DE60010076T2

DE60010076T2 - Chinolinderivate als antibakterielle mittel

Info

Publication number: DE60010076T2
Application number: DE60010076T
Authority: DE
Inventors: David T. Davies; Roger E. Markwell; Neil D. Pearson; Andrew K. Takle
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1999-06-21
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2020-06-14
Also published as: JP2003502419A; EP1187828A1; DE60010076D1; EP1187828B1; GB9914486D0; US6911442B1; AU5681800A; ATE264852T1; WO2000078748A1; ES2218175T3

Description

Die Erfindung betrifft neue Medikamente, die neue antibakterielle Verbindungen und Zusammensetzungen sind.
EP0579263, EP0742207, JP2169569 und EP0296560 offenbaren allgemein Piperazinverbindungen als Acetylcholinesteraseinhibitoren und Sigma-Rezeptorantagonisten. WO9217475, WO9802438, WO9703069 und WO9639145 offenbaren bestimmte bicyclische heteroaromatische Verbindungen mit Cholinesterase-inhibitorischer Wirkung, Protein-Tyrosinkinase-inhibitorischer Wirkung, Zellproliferations-inhibitorischer Wirkung und inhibitorischer Wirkung auf menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Typ 2.
Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon bereit:

wobei:
eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N ist, eines CR^1a ist und die übrigen CH sind oder eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a ist und die übrigen CH sind;
R¹ ausgewählt ist aus einer Hydroxygruppe; einem C_1–6-Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1–6-Alkoxyrest, einer Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei C_1–6-Alkyl-, Acyl- oder C_1–6-Alkylsulfonylresten, einem Rest NH₂CO, einer Hydroxy-, Thiolgruppe, einem C_1–6-Alkylthio-, Heterocyclylthio-, Heterocyclyloxy-, Arylthio-, Aryloxy-, Acylthio-, Acyloxy- oder C_1–6-Alkylsulfonyloxyrest; einem C_1–6-Alkoxy-substituierten C_1–6-Alkylrest; einem Halogenatom; einem C_1–6-Alkyl-; C_1–6-Alkylthio-; Nitro-; Azido-; Acyl-; Acyloxy-; Acylthio-; C_1–6-Alkylsulfonyl-; C_1–6-Alkylsulfoxid-; Arylsulfonyl-; Arylsulfoxidrest oder einer Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei C_1–6-Alkyl-, Acyl- oder C_1–6-Alkylsulfonylresten, oder falls eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N ist, R¹ stattdessen ein Wasserstoffatom sein kann;
R^1a aus H und den vorstehend für R¹ aufgezählten Resten ausgewählt ist;
R³ ein Wasserstoffatom ist; oder R³ in der 2- oder 3-Position ist und darstellt: einen Carboxy-; C_1–6-Alkoxycarbonyl-; Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einer Hydroxygruppe, einem C_1–6-Alkyl-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1–6-akyl-, C₂_₆-Alkenyl-, C_1–6-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, C_2–6-Alkenylsulfonyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C₂_₆-Alkenyloxycarbonyl- oder C_2–6-Alkenylcarbonylrest und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem C_1–6-Alkyl-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1–6-alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest; eine Cyano-; Tetrazolyl-; 2-Oxooxazolidinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; eine 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl-; 2,4-Thiazolidindion-5-yl-; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl-; 1,2,4-Triazol-5-ylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; oder eine 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe; oder
R³ in der 2- oder 3-Position ist und ein C_1–4-Alkyl- oder Ethenylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem der vorstehend für R³ aufgezählten Resten und/oder mit 0 bis 3 Resten R¹², welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
einer Thiolgruppe; einem Halogenatom; C_1–6-Alkylthio-; Trifluormethyl-; Azido-; C_1–6-Alkoxycarbonyl-; C_1–6-Alkylcarbonyl-; C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-; C_2–6-Alkenylcarbonylrest; einer Hydroxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1–6-Alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_2–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-, C_2–6-Alkenylcarbonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl- oder C_2–6-Alkenylcarbonylrest substituiert ist; einer Aminogruppe, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit einem C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-, C_2–6-Alkenylcarbonyl-, C_1–6-Alkyl-, C₂_₆-Alkenyl-, C_1–6-Alkylsulfonyl-, C_2–6-Alkenylsulfonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl- oder C₂_₆-Alkenylrest substituiert ist; einem Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem C_1–6-Alkyl-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1–6-alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6Alkoxy carbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl- oder C_2–6-Alkenylcaronylrest und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem C_1–6-Alkyl-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1–6-alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest; einer Oxogruppe; einem C_1–6-Alkylsulfonyl-; C_2–6 -Alkenylsulfonyl- oder C_1–6-Aminosulfonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest substituiert ist;
mit der Maßgabe, dass falls R³ mit Hydroxy- oder Amino- und Carboxygruppen enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese gegebenenfalls zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können;
wobei R¹⁰ ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkyl-; C_2–4-Alkenyl-; Arylrest; einem Rest R¹² mit vorstehend angegebener Bedeutung; einem Carboxy-; Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem Hydroxy-, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, C_2–6-Alkenylsulfonyl-, C_2–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl- oder C_2–6-Alkenylcarbonylrest und gegebenenfalls weiter mit einem C_1–6-Alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest substituiert ist; einer Cyano- oder Tetrazolylgruppe;
R⁴ ein Rest -CH₂-R⁵ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus:
einem C_3–12-Alkyl-; Hydroxy-C_3–12-alkyl-; C_1–12-Alkoxy-C_3–12-alkyl-; C_1–12-Alkanoyloxy-C_3–12-alkyl-; C_3–6-Cycloalkyl-C_3–12-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkyl-C_3–12-alkyl-, Hydroxy-C_1–12-Alkoxy- oder C_1–12-Alkanoyloxy-C₃_₆-cycloalkyl-C_3–12-alkyl-; Cyano-C_3–12-alkyl-; C_2–12-Alkenyl-; C_2–12-Alkinyl-; Tetrahydrofuryl-; mono- oder di-C_1–12-Alkylamino-C_3–12-alkyl-; Acylamino-C_3–12-alkyl-; C_1–12-Alkyl- oder Acylaminocarbonyl-C_3–12-alkyl-; mono- oder di-C_1–12-Alkylamino(hydroxy)-C_3–12-alkyl-; gegebenenfalls substituierten Phenyl-C_1–12-alkyl-; Phenoxy-C_1–2-alkyl- oder Phenyl(hydroxy)-C_1–2-alkyl-; gegebenenfalls substituierten Diphenyl-C_1–2-alkyl-; gegebenenfalls substituierten Phenyl-C_2–3-alkenyl-; gegebenenfalls substituierten Benzoyl- oder Benzoyl-C_1–3-alkyl; gegebenenfalls substituierten Heteroaryl- oder Heteroaryl-C_1–2-alkyl- und gegebenenfalls substituierten Heteroaroyl- oder Heteroaroylmethylrest;
n gleich 0, 1 oder 2 ist;
AB gleich NR¹¹CO, CO-CR⁸R⁹ oder CR⁶R⁷-CR⁸R⁹ ist oder, falls n gleich 1 oder 2 ist, AB stattdessen O-CR⁸R⁹ oder NR¹¹-CR⁸R⁹ sein kann oder, falls n gleich 2 ist, AB stattdessen CR⁶R⁷-NR¹¹ oder CR⁶R⁷-O sein kann, mit der Maßgabe, dass falls n gleich 0 ist, B nicht CH(OH) ist, und wobei:
R⁶ und R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H; einer Thiolgruppe; einem C_1–6-Alkylthiorest; einem Halogenatom; einem Trifluormethyl-; Azido-; C_1–6-Alkyl-; C_2–6-Alkenyl-; C_1–6-Alkoxycarbonyl-; C_1–6-Alkylcarbonyl-; C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-; C_2–6-Alkenylcarbonyl-; Hydroxy-; Amino- oder Aminocarbonylrest, gegebenenfalls substituiert wie für die entsprechenden Substituenten in R³; einem C_1–6-Alkylsulfonyl-; C_2–6-Alkenylsulfonyl- oder C_1–6Aminosulfonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl- oder C_1–6-Alkenylrest substituiert ist;
oder R⁶ und R⁸ zusammen eine Bindung darstellen und R⁷ und R⁹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
und jeder Rest R¹¹ jeweils unabhängig ein H, ein Trifluormethyl-, C_1–6-Alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonylrest ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-, C_2–6-Alkenylcarbonyl-, C_1–6-Alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest und gegebenenfalls weiter mit einem C_1–6-Alkyl- oder C₂_₆-Alkenylrest substituiert ist;
oder falls ein Rest von R³ und R⁶, R⁷, R⁸ oder R⁹ eine Carboxygruppe enthält und der andere eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, diese zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können;
wobei "heterocyclischer Rest" ein aromatischer und nicht-aromatischer, einzelner oder kondensierter Ring ist, welcher in jedem Ring bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom, enthält und 4 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe nicht substituiert oder mit bis zu drei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einem C_1–6-Alkyl-, C_1–6-Alkoxy-, Halogen-C_1–6-alkyl-, Hydroxy-, Carboxyrest, Carboxysalzen, einem C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-C_1–6-alkyl-, Arylrest und einer Oxogruppe, und wobei jede Aminogruppe, welche einen Teil eines einzelnen oder kondensierten nicht aromatischen heterocyclischen Rings, wie vorstehend angegeben, bildet, gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl-, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, einem C_1–6-Alkoxy-, Thiol-, C_1–6-Alkylthiorest, einem Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe, einem Acyl- oder C_1–6-Alkylsulfonylrest substituiert ist;
"Arylrest" ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Resten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Mercaptogruppe, einem C_1–6-Alkyl-, Phenyl-, C_1–6-Alkoxy-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Mercapto-C_1–6-alkyl-, Halogen-C_1–6-alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem gegebenenfalls substituierten Aminorest, einem Nitro-, Cyano-, Carboxy-, C_1–6-Alkylcarbonyloxy-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, Formyl- und C_1–6-Alkylcarbonylrest;
"Acylrest" ein C_1–6-Alkoxycarbonyl-, Formyl- oder C_1–6-Alkylcarbonylrest ist.

Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung bakteriellen Infektionen bei Säugern bereit.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Außerdem stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, insbesondere beim Menschen, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon umfasst.
In einer Ausführungsform, in der n=1 bedeutet, ist B nicht CH(OH).
In einer weiteren Ausführungsform ist R⁵ kein gegebenenfalls substituierter Benzoyl(C_2–3)alkylrest oder keine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe.
Vorzugsweise ist eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N, und eines von Z³ und Z⁵, falls nicht N, ist CR^1a, und die Übrigen sind CH, oder eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ ist CR^1a, und die Übrigen sind CH.
Stärker bevorzugt ist Z⁵ CH oder N, Z³ ist CH oder CF und Z¹, Z² und Z⁴ sind jeweils CH oder Z¹ ist N, Z³ ist CH oder CF und Z², Z⁴ und Z⁵ sind jeweils CH. Besonders bevorzugt sind Z¹–Z⁵ jeweils CH.
Wenn R¹ oder R^1a ein substituierter Alkoxyrest ist, ist er vorzugsweise ein C_2–6-Alkoxyrest, der mit einer gegebenenfalls N-substituierten Amino-, Guanidino- oder Amidinogruppe substituiert ist, oder ein C_1–6-Alkoxyrest, der mit einer Piperidylgruppe substituiert ist. Geeignete Beispiele für einen R¹-Alkoxyrest umfassen eine Methoxy-, n-Propyloxy-, i-Butyloxy-, Aminoethyloxy-, Aminopentyloxy-, Guanidinopropyloxy-, Piperidin-4-ylmethyl-oxy- oder eine 2-Aminocarbonylprop-2-oxygruppe. Vorzugsweise ist R¹ eine Methoxy-, Amino-C_3–5-alkyloxy-, Guanidino-C_3–5-alkyloxy-, Piperidyl-C_3–5-alkyloxy-, Nitrogruppe oder ein Fluoratom.
Vorzugsweise ist R^1a ein Wasserstoffatom, oder wenn Z³ CR^1a ist, kann es C–F sein.
In einer Ausführungsform ist R³ vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein C_1–4-Alkyl-, Ethenyl- oder 1-Hydroxy-C_1–4-alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, wie in Formel (I) definiert, stärker bevorzugt eine Hydroxymethylgruppe, ein 1,2-Dihydroxy-C_2–4-alkylrest, wobei die 2-Hydroxygruppe gegebenenfalls substituiert ist wie in Formel (I) definiert. Bevorzugte Beispiele für R³ umfassen eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl- oder eine 1,2-Dihydroxyethylgruppe, wobei die 2-Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einem Alkylcarbonyl- oder Aminocarbonylrest substituiert ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist wie in Formel (I) definiert. Weitere geeignete Beispiele für R³ umfassen eine 2-Hydroxyethyl-, 2- oder 3-Hydroxypropyl-, Ethyl- oder Ethenylgruppe.
