyridazine können
auf Wegen hergestellt werden, die denjenigen entsprechen, die in
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 3, Hrsg. A. J. Boulton
und A. McKillop beschrieben sind, und Naphthyridine können auf
Wegen hergestellt werden, die denjenigen entsprechen, die in Comprehensive
Heterocyclic Chemistry, Band 2, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop
beschrieben sind.
-
Ein
4-Oxiranderivat wird zweckmäßigerweise
aus der 4-Carbonsäure
zunächst
durch Umwandlung in das Säurechlorid
mit Oxalylchlorid und anschließende
Umsetzung mit Trimethylsilyldiazomethan unter Erhalt des Diazoketonderivats
hergestellt. Die anschließende
Umsetzung mit 5 M Salzsäure
ergibt das Chlormethylketon. Die Reduktion mit Natriumborhydrid
in wässrigem
Methanol ergibt das Chlorhydrin, das bei Behandlung mit Base, z.B.
Kaliumhydroxid, in Ethanol-Tetrahydrofuran einen Ringschluss unter
Erhalt des Epoxids erfährt.
-
Bei
Verwendung eines chiralen Reduktionsmittels, wie (+) oder (–)-B-Chlordiisopino-camphenylboran ['DIP-Chlorid'], an Stelle von
Natriumborhydrid wird das prochirale Chlormethylketon in das chirale
Chlorhydrin übergeführt, in
der Regel mit ee-Werten von 85–95
% [siehe C. Bolm et al., Chem. Ber. 125, 1169–1190, (1992)]. Die Umkristallisation
des chiralen Epoxids ergibt Material in der Stammlösung mit
verbesserter optischer Reinheit (ee typischerweise 95 %).
-
Das
(R)-Epoxid ergibt bei Umsetzung mit einem Piperazin Ethanolaminverbindungen
als einzelne Diastereomere mit (R)-Stereochemie an der Benzylposition.
-
Alternativ
kann das Epoxid aus dem 4-Carboxaldehyd durch einen Wittig-Ansatz
unter Verwendung von Trimethylsulfoniumiodid [siehe G.A. Epling
und K–Y
Lin J. Het. Chem. 24, 853–857
(1987)] oder durch Epoxidierung eines 4-Vinylderivats gebildet werden.
-
4-Hydroxy-1,5-naphthyridine
können
aus 3-Aminopyridinderivaten durch Umsetzung mit Diethylethoxymethylenmalonat
unter Herstellung des 4-Hydroxy-3-carbonsäureesterderivats und anschließende Hydrolyse
zur Säure,
gefolgt von der thermischen Decarboxylierung in Chinolin (wie beispielsweise
für 4-Hydroxy-[1,5]naphthyridin-3-carbonsäure beschrieben,
Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317) hergestellt
werden. Ein 4-Hydroxy-[1,5]naphthydridin
kann durch Erhitzen in Phosphoroxychlorid in das 4-Chlorderivat übergeführt werden.
Ein 4-Amino-[1,5]naphthydridin kann aus dem Chlorderivat durch Umsetzung
mit n-Propylamin in Pyridin erhalten werden. Gleichermaßen können 6-Methoxy-[1,5]naphthydridinderivate
aus 3-Amino-6-methoxypyridin hergestellt werden.
-
1,5-Naphthiridine
können
durch andere, der Fachwelt gut bekannte Verfahren hergestellt werden
( siehe beispielsweise P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Band 2, S. 581–627, Hrsg.
A.R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
-
Die
4-Hydroxy- und 4-Aminocinnoline können unter Befolgen der Verfahren,
die der Fachwelt gut bekannt sind [siehe A. R. Osborn und K. Schofield,
J. Chem. Soc. 2100 (1955)], hergestellt werden. Beispielsweise wird
zur Herstellung des 4-Hydroxycinnolins ein 2-Aminoacetophenon mit
Natriumnitrit und Säure
unter Umwandlung in die Chlor- und Aminoderivaten, wie für 1,5-Naphthyridine
beschrieben, diazotiert.
-
Die
substituierten Piperazine der Formeln (V) und (Vb) sind entweder
im Handel erhältlich
oder können durch
Hydrierung der entsprechenden Pyrazine (z.B. von E. Felder et al.,
Helv. Chim. Acta 33, 888–896
(1960), oder durch Diboran-Reduktion eines geeigneten Lactams (z.B.
H. L. Larkins et al. Tet. Lett. 27, 2721–2724 (1986)] synthetisiert
werden. Chirale Piperazine können
aus chiraler 2-(S)- und 2-(R)-Piperazincarbonsäure hergestellt werden. Racemische
Piperazin-2-carbonsäure
(im Handel erhältlich)
kann durch Kristallisation der (S)- und (R)-Dicampher-10-sulfonsäuresalze
[unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von K. Stingl et al. Tet.
Asymmetry 8, 979–982
(1997) – beschrieben
für die
Herstellung von 2-(S)-Piperazincarbonsäure] aufgespalten werden.
-
Piperazin-2-carbonsäure kann
differentiell geschützt
werden [unter Befolgung der Verfahrensweise von C. F. Bigge et al.,
Tet. Lett. 30, 5193–5196
(1989)], indem zunächst
mit 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, das selektiv
am N–4
reagiert, und anschließend
mit Benzylchlorformiat, das am N–1 reagiert, umgesetzt wird.
Anschließend
wird die 2-Carbonsäure
methyliert (zweckmäßigerweise
mit TMS-Diazomethan). Die Hydrierung (über Pd/C) entfernt sodann die
Carbobenzyloxygruppe, die z.B. mit Heptyliodid oder -bromid in Dimethylformamid
mit Kaliumcarbonat als Base alkyliert werden kann. Die Umsetzung
mit Trifluoressigsäure
(gegebenenfalls in Dichlormethan) entfernt die N-4-Butoxycarbonyloxygruppe
unter Erhalt des erforderlichen 4-H-Piperazins.
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Die
chiralen Piperazin-2-carbonsäuren
können
zu verschiedenen Derivaten weiterverarbeitet werden, beispielsweise
ergibt ein Arndt-Eistert-Verfahren (das die Silbersalz vermittelte
Umlagerung eines Diazoketons umfasst) chirale 2-Essigsäurederivate
(zunächst über den
Methylester). Durch die Reduktion der Esterzwischenstufe mit Standardreduktionsmitteln,
wie Lithiumaluminiumhydrid, wird ein Hydroxymethylderivat hergestellt.