In einer weiteren Ausführungsform enthält R³ vorzugsweise eine Carboxygruppe, eine Aminocarbonylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist wie in Formel (I) definiert, eine Cyano- oder 2-Oxo-oxazolidinylgruppe, die gegebenenfalls mit R¹⁰ substituiert ist. Wenn R³ ein substituierter Alkylrest ist, ist er vorzugsweise eine substituierte Methylgruppe. Bevorzugte Beispiele für R³ umfassen CO₂H, CH₂CO₂H, (CH₂)₂CO₂H, (CH₂)₂CN, CH(OH)CH₂CN, CH(OH)CH₂CO₂H, CH=CHCO₂H oder 2-Oxo-oxazolidinyl.
Vorzugsweise ist R³ in der 3-Position.
Wenn R³ und R⁶, R⁷, R⁸ oder R⁹ zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden, ist es bevorzugt, dass der resultierende Ring 5-7 gliedrig ist. Es ist außerdem bevorzugt, dass die Gruppe A oder B, die nicht die Ester- oder Amidbindung bildet, CH₂ ist.
Wenn A eine Gruppe CH(OH) ist, ist die R-Stereochemie bevorzugt.
Vorzugsweise ist A NH, NCH₃, CH₂, CHOH, CH(NH₂), C(Me)(OH) oder CH(Me) oder, nur wenn n=2 bedeutet, 0.
Vorzugsweise ist B CH₂ oder CO oder, nur wenn n=2 bedeutet, CHOH.
Vorzugsweise ist n 0 oder 1.
Stärker bevorzugt ist n=0.
Besonders bevorzugt:
ist n 0, und entweder ist A CHOH und B _CH2, oder A ist NH und B ist CO.
Geeignete R⁴-Gruppen umfassen die n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl-, 5-Methylhexyl-, 6-Methylheptyl-, Methoxybutyl-, Phenylethyl-, Phenyl-propyl- oder die 3-Phenylprop-2-enyl-Gruppe, die gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, die 3-Benzoylpropyl-, 4-Benzoylbutyl-, 3-Pyridylmethyl-, 3-(4-Fluorbenzoyl)propyl-, Phenoxyethyl- und die 3-(1,3-Dihydro-2-oxo-benzimidazolyl)propylgruppe.
Vorzugsweise ist R⁴ ein C_5–10-Alkylrest, ein unsubstituierter Phenyl-C_2–3-alkylrest oder ein unsubstituierter Phenyl-C_3–4-alkenylrest, stärker bevorzugt eine Hexyl-, Heptyl-, 5-Methylhexyl-, 6-Methylheptyl-, 3-Phenylprop-2-enyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, besonders bevorzugt eine Heptylgruppe.
Besonders bevorzugt ist R⁵ in der α-Position und, wo angemessen, in der β-Position unverzweigt. Halo- oder Halogenatom umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
Vorzugsweise weist jeder heterocyclische Ring 5 oder 6 Ringatome auf. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe umfassen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einzuschließen. Erfindungsgemäße Verbindungen, die eine Heterocyclylgruppe enthalten, können je nach Natur der Heterocyclylgruppe in zwei oder mehreren tautomeren Formen auftreten; alle derartigen tautomeren Formen sind vom Umfang der Erfindung mit umfasst.
Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, umfassen Pyridyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl-, Thienyl-, Isoimidazolyl-, Thiazolyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Imidazolyl-, 1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl- und Benzothienylgruppen.
Arylreste sind vorzugsweise mit bis zu drei Gruppen substituiert.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Lösungsmitteln, wie organischen Lösungsmitteln, aus- oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen können sich Solvate bilden. Die Erfindung umfasst in ihrem Umfang stöchiometrische Solvate, einschließlich Hydrate, sowie Verbindungen, die variable Mengen an Wasser enthalten, die durch solche Verfahren wie Lyophilisation hergestellt werden können.
Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in Arzneimitteln ausgelegt sind, ist es leicht einzusehen, dass sie jeweils in im Wesentlichen reiner Form, beispielsweise mindestens 60 % rein, besser geeignet mindestens 75 % rein und vorzugsweise mindestens 85 % rein, insbesondere mindestens 98 % rein (% bezieht sich auf eine Gewicht-zu-Gewicht-Basis) bereitgestellt werden. Verunreinigte Präparationen der Verbindungen können zur Herstellung der reineren, in den Arzneimitteln eingesetzten Formen verwendet werden. Die weniger reinen Präparationen der Verbindungen sollten mindestens 1 %, besser geeignet mindestens 5 % und vorzugsweise 10 bis 59 % einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon enthalten.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Formel (I) umfassen die freie Basenform oder ihre Säure-Additions- oder quaternären Ammoniumsalze, beispielsweise ihre Salze mit Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure oder Weinsäure. Die Verbindungen der Formel (I) können auch als N-Oxid hergestellt werden.
Bestimmte der oben erwähnten Verbindungen der Formel (I) können in Form von optischen Isomeren existieren, z.B. Diastereoisomere und Gemischen von Isomeren in allen Verhältnissen, z.B. racemische Gemische. Die Erfindung umfasst alle derartigen Formen, insbesondere die reinen Isomeren Formen. Beispielsweise umfasst die Erfindung eine Verbindung, wobei eine A-B-Gruppe CH(OH)-CH₂ in jeder beliebigen isomeren Konfigurationen vorliegt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
wobei Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵, m, n, R¹, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind, und X und Y die nachstehenden Kombinationen sein können: (i) X ist M und Y ist CH₂CO₂R^x, CH₂CHO oder CH₂COW (ii) X ist CO₂R^y und Y ist CH₂CO₂R^x (iii) eines von X und Y ist CH=SPh₂ und das andere ist CHO (iv) X ist CH₃ und Y ist CHO (v) X ist CH3 und Y ist CO₂R^x (vi) X ist CH₂CO₂R^y und Y ist CO₂R^x (vii) X ist CH=PR^z ₃ und Y ist CHO (viii) X ist CHO und Y ist CH=PR^z ₃ (ix) X ist ein Halogenatom und Y ist CH=CH₂ (x) eines von X und Y ist COW und das andere ist NHR^11' (xi) eines von X und Y ist (CH₂)_p-W und das andere ist (CH₂)_qNHR^11' oder (CH₂)_qOH (xii) eines von X und Y ist CHO und das andere ist NHRR^11', oder falls n = 0 (xiii) X ist A-B-(CH₂)_n-W oder A-B-(CH₂)_n–1-CHO und Y ist H (xiv) X ist NCO und Y ist H (xv) X ist CH₃ und Y ist H (xvi) X ist COCH₂W und Y ist H (xvii) X ist CH=CH₂ und Y ist H (xviii) X ist Oxiran und Y ist H, wobei W eine Abgangsgruppe ist, R^x und R^y C_1–6-Alkylreste sind und R² ein Aryl- oder C_1–6-Alkylrest ist; oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (Vb):
wobei Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵, m, n, R¹, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind, X CH₂NHR^11' ist und Y CHO oder COW ist; wobei Z^1', Z^2', Z^3', Z^4', Z^5', R^11', R^1', R^3' und R^4' gleich Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R¹¹, R¹, R³ und R⁴ oder in diese umwandelbare Gruppe sind, und anschließend gegebenenfalls oder bei Bedarf Umwandeln von Z^1', Z^2', Z^3', Z^4', Z^5', R^11', R^1', R^3' und R^4' in Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R^11, R¹, R³ und R⁴, Umwandeln von A-B zu einem anderen A-B, umwandeln von Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R^11', R¹, R³ und/oder R⁴ untereinander und Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon.

Die Verfahrensvarianten (a)(i) und (a)(ii) stellen zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei A–B COCH₂, oder falls Y=CHO, CHOHCH₂ ist.
Die Verfahrensvariante (a)(iii) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei A–B CH₂CHOH oder CHOHCH₂ ist.
Die Verfahrensvariante (a)(iv) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei A–B CH₂CHOH ist.
Die Verfahrensvarianten (a)(v) und (a)(vi) stellen zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei A–B CH₂CO ist.
Die Verfahrensvarianten (a)(vii), (a)(viii) und (a)(ix) stellen zunächst Verbindungen her, wobei A–B CH=CH ist.
Die Verfahrensvariante (a)(x) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei A–B CONHR¹¹ oder NHR¹¹CO ist.
Die Verfahrensvariante (a)(xi) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei eines von A und B CH₂ und das andere NHR¹¹ oder 0 ist.
Die Verfahrensvariante (a)(xii) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei A–B CH₂NHR¹¹ oder NHR¹¹CH₂ ist.
Die Verfahrensvariante (a)(xiii) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) mit einer Verknüpfung A–B-(CH₂) her.
Die Verfahrensvariante (a)(xiv) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei n 0 und A–B NHCO ist.
Die Verfahrensvariante (a)(xv) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei n 0 und A–B CH₂-CH₂ ist.
Die Verfahrensvariante (a)(xvii) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei n 0 und A–B CH₂-CH₂ ist.
Die Verfahrensvariante (a)(xvi) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei n 0 und A–B COCH₂ ist.
Die Verfahrensvariante (a)(xviii) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei n 0 und A–B CHOHCH₂ ist.
Die Verfahrensvariante (b) stellt zunächst Verbindungen der Formel (I) her, wobei A CH₂ und B NHR¹¹ ist.
Bei der Verfahrensvariante (a)(i) ist M vorzugsweise ein Alkalimetall, stärker bevorzugt Li. Die Reaktion mit einem Ester wird in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25 °C durchgeführt. Ein analoger Weg ist bei G. Grethe et al. (1972) Helv. Chimica. Acta., 55, 1044 beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (V) ein Säurechlorid ist. M ist Zink oder Zinn. Die Reaktion mit einem Aldehyd ergibt den Alkohol (A=CHOH).
Bei der Verfahrensvariante (a)(ii) ist das Verfahren zweistufig: erstens eine Kondensation unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder -alkoxid, Natriumamid, Alkyllithium oder Lithiumdialkylamid, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Ether, THF oder Benzol; zweitens Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen Säure, vorzugsweise HCl in einem wässrigen organischen Lösungsmittel bei 0–100 °C. Analoge Wege sind in DE330945, EP31753, EP53964 und bei H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688–2692 (1946) beschrieben.
Bei der Verfahrensvariante (a)(iii) ist, falls eine Base verwendet wird, diese vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z.B. BuLi, ein Metallalkoxid, z.B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, z.B. -diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in US 3989691 und bei Taylor et al. (1992) JACS 94, 6218 beschrieben.
Bei der Verfahrensvariante (a)(iv) wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen, oder Metallhydrid, z.B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25 °C durchgeführt (analoges Verfahren bei Gutswiller et al. (1978) JACS 100, 576).
Bei der Verfahrensvariante (a)(v) wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen, oder Metallhydrid, z.B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25 °C durchgeführt. Ein analoges Verfahren ist in US 3772302 beschrieben.
Bei der Verfahrensvariante (a)(vi) wird ein Claisen-Verfahren angewandt, das dem für (a)(vi) beschriebenen entspricht und analog ist zu demjenigen, das bei Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15 beschrieben ist.
Bei den Verfahrensvarianten (a)(vii) und (viii) ist, wenn eine Base verwendet wird, diese vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z.B. BuLi, ein Metallalkoxid, z.B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, z.B. -diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in US 3989691 und bei M. Gates et al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, sowie bei Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218 beschrieben.
Bei der Verfahrensvariante (a)(ix) wird die Reaktion unter Verwendung eines Palladiumkatalysators durchgeführt. Der Palladiumkatalysator ist vorzugsweise Palladiumacetat in Gegenwart von Trialkyl- oder Triarylphosphin und ein Trialkylarmin, z.B. Triphenylphosphin und Tributylamin. Ein analoges Verfahren ist bei S. Adam et al. (1994) Tetrahedron, 50, 3327 beschrieben.
Bei der Verfahrensvariante (a)(x) oder (b), wobei Y COW ist, ist die Reaktion eine Amidbildungs-Standardreaktion:

1. Aktivierung einer Carbonsäure (z.B. zu einem Säurechlorid, gemischten Anhydrid, aktiven Ester, O-Acyl-Isoharnstoff oder zu einer anderen Spezies) und Behandlung mit einem Amin (Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. Patai, S.) Suppl. B: The Chenstry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), SS. 442–8; Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Hrsg. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), S. 73 ff. Die Säure und das Amid werden vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxyben-zotriazol (HOBT), umgesetzt.
2. Aminolyse von Estern (Suzuki, K.; Nagasawa, T. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), S. 5188 und darin zitierte Literaturstellen).
3. Folgende spezielle Verfahren: a. in situ Überführung einer Säure in die Aminkomponente durch einen modifizierten Curtius-Reaktionsablauf (Shioiri, T.; Murata, M.; Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698) b. in situ Überführung der Säurekomponente in das Säurechlorid unter neutralen Bedingungen (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tet. Lett. 1997, 38, 6489).

Bei der Verfahrensvariante (b) liefert ein letzter Reduktionsschritt das erforderliche Amin.