-
Die
Verbindungen der Formel (V), wobei n=1 oder 2 ist, können aus
der Verbindung, wobei n=0 ist, durch Homologisierung, z.B. ausgehend
von einer Verbindung der Formel (V), wobei Y=CO2H
ist, hergestellt werden.
-
Die
Umwandlungen von R1a', R1', R2',
R3' und
R4' können an
den Zwischenstufen der Formeln (IV), (V) und (Vb) vor ihrer Umsetzung
zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) auf die gleiche
Weise durchgeführt
werden wie vorstehend für
die Umwandlungen nach ihrer Reaktion beschrieben.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
umfassen diejenigen in einer zur oralen, topischen oder parenteralen
Anwendung ausgelegten Form und können
zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, einschließlich Menschen,
verwendet werden.
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Die
erfindungsgemäßen antibiotischen
Verbindungen können
zur Verabreichung auf jedem zweckmäßigen Weg zur Verwendung in
der Human- oder Veterinärmedizin,
wie andere Antibiotika formuliert sein.
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Die
Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jedem beliebigem Weg,
wie oral, topisch oder parenteral, formuliert sein. Die Zusammensetzungen
können
in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granalien, Lutschpastillen,
Cremes oder Flüssigpräparationen,
wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
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Die
erfindungsgemäßen topischen
Formulierungen können
beispielsweise als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und
Augen- oder Ohrentropfen, getränkte
Verbände
und Aerosole dargereicht werden und können entsprechende, gebräuchliche
Hilfsstoffe, wie Konservierungsstoffe und Lösungsmittel zur Unterstützung des
Eindringens des Arzneimittels und Erweichungsmittel in Salben und
Cremen enthalten.
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Die
Formulierungen können
auch kompatible gebräuchliche
Träger,
wie Creme- oder Salbenbasen, und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen
enthalten. Solche Träger
können
beispielsweise von etwa 1 % bis etwa 98 % der Formulierung vorhanden
sein. Häufiger
bilden sie bis zu etwa 80 % der Formulierung.
-
Tabletten
und Kapseln zur oralen Verabreichung können in einer Einheitsdosierungsform
dargereicht werden und können
herkömmliche
Hilfsstoffe, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummiarabicum,
Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe,
beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit
oder Glycin; Gleitmittel zur Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat,
Talk, Polyethylenglycol oder Kieselsäure; Sprengmittel, beispielsweise
Kartoffelstärke;
oder verträgliche
Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach
Verfahren überzogen
werden, die in der gebräuchlichen
pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind. Orale Flüssigpräparationen
können
beispielsweise in Form wässriger
oder öliger
Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirupe oder Elixiere vorliegen oder können als Trockenprodukte
zum Wiederauflösen
mit Wasser oder einem anderen geeigneten Hilfsstoff vor Gebrauch
dargereicht werden. Solche Flüssigpräparationen
können
herkömmliche
Hilfsstoffe, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Methylcellulose,
Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel
oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin,
Sorbitanmonooleate oder Gummiarabicum; nicht wässrige Hilfsstoffe (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise
Mandelöl, Ölester,
wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungstoffe,
beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und
falls gewünscht,
herkömmliche
Aroma- oder Farbmittel enthalten.
-
Suppositorien
enthalten herkömmliche
Suppositorien-Grundlagen, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.
-
Zur
parenteralen Verabreichung werden fluide Einheitsdosierungsform
unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Hilfsstoffs,
wobei Wasser bevorzugt ist, hergestellt. Die Verbindung kann je
nach Hilfsstoff und angewandter Konzentration entweder in dem Hilfsstoff
suspendiert oder gelöst
werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung
zur Injektion in Wasser gelöst
und vor dem Einfüllen
in geeignete Röhrchen
oder Ampullen sterilisiert und verschlossen werden.
-
Vorteilhafterweise
können
in dem Hilfsstoff Mittel wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe
und Puffer gelöst
sein. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zusammensetzung
nach dem Einfüllen
in das Röhrchen
eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Anschließend wird
das trockene lyophilisierte Pulver in dem Röhrchen verschlossen, und ein
Begleitröhrchen
mit Wasser zur Injektion kann zur Wiederherstellung der Flüssigkeit
vor der Verwendung mitgeliefert werden. Parenterale Suspensionen
werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der
Ausnahme, dass die Verbindung in dem Hilfsstoff suspendiert statt
gelöst
wird und die Sterilisation nicht durch Filtration durchgeführt werden
kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden indem sie vor dem
Suspendieren in dem sterilen Hilfsstoff Ethylenoxid ausgesetzt wird.
Zur leichteren gleichmäßigen Verteilung
der Verbindung wird zweckmäßigerweise
ein oberflächenaktives
Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen.
-
Die
Zusammensetzungen können
je nach Verabreichungsverfahren 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10–60 Gew.-%,
des wirksamen Materials enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen
die Dosierungseinheiten, enthält
jede Einheit vorzugsweise 50–500
mg des Wirkstoffes. Die Dosis, die zur Behandlung menschlicher Erwachsener
eingesetzt wird, reicht, je nach Verabreichungsweg und -häufigkeit,
vorzugsweise von 100 bis 3000 mg pro Tag, beispielsweise 1500 mg
pro Tag. Eine solche Dosis entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Zweckmäßigerweise
beträgt
die Dosis 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
-
Es
zeigen sich keine toxikologischen Wirkungen, wenn eine Verbindung
der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid
in dem oben erwähnten
Dosierungsbereich verabreicht wird.
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Die
Verbindung der Formel (I) kann das einzige therapeutische Mittel
in den eifindungsgemäßen Mitteln
sein, oder es kann eine Kombination mit anderen Antibiotika oder
mit einem β-Lactamase-Hemmer
eingesetzt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) sind gegen einen breiten Bereich von
Organismen wirksam, einschließlich
sowohl Gram-negativer als auch Gram-positiver Organismen.
-
Die
folgenden Beispiele erläutern
die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) und die Wirksamkeit
bestimmter Verbindungen der Formel (I) gegen verschiedene Bakterienorganismen.
-
Beispiel 1: [2S]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazin
-
(a) [2S]-Piperazin-2-carbonsäure-di-(S)-campher-10-sulfonsäuresalz
-
Dieses
wurde durch das Verfahren von K. Stingl et al., [Tetrahedron: Asymmetry,
8, 979-982 (1997)] aus
[2R,S]-Piperazin-2-carbonsäuredihydrochlorid
hergestellt und wies gemäß chiraler
HPLC einen enantiomeren Überschuss
(ee) von >99 % auf.