Bei der Verfahrensvariante (a)(xi), wobei eines von X und Y NHR¹¹ enthält, ist die Abgangsgruppe V Halogen, und die Reaktion ist eine Aminbildungs-Standardreaktion, wie eine direkte Alkylierung, die beschrieben ist bei (Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2 (Hrsg. Sutherland, I. O.), S. 4 ff.) oder aromatische nukleophile Verdrängungsreaktionen (siehe zitierte Literaturstellen in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 6, S. 946–947 (Reaktionsverzeichnis); Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 4 (Hrsg. Sammes, P. G.), S. 20 ff). Dies entspricht den in GB 1177849 beschriebenen Verfahren.
Bei der Verfahrensvariante (a)(xi), wobei eines von X und Y OH enthält, wird dieses durch Behandeln eines Alkohols mit einer Base vorzugsweise in eine OM-Gruppe, wobei M ein Alkalimetall ist, überführt. Die Base ist vorzugsweise anorganisch, wie NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium. Wenn X OH und Y CH₂W ist, ist W eine Hydroxygruppe, die unter Mitsunobu-Bedingungen aktiviert wird (Fletcher et al. J. Chem. Soc. (1995, 623).
Bei den Verfahrensvarianten (a)(xii) und (b), wobei Y CHO ist, ist die Reaktion eine reduktive Standardalkylierung unter Verwendung z.B. von Natriumtriacetoxyborhydrid (Gribble G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), S. 4649).
Die Verfahrensvariante (a)(xiii) ist eine einfache, der Variante (a)(xi) und (xii) vorstehend entsprechende Aminbildungsreaktion.
Bei der Verfahrensvariante (a)(xvi) wird die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Bei der Verfahrensvariante (a)(xiv) wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, durchgeführt.
Bei der Verfahrensvariante (a)(xv) wird die Reaktion durch Kondensieren der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) mit Formaldehyd entweder unter basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt (A. Murti, Indian J. Chem. Bd. 2B, 1989, 934).
Bei der Verfahrensvariante (a)(xvii) werden die Reaktanten in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Methanol oder DMF, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie Tetramethylguanidin, zusammengebracht.
Bei der Verfahrensvariante (a)(xviii) kann die Kupplung in Acetonitril bei Raumtemperatur in Gegenwart von einem Äquivalent Lithiumperchlorat als Katalysator durchgeführt werden [allgemeines Verfahren von J. E. Chateauneuf et al. J. Org. Chem. 56, 5939–5942]. In einigen Fällen kann eine erhöhte Temperatur, wie 40 – 70 °C, günstig sein. Alternativ kann das Piperazin mit einer Base (wie 1 Äquivalent Butyllithium) behandelt und das Salz mit Epoxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie 80 °C, umgesetzt werden. Die Verwendung eines chiralen Epoxids ergibt die einzelnen Diastereomere am C–2. Alternativ können Gemische der Diastereomeren durch präparative HPLC oder durch herkömmliche Aufspaltung über die Kristallisation von Salzen, die aus chiralen Säuren gebildet werden, getrennt werden.
Die Reduktion von A oder B, CO zu CHOH kann leicht unter Verwendung von Reduktionsmitteln, die der Fachwelt gut bekannt sind, z.B. Natriumborhydrid in wässrigem Ethanol oder Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung, erreicht werden. Dies entspricht den in EP 53964 , US 384556 und bei J. Gutzwiller et. al. (1978) J. Amer. Chem. Soc., 100, 576 beschriebenen Verfahren.
Die Carbonylgruppe A oder B kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Hydrazin in Ethylenglycol bei 130–160 °C in Gegenwart von Kaliumhydroxid zu CH₂ reduziert werden.
Die Umsetzung einer Carbonylgruppe A oder B mit einem metallorganischen Reagens ergibt eine Gruppe, wobei R⁶ oder R⁸ eine OH-Gruppe und R⁷ oder R⁹ ein Alkylrest ist.
Eine Hydroxygruppe in A oder B kann durch der Fachwelt gut bekannte Oxidationsmittel, beispielsweise Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
Eine A–B-Gruppe COCH₂ kann durch Behandeln des Ketons oder eines Derivats mit einem Halogenierungsmittel zu COCH-Halogen überführt, zu CHOHCHCl reduziert und anschließend in das Epoxid überführt werden, das seinerseits zu CH₂CHOH reduziert werden kann.
Verfahren zur Umwandlung von CH=CH zu CH₂CH₂ durch Reduktion sind der Fachwelt gut bekannt. Beispielsweise unter Anwendung einer Hydrierung über Palladium-auf-Kohle als Katalysator. Verfahren zur Umwandlung von CH=CH unter Erhalt der A–B-Gruppe als CHOHCH₂ oder CH₂CHOH sind der Fachwelt gut bekannt, beispielsweise Epoxidierung und anschließende Reduktion durch Metallhydride, Hydrierung, Hydroborierung oder Oxymercurierung.
Eine Hydroxyalkylgruppe A–B CH₂CHOH oder CHOHCH₂, kann unter Erhalt der Gruppe CH=CH durch Behandeln mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, dehydriert werden. Eine Amidgruppe CONHR^11' oder NHR^11'CO kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu dem Amin reduziert werden.
Eine Ketogruppe kann durch Beckmann-Umlagerung über das Oxim zu einem Amid, CONH, überführt werden (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J. F., ibid. Ss. 450–451; Beckwith, A. L. J., ibid. SS. 131 ff.).
Eine Hydroxygruppe A oder B kann durch Aktivierung und Verdrängung, z.B. unter Mitsunobu-Bedingungen, unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder durch Behandeln mit Diphenylphosphorylazid und Base in eine Azidgruppe überführt werden, und die Azidgruppe kann ihrerseits durch Hydrierung zu einer Aminogruppe reduziert werden.
Eine Schwefelgruppe A oder B kann durch Oxidation mit Persäuren oder mit einem breiten Bereich von der Fachwelt bekannten Oxidationsmitteln (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), S. 1089 und hier zitierte Literaturstellen) in das Sulfoxid S(O)_x übergeführt werden.
Beispiele für die Gruppen Z^1', Z^2', Z^3', Z^4', Z^5' sind CR^1a', wobei R^1a' eine in R^1a überführbare Gruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, ist.
R^1', R^2', R^3' und R^4' sind vorzugsweise R¹, R², R³ und R⁴. R^1' ist vorzugsweise eine Methoxygruppe. R^2' ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R^3' ist vorzugsweise R³, wie ein Wasserstoffatom, eine Carboxylat- oder Vinylgruppe. R^4' ist vorzugsweise ein H-Atom oder eine N-Schutzgruppe, wie eine Acyl- oder C_1–6-Alkylsulfonylgruppe.
Umwandlung von R^1a', R^1', R^2', R^3' und R^4' und Umwandlungen von R^1a, R¹, R², R³ und R⁴ untereinander sind üblich. In Verbindungen, die gegebenenfalls eine substituierte Hydroxygruppe enthalten, umfassen geeignete übliche Hydroxy-Schutzgruppen, die ohne Bruch des restlichen Moleküls entfernt werden können, Acyl- und Alkylsilylgruppen.
Beispielsweise ist R^1' Methoxy durch Behandeln mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines Verfahren beschrieben bei Ireland et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) oder HBr in R^1' Hydroxy überführbar. Die Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylderivat, das eine Abgangsgruppe, wie Halogenid, und eine geschützte Aminogruppe, Piperidylgruppe, Amidinogruppe oder Guanidinogruppe oder eine hierzu überführbare Gruppe trägt, ergibt nach Umwandlung/Schutzgruppenentfernung, R¹ als Alkoxygruppe, die mit einer gegebenenfalls N-substituierten Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe substituiert ist.
R³ Alkenyl, ist durch Hydroborierung unter Verwendung eines geeigneten Reagens, wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, Epoxidierung und Reduktion oder Oxymercurierung in eine Hydroxyalkylgruppe überführbar.
R³ 1,2-Dihydroxy kann aus R^3' Alkenyl, unter Verwendung von Osmiumtetroxid oder anderen, der Fachwelt gut bekannte Reagentien (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), S. 732–737 und hier zitierte Literaturstellen) oder durch Epoxidierung und anschließende Hydrolyse (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. March, J.) (John Wiley und Sons, 1985), S. 332, 333 und hier zitierte Literaturstellen) hergestellt werden.
R³ Vinyl kann durch Standard-Homologisierung, z.B. durch Umwandlung zu Hydroxyethyl, und anschließende Oxidation zum Aldehyd, das dann einer Wittig-Reaktion unterzogen werden kann, kettenverlängert werden.
Die Öffnung einer Epoxidgruppe R^3' mit Cyanidanionen ergibt eine CH(OH)-CH₂CN-Gruppe.
Die Öffnung einer Epoxid-haltigen R^3'-Gruppe mit Azidanionen ergibt ein Azidderivat, das in die Aminogruppe übergeführt werden kann. Auf die Umwandlung der Aminogruppe in eine Carbamatgruppe folgt ein Ringschluss mit Base unter Erhalt der 2-Oxo-oxazolidinyl-haltigen R³-Gruppe.
Substituenten an R³ Alkyl oder Alkenyl können durch herkömmliche Verfahren ineinander umgewandelt werden, beispielsweise kann die Hydroxygruppe durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung derivatisiert werden. Hydroxygruppen können durch Umwandlung in eine Abgangsgruppe und Ersetzen durch die erforderliche Gruppe, Hydrolyse oder Oxidation, wie angemessen, oder Umsetzung mit einer aktivierten Säure, einem Isocyanat oder Alkoxyisocyanat in Halogen-, Thiol-, Alkylthio-, Azid-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Aminocarbonyl-, Oxo-, Alkylsulfonyl-, Alkenylsulfonyl- oder Aminosulfonylgruppen überführt werden. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen können zu einer Aldehyd- bzw. Ketogruppe oxidiert und unter Erhalt eines sekundären oder tertiären Alkohols, wie angemessen, mit einem geeigneten Mittel, wie einem metallorganischen Reagens, alkyliert werden. Eine Carboxylatgruppe kann durch Reduktion eines Esters dieser Säure mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden.
Substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl enthaltende R³-Gruppen können durch die gebräuchliche Umsetzung mit einem Glycinanionen-Äquivalent und anschließende Cyclisierung des resultierenden Aminoalkohols aus dem entsprechenden Aldehyd hergestellt werden (M. Grauert et al., Ann Chem. (1985) 1817, Rozenberg et al. Angew. Chem. Int. Engl. Ausg. (1994), 33(1)91). Die resultierende 2-Oxo-oxazolidinylgruppe enthält eine Carboxygruppe, die durch Standardverfahren in weitere R¹⁰-Gruppen überführt werden kann.
Die Carboxygruppen in R³ können durch die Jones-Oxidation der entsprechenden Alkohole CH₂OH unter Verwendung von Chrom- und Schwefelsäure in Wasser/Methanol hergestellt werden (E.R.H. Jones et al., J.C.S. 1946, 39). Für diese Umwandlung können weitere Oxidationsmittel, wie Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid, (G.F. Tutwiler et al., J. Med. Chem, 1987, 30(6), 1094), Chromtrioxid-Pyridin (G. Just et al., Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), Kaliumpermanganat (D.E.Reedich et al., J. Org. Chem, 1985, 50(19), 3535) und Pyridiniumchlorchromat (D. Askin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277) verwendet werden.
Alternativ kann die Carboxygruppe durch ein zweistufiges Verfahren, zunächst durch Oxidation des Alkohols zu dem entsprechenden Aldehyd unter Verwendung beispielsweise von Dimethylsulfoxid, das mit Oxalylchlorid aktiviert ist (N. Cohen et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661), oder Dicyclohexylcarbodiimid (R.M. Wengler, Angew. Chim. Int. Engl. Ausg, 1985, 24(2), 77) oder Oxidation mit Tetrapropylammoniumperruthenat (Ley et al., J. Chem. Soc. Chem. Comrnun., 1987, 1625) gebildet werden. Der Aldehyd kann sodann, unter Verwendung von Oxidationsmitteln, wie Silber(II)-oxid (R. Grigg et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929), Kaliumpermanganat (A. Zurcher, Helv. Cim. Acta., 1987, 70(7), 1937), Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid (T. Sakata et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6, 2025), Pyridiniumchlorchromat (R.S. Reddy et al., Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) oder Chromtrioxid (R. M. Coates et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198), getrennt zu der entsprechenden Säure oxidiert werden.
Eine R³ CO₂H-Gruppe kann auch durch oxidative Spaltung des entsprechenden Diols CH(OH)CH₂OH unter Verwendung von Natriumperiodat, das mit Rutheniumtrichlorid katalysiert ist, mit einem Acetonitril-Tetrachlorkohlenstoff-Wasser-Lösungsmittelsystem hergestellt werden (V.S. Martin et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).
R³-Gruppen, die eine Cyano- oder Carboxygruppe enthalten, können auch durch Umwandlung eines Alkohols in eine geeignete Abgangsgruppe, wie das entsprechende Tosylat durch Umsetzung mit para-Toluolsulfonylchlorid (M.R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), oder Iodid unter Verwendung von Triphenylphosphin, Iod und Imidazol, hergestellt werden (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). Der zweite Schritt besteht in der Verdrängung der Abgangsgruppe mit Cyanidanionen (L. A. Paquette et al., J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. Grieco et al., J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658). Die saure Hydrolyse der Nitrilgruppe ergibt schließlich die gewünschten Säuren (H. Rosemeyer et. Al., Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669). Die Hydrolyse kann auch mit Base, z.B. Kaliumhydroxid (H. Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248), oder enzymatisch (T. Beard et. al., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085) durchgeführt werden.
Weitere funktionelle Gruppen in R³ können durch die üblichen Umwandlungen der Carboxy- oder Cyanogruppe erhalten werden.
Tetrazole werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Natriumazid mit der Cyanogruppe (z.B. F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo et al., J. Med. Chem, 1993, 36, 2182) oder durch Umsetzung des Azidotri-n-butylstannats mit der Cyanogruppe und anschließende saure Hydrolyse (P. L. Omstein, J. Org. Chem, 1994, 59, 7682 und J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219) hergestellt.
Die 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl-Gruppe (z.B. R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 und W. A. Kinney, J. Med. Chem, 1992, 35 (25), 4720) kann durch die folgende Reaktionsabfolge hergestellt werden: (1) Eine Verbindung, wobei R³ (CH₂)_nCHO ist (n=0,1,2), wird mit Triethylamin, Tetrabromkohlenstoff Triphenylphosphin, zunächst unter Erhalt von (CH₂)_nCH=CB_r2, behandelt; (2) Dehydrobromierung dieser Zwischenstufe unter Erhalt des entsprechenden Bromethin-Derivats, (CH₂)_nC≡CB_r, (zu dieser zweistufigen Reaktionsabfolge siehe D. Grandjean et al., Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) Palladium-katalysierte Kupplung des Bromethins mit 4-(1-Methylethoxy)-3-(tn-n-butylstannyl)cyclobut-3-en-1,2-dion (Liebeskind et al., J. Org. Chem, 1990, 55, 5359); (4) Reduktion der Ethineinheit zu -CH₂CH₂- unter den Standardbedingungen einer Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle-Katalyse (siehe Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); und schließlich (4) saure Hydrolyse des Methylethoxyesters unter Herstellung der entsprechenden 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-diongruppe R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).
Die Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe kann durch Dehydratisierung mit Peptid-Standardkupplungsmitteln, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, aus der entsprechenden Carbonsäure und 2-Aminotetrazol hergestellt werden (P.L. Omstein et al., J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2232).
Gleichermaßen werden die Alkyl- und Alkenylsulfonylcarboxamide aus der entsprechenden Carbonsäure und dem Alkyl- oder Alkenylsulfonamid durch Dehydratisierung mit Peptid-Standardkupplungsmitteln, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, hergestellt (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2232).
Hydroxamsäuregruppen werden durch Amid-Standardkupplungsreaktionen aus den entsprechenden Säuren hergestellt, z.B. N. R. Patel et al., Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375.
2,4-Thiazolidindiongruppen können durch Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion und anschließende Entfernung der olefinischen Doppelbindung durch Hydrierung aus den Aldehyden hergestellt werden.
Die Herstellung von 5-Oxo-1,24-oxadiazolen aus den Nitrilen ist bei Y. Kohara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 517), 1903 beschrieben.
1,2,4-Triazol-5-yl-Gruppen können durch Umsetzung mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen und anschließende Umsetzung mit Hydrazin und sodann mit einer R¹⁰-substituierten aktivierten Carbonsäure aus dem entsprechenden Nitril hergestellt werden (siehe JB. Polya in 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry' Ausg. 1, S. 762, Hrsg. AR Katritzky und CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 und J.J. Ares et al., J. Heterocyclic Chem, 1991, 28(5), 1197).
Weitere R³ Substituenten an R³ Alkyl oder Alkenyl können durch herkömmliche Verfahren untereinander umgewandelt werden, beispielsweise kann die Hydroxygruppe durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung derivatisiert werden. Hydroxygruppen können durch Umwandlung in eine Abgangsgruppe und Substitution durch die erforderliche Gruppe oder Oxidation, wie angemessen, oder Umsetzung mit einer aktivierten Säure, Isocyanat oder Alkoxyisocyanat in Halogen-, Thiol-, Alkylthio-, Azido-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Aminocarbonyl-, Oxo-, Alkylsulfonyl-, Alkenylsulfonyl- oder Aminosulfonylgruppen übergeführt werden. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen können zu einem Aldehyd- bzw. Keton oxidiert und mit einem geeigneten Mittel, wie einem metallorganischen Reagens, unter Erhaltung eines sekundären oder tertiären Alkohols, wie angemessen, alkyliert werden.
NH wird durch herkömmliche Mittel, wie Alkylierung mit einem Alkylhalogenid, in Gegenwart von Base, Acylierung/Reduktion oder reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd in NR⁴ überführt.
Wenn eines von R³ und R⁶, R⁷, R⁸ oder R⁹ eine Carboxygruppe und das andere eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, können sie zusammen einen cyclischen Ester- oder eine cyclische Amidbindung bilden. Diese Verknüpfung kann sich spontan während der Kupplung der Verbindung der Formel (IV) und der Piperazineinheit oder in Gegenwart von Peptid-Standardkupplungsmitteln bilden.
Es ist bekannt, dass sich unter bestimmten Umständen Umwandlungen gegenseitig beeinflussen können, beispielsweise erfordern die Hydroxygruppen in A oder B und das Piperazin-NH Schutz, z.B. als Carboxy- oder Silyl-Estergruppe für die Hydroxygruppe und als Acylderivat für den Piperidin-Stickstoff, während der Umwandlung von R^1a', R^1', R^2', R^3' oder R^4' oder während der Kupplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) oder (Vb).
Die Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (Vb) sind bekannte Verbindungen (siehe z.B. Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) oder werden auf analoge Weise hergestellt, siehe beispielsweise die vorstehend für die Variante (a) zitierten Literaturstellen.
Ein Isocyanat der Formel (IV) kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Ein 4-Aminoderivat, wie 4-Aminochinolin, und Phosgen oder ein Phosgenäquivalent (z.B. Triphosgen) stellen das Isocyanat bereit, oder es kann zweckmäßiger aus einer 4- Carbonsäure durch eine Curtius-"Bintopi"-Reaktion mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) hergestellt werden [siehe T. Shiori et al., Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].
4-Carboxyderivate sind im Handel erhältlich oder können durch gebräuchliche Verfahren zur Herstellung von Carboxyheteroaromaten, die der Fachwelt gut bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können Chinazoline auf Standardwegen hergestellt werden, wie beschrieben von T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Hrsg. R.C. Elderfield. Pyridazine können auf Wegen hergestellt werden, die denjenigen entsprechen, die in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 3, Hrsg. A. J. Boulton und A. Mc-Killop beschrieben sind, und Naphthyridine können auf Wegen, entsprechend denjenigen, die in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 2, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop beschrieben sind, hergestellt werden.
Die 4-Aminoderivate sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahrensweisen aus einem entsprechenden 4-Chlorderivat durch Behandeln mit Ammoniak (O.G. Backeberg et al., J. Chem. Soc., 381, 1942) oder Propylaminhydrochlorid (R. Radinov et al., Synthesis, 886, 1986) hergestellt werden.
Ein 4-Chlorchinolin wird aus dem entsprechenden Chinolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl₃) oder Phosphorpentachlorid, PCl₅, hergestellt. Ein 4-Chlorchinazolin wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl₃) oder Phosphorpentachlorid, PCl₅, hergestellt. Ein Chinazolinon und Chinazoline können auf Standardwegen, wie von T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Hrsg. R.C. Elderfield beschrieben, hergestellt werden. Pyridazine können auf Wegen hergestellt werden, die denjenigen entsprechen, die in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 3, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop beschrieben sind, und Naphthyridine können auf Wegen hergestellt werden, die denjenigen entsprechen, die in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 2, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop beschrieben sind.
Ein 4-Oxiranderivat wird zweckmäßigerweise aus der 4-Carbonsäure zunächst durch Umwandlung in das Säurechlorid mit Oxalylchlorid und anschließende Umsetzung mit Trimethylsilyldiazomethan unter Erhalt des Diazoketonderivats hergestellt. Die anschließende Umsetzung mit 5 M Salzsäure ergibt das Chlormethylketon. Die Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol ergibt das Chlorhydrin, das bei Behandlung mit Base, z.B. Kaliumhydroxid, in Ethanol-Tetrahydrofuran einen Ringschluss unter Erhalt des Epoxids erfährt.
Bei Verwendung eines chiralen Reduktionsmittels, wie (+) oder (–)-B-Chlordiisopino-camphenylboran ['DIP-Chlorid'], an Stelle von Natriumborhydrid wird das prochirale Chlormethylketon in das chirale Chlorhydrin übergeführt, in der Regel mit ee-Werten von 85–95 % [siehe C. Bolm et al., Chem. Ber. 125, 1169–1190, (1992)]. Die Umkristallisation des chiralen Epoxids ergibt Material in der Stammlösung mit verbesserter optischer Reinheit (ee typischerweise 95 %).
Das (R)-Epoxid ergibt bei Umsetzung mit einem Piperazin Ethanolaminverbindungen als einzelne Diastereomere mit (R)-Stereochemie an der Benzylposition.
Alternativ kann das Epoxid aus dem 4-Carboxaldehyd durch einen Wittig-Ansatz unter Verwendung von Trimethylsulfoniumiodid [siehe G.A. Epling und K–Y Lin J. Het. Chem. 24, 853–857 (1987)] oder durch Epoxidierung eines 4-Vinylderivats gebildet werden.
4-Hydroxy-1,5-naphthyridine können aus 3-Aminopyridinderivaten durch Umsetzung mit Diethylethoxymethylenmalonat unter Herstellung des 4-Hydroxy-3-carbonsäureesterderivats und anschließende Hydrolyse zur Säure, gefolgt von der thermischen Decarboxylierung in Chinolin (wie beispielsweise für 4-Hydroxy-[1,5]naphthyridin-3-carbonsäure beschrieben, Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317) hergestellt werden. Ein 4-Hydroxy-[1,5]naphthydridin kann durch Erhitzen in Phosphoroxychlorid in das 4-Chlorderivat übergeführt werden. Ein 4-Amino-[1,5]naphthydridin kann aus dem Chlorderivat durch Umsetzung mit n-Propylamin in Pyridin erhalten werden. Gleichermaßen können 6-Methoxy-[1,5]naphthydridinderivate aus 3-Amino-6-methoxypyridin hergestellt werden.
1,5-Naphthiridine können durch andere, der Fachwelt gut bekannte Verfahren hergestellt werden ( siehe beispielsweise P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Band 2, S. 581–627, Hrsg. A.R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
Die 4-Hydroxy- und 4-Aminocinnoline können unter Befolgen der Verfahren, die der Fachwelt gut bekannt sind [siehe A. R. Osborn und K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)], hergestellt werden. Beispielsweise wird zur Herstellung des 4-Hydroxycinnolins ein 2-Aminoacetophenon mit Natriumnitrit und Säure unter Umwandlung in die Chlor- und Aminoderivaten, wie für 1,5-Naphthyridine beschrieben, diazotiert.
Die substituierten Piperazine der Formeln (V) und (Vb) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Hydrierung der entsprechenden Pyrazine (z.B. von E. Felder et al., Helv. Chim. Acta 33, 888–896 (1960), oder durch Diboran-Reduktion eines geeigneten Lactams (z.B. H. L. Larkins et al. Tet. Lett. 27, 2721–2724 (1986)] synthetisiert werden. Chirale Piperazine können aus chiraler 2-(S)- und 2-(R)-Piperazincarbonsäure hergestellt werden. Racemische Piperazin-2-carbonsäure (im Handel erhältlich) kann durch Kristallisation der (S)- und (R)-Dicampher-10-sulfonsäuresalze [unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von K. Stingl et al. Tet. Asymmetry 8, 979–982 (1997) – beschrieben für die Herstellung von 2-(S)-Piperazincarbonsäure] aufgespalten werden.
Piperazin-2-carbonsäure kann differentiell geschützt werden [unter Befolgung der Verfahrensweise von C. F. Bigge et al., Tet. Lett. 30, 5193–5196 (1989)], indem zunächst mit 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, das selektiv am N–4 reagiert, und anschließend mit Benzylchlorformiat, das am N–1 reagiert, umgesetzt wird. Anschließend wird die 2-Carbonsäure methyliert (zweckmäßigerweise mit TMS-Diazomethan). Die Hydrierung (über Pd/C) entfernt sodann die Carbobenzyloxygruppe, die z.B. mit Heptyliodid oder -bromid in Dimethylformamid mit Kaliumcarbonat als Base alkyliert werden kann. Die Umsetzung mit Trifluoressigsäure (gegebenenfalls in Dichlormethan) entfernt die N-4-Butoxycarbonyloxygruppe unter Erhalt des erforderlichen 4-H-Piperazins.