-
(b) [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
-
Eine
Lösung
von [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-2-carbonsäure [hergestellt aus
Beispiel 1(a) durch das Verfahren von Bigge et al., Tet. Letters,
30, 5193 (1989)] (16 g) in Methanol (5,7 ml) und Acetonitril (50
ml) wurde mit Diisopropylethylamin (5,7 ml) und einer 2 M Lösung von
Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (26,3 ml) behandelt und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und über Kieselgel, wobei mit 0–10 % Ethylacetat-Hexan
eluiert wurde, unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl (9,0 g)
chromatographiert. MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 379 (MH+).
-
(c) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 1(b) (4,39 g) in Methanol (50 ml) wurde über 10 %
Palladium-auf-Kohle
(0,50 g) hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Sie
wurde filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl eingedampft.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 245 (MH+)
-
(d) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylpiperazin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 1(c) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0 °C wurde mit
Lithiumaluminiumhydrid (0,50 g) behandelt, und das Gemisch wurde
1,5 h bei 0 °C
gerührt.
Die gekühlte
Lösung
wurde tropfenweise mit einer Lösung
von 2 M Natriumhydroxid behandelt, bis sich ein weißer Niederschlag
gebildet hatte. Dichlormethan und wasserfreies Natriumsulfat wurden
zugesetzt, und die Lösung
wurde filtriert und unter Erhalt eines blassgelben Öls (3,0
g) eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 217 (MH+)
-
(e) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-1-heptyl-2-hydroxymethylpiperazin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 1(d) (25 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
(1,76 g) und n-Heptyliodid (2,88 g) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, mit Natriumcarbonatlösung behandelt,
mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und über Kieselgel chromatographiert,
wobei mit 30–50
% Ethylacetat-Hexan
eluiert wurde unter Erhalt eines blassgelben Öls (1,5 g), ee >98 % gemäß chiraler
HPLC [Chriapak AD-Säule;
mit Hexan-Ethanol (97:3)].
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 315
(MH+)
-
(f) [R,S]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
-
Eine
Lösung
von 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure
(10 g) in Dichlormethan wurde mit Oxalylchlorid (5 ml) und Dimethylformamid
(2 Tropfen) 1 h unter Rückfluss
erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, in Dichlormethan (100
ml), wurde mit einer 2 M Lösung
von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan behandelt und bei Raumtemperatur
18 h gerührt.
5 M Salzsäure
(150 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur
3 h gerührt.
Sie wurde mit Natriumcarbonatlösung
basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert und über Kieselgel chromatographiert,
wobei mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalt des Chlormethylketons (4,2
g) eluiert wurde. Dieses wurde durch Behandlung mit Natriumborhydrid
(0,27 g) in Methanol (40 ml) und Wasser (2 ml) reduziert. Das Produkt
wurde mit Dichlormethan extrahiert und zur Trockene eingedampft. Es
wurde mit Kaliumhydroxid (2,9 g) in Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran
(100 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde über Kieselgel
chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde unter Erhalt
der Titelverbindung als Feststoff (2,3 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 202 (MH+)
-
(g) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von Beispiel 1(e) (0,53 g) in Dichlormethan (20 ml) und Trifluoressigsäure wurde
bei 0 °C 30
min gerührt
und während
2 h auf Raumtemperatur aufwärmen
gelassen. Sie wurde zur Trockene eingedampft und mit Toluol azeotropiert
unter Erhalt des [2S]-1-Heptyl-2-hydroxymethylpiperazintriflouracetatsalzes als
Schaum. Das Salz wurde in Acetonitril (3 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin
(0,544 g) bis pH 6 behandelt. Beispiel 1(f) (0,509) und Lithiumperchlorat
(0,179 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
48 h gerührt.
[Verfahren von J.E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem. 56, 5939-5942].
Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und mit Natriumcarbonatlösung basisch
gemacht und mit Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die organische Fraktion
wurde getrocknet und über
Kieselgel chromatographiert, wobei mit 50-100 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde
unter Erhalt der Titelverbindung als Öl (0,248 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 416 (MH+)
-
Beispiel 2: [2R]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazin
-
(a) [2R]-Piperazin-2-carbonsäure-di-(R)-campher-10-sulfonsäuresalz
-
Dieses
wurde durch das Verfahren von K. Stingl et al. [Tetrahedron: Asymmetry,
8, 979–982
(1997)] unter Verwendung von (R)-Campher-10-sulfonsäure aus
[2R,S]-Piperazin-2-carbonsäure-dihydrochlorid
hergestellt und wies gemäß chiraler
HPLC [Nucleosil Chiral-1-Säule] einen
ee von >99 % auf.
-
(b) Titelverbindung
-
Das
[2R]-Piperazin-2-carbonsäure-di-(R)-campher-10-sulfonsäuresalz
wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(b-e) in [2R]-4-tert-Butoxycarbonyl-1-heptyl-2-hydroxymethyl-piperazin überführt. Schutzgruppenentfernung
einer Probe (0,38 g) mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan und anschließende Umsetzung
mit Beispiel 1(f)(0,36 g) durch das Verfahren von Beispiel 1(g)
ergaben ein Öl
(0,275 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 416 (MH+)
-
Beispiel 3: [2R]-1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazindioxalat
-
(a) [R]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
-
Dieses
wurde aus 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure durch das Verfahren von
Beispiel 1(f) hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Chlormethylketon
(0,20 g) mit (+)-B-Chlor-diisopincamphenylboran
(40 g) in Dichlormethan (400 ml) bei Raumtemperatur über 18 h
reduziert, und anschließend
mit Diethanolamin (30 g) über
3 h, behandelt wurde. Das Produkt wurde über Kieselgel chromatographiert,
wobei mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalt des Chloralkohols (16,8
g) eluiert wurde, der in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und mit
Natriumhydroxid (2,6 g) in Wasser (13 ml) 1,5 h umgesetzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und über Kieselgel
chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalt der
Titelverbindung als Feststoff (10,4 g) (84 % ee gemäß chiraler
HPLC) eluiert wurde. Die Umkristallisation aus Ether-Pentan ergab
die Stammlösung
(7,0 g) (90 % ee).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 202 (MH+)
-
Die
absolute Stereochemie wurde als (R) definiert durch eine NMR-Studie
an dem Mosher-Ester,
der aus dem Produkt gewonnen wurde, das durch Umsetzung mit 1-tert-Butylpiperazin erhalten
wurde (siehe Beispiel 18).