Die chiralen Piperazin-2-carbonsäuren können zu verschiedenen Derivaten weiterverarbeitet werden, beispielsweise ergibt ein Arndt-Eistert-Verfahren (das die Silbersalz vermittelte Umlagerung eines Diazoketons umfasst) chirale 2-Essigsäurederivate (zunächst über den Methylester). Durch die Reduktion der Esterzwischenstufe mit Standardreduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid, wird ein Hydroxymethylderivat hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (V), wobei n=1 oder 2 ist, können aus der Verbindung, wobei n=0 ist, durch Homologisierung, z.B. ausgehend von einer Verbindung der Formel (V), wobei Y=CO₂H ist, hergestellt werden.
Die Umwandlungen von R^1a', R^1', R^2', R^3' und R^4' können an den Zwischenstufen der Formeln (IV), (V) und (Vb) vor ihrer Umsetzung zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie vorstehend für die Umwandlungen nach ihrer Reaktion beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen diejenigen in einer zur oralen, topischen oder parenteralen Anwendung ausgelegten Form und können zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, einschließlich Menschen, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung auf jedem zweckmäßigen Weg zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, wie andere Antibiotika formuliert sein.
Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jedem beliebigem Weg, wie oral, topisch oder parenteral, formuliert sein. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granalien, Lutschpastillen, Cremes oder Flüssigpräparationen, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können beispielsweise als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, getränkte Verbände und Aerosole dargereicht werden und können entsprechende, gebräuchliche Hilfsstoffe, wie Konservierungsstoffe und Lösungsmittel zur Unterstützung des Eindringens des Arzneimittels und Erweichungsmittel in Salben und Cremen enthalten.
Die Formulierungen können auch kompatible gebräuchliche Träger, wie Creme- oder Salbenbasen, und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen enthalten. Solche Träger können beispielsweise von etwa 1 % bis etwa 98 % der Formulierung vorhanden sein. Häufiger bilden sie bis zu etwa 80 % der Formulierung.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in einer Einheitsdosierungsform dargereicht werden und können herkömmliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel zur Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol oder Kieselsäure; Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach Verfahren überzogen werden, die in der gebräuchlichen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind. Orale Flüssigpräparationen können beispielsweise in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere vorliegen oder können als Trockenprodukte zum Wiederauflösen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Hilfsstoff vor Gebrauch dargereicht werden. Solche Flüssigpräparationen können herkömmliche Hilfsstoffe, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleate oder Gummiarabicum; nicht wässrige Hilfsstoffe (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, Ölester, wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und falls gewünscht, herkömmliche Aroma- oder Farbmittel enthalten.
Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.
Zur parenteralen Verabreichung werden fluide Einheitsdosierungsform unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Hilfsstoffs, wobei Wasser bevorzugt ist, hergestellt. Die Verbindung kann je nach Hilfsstoff und angewandter Konzentration entweder in dem Hilfsstoff suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion in Wasser gelöst und vor dem Einfüllen in geeignete Röhrchen oder Ampullen sterilisiert und verschlossen werden.
Vorteilhafterweise können in dem Hilfsstoff Mittel wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer gelöst sein. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Röhrchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Anschließend wird das trockene lyophilisierte Pulver in dem Röhrchen verschlossen, und ein Begleitröhrchen mit Wasser zur Injektion kann zur Wiederherstellung der Flüssigkeit vor der Verwendung mitgeliefert werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Hilfsstoff suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration durchgeführt werden kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden indem sie vor dem Suspendieren in dem sterilen Hilfsstoff Ethylenoxid ausgesetzt wird. Zur leichteren gleichmäßigen Verteilung der Verbindung wird zweckmäßigerweise ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen.
Die Zusammensetzungen können je nach Verabreichungsverfahren 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10–60 Gew.-%, des wirksamen Materials enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen die Dosierungseinheiten, enthält jede Einheit vorzugsweise 50–500 mg des Wirkstoffes. Die Dosis, die zur Behandlung menschlicher Erwachsener eingesetzt wird, reicht, je nach Verabreichungsweg und -häufigkeit, vorzugsweise von 100 bis 3000 mg pro Tag, beispielsweise 1500 mg pro Tag. Eine solche Dosis entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Zweckmäßigerweise beträgt die Dosis 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
Es zeigen sich keine toxikologischen Wirkungen, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid in dem oben erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
Die Verbindung der Formel (I) kann das einzige therapeutische Mittel in den eifindungsgemäßen Mitteln sein, oder es kann eine Kombination mit anderen Antibiotika oder mit einem β-Lactamase-Hemmer eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind gegen einen breiten Bereich von Organismen wirksam, einschließlich sowohl Gram-negativer als auch Gram-positiver Organismen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) und die Wirksamkeit bestimmter Verbindungen der Formel (I) gegen verschiedene Bakterienorganismen.
Beispiel 1: [2S]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazin
(a) [2S]-Piperazin-2-carbonsäure-di-(S)-campher-10-sulfonsäuresalz
Dieses wurde durch das Verfahren von K. Stingl et al., [Tetrahedron: Asymmetry, 8, 979-982 (1997)] aus [2R,S]-Piperazin-2-carbonsäuredihydrochlorid hergestellt und wies gemäß chiraler HPLC einen enantiomeren Überschuss (ee) von >99 % auf.
(b) [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
Eine Lösung von [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-2-carbonsäure [hergestellt aus Beispiel 1(a) durch das Verfahren von Bigge et al., Tet. Letters, 30, 5193 (1989)] (16 g) in Methanol (5,7 ml) und Acetonitril (50 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (5,7 ml) und einer 2 M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (26,3 ml) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und über Kieselgel, wobei mit 0–10 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl (9,0 g) chromatographiert. MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 379 (MH+).
(c) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
Eine Lösung von Beispiel 1(b) (4,39 g) in Methanol (50 ml) wurde über 10 % Palladium-auf-Kohle (0,50 g) hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Sie wurde filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 245 (MH+)
(d) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylpiperazin
Eine Lösung von Beispiel 1(c) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0 °C wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (0,50 g) behandelt, und das Gemisch wurde 1,5 h bei 0 °C gerührt. Die gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2 M Natriumhydroxid behandelt, bis sich ein weißer Niederschlag gebildet hatte. Dichlormethan und wasserfreies Natriumsulfat wurden zugesetzt, und die Lösung wurde filtriert und unter Erhalt eines blassgelben Öls (3,0 g) eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 217 (MH+)
(e) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-1-heptyl-2-hydroxymethylpiperazin
Eine Lösung von Beispiel 1(d) (25 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,76 g) und n-Heptyliodid (2,88 g) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, mit Natriumcarbonatlösung behandelt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit 30–50 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde unter Erhalt eines blassgelben Öls (1,5 g), ee >98 % gemäß chiraler HPLC [Chriapak AD-Säule; mit Hexan-Ethanol (97:3)].
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 315 (MH+)
(f) [R,S]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
Eine Lösung von 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure (10 g) in Dichlormethan wurde mit Oxalylchlorid (5 ml) und Dimethylformamid (2 Tropfen) 1 h unter Rückfluss erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, in Dichlormethan (100 ml), wurde mit einer 2 M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan behandelt und bei Raumtemperatur 18 h gerührt. 5 M Salzsäure (150 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Sie wurde mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalt des Chlormethylketons (4,2 g) eluiert wurde. Dieses wurde durch Behandlung mit Natriumborhydrid (0,27 g) in Methanol (40 ml) und Wasser (2 ml) reduziert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und zur Trockene eingedampft. Es wurde mit Kaliumhydroxid (2,9 g) in Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde unter Erhalt der Titelverbindung als Feststoff (2,3 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 202 (MH+)
(g) Titelverbindung
Eine Lösung von Beispiel 1(e) (0,53 g) in Dichlormethan (20 ml) und Trifluoressigsäure wurde bei 0 °C 30 min gerührt und während 2 h auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Sie wurde zur Trockene eingedampft und mit Toluol azeotropiert unter Erhalt des [2S]-1-Heptyl-2-hydroxymethylpiperazintriflouracetatsalzes als Schaum. Das Salz wurde in Acetonitril (3 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,544 g) bis pH 6 behandelt. Beispiel 1(f) (0,509) und Lithiumperchlorat (0,179 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. [Verfahren von J.E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem. 56, 5939-5942]. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit 50-100 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde unter Erhalt der Titelverbindung als Öl (0,248 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 416 (MH+)
Beispiel 2: [2R]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazin
(a) [2R]-Piperazin-2-carbonsäure-di-(R)-campher-10-sulfonsäuresalz
Dieses wurde durch das Verfahren von K. Stingl et al. [Tetrahedron: Asymmetry, 8, 979–982 (1997)] unter Verwendung von (R)-Campher-10-sulfonsäure aus [2R,S]-Piperazin-2-carbonsäure-dihydrochlorid hergestellt und wies gemäß chiraler HPLC [Nucleosil Chiral-1-Säule] einen ee von >99 % auf.
(b) Titelverbindung
Das [2R]-Piperazin-2-carbonsäure-di-(R)-campher-10-sulfonsäuresalz wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(b-e) in [2R]-4-tert-Butoxycarbonyl-1-heptyl-2-hydroxymethyl-piperazin überführt. Schutzgruppenentfernung einer Probe (0,38 g) mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan und anschließende Umsetzung mit Beispiel 1(f)(0,36 g) durch das Verfahren von Beispiel 1(g) ergaben ein Öl (0,275 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 416 (MH+)
Beispiel 3: [2R]-1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazindioxalat
(a) [R]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
Dieses wurde aus 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure durch das Verfahren von Beispiel 1(f) hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Chlormethylketon (0,20 g) mit (+)-B-Chlor-diisopincamphenylboran (40 g) in Dichlormethan (400 ml) bei Raumtemperatur über 18 h reduziert, und anschließend mit Diethanolamin (30 g) über 3 h, behandelt wurde. Das Produkt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalt des Chloralkohols (16,8 g) eluiert wurde, der in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (2,6 g) in Wasser (13 ml) 1,5 h umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalt der Titelverbindung als Feststoff (10,4 g) (84 % ee gemäß chiraler HPLC) eluiert wurde. Die Umkristallisation aus Ether-Pentan ergab die Stammlösung (7,0 g) (90 % ee).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 202 (MH+)
Die absolute Stereochemie wurde als (R) definiert durch eine NMR-Studie an dem Mosher-Ester, der aus dem Produkt gewonnen wurde, das durch Umsetzung mit 1-tert-Butylpiperazin erhalten wurde (siehe Beispiel 18).
(b) Titelverbindung
Die Reaktion von Beispiel 3(a) (0,1 g) und [S]-1-Heptyl-2-hydroxymethylpiperazin (0,106 g) durch das Verfahren von Beispiel 1(g) ergab die Titelverbindung (0,1 g) als Öl, mit 90 % ee.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 416 (MH+)
Das Öl wurde mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether behandelt, und der resultierende Feststoff wurde aufgenommen, und unter Erhalt des Dioxalatsalzes als weißer Feststoff mit Ether verrieben.
Beispiel 4: [2S]-1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxy-methylpiperazindioxalat
Das Diastereomerenpaar von Beispiel 1 wurde durch präparative HPLC (Chiralcel OD, Elution mit Ethanol-Hexan 1:9) getrennt. Aufnehmen des schneller eluierenden Isomers (Retentionszeit 9,4 min) und Behandlung mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. Das langsamer eluierende Isomer (Retentionszeit 11,2 min) lieferte die Verbindung von Beispiel 3 (freie Base).
Beispiel 5: [2R]-1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxy-methylpiperazindioxalat
Das Diastereomerenpaar von Beispiel 2 wurde durch präparative HPLC (Chiralcel OD, Elution mit Ethanol-Hexan 1:9) getrennt. Aufnehmen des schneller eluierenden Isomers (Retentionszeit 7,3 min) und Behandlung mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Beispiel 6: [2R]-1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazindioxalat
Das Diastereomerenpaar von Beispiel 2 wurde durch präparative HPLC (Chiracel OD, Elution mit Ethanol-Hexan 1:9) getrennt. Aufnehmen des langsamer eluierenden Isomers (Retentionszeit 15,4 min) und Behandlung mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Beispiel 7: [2R,S]-1-Heptyl-2-hydroxyethyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
(a) [2R,S]-2-Ethoxycarbonylmethyl-1-heptyl-3-oxo-piperazin
Eine Lösung von [2R,S]-2-Ethoxycarbonylmethyl-3-oxo-piperazin (10 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (7,5 g) und n-Heptyliodid (12,2 g) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, mit Dichlormethan (3 x) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt (12 g) wurde über Silicagel chromatographiert, wobei mit 10–50 % Ethylacetat-Hexan unter Erhalt eines Öls (12 g) eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 285 (MH+).
(b) [2R,S]-1-Heptyl-2-hydroxyethylpiperazin
Eine Lösung von Beispiel 7(a) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) bei 0 °C wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) behandelt, und das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2 N Natriumhydroxid behandelt, bis sich ein weißer Niederschlag gebildet hatte. Dichlormethan und wasserfreies Natriumsulfat wurden zugesetzt, und die Lösung wurde filtriert und unter Erhalt eines Öls (1,98 g) eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 229 (MH+).
(c) Titelverbindung
Eine Lösung von Beispiel 7(b) (0,17 g) in Acetonitril (2 ml) wurde mit Beispiel 1(f) (0,15 g) und Lithiumperchlorat (80 mg) behandelt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Es wurde eingedampft und mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Chloroform (3 x) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1:1) und anschließend mit Methanol-Ethylacetat (5:95) unter Erhalt der Titelverbindung als Öl (0,138 g) eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 430 (MH+).
Beispiel 8: [2R,S]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-(2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid
(a) [2R,S]-2-Ethoxycarbonylmethyl-1-heptylpiperazin
Eine Lösung von Beispiel 7(a) (1,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit einer 10 M Lösung von Boran-Methylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran (1,65 ml) behandelt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit einem Überschuss von ethanolischem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur 30 min gerührt, zur Trockene eingedampft, mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Das Produkt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2–20 % Ethanol-Dichlormethan unter Erhalt eines Öls (0,11 g) chromatographiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 271 (MH+).
(b) [2R,S]-2-Ethoxycarbonylmethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Hergestellt aus Beispiel 8(a) (0,195 g) und Beispiel 1(f) durch das Verfahren von Beispiel 7(c) mit einer Reaktionszeit von 72 h unter Erhalt eines Öls (0,19 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 472 (MH+).
(c) Titelverbindung
Eine Lösung von 8(b) (0,10 g) in 2 M Salzsäure (15 ml) wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt und unter Erhalt eines Schaums (0,105 g) eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
Beispiel 9: [ZS]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid
(a) [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylmethylpiperazin
Eine Lösung von [2R]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-piperazin-2-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1(b) und 2(a)) (4,7 g) in Ethylacetat (70 ml), die N-Methylmorpholin (1,76 ml) enthielt, bei 0 °C wurde für 3 h mit Isobutyl-chlorformiat (2,37 ml) behandelt, und die Lösung wurde filtriert und zu einem Überschuss von Diazomethan gegeben und bei Raumtemperatur 18 h stehen gelassen. Sie wurde zur Trockene eingedampft, um das Diazoketon zu erhalten, das in trockenem Methanol (120 ml) gelöst und unter Kühlen in Eis mit Silberbenzoat (1,99 g) in Triethylamin (19,9 ml) behandelt wurde. Die Lösung wurde im Dunkeln 18 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft, in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sie wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalt eines Öls (3,15 g) (94 % ee gemäß chiraler HPLC) eluiert wurde.
(b) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-1-heptyl-2-methoxycarbonylmethylpiperazin
Beispiel 9(a) wurde über 10 % Palladium-auf-Kohle in Methanol hydriert und das Produkt durch das Verfahren von Beispiel 1(e) unter Erhalt eines Öls mit n-Heptyliodid umgesetzt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 357 (MH+).
(c) [2S]-1-Heptyl-2-methoxycarbonylmethylpiperazin
Beispiel 9(b) (1,05 g) wurde mit Trifluoressigsäure (30 ml) in Dichlormethan (30 ml) 2,5 h bei Raumtemperatur umgesetzt und zur Trockene eingedampft. Basisch Machen mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Dichlormethan ergaben die freie Base als Öl (0,79 g).
(d) [2S]-2-Methoxycarbonylmethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Dieses wurde aus Beispiel 9(c) (0,75 g) und Beispiel 1(f) (0,88 g) durch das Verfahren von Beispiel 7(c) unter Erhalt eines Öls (0,89 g) hergestellt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 458 (MH+).
(e) Titelverbindung
Eine Lösung von Beispiel 9(d) (0,6 g) wurde 10 h in 5 M Salzsäure (200 ml) erhitzt und unter Erhalt eines Schaums (0,8 g) zur Trockene eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
Beispiel 10: [2S]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R,5)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid
Dieses wurde aus [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-2-carbonsäure (Beispiel 1(b)) durch das Verfahren von Beispiel 9 hergestellt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
Beispiel 11: [3S]-3-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin-tris(trifluoracetat)
(a) [3R]-1-tert-Butoxycarbonyl-3-carboxymethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin4-yl)ethyl]piperazin
Dieses wurde aus [3R]-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methoxycarbonylmethylpiperazin (hergestellt in Beispiel 9(b)) (1,0 g) und Beispiel 3(a) (0,857 g) durch das Verfahren von Beispiel 1(g) als Schaum (0,37 g) hergestellt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 460 (MH+).
(b) Titelverbindung
Beispiel 11(a)(0,35 g) wurde mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt und anschließend durch das Verfahren von Beispiel 1(e) mit n-Heptyliodid umgesetzt, worauf eine Kieselgelchromatographie in Ethylacetat unter Erhalt eines Öls (0,25 g) folgte. Dieses wurde durch Umkehrphasen-HPLC, wobei mit Acetonitril-Wasser-0,1 % Trifluoressigsäure eluiert wurde, weiter gereinigt und unter Erhalt eines Schaums konzentriert.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
Beispiel 12: [3S]-1-Heptyl-3-[2-hydroxyethyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat
(a) [3S]-1-Heptyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Hergestellt aus Beispiel 24(c) (0,325 g) und Beispiel 1(f)(0,275 g) in Acetonitril (3 ml), das Lithiumperchlorat (0,096 mg) enthielt, bei 50 °C durch das Verfahren 1(g) unter Erhalt eines Öls (0,22 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 458 (MH+).
(b) Titelverbindung
Eine Lösung von Beispiel 12(a) (26 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0 °C wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (6 mg) behandelt, und das Gemisch wurde 35 min gerührt. 2 M Natriumhydroxid wurde zugesetzt und die Lösung filtriert, zur Trockene eingedampft und das Produkt über Kieselgel in Ethylacetat, gefolgt von 10 % Methanol-Dichlormethan unter Erhalt eines Öls (13 mg) chromatographiert. Die Behandlung mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 430 (MH+).
Beispiel 13: [2S]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxyaminocarbonylpiperazin
Eine Lösung von Beispiel 9 (0,10 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (69 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (49 mg) und N-Methylmorpholin (0,14 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 45 min wurde Hydroxylaminhydrochlorid (50 mg) zugesetzt und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit 10 % Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, anschließend nochmals über präparative Silicagel- Dünnschicht-Chromatographieplatten, die mit 1 % Ammoniak/9 % Methanol/Dichlormethan eluiert wurden, unter Erhalt der Titelverbindung (30 mg, 36 %).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 459 (MH+).
Beispiel 14: [2R]-1-Heptyl-2-cyanomethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat
(a) [2S]-4-tert-Butoxycarbonyl-1-heptyl-2-chlormethylpiperazin
Eine Lösung von Beispiel 1(e) (0,32 g) in Dichlormethan (5 ml) und Diisopropylethylamin (0,158 g) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage mit Tosylchlorid (0,213 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, Natriumcarbonatlösung wurde zugesetzt, und es wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt eines Öls (0,33 g) zur Trockene eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 333, 335 (MH+).
(b) [2S]-1-Heptyl-2-cyanomethylpiperazin
Beispiel 14(a) (0,33 g) in trockenem DMF (3 ml) wurde mit Natriumcyanid (0,145 g) und Kaliumiodid (1 Kristall) 3 Tage bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das resultierende Öl wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei unter Erhalt eines Öls (0,19 g) mit Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Dieses wurde 3 h in Dichlormethan (3,0 ml) mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt und eingedampft. Es wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt eines Öls (0,12 g) eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 224 (MH+).
(c) Titelverbindung
Beispiel 14(b) (0,12 g) wurde mit Beispiel 3(a) (0,162 g; 86 % ee) und Lithiumperchlorat (0,057 g) durch das Verfahren von Beispiel 1(g) unter Erhalt eines Öls (0,10 g) umgesetzt. Die Behandlung mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 425 (MH+).
Beispiel 15: [2R]-1-Heptyl-2-[2-aminoethyl]-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat
Eine Lösung von Beispiel 14 als freie Base in trockenem Ether (10 ml) bei Raumtemperatur wurde mit einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (0,45 ml) behandelt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Tetrahydrofuran (5 ml) und anschließend 2 M Natriumhydroxid und Natriumsulfat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert und unter Erhalt eines Öls zur Trockene eingedampft. Dieses wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat, anschließend mit 1 % Ammoniak in Methanol-Dichlormethan (1:9) unter Erhalt eines Öls (0,04 g) eluiert wurde. Die Behandlung mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 429 (MH+).
Beispiel 16: 1-Heptyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propinyl]piperazin
(a) 1-Heptylpiperazin
tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (1,86 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde 2 h mit 1-Iodheptan (1,8 ml) und Kaliumcarbonat (1,5 g) gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter Erhalt eines Öls (2,6 g) zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde 2 h mit Trifluoressigsäure (5 ml) in Dichlormethan (10 ml) behandelt, eingedampft und unter Erhalt eines weißen Feststoffs (1,17 g) mit Ether verrieben.
(b) 1-Heptyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propanoylpiperazin
Eine Lösung von 6-Methoxychinolin-4-propansäure [hergestellt durch das Verfahren von J. Walker, J. Chem.Soc., (1947), 1684] (0,2 g) in DMF (5 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,19 g), Beispiel 16(a) (0,17 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,34 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel (10 g) chromatographiert, wobei mit 5 % Methanol/Dichlormethan unter Erhalt der Titelverbindung (0,14 g, 40 %) eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 398 (MH+).
(c) Titelverbindung
Einer Lösung von Beispiel 16(b) (0,10 g) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (40 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt, anschließend tropfenweise mit 8 % wässrigem Natriumhydroxid behandelt, bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Wasserfreies Natriumsulfat wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand über Kieselgel (4 g) chromatographiert, wobei mit 5 % Methanol/Dichlormethan unter Erhalt der Titelverbindung (0,07 g, 72 %) eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 384 (MH+).
Beispiel 17: 1-Heptyl-4-[Z-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Eine Lösung von Beispiel 16(a) (92 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit 1,6 M Butyllithium in Hexan (0,31 ml) bei 0 °C 10 min umgesetzt und bei Zugabe von Beispiel 1(f) (0,1 g) auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde 18 h auf 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und über Kieselgel chromatographiert, wobei unter Erhalt eines braunen Öls (47 mg) mit Methanol-Chloroform-Ammoniak (5:95:0,5)eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 386 (MH+).
Beispiel 18: 1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat
Beispiel 3(a) (0,3 g) wurde in Acetonitril (3 ml) gelöst und mit Lithiumperchlorat (0,33 g) und Beispiel 16(a) (0,5 g) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Tage gerührt, anschließend eingedampft und über Kieselgel gereinigt, wobei mit Methanol-Ethylacetat (5:95) unter Erhalt eines goldenen Öls (0,48 g), ee 92 % (gemäß chiraler HPLC), eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 386 (MH+).
Die absolute Stereochemie von Beispiel 18 wurde durch Umsetzung des Produkts sowohl mit (S)-(+)- als auch (R)-(–)-α-Methoxy-α-(Trifluormethyl)phenylacetylchlorid in Dichlormethan, das Dimethylaminopyridin enthielt, unter Erhalt des entsprechenden (S)-(+)-und (R)-(–)-Mosher-Esterderivats definiert. Durch Vergleich der Δδ-Werte dieser Derivate durch NMR [Ohtani et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 4092–4096 (1991)] ließ sich die (R)-Stereochemie am C-2 zuordnen. Somit wies das Oxiran, von dem sich die Verbindung ableitete (Beispiel 3(a)), ebenfalls die (R)-Konfiguration auf.
Beispiel 19: 1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat
(a) [S]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
Dieses wurde durch das Verfahren von Beispiel 3(a) hergestellt, außer dass das Chlormethylketon mit (–)-B-Chlordiisopinocamphenylboran reduziert wurde. Das Produkt wies einen ee von 90 % auf.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 202 (MH+).
(b) 4-[2-(S)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Beispiel 19(a) (0,15 g) wurde in Acetonitril (3 ml) gelöst und mit Lithiumperchlorat (0,08 g) und 1-tert-Butyloxycarbonylpiperazin (0,25 g) behandelt. Das Gemisch wurde 24 h gerührt, anschließend eingedampft und über Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat unter Erhalt eines gelben Harzes (0,26 g) eluiert wurde. Das Harz wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, mit Trifluoressigsäure 3 h behandelt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol, Chloroform und festem Kaliumcarbonat behandelt. Filtration und Eindampfen ergaben ein Öl(0,2 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 288 (MH+).
(c) Titelverbindung
Beispiel 19(b) (0,2 g) wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst und mit Heptyliodid (0,13 ml) und Kaliumcarbonat (0,13 g) behandelt. Nach 2 h wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel gereinigt, wobei mit Methanol-Ethylacetat (5:95 – 10:90), anschließend mit Methanol-Chloroform-Ammoniak (10:90:1) unter Erhalt der Titelverbindung als Harz (0,21 g) eluiert wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 386 (MH+).
Beispiel 20: 1-Octyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat
(a) 1-[2-(R)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Dieses wurde aus 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin und Beispiel 1(f) durch das Verfahren von Beispiel 1(g) hergestellt.