-
(b) Titelverbindung
-
Die
Reaktion von Beispiel 3(a) (0,1 g) und [S]-1-Heptyl-2-hydroxymethylpiperazin
(0,106 g) durch das Verfahren von Beispiel 1(g) ergab die Titelverbindung
(0,1 g) als Öl,
mit 90 % ee.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 416 (MH+)
-
Das Öl wurde
mit 2 Moläquivalenten
Oxalsäure
in Ether behandelt, und der resultierende Feststoff wurde aufgenommen,
und unter Erhalt des Dioxalatsalzes als weißer Feststoff mit Ether verrieben.
-
Beispiel 4: [2S]-1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxy-methylpiperazindioxalat
-
Das
Diastereomerenpaar von Beispiel 1 wurde durch präparative HPLC (Chiralcel OD,
Elution mit Ethanol-Hexan 1:9) getrennt. Aufnehmen des schneller
eluierenden Isomers (Retentionszeit 9,4 min) und Behandlung mit
2 Moläquivalenten
Oxalsäure
in Ether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. Das langsamer
eluierende Isomer (Retentionszeit 11,2 min) lieferte die Verbindung
von Beispiel 3 (freie Base).
-
Beispiel 5: [2R]-1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxy-methylpiperazindioxalat
-
Das
Diastereomerenpaar von Beispiel 2 wurde durch präparative HPLC (Chiralcel OD,
Elution mit Ethanol-Hexan 1:9) getrennt. Aufnehmen des schneller
eluierenden Isomers (Retentionszeit 7,3 min) und Behandlung mit
2 Moläquivalenten
Oxalsäure
in Ether lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
Beispiel 6: [2R]-1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazindioxalat
-
Das
Diastereomerenpaar von Beispiel 2 wurde durch präparative HPLC (Chiracel OD,
Elution mit Ethanol-Hexan 1:9) getrennt. Aufnehmen des langsamer
eluierenden Isomers (Retentionszeit 15,4 min) und Behandlung mit
2 Moläquivalenten
Oxalsäure
in Ether lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
Beispiel 7: [2R,S]-1-Heptyl-2-hydroxyethyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
(a) [2R,S]-2-Ethoxycarbonylmethyl-1-heptyl-3-oxo-piperazin
-
Eine
Lösung
von [2R,S]-2-Ethoxycarbonylmethyl-3-oxo-piperazin (10 g) in trockenem
Dimethylformamid (20 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (7,5
g) und n-Heptyliodid
(12,2 g) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde eingedampft und mit Natriumcarbonatlösung basisch
gemacht, mit Dichlormethan (3 x) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt (12 g) wurde über Silicagel
chromatographiert, wobei mit 10–50
% Ethylacetat-Hexan unter Erhalt eines Öls (12 g) eluiert wurde.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 285 (MH+).
-
(b) [2R,S]-1-Heptyl-2-hydroxyethylpiperazin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 7(a) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) bei 0 °C wurde mit
Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) behandelt, und das Gemisch wurde
18 h unter Rückfluss
erhitzt. Die gekühlte
Lösung
wurde tropfenweise mit einer Lösung
von 2 N Natriumhydroxid behandelt, bis sich ein weißer Niederschlag
gebildet hatte. Dichlormethan und wasserfreies Natriumsulfat wurden
zugesetzt, und die Lösung
wurde filtriert und unter Erhalt eines Öls (1,98 g) eingedampft.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 229 (MH+).
-
(c) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von Beispiel 7(b) (0,17 g) in Acetonitril (2 ml) wurde mit Beispiel
1(f) (0,15 g) und Lithiumperchlorat (80 mg) behandelt, und das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Es wurde eingedampft und
mit Natriumcarbonatlösung
basisch gemacht und mit Chloroform (3 x) extrahiert. Die organische Fraktion
wurde getrocknet und über
Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1:1) und
anschließend
mit Methanol-Ethylacetat
(5:95) unter Erhalt der Titelverbindung als Öl (0,138 g) eluiert wurde.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 430 (MH+).
-
Beispiel 8: [2R,S]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-(2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid
-
(a) [2R,S]-2-Ethoxycarbonylmethyl-1-heptylpiperazin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 7(a) (1,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde
mit einer 10 M Lösung
von Boran-Methylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran (1,65 ml) behandelt,
und die Lösung
wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit einem Überschuss
von ethanolischem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur 30 min gerührt, zur
Trockene eingedampft, mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit
Dichlormethan extrahiert. Das Produkt wurde über Kieselgel chromatographiert,
wobei mit 2–20
% Ethanol-Dichlormethan
unter Erhalt eines Öls
(0,11 g) chromatographiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 271 (MH+).
-
(b) [2R,S]-2-Ethoxycarbonylmethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Hergestellt
aus Beispiel 8(a) (0,195 g) und Beispiel 1(f) durch das Verfahren
von Beispiel 7(c) mit einer Reaktionszeit von 72 h unter Erhalt
eines Öls
(0,19 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 472 (MH+).
-
(c) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von 8(b) (0,10 g) in 2 M Salzsäure
(15 ml) wurde 6 h unter Rückfluss
erhitzt und unter Erhalt eines Schaums (0,105 g) eingedampft.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
-
Beispiel 9: [ZS]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid
-
(a) [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylmethylpiperazin
-
Eine
Lösung
von [2R]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-piperazin-2-carbonsäure (hergestellt
wie in Beispiel 1(b) und 2(a)) (4,7 g) in Ethylacetat (70 ml), die
N-Methylmorpholin (1,76 ml) enthielt, bei 0 °C wurde für 3 h mit Isobutyl-chlorformiat (2,37
ml) behandelt, und die Lösung
wurde filtriert und zu einem Überschuss
von Diazomethan gegeben und bei Raumtemperatur 18 h stehen gelassen. Sie
wurde zur Trockene eingedampft, um das Diazoketon zu erhalten, das
in trockenem Methanol (120 ml) gelöst und unter Kühlen in
Eis mit Silberbenzoat (1,99 g) in Triethylamin (19,9 ml) behandelt
wurde. Die Lösung wurde
im Dunkeln 18 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft,
in Ethylacetat gelöst,
mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Sie wurde über Kieselgel chromatographiert,
wobei mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalt eines Öls (3,15 g) (94 % ee gemäß chiraler
HPLC) eluiert wurde.
-
(b) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-1-heptyl-2-methoxycarbonylmethylpiperazin
-
Beispiel
9(a) wurde über
10 % Palladium-auf-Kohle in Methanol hydriert und das Produkt durch
das Verfahren von Beispiel 1(e) unter Erhalt eines Öls mit n-Heptyliodid
umgesetzt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 357 (MH+).
-
(c) [2S]-1-Heptyl-2-methoxycarbonylmethylpiperazin
-
Beispiel
9(b) (1,05 g) wurde mit Trifluoressigsäure (30 ml) in Dichlormethan
(30 ml) 2,5 h bei Raumtemperatur umgesetzt und zur Trockene eingedampft.
Basisch Machen mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Dichlormethan
ergaben die freie Base als Öl
(0,79 g).
-
(d) [2S]-2-Methoxycarbonylmethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Dieses
wurde aus Beispiel 9(c) (0,75 g) und Beispiel 1(f) (0,88 g) durch
das Verfahren von Beispiel 7(c) unter Erhalt eines Öls (0,89
g) hergestellt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 458 (MH+).
-
(e) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von Beispiel 9(d) (0,6 g) wurde 10 h in 5 M Salzsäure (200
ml) erhitzt und unter Erhalt eines Schaums (0,8 g) zur Trockene
eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
-
Beispiel 10: [2S]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R,5)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid
-
Dieses
wurde aus [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-2-carbonsäure (Beispiel 1(b))
durch das Verfahren von Beispiel 9 hergestellt.
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 444 (MH+).
-
Beispiel 11: [3S]-3-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin-tris(trifluoracetat)
-
(a) [3R]-1-tert-Butoxycarbonyl-3-carboxymethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin4-yl)ethyl]piperazin
-
Dieses
wurde aus [3R]-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methoxycarbonylmethylpiperazin
(hergestellt in Beispiel 9(b)) (1,0 g) und Beispiel 3(a) (0,857
g) durch das Verfahren von Beispiel 1(g) als Schaum (0,37 g) hergestellt.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 460 (MH+).
-
(b) Titelverbindung
-
Beispiel
11(a)(0,35 g) wurde mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt
und anschließend durch
das Verfahren von Beispiel 1(e) mit n-Heptyliodid umgesetzt, worauf
eine Kieselgelchromatographie in Ethylacetat unter Erhalt eines Öls (0,25
g) folgte. Dieses wurde durch Umkehrphasen-HPLC, wobei mit Acetonitril-Wasser-0,1
% Trifluoressigsäure
eluiert wurde, weiter gereinigt und unter Erhalt eines Schaums konzentriert.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
-
Beispiel 12: [3S]-1-Heptyl-3-[2-hydroxyethyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat
-
(a) [3S]-1-Heptyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Hergestellt
aus Beispiel 24(c) (0,325 g) und Beispiel 1(f)(0,275 g) in Acetonitril
(3 ml), das Lithiumperchlorat (0,096 mg) enthielt, bei 50 °C durch das
Verfahren 1(g) unter Erhalt eines Öls (0,22 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 458 (MH+).
-
(b) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von Beispiel 12(a) (26 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei
0 °C wurde
mit Lithiumaluminiumhydrid (6 mg) behandelt, und das Gemisch wurde
35 min gerührt.
2 M Natriumhydroxid wurde zugesetzt und die Lösung filtriert, zur Trockene
eingedampft und das Produkt über
Kieselgel in Ethylacetat, gefolgt von 10 % Methanol-Dichlormethan unter
Erhalt eines Öls
(13 mg) chromatographiert. Die Behandlung mit 2 Moläquivalenten
Oxalsäure
in Ether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 430 (MH+).
-
Beispiel 13: [2S]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxyaminocarbonylpiperazin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 9 (0,10 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
(69 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (49 mg) und N-Methylmorpholin (0,14
ml) behandelt. Nach Rühren
bei Raumtemperatur für
45 min wurde Hydroxylaminhydrochlorid (50 mg) zugesetzt und das
Rühren über Nacht
fortgesetzt. Anschließend
wurde das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt, und der Rückstand
wurde über
Kieselgel chromatographiert, wobei mit 10 % Methanol/Dichlormethan
eluiert wurde, anschließend
nochmals über
präparative
Silicagel- Dünnschicht-Chromatographieplatten,
die mit 1 % Ammoniak/9 % Methanol/Dichlormethan eluiert wurden,
unter Erhalt der Titelverbindung (30 mg, 36 %).
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 459 (MH+).
-
Beispiel 14: [2R]-1-Heptyl-2-cyanomethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat
-
(a) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-1-heptyl-2-chlormethylpiperazin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 1(e) (0,32 g) in Dichlormethan (5 ml) und Diisopropylethylamin
(0,158 g) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage mit Tosylchlorid (0,213
g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft,
Natriumcarbonatlösung
wurde zugesetzt, und es wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und unter Erhalt eines Öls (0,33 g) zur Trockene eingedampft.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 333, 335 (MH+).
-
(b) [2S]-1-Heptyl-2-cyanomethylpiperazin
-
Beispiel
14(a) (0,33 g) in trockenem DMF (3 ml) wurde mit Natriumcyanid (0,145
g) und Kaliumiodid (1 Kristall) 3 Tage bei Raumtemperatur behandelt.
Das Gemisch wurde in verdünnte
Natriumcarbonatlösung gegossen
und mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das resultierende Öl wurde über Kieselgel
chromatographiert, wobei unter Erhalt eines Öls (0,19 g) mit Ethylacetat-Hexan
eluiert wurde. Dieses wurde 3 h in Dichlormethan (3,0 ml) mit Trifluoressigsäure (3 ml)
behandelt und eingedampft. Es wurde mit Natriumcarbonat basisch
gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet
und unter Erhalt eines Öls
(0,12 g) eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 224 (MH+).
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(c) Titelverbindung
-
Beispiel
14(b) (0,12 g) wurde mit Beispiel 3(a) (0,162 g; 86 % ee) und Lithiumperchlorat
(0,057 g) durch das Verfahren von Beispiel 1(g) unter Erhalt eines Öls (0,10
g) umgesetzt. Die Behandlung mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether
ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 425 (MH+).
-
Beispiel 15: [2R]-1-Heptyl-2-[2-aminoethyl]-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat
-
Eine
Lösung
von Beispiel 14 als freie Base in trockenem Ether (10 ml) bei Raumtemperatur
wurde mit einer 1 M Lösung
von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (0,45 ml) behandelt,
und das Gemisch wurde über
Nacht gerührt.
Tetrahydrofuran (5 ml) und anschließend 2 M Natriumhydroxid und
Natriumsulfat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert
und unter Erhalt eines Öls
zur Trockene eingedampft. Dieses wurde über Kieselgel chromatographiert,
wobei mit Ethylacetat, anschließend
mit 1 % Ammoniak in Methanol-Dichlormethan (1:9) unter Erhalt eines Öls (0,04
g) eluiert wurde. Die Behandlung mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether
ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 429 (MH+).
-
Beispiel 16: 1-Heptyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propinyl]piperazin
-
(a) 1-Heptylpiperazin
-
tert-Butyl-1-piperazincarboxylat
(1,86 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde 2 h mit 1-Iodheptan (1,8 ml)
und Kaliumcarbonat (1,5 g) gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet
und unter Erhalt eines Öls
(2,6 g) zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde 2 h mit Trifluoressigsäure (5 ml)
in Dichlormethan (10 ml) behandelt, eingedampft und unter Erhalt
eines weißen
Feststoffs (1,17 g) mit Ether verrieben.
-
(b) 1-Heptyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propanoylpiperazin
-
Eine
Lösung
von 6-Methoxychinolin-4-propansäure
[hergestellt durch das Verfahren von J. Walker, J. Chem.Soc., (1947),
1684] (0,2 g) in DMF (5 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
(0,19 g), Beispiel 16(a) (0,17 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,34
ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt,
anschließend
in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte
wurden mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel
(10 g) chromatographiert, wobei mit 5 % Methanol/Dichlormethan unter
Erhalt der Titelverbindung (0,14 g, 40 %) eluiert wurde.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 398 (MH+).
-
(c) Titelverbindung
-
Einer
Lösung
von Beispiel 16(b) (0,10 g) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (40
mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt, anschließend tropfenweise
mit 8 % wässrigem
Natriumhydroxid behandelt, bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Wasserfreies
Natriumsulfat wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde über Celite
filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand über Kieselgel
(4 g) chromatographiert, wobei mit 5 % Methanol/Dichlormethan unter
Erhalt der Titelverbindung (0,07 g, 72 %) eluiert wurde.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 384 (MH+).
-
Beispiel 17: 1-Heptyl-4-[Z-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 16(a) (92 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit 1,6
M Butyllithium in Hexan (0,31 ml) bei 0 °C 10 min umgesetzt und bei Zugabe
von Beispiel 1(f) (0,1 g) auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen.
Die Lösung
wurde 18 h auf 80 °C
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert
und über
Kieselgel chromatographiert, wobei unter Erhalt eines braunen Öls (47 mg)
mit Methanol-Chloroform-Ammoniak
(5:95:0,5)eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 386
(MH+).
-
Beispiel 18: 1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat
-
Beispiel
3(a) (0,3 g) wurde in Acetonitril (3 ml) gelöst und mit Lithiumperchlorat
(0,33 g) und Beispiel 16(a) (0,5 g) behandelt. Das Gemisch wurde
3 Tage gerührt,
anschließend
eingedampft und über
Kieselgel gereinigt, wobei mit Methanol-Ethylacetat (5:95) unter
Erhalt eines goldenen Öls
(0,48 g), ee 92 % (gemäß chiraler
HPLC), eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 386 (MH+).
-
Die
absolute Stereochemie von Beispiel 18 wurde durch Umsetzung des
Produkts sowohl mit (S)-(+)- als auch (R)-(–)-α-Methoxy-α-(Trifluormethyl)phenylacetylchlorid
in Dichlormethan, das Dimethylaminopyridin enthielt, unter Erhalt
des entsprechenden (S)-(+)-und
(R)-(–)-Mosher-Esterderivats
definiert. Durch Vergleich der Δδ-Werte dieser
Derivate durch NMR [Ohtani et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 4092–4096 (1991)]
ließ sich die
(R)-Stereochemie
am C-2 zuordnen. Somit wies das Oxiran, von dem sich die Verbindung
ableitete (Beispiel 3(a)), ebenfalls die (R)-Konfiguration auf.
-
Beispiel 19: 1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat
-
(a) [S]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
-
Dieses
wurde durch das Verfahren von Beispiel 3(a) hergestellt, außer dass
das Chlormethylketon mit (–)-B-Chlordiisopinocamphenylboran
reduziert wurde. Das Produkt wies einen ee von 90 % auf.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 202 (MH+).
-
(b) 4-[2-(S)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Beispiel
19(a) (0,15 g) wurde in Acetonitril (3 ml) gelöst und mit Lithiumperchlorat
(0,08 g) und 1-tert-Butyloxycarbonylpiperazin (0,25 g) behandelt.
Das Gemisch wurde 24 h gerührt,
anschließend
eingedampft und über
Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat unter Erhalt eines gelben
Harzes (0,26 g) eluiert wurde. Das Harz wurde in Dichlormethan (5
ml) gelöst,
mit Trifluoressigsäure
3 h behandelt und anschließend eingedampft.
Der Rückstand
wurde mit Methanol, Chloroform und festem Kaliumcarbonat behandelt.
Filtration und Eindampfen ergaben ein Öl(0,2 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 288 (MH+).
-
(c) Titelverbindung
-
Beispiel
19(b) (0,2 g) wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst und mit Heptyliodid (0,13
ml) und Kaliumcarbonat (0,13 g) behandelt. Nach 2 h wurde das Gemisch
mit Ethylacetat verdünnt,
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel gereinigt, wobei
mit Methanol-Ethylacetat (5:95 – 10:90),
anschließend
mit Methanol-Chloroform-Ammoniak (10:90:1) unter Erhalt der Titelverbindung
als Harz (0,21 g) eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 386 (MH+).
-
Beispiel 20: 1-Octyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat
-
(a) 1-[2-(R)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Dieses
wurde aus 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin und Beispiel 1(f) durch
das Verfahren von Beispiel 1(g) hergestellt.
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(b) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch von Beispiel 20(a) (0,10 g), Kaliumcarbonat (0,16 g), Kaliumiodid
(60 mg) und 1-Bromoctan (0,07 ml) in DMF (2 ml) wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst,
und die Lösung
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
wurde über
Kieselgel (5 g) chromatographiert, wobei mit 0–2 % Methanol/Ethylacetat eluiert
wurde. Das eluierte Produkt wurde durch Behandlung mit 0,1 M Oxalsäure in Ether unter
Erhalt der Titelverbindung (58 mg) in das Oxalatsalz übergeführt.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 400 (MH+).