(b) Titelverbindung
Ein Gemisch von Beispiel 20(a) (0,10 g), Kaliumcarbonat (0,16 g), Kaliumiodid (60 mg) und 1-Bromoctan (0,07 ml) in DMF (2 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel (5 g) chromatographiert, wobei mit 0–2 % Methanol/Ethylacetat eluiert wurde. Das eluierte Produkt wurde durch Behandlung mit 0,1 M Oxalsäure in Ether unter Erhalt der Titelverbindung (58 mg) in das Oxalatsalz übergeführt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 400 (MH+).
Beispiel 21: 1-Hexyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat
Die Verbindung wurde aus Beispiel 1(f) (0,10 g) durch das Verfahren von Beispiel 20 unter Verwendung von 1-Iodhexan (0,08 ml) als Alkylierungsmittel (Kaliumiodid weggelassen) hergestellt. Ausbeute an Oxalatsalz 37 mg.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 372 (MH+).
Beispiel 22: 1-(5-Methyl-1-hexyl)-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-piperazinoxalat
Die Verbindung wurde aus Beispiel 1(f) (0,10 g) durch das Verfahren von Beispiel 20 unter Verwendung von 1-Brom-S-methylhexan (0,064 ml) als Alkylierungsmittel hergestellt. Ausbeute an Oxalatsalz 42 mg.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 386 (MH+).
Beispiel 23: 1-Heptyl-4-[N-6-methoxychinolin-4-yl)formamid]piperazin
6-Methoxychinolin-4-carbonsäure (1 g, 4,9 mmol) in 1,2-Dichlormethan (15 ml) wurde mit Triethylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) behandelt und 1,5 min gerührt. Diphenylphosphorylazid (1,1 ml, 5,1 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und anschließend 30 min unter Rückfluss erhitzt. Ein Gemisch von Beispiel 16(a) (0,115 g, 6,3 mmol) und Triethylamin (1,5 ml, 10,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumcarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung über Kieselgel, wobei mit 10 % Methanol-Ethylacetat eluiert wurde, ergab einen gelben Feststoff (0,30 g, 16 %).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 385 (MH+).
Beispiel 24: [9aS,3S]-3-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]-oxazin-3-(4H)-on
(a) [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin
Beispiel 1(b) (3,6 g, 9,5 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst. Nach 2 h wurde die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl(2,6 g, 100 %) eingedampft.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 279 (MH+).
(b) [2S]-1-Benzyloxycarbonyl-4-heptyl-2-methoxycarbonylpiperazin
Beispiel 24(a) (2,6 g, 9,5 mmol) wurde nach der Verfahrensweise für Beispiel 1(e) unter Erhalt der Titelverbindung als Öl(2,9 g, 81 %) N-heptyliert.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 377 (MH+).
(c) [2S]-4-Heptyl-2-methoxycarbonylpiperazin
Beispiel 26(b) (2,9 g, 7,7 mmol) wurde in Ethanol (120 ml) gelöst und über 10 % Palladium-auf-Kohle (1 g) hydriert. Filtration und Eindampfen ergaben die Titelverbindung als gelbes Öl(1,5 g, 81 %).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 243 (MH+).
(d) Titelverbindung
Ein Gemisch von Beispiel 1(f) (1,4 g, 6,6 mmol), Lithiumperchlorat (0,75 g, 7,1 mmol) und Beispiel 24(c) (1,5 g, 6,5 mmol) in Acetonitril (12 ml) wurde 4 h auf 70 °C erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und anschließend zwischen Ethylacetat – verdünnter wässriger Natriumchloridlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Wiederholte Chromatographie über Kieselgel (Elution zunächst mit einem Gradienten von Methanol in Dichlormethan, anschließend mit einem Gradienten von Ethylacetat in Hexan) lieferte die Titelverbindung als Öl (140 mg, 6 %).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 412 (MH+).
Beispiel 25: [9aS,3S]-3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c]-[1,4]oxazin-3-(4H)-on
Die Titelverbindung (50 mg) wurde in 2-%iger Ausbeute durch chromatographische Trennung von dem isomeren Analogen, Beispiel 24, hergestellt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 412 (MH+).
Beispiel 26: [9aR,3R]-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c]-[1,4]oxazin-3-(4H)-on
Dieses wurde auf dem gleichen Weg und in vergleichbarer Gesamtausbeute wie Beispiel 24 hergestellt, mit der Ausnahme dass von [2R]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin (Beispiel 2(b)) ausgegangen wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 412 (MH+).
Beispiel 27: [9aR,3S]-3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c]-[1,4]oxazin-3-(4H)-on
Dieses wurde auf dem gleichen Weg und in vergleichbarer Gesamtausbeute wie Beispiel 25 hergestellt, außer dass über eine chromatographische Abtrennung von Beispiel 26 von [2R]-1-Benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin ausgegangen wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 412 (MH+).
Beispiel 28: [3R]-1-Heptyl-3-[2-hydroxyethyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat
(a) [3R]-1-Heptyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Hergestellt durch Umsetzung von [3R]-1-Heptyl-3-methoxycarbonylmethylpiperazin (dieses wurde hergestellt aus [2R]-1-Benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperazin (Beispiel 2(b)) durch das Verfahren der Beispiele 24(a)–(c)) mit Beispiel 1(f) durch das gleiche Verfahren wie für Beispiel 12 unter Erhalt eines Öls (0,40 g).
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 458 (MH+).
(b) Titelverbindung
Hergestellt aus Beispiel 28(a) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 12 und anschließende Behandlung mit 1 Äquivalent Oxalsäure in Ether unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 430 (MH+).
Beispiel 29: [3R]-1-Heptyl-3-hydroxyethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Dieses wurde aus Beispiel 26 (0,22 g) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumliydrid (2 Äquivalente) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0 °C für 0,5 h und anschließende Aufarbeitung mit 40 % wässrigem Natriumhydroxid und Ethylacetat hergestellt. Die Chromatographie über Kieselgel, wobei mit einem Gradienten von 0–5 % Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, ergab das Titelprodukt als Öl (0,12 g, 56 %), das in Chloroform gelöst und durch Addition von 1 Äquivalent Oxalsäure in Ether in das Oxalatsalz übergeführt wurde.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 415 (MH+).
Beispiel 30: [3S]-1-Heptyl-3-hydroxymethyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Dieses wurde aus Beispiel 24 nach dem Verfahren von Beispiel 29 hergestellt. Ausbeute an freier Base: 20 mg, 17 %. Diese wurde in das Oxalatsalz überführt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 415 (MH+).
Beispiel 31: [3S)-1-Heptyl-3-hydroxyethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Dieses wurde aus Beispiel 25 nach dem Verfahren von Beispiel 29 hergestellt. Ausbeute der freien Base: 11 mg, 28 %. Diese wurde in das Oxalatsalz überführt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 415 (MH+).
Beispiel 32: [3R)-1-Heptyl-3-hydroxyethyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl)piperazin
Dieses wurde aus Beispiel 27 nach dem Verfahren von Beispiel 29 hergestellt. Ausbeute der freien Base: 6 mg, 30 %. Diese wurde in das Oxalatsalz überführt. MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 415 (MH+).
Beispiel 33: 1-(3-Phenoxypropyl)-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl)piperazin
(a) 4-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl)-piperazin-l-carbonsäure-tert-butylester
(R)-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran (Beispiel 3a) (4,30 g, 21,37 mmol) wurde in Acetonitril (30 ml) gelöst. Der Lösung wurden Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (7,17 g, 38,47 mmol) und Lithiumperchlorat (2,27 g, 106,4 mmol) zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 10 h gerührt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren im Vakuum lieferte ein farbloses Öl, das einer Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan/Methanol-Gradienten unterzogen wurde. Diese lieferte das gewünschte Produkt als farbloses Öl (7,65, g, 92 %).
MS (APCI+) m/z 388 (MH+).
(b) [2-(R)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl)piperazin
Beispiel 33(a) (3,50 g) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 1 h mit Methanol, Chloroform und festem Kaliumcarbonat gerührt, anschließend filtriert und unter Erhalt des Produkts als Öl eingedampft (2,1 g).
MS (APCI+) m/z 288 (MH+).
(c) 3-Phenoxypropionaldehyd
3-Phenoxypropan-1-ol (3,17 g, 20,86 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst, und Pyridiniumchlorchromat (8,76 g, 31,28 mmol) wurde zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und anschließend über Kieselgel filtriert, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat/Hexanen eluiert wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als gelbes Öl(1,1 g) isoliert. MS (APCI+) m/z 149 (MH+).
(d) Titelverbindung
Beispiel 33(b) (170 mg, 0,59 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, und Methanol (1 ml) und Beispiel 33(c) (223 mg, 1,49 mmol) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 3-Å-Molekularsieben gerührt, und Natriumcyanoborhydrid (112 mg, 1,78 mmol) wurde zugesetzt. Anschließend wurde das Rühren für 10 h fortgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel unterzogen, wobei mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten eluiert wurde. Dies stellte die gewünschte Verbindung als gelbes Öl (91 mg, 36 %) bereit.
MS (APCI+) m/z 422 (MH+).
Eine Lösung des Öls (91 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde zur Herstellung des Dioxalatsalzes zu Oxalsäure (39 mg) in Diethylether (10 ml) gegeben. Die Titelverbindung wurde durch Zentrifugieren, Waschen mit Ethylether und anschließendes Trocknen im Vakuum isoliert.
Beispiel 34: 1-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Eine Lösung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol (1,0 g) in Dichlormethan wurde mit Triethylamin (0,6 g) und Methansulfonylchlorid (0,6 g) behandelt. Nach 3 h wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in DMF (10 ml) gelöst und mit [2-(R,S)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin (1,1 g) (hergestellt aus Beispiel 1(f) durch eine zu Beispiel 33(b)) analoge Verfahrensweise) und Kaliumcarbonat (0,66 g) behandelt. Das Gemisch wurde bei 80 °C 3 h erhitzt, anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei unter Erhalt der Titelverbindung als Öl (0,46 g) mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten eluiert wurde. Diese wurde auf dem üblichen Weg in ein Dioxalatsalz übergeführt.
MS (+-Ionen-Elektrospray) m/z 466 (MH+).
Beispiel 35: 1-(3-(1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazol-1-yl)-propyl]-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin
Beispiel 33(b) wurde in N,N'-Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Der Lösung wurden Kaliumcarbonat (125 mg, 0,91 mmol), Tetra-n-butylammoniumiodid (67 mg, 0,18 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (205 mg, 0,807 mmol) zugesetzt. Das Rühren bei 60 °C wurde 10 h fortgesetzt, und anschließend wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Bereitstellung des gewünschten Produkts als farbloses Öl (48 mg, 17 %) durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt.
MS (APCI+) m/z 462 (MH+).
Zur Herstellung des Dioxalatsalzes wurde eine Lösung des Öls (48 mg) in Dichlormethan (1 ml) zu Oxalsäure (19 mg) in Diethylether (10 ml) gegeben. Die Titelverbindung wurde durch Zentrifugieren, Waschen mit Diethylether und anschließendes Trocknen im Vakuum isoliert.
Die folgenden Verbindungen wurden durch Verfahrensweisen hergestellt, die den hier beschriebenen entsprechen:
Formel (I), Z¹–Z⁵=CH
Biologische Wirkung
Die MIC (µg/ml) der Testverbindungen gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. aureus Carter 37, E. faecalis I, M. catarrhalis Ravasio, S. pneumoniae R6.
Die Beispiele 1–10, 12, 17–22 und 28–32 besitzen eine MIC von kleiner oder gleich 1 µg/ml gegen eines oder mehrere der vorstehenden Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.