-
Beispiel 21: 1-Hexyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat
-
Die
Verbindung wurde aus Beispiel 1(f) (0,10 g) durch das Verfahren
von Beispiel 20 unter Verwendung von 1-Iodhexan (0,08 ml) als Alkylierungsmittel
(Kaliumiodid weggelassen) hergestellt. Ausbeute an Oxalatsalz 37
mg.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 372 (MH+).
-
Beispiel 22: 1-(5-Methyl-1-hexyl)-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-piperazinoxalat
-
Die
Verbindung wurde aus Beispiel 1(f) (0,10 g) durch das Verfahren
von Beispiel 20 unter Verwendung von 1-Brom-S-methylhexan (0,064
ml) als Alkylierungsmittel hergestellt. Ausbeute an Oxalatsalz 42
mg.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 386 (MH+).
-
Beispiel 23: 1-Heptyl-4-[N-6-methoxychinolin-4-yl)formamid]piperazin
-
6-Methoxychinolin-4-carbonsäure (1 g,
4,9 mmol) in 1,2-Dichlormethan (15 ml) wurde mit Triethylamin (0,7
ml, 5,0 mmol) behandelt und 1,5 min gerührt. Diphenylphosphorylazid
(1,1 ml, 5,1 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
1,5 h gerührt
und anschließend
30 min unter Rückfluss
erhitzt. Ein Gemisch von Beispiel 16(a) (0,115 g, 6,3 mmol) und
Triethylamin (1,5 ml, 10,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde
zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Es
wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit
Natriumcarbonatlösung,
Wasser und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung über Kieselgel,
wobei mit 10 % Methanol-Ethylacetat eluiert wurde, ergab einen gelben
Feststoff (0,30 g, 16 %).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 385
(MH+).
-
Beispiel 24: [9aS,3S]-3-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]-oxazin-3-(4H)-on
-
(a) [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
-
Beispiel
1(b) (3,6 g, 9,5 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst. Nach
2 h wurde die Lösung zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt.
Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung
als gelbes Öl(2,6
g, 100 %) eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 279 (MH+).
-
(b) [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-heptyl-2-methoxycarbonylpiperazin
-
Beispiel
24(a) (2,6 g, 9,5 mmol) wurde nach der Verfahrensweise für Beispiel
1(e) unter Erhalt der Titelverbindung als Öl(2,9 g, 81 %) N-heptyliert.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 377 (MH+).
-
(c) [2S]-4-Heptyl-2-methoxycarbonylpiperazin
-
Beispiel
26(b) (2,9 g, 7,7 mmol) wurde in Ethanol (120 ml) gelöst und über 10 %
Palladium-auf-Kohle (1
g) hydriert. Filtration und Eindampfen ergaben die Titelverbindung
als gelbes Öl(1,5
g, 81 %).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 243 (MH+).
-
(d) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch von Beispiel 1(f) (1,4 g, 6,6 mmol), Lithiumperchlorat (0,75
g, 7,1 mmol) und Beispiel 24(c) (1,5 g, 6,5 mmol) in Acetonitril
(12 ml) wurde 4 h auf 70 °C
erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen
gelassen und anschließend
zwischen Ethylacetat – verdünnter wässriger
Natriumchloridlösung
verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft.
Wiederholte Chromatographie über
Kieselgel (Elution zunächst
mit einem Gradienten von Methanol in Dichlormethan, anschließend mit
einem Gradienten von Ethylacetat in Hexan) lieferte die Titelverbindung
als Öl
(140 mg, 6 %).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 412 (MH+).
-
Beispiel 25: [9aS,3S]-3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c]-[1,4]oxazin-3-(4H)-on
-
Die
Titelverbindung (50 mg) wurde in 2-%iger Ausbeute durch chromatographische
Trennung von dem isomeren Analogen, Beispiel 24, hergestellt.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 412 (MH+).
-
Beispiel 26: [9aR,3R]-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c]-[1,4]oxazin-3-(4H)-on
-
Dieses
wurde auf dem gleichen Weg und in vergleichbarer Gesamtausbeute
wie Beispiel 24 hergestellt, mit der Ausnahme dass von [2R]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
(Beispiel 2(b)) ausgegangen wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray)
m/z 412 (MH+).
-
Beispiel 27: [9aR,3S]-3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c]-[1,4]oxazin-3-(4H)-on
-
Dieses
wurde auf dem gleichen Weg und in vergleichbarer Gesamtausbeute
wie Beispiel 25 hergestellt, außer
dass über
eine chromatographische Abtrennung von Beispiel 26 von [2R]-1-Benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
ausgegangen wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 412 (MH+).
-
Beispiel 28: [3R]-1-Heptyl-3-[2-hydroxyethyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat
-
(a) [3R]-1-Heptyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Hergestellt
durch Umsetzung von [3R]-1-Heptyl-3-methoxycarbonylmethylpiperazin
(dieses wurde hergestellt aus [2R]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
(Beispiel 2(b)) durch das Verfahren der Beispiele 24(a)–(c)) mit
Beispiel 1(f) durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 12 unter Erhalt
eines Öls
(0,40 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 458 (MH+).
-
(b) Titelverbindung
-
Hergestellt
aus Beispiel 28(a) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid nach
dem Verfahren von Beispiel 12 und anschließende Behandlung mit 1 Äquivalent
Oxalsäure
in Ether unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 430 (MH+).
-
Beispiel 29: [3R]-1-Heptyl-3-hydroxyethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Dieses
wurde aus Beispiel 26 (0,22 g) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumliydrid
(2 Äquivalente)
in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0 °C
für 0,5
h und anschließende
Aufarbeitung mit 40 % wässrigem
Natriumhydroxid und Ethylacetat hergestellt. Die Chromatographie über Kieselgel,
wobei mit einem Gradienten von 0–5 % Methanol in Dichlormethan
eluiert wurde, ergab das Titelprodukt als Öl (0,12 g, 56 %), das in Chloroform gelöst und durch
Addition von 1 Äquivalent
Oxalsäure
in Ether in das Oxalatsalz übergeführt wurde.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 415 (MH+).
-
Beispiel 30: [3S]-1-Heptyl-3-hydroxymethyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Dieses
wurde aus Beispiel 24 nach dem Verfahren von Beispiel 29 hergestellt.
Ausbeute an freier Base: 20 mg, 17 %. Diese wurde in das Oxalatsalz überführt.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 415 (MH+).
-
Beispiel 31: [3S)-1-Heptyl-3-hydroxyethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Dieses
wurde aus Beispiel 25 nach dem Verfahren von Beispiel 29 hergestellt.
Ausbeute der freien Base: 11 mg, 28 %. Diese wurde in das Oxalatsalz überführt.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 415 (MH+).
-
Beispiel 32: [3R)-1-Heptyl-3-hydroxyethyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl)piperazin
-
Dieses
wurde aus Beispiel 27 nach dem Verfahren von Beispiel 29 hergestellt.
Ausbeute der freien Base: 6 mg, 30 %. Diese wurde in das Oxalatsalz überführt. MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 415 (MH+).
-
Beispiel 33: 1-(3-Phenoxypropyl)-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl)piperazin
-
(a) 4-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl)-piperazin-l-carbonsäure-tert-butylester
-
(R)-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
(Beispiel 3a) (4,30 g, 21,37 mmol) wurde in Acetonitril (30 ml)
gelöst.
Der Lösung
wurden Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
(7,17 g, 38,47 mmol) und Lithiumperchlorat (2,27 g, 106,4 mmol)
zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur
10 h gerührt und
anschließend
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische
Phase über
Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren im Vakuum lieferte ein
farbloses Öl,
das einer Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel
unter Verwendung eines Dichlormethan/Methanol-Gradienten unterzogen
wurde. Diese lieferte das gewünschte
Produkt als farbloses Öl
(7,65, g, 92 %).
MS (APCI+) m/z 388 (MH+).
-
(b) [2-(R)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl)piperazin
-
Beispiel
33(a) (3,50 g) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und
Trifluoressigsäure
(10 ml) wurde zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur
5 h gerührt
und anschließend
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde 1 h mit Methanol, Chloroform und festem Kaliumcarbonat gerührt, anschließend filtriert
und unter Erhalt des Produkts als Öl eingedampft (2,1 g).
MS
(APCI+) m/z 288 (MH+).
-
(c) 3-Phenoxypropionaldehyd
-
3-Phenoxypropan-1-ol
(3,17 g, 20,86 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst, und
Pyridiniumchlorchromat (8,76 g, 31,28 mmol) wurde zugesetzt. Die
Aufschlämmung
wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt
und anschließend über Kieselgel
filtriert, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat/Hexanen eluiert wurde.
Die gewünschte
Verbindung wurde als gelbes Öl(1,1
g) isoliert. MS (APCI+) m/z 149 (MH+).
-
(d) Titelverbindung
-
Beispiel
33(b) (170 mg, 0,59 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, und
Methanol (1 ml) und Beispiel 33(c) (223 mg, 1,49 mmol) wurden zugesetzt.
Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur über
3-Å-Molekularsieben
gerührt,
und Natriumcyanoborhydrid (112 mg, 1,78 mmol) wurde zugesetzt. Anschließend wurde das
Rühren
für 10
h fortgesetzt. Die flüchtigen
Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat
und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und sodann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Reinigung
durch Säulenchromatographie über Kieselgel
unterzogen, wobei mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten eluiert
wurde. Dies stellte die gewünschte
Verbindung als gelbes Öl
(91 mg, 36 %) bereit.
MS (APCI+) m/z 422 (MH+).
-
Eine
Lösung
des Öls
(91 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde zur Herstellung des Dioxalatsalzes
zu Oxalsäure
(39 mg) in Diethylether (10 ml) gegeben. Die Titelverbindung wurde
durch Zentrifugieren, Waschen mit Ethylether und anschließendes Trocknen
im Vakuum isoliert.
-
Beispiel 34: 1-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Eine
Lösung
von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol (1,0 g) in Dichlormethan wurde
mit Triethylamin (0,6 g) und Methansulfonylchlorid (0,6 g) behandelt.
Nach 3 h wurde die Lösung
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde in DMF (10 ml) gelöst
und mit [2-(R,S)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
(1,1 g) (hergestellt aus Beispiel 1(f) durch eine zu Beispiel 33(b))
analoge Verfahrensweise) und Kaliumcarbonat (0,66 g) behandelt.
Das Gemisch wurde bei 80 °C
3 h erhitzt, anschließend zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt.
Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der
Rückstand über Kieselgel
chromatographiert, wobei unter Erhalt der Titelverbindung als Öl (0,46
g) mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten eluiert wurde. Diese
wurde auf dem üblichen
Weg in ein Dioxalatsalz übergeführt.
MS
(+-Ionen-Elektrospray) m/z 466 (MH+).
-
Beispiel 35: 1-(3-(1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazol-1-yl)-propyl]-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
-
Beispiel
33(b) wurde in N,N'-Dimethylformamid
(3 ml) gelöst.
Der Lösung
wurden Kaliumcarbonat (125 mg, 0,91 mmol), Tetra-n-butylammoniumiodid
(67 mg, 0,18 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
(205 mg, 0,807 mmol) zugesetzt. Das Rühren bei 60 °C wurde 10
h fortgesetzt, und anschließend wurde
das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Bereitstellung
des gewünschten
Produkts als farbloses Öl
(48 mg, 17 %) durch Säulenchromatographie über Kieselgel
gereinigt.
MS (APCI+) m/z 462 (MH+).
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Zur
Herstellung des Dioxalatsalzes wurde eine Lösung des Öls (48 mg) in Dichlormethan
(1 ml) zu Oxalsäure
(19 mg) in Diethylether (10 ml) gegeben. Die Titelverbindung wurde
durch Zentrifugieren, Waschen mit Diethylether und anschließendes Trocknen
im Vakuum isoliert.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden durch Verfahrensweisen hergestellt,
die den hier beschriebenen entsprechen:
-
-
Biologische Wirkung
-
Die
MIC (µg/ml)
der Testverbindungen gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt:
S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. aureus Carter 37, E. faecalis
I, M. catarrhalis Ravasio, S. pneumoniae R6.
-
Die
Beispiele 1–10,
12, 17–22
und 28–32
besitzen eine MIC von kleiner oder gleich 1 µg/ml gegen eines oder mehrere
der vorstehenden Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.
-
Die
Beispiele 11, 13–16,
23–27,
33 und 36–40
zeigten eine MIC von kleiner oder gleich 16 µg/ml gegen eines oder mehrere
der vorstehenden Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.