Die Beispiele 11, 13–16, 23–27, 33 und 36–40 zeigten eine MIC von kleiner oder gleich 16 µg/ml gegen eines oder mehrere der vorstehenden Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon:
wobei: eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N ist, eines CR^1a ist und die übrigen CH sind oder eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a ist und die übrigen CH sind; R¹ ausgewählt ist aus einer Hydroxygruppe; einem C_1–6-Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1–6-Alkoxyrest, einer Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei C_1–6-Alkyl-, Acyl- oder C_1–6-Alkylsulfonylresten, einem Rest NH₂CO, einer Hydroxy-, Thiolgruppe, einem C_1–6-Alkylthio-, Heterocyclylthio-, Heterocyclyloxy-, Arylthio-, Aryloxy-, Acylthio-, Acyloxy- oder C_1–6-Alkylsulfonyloxyrest; einem C_1–6-Alkoxy-substituierten C_1–6-Alkylrest; einem Halogenatom; einem C_1–6-Alkyl-; C_1–6-Alkylthio-; Nitro-; Azido-; Acyl-; Acyloxy-; Acylthio-; C_1–6-Alkylsulfonyl-; C_1–6-Alkylsulfoxid-; Arylsulfonyl-; Arylsulfoxidrest oder einer Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei C_1–6-Alkyl-, Acyl- oder C_1–6-Alkylsulfonylresten, oder falls eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N ist, R¹ stattdessen ein Wasserstoffatom sein kann; R^1a aus H und den vorstehend für R¹ aufgezählten Resten ausgewählt ist; R³ ein Wasserstoffatom ist; oder R³ in der 2- oder 3-Position ist und darstellt: einen Carboxy-; C_1–6-Alkoxycarbonyl-; Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einer Hydroxygruppe, einem C_1–6-Alkyl-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1–6-alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkylsulfonyl-, Trifluor-methylsulfonyl-, C_2–6-Alkenylsulfonyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6Alkenyloxycarbonyl- oder C_2–6-Alkenylcarbonylrest und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem C_1–6-Alkyl-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1–6-alkyl-oder C_2–6-Alkenylrest; eine Cyano-; Tetrazolyl-; 2-Oxooxazolidinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; eine 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl-; 2,4-Thiazolidindion-5-yl-; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl-; 1,2,4-Triazol-5-ylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; oder eine 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe; oder R³ in der 2- oder 3-Position ist und ein C_1–4-Alkyl- oder Ethenylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem der vorstehend für R³ aufgezählten Resten und/oder mit 0 bis 3 Resten R¹², welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: einer Thiolgruppe; einem Halogenatom; C_1–6-Alkylthio-; Trifluormethyl-; Azido-; C_1–6-Alkoxycarbonyl-; C_1–6-Alkylcarbonyl-; C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-; C_2–6-Alkenyl-carbonylrest; einer Hydroxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1–6-A1kyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-, C_2–6-Alkenylcarbonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl- oder C_2–6-Alkenylcarbonylrest substituiert ist; einer Aminogruppe, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit einem C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-, C_2–6-Alkenylcarbonyl-, C_1–6-Alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkylsulfonyl-, C_2–6-Alkenylsulfonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest substituiert ist; einem Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem C_1–6-Alkyl-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1–6-alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl- oder C_2–6-Alkenylcarbonylrest und gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem C_1–6-Alkyl-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1–6-alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest; einer Oxogruppe; einem C_1–6-Alkylsulfonyl-; C_2–6-Alkenylsulfonyl- oder C_1–6-Aminosulfonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest substituiert ist; mit der Maßgabe, dass falls R³ mit Hydroxy- oder Amino- und Carboxygruppen enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese gegebenenfalls zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können; wobei R¹⁰ ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkyl-; C_2–4-Alkenyl-; Arylrest; einem Rest R¹²mit vorstehend angegebener Bedeutung; einem Carboxy-; Aminocarbonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem Hydroxy-, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, C_2–6-Alkenylsulfonyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl- oder C_2–6-Alkenylcarbonylrest und gegebenenfalls weiter mit einem C_1–6-Alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest substituiert ist; einer Cyano- oder Tetrazolylgruppe; R⁴ ein Rest -CH₂-R⁵ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus: einem C_3–12-Alkyl-; Hydroxy-C_3–12-alkyl-; C_1–12-Alkoxy-C₃-alkyl-; C_1–12-Alkanoyloxy-C_3–12-alkyl-; C_3–6-Cycloalkyl-C_3–12-alkyl-, Hydroxy-C_1–12-alkoxy- oder C_1–12-Alkanoyloxy-C_3–6-cycloalkyl-C_3–12-alkyl-; Cyano-C_3–12-alkyl-; C_2–12-Alkenyl-; C_2–12-Alkinyl-; Tetrahydrofuryl-; mono- oder di-C_1–12-Alkylamino-C_3–12-alkyl-; Acylamino-C_3–12-alkyl-; C_1–12-Alkyl- oder Acylaminocarbonyl-C_3–12-alkyl-; mono- oder di-C_1–12-Alkylamino(hydroxy)-C_3–12-alkyl-; gegebenenfalls substituierten Phenyl-C_1–12-alkyl-; Phenoxy-C_1–2-alkyl- oder Phenyl(hydroxy)-C_1–2-alkyl-; gegebenenfalls substituierten Diphenyl-C_1–2-alkyl-; gegebenenfalls substituierten Phenyl-C_2–3-alkenyl-; gegebenenfalls substituierten Benzoyl- oder Benzoyl-C_1–3-alkyl-; gegebenenfalls substituierten Heteroaryl- oder Heteroaryl-C_1–2-alkyl- und gegebenenfalls substituierten Heteroaroyl- oder Heteroaroylmethylrest; n gleich 0, 1 oder 2 ist; AB gleich NR¹¹CO, CO-CR⁸R⁹ oder CR⁶R⁷-CR⁸R⁹ ist oder, falls n gleich 1 oder 2 ist, AB stattdessen O-CR⁸R⁹ oder NR¹¹-CR⁸R⁹ sein kann oder, falls n gleich 2 ist, AB stattdessen CR⁶R⁷-NR¹¹ oder CR⁶R⁷-O sein kann, mit der Maßgabe, dass falls n gleich 0 ist, B nicht CH(OH) ist, und wobei: R⁶ und R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H; einer Thiolgruppe; einem C_1–6-Alkylthiorest; einem Halogenatom; einem Trifluormethyl-; Azido-; C_1–6-Alkyl-; C_2–6-Alkenyl-; C_1–6-Alkoxycarbonyl-; C_1–6-Alkylcarbonyl-; C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-; C_2–6-Alkenylcarbonyl-; Hydroxy-; Amino- oder Aminocarbonylrest, gegebenenfalls substituiert wie für die entsprechenden Substituenten in R³; einem C_1–6-Alkylsulfonyl-; C_2–6-Alkenylsulfonyl- oder C_1–6-Aminosulfonylrest, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl- oder C_1–6-Alkenylrest substituiert ist; oder R⁶ und R⁸ zusammen eine Bindung darstellen und R⁷ und R⁹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben; und jeder Rest R¹¹ jeweils unabhängig ein H, ein Trifluormethyl-, C_1–6-Alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonylrest ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkylcarbonyl-, C_2–6-Alkenyloxycarbonyl-, C_2–6-Alkenylcarbonyl-, C_1–6-Alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest und gegebenenfalls weiter mit einem C_1–6-Alkyl- oder C_2–6-Alkenylrest substituiert ist; oder falls ein Rest von R³ und R⁶, R⁷, R⁸ oder R⁹ eine Carboxygruppe enthält und der andere eine Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, diese zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können; wobei 'heterocyclischer Rest' ein aromatischer und nicht-aromatischer, einzelner oder kondensierter Ring ist, welcher in jedem Ring bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom, enthält und 4 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe nicht-substituiert oder mit bis zu drei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einem C_1–6-Alkyl-, C_1–6-Alkoxy-, Halogen-C_1–6-alkyl-, Hydroxy-, Carboxyrest, Carboxysalzen, einem C_1–6-Alkoxycarbonyl-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-C_1–6-alkyl-, Arylrest und einer Oxogruppe, und wobei jede Aminogruppe, welche einen Teil eines einzelnen oder kondensierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rings wie vorstehend angegeben bildet, gegebenenfalls mit einem C_1–6-Alkyl-, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, C_1–6-Alkoxy-, Thiol-, C_1–6-Alkylthiorest, einem Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe, einem Acyl- oder C_1–6-Alkylsulfonylrest substituiert ist; 'Arylrest' ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Resten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Mercaptogruppe, einem C_1–6-Alkyl-, Phenyl-, C_1–6-Alkoxy-, Hydroxy-C_1–6-alkyl-, Mercapto-C_1–6-alkyl-, Halogen-C_1–6-alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem gegebenenfalls substituierten Aminorest, einem Nitro-, Cyano-, Carboxy-, C_1–6-Alkylcarbonyloxy-, C_1–6-Alkoxycarbonyl-, Formyl- und C_1–6-Alkylcarbonylrest; 'Acylrest' ein C_1–6-Alkoxycarbonyl-, Formyl- oder C_1–6-Alkylcarbonylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ gleich N und eines von Z³ und Z⁵, falls nicht N, CR^1a ist und die übrigen CH sind oder eines von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ gleich CR^1a ist und die übrigen CH sind.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei Z⁵ gleich CH oder N ist, Z³ gleich CH oder CF ist und Z¹, Z² und Z⁴ jeweils CH sind oder Z¹ gleich N ist, Z³ gleich CH oder CF ist und Z², Z⁴ und Z⁵ jeweils CH sind.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R' eine Methoxygruppe, ein Amino-C_3–5-alkyloxy-, Guanidino-C_3–5-alkyloxy-, Piperidyl-C_3–5-alkyloxyrest, eine Nitrogruppe oder ein Fluoratom ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R³ ein Wasserstoffatom, C_1–6-Alkyl-, Ethenyl- oder gegebenenfalls substituierter 1-Hydroxy-C_1–4-alkylrest ist; oder R³ eine Carboxy-, gegebenenfalls substituierte Aminocarbonyl-, Cyano- oder 2-Oxooxazolidinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰, enthält; und wobei R³ in der 3-Position ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei n gleich 0 ist und entweder A gleich CHOH ist und B gleich CH₂ ist oder A gleich NH ist und B gleich CO ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R⁴ ein C_5–10-Alkyl-, nicht-substituierter Phenyl-C_2–3-alkyl- oder nicht-substituierter Phenyl-C_3–4-alkenylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: [2S]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazin [2R]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazin [2S]-1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazindioxalat [2S]-1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazindioxalat [2R]-1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazindioxalat [2R]-1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxymethylpiperazindioxalat [2R,S]-1-Heptyl-2-hydroxyethyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin [2R,S]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid [2S]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid [2R]-2-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintrihydrochlorid [3R]-3-Carboxymethyl-1-heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazintris(trifluoracetat) [3S]-1-Heptyl-3-[2-hydroxyethyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat [2S]-1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2-hydroxyaminocarbonylmethylpiperazin [2R]-1-Heptyl-2-cyanomethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat [2R]-1-Heptyl-2-[2-aminoethyl]-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazindioxalat 1-Heptyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperazin 1-Heptyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin 1-Heptyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat 1-Heptyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat 1-Octyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat 1-Hexyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat 1-(5-Methyl-1-hexyl)-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat 1-Heptyl-4-[N-(6-methoxychinolin-4-yl)formamido]piperazin [9aS,3S]-3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-on [9aS,3R]-3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4] oxazin-3(4H)-on [9aR,3R]-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-on [9aR,3S]-3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-8-heptylhexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-on [3R]-1-Heptyl-3-[2-hydroxyethyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazinoxalat [3R]-1-Heptyl-3-hydroxymethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin [3S]-1-Heptyl-3-hydroxymethyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin [3S]-1-Heptyl-3-hydroxymethyl-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin [3R]-1-Heptyl-3-hydroxymethyl-4-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin 1-(3-Phenoxypropyl)-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin 1-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propyl]-4-[2-(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin 1-[3-(1,3-Dihydro-2-oxobenzimidazol-1-yl)propyl]-4-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]piperazin.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
wobei Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵, m, n, R¹, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind, und X und Y die nachstehenden Kombinationen sein können: (i) X ist M und Y ist CH₂CO₂R^x, CH₂CHO oder CH₂COW (ii) X ist CO₂R^y und Y ist CH₂CO₂R^x (iii) eines von X und Y ist CH=SPh₂ und das andere ist CHO (iv) X ist CH₃ und Y ist CHO (v) X ist CH₃ und Y ist CO₂R^x (vi) X ist CH₂CO₂Ry und Y ist CO₂R^x (vii) X ist CH=PR^z ₃ und Y ist CHO (viii) X ist CHO und Y ist CH=PR^z ₃ (ix) X ist ein Halogenatom und Y ist CH=CH₂ (x) eines von X und Y ist COW und das andere ist NHR^11' (xi) eines von X und Y ist (CH₂)_p W und das andere ist (CH₂)_qNHR^11' oder (CH₂)_qOH (xii) eines von X und Y ist CHO und das andere ist NHR^11', oder falls n = 0 (xiii) X ist A–B-(CH₂) W oder A–B-(CH₂)_n–1-CHO und Y ist H (xiv) X ist NCO und Y ist H (xv) X ist CH₃ und Y ist H (xvi) X ist COCH₂W und Y ist H (xvii) X ist CH=CH₂ und Y ist H (xviii) X ist Oxiran und Y ist H wobei W eine Abgangsgruppe ist, R^x und R^y C_1–6-Alkylreste sind und R^z ein Aryl- oder C_1–6-Alkylrest ist; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (Vb):
wobei Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵, m, n, R¹, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind, X gleich CH₂NHR^11' ist und Y gleich CHO oder COW ist; wobei Z^1', Z^2', Z^3', Z^4', Z^5', R^11', R^1', R^3' und R^4' gleich Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R¹¹, R¹ R³ und R⁴ sind oder in diese umwandelbare Gruppen sind, und anschließend gegebenenfalls oder bei Bedarf Umwandeln von Z^1', Z^2', Z^3', Z^4', Z^5', R^11', R^1', R^3' und R^4' in Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R^11', R¹, R³ und R⁴, Umwandeln von A–B zu einem anderen A–B, Untereinanderumwandeln von Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R¹¹, R¹, R³ und/oder R⁴ und Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern.