DE60006692T2 - PHARMACEUTICAL COMBINATION OF ETHINYLESTRADIOL AND DROSPIRENONE AS A CONCEPT OF PREPARATION - Google Patents

PHARMACEUTICAL COMBINATION OF ETHINYLESTRADIOL AND DROSPIRENONE AS A CONCEPT OF PREPARATION Download PDF

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Abstract

The present invention relates to a multiple-phase pharmaceutical preparation consisting of a number of separately packaged and individually removable daily dosage units placed in a packaging unit and intended for oral administration for a period of at least 21 consecutive days, wherein said daily dosage unit comprises a natural estrogen, such as estradiol in an amount of from 0.5 mg to 4 mg, and 2 to 4 mg of drospirenone, and wherein at least 70% of said drospirenone is dissolved from said dosage unit within 30 minutes, as determined by USP XXIII Paddle Method II using water at 37°C as the dissolution media and 50 rpm as the stirring rate.

Description

GEBIET DER ERFINDUNGAREA OF INVENTION

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Drospirenon und Ethinylestradiol enthält, eine Methode zum Bereitstellen der Auflösung von Drospirenon, Methoden zum Verhindern des Eisprungs durch Gabe von Drospirenon und die Verwendung von Drospirenon und Ethinylestradiol zum Verhindern des Eisprungs.The present invention relates to a pharmaceutical composition, the drospirenone and ethinylestradiol contains a method of providing drospirenone dissolution, methods to prevent ovulation by adding drospirenone and the Use of drospirenone and ethinylestradiol to prevent the Ovulation.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIKGENERAL STATE OF THE ART

Orale empfängnisverhütende Mittel, die eine Kombination eines Gestagens und einer Östrogenkomponente enthalten, wurden seit den sechziger Jahren verwendet. Die frühesten empfängnisverhütenden Präparate bestanden aus 21 Tabletten, die die Kombination von Wirkstoffen enthielten, und 7 Tabletten, die keinen Wirkstoff enthielten, und die Menge jedes Wirkstoffs war in jeder Tablette die gleiche (die so genannten Einphasenpräparate). Danach wurden Präparate entwickelt, die aus Tabletten bestanden, die über den Zyklus der Gabe verschiedene Mengen und Verhältnisse der Wirkstoffe enthielten (die so genannten Multiphasenpräparate).Oral contraceptives that are a combination a progestogen and an estrogen component included have been used since the 1960s. The earliest contraceptive preparations existed from 21 tablets containing the combination of active ingredients and 7 tablets that contained no active ingredient and the amount each active ingredient was the same in every tablet (the so-called Monophasic). After that, preparations were made developed that consisted of tablets that differed over the cycle of administration Quantities and ratios of the active substances contained (the so-called multiphase preparations).

Die Zuverlässigkeit des empfängnisverhütenden Mittels wird im Wesentlichen von der Gestagenkomponente gewährleistet. Die Tagesdosis sollte zumindest das Minimum dessen sein, was erforderlich ist, damit das betreffende Gestagen den Eisprung effektiv verhindert. Die Östrogenkomponente wirkt zum Steigern des eisprungverhindernden Effekts des Gestagens und zum Sicherstellen der Stabilität des Zyklus. Seit der Einführung oraler empfängnisverhütender Mittel wurde die Tagesdosis des Gestagens durch die Entwicklung neuer Gestagene, die effizienter sind als die, die in den früheren empfängnisverhütenden Präparaten vorhanden waren, reduziert. Es war auch möglich, die Tagesdosis des Östrogens zu verringern.The reliability of the contraceptive is essentially guaranteed by the progestogen component. The daily dose should be at least the minimum of what is required is so that the progestogen in question effectively prevents ovulation. The estrogen component acts to increase the ovulation-preventing effect of gestagen and to ensure the stability of the cycle. Oral since the introduction contraceptives was the daily dose of progestogen by developing new progestogens, which are more efficient than those found in previous contraceptive products. It was also possible the daily dose of estrogen to reduce.

6β,7β;15β,16β-Dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton (Drospirenon) ist aus DE 26 52 761 bekannt, in dem seine Verwendung als ein harntreibendes Mittel offenbart wird.6β, 7β; 15β, 16β-dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactone (drospirenone) is out DE 26 52 761 known in which its use as a diuretic is disclosed.

In DE 30 22 337 wird die gestagenähnliche Aktivität der Verbindung und ihre entsprechende Nützlichkeit als empfängnisverhütendes Mittel mit Dosierungsniveaus von 0,5–50 mg Drospirenon pro Tag beschrieben. Es wird auch darauf hingewiesen, dass der Wirkungsmechanismus der Verbindung dem des natürlichen Corpus Luteum-Hormons Progesteron sehr ähnlich ist, und dass sie den Blutdruck nicht ansteigen lässt, weshalb sie Frauen verabreicht werden kann, die erhöhten Blutdruck haben oder riskieren. Es wird weiter beschrieben, dass Drospirenon gemeinsam mit Ethinylestradiol in einer Menge von 0,03–0,05 mg pro Tag verabreicht werden kann.In DE 30 22 337 describes the progestogen-like activity of the compound and its corresponding utility as a contraceptive with dosage levels of 0.5-50 mg drospirenone per day. It is also noted that the mechanism of action of the compound is very similar to that of the natural corpus luteum hormone progesterone, and that it does not increase blood pressure, which is why it can be given to women who have or are at risk of high blood pressure. It is further described that drospirenone can be administered together with ethinylestradiol in an amount of 0.03-0.05 mg per day.

DE 30 51 166 offenbart die Verwendung von Drospirenon zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Empfängnisverhütung mit einem Dosierungsniveau von 0,5–50 mg pro Tag. DE 30 51 166 discloses the use of drospirenone for the treatment of gynecological disorders and contraception at a dosage level of 0.5-50 mg per day.

EP 398 460 offenbart die Verwendung von Drospirenon zur Behandlung androgeninduzierter Störungen, aldosteroninduzierter Störungen und hormoneller Störungen sowie zur Empfängnisverhütung mit Dosisniveaus von 0,5–50 mg, vorzugsweise 1–10 mg pro Tag. Ethinylestradiol kann gemeinsam mit einem Niveau von 0,02–0,04 mg pro Tag verabreicht werden. EP 398 460 discloses the use of drospirenone for the treatment of androgen-induced disorders, aldosterone-induced disorders and hormonal disorders, and for contraception with dose levels of 0.5-50 mg, preferably 1-10 mg per day. Ethinylestradiol can be administered at a level of 0.02-0.04 mg per day.

US-5 756 490 offenbart pharmazeutische Kombinationspräparate, die 23 oder 24 Dosiseinheiten umfassen, die eine Kombination eines Gestagens und eines Östrogens enthalten, und 4–10 Dosiseinheiten, die nur Östrogen enthalten. Drospirenon wird als mögliche, aber nicht bevorzugte Gestagenverbindung erwähnt, und Ethinylestradiol wird als mögliche, aber nicht bevorzugte Östrogenverbindung erwähnt.US 5,756,490 discloses pharmaceutical Combination preparations, which comprise 23 or 24 dose units which are a combination of one Progestogen and an estrogen included, and 4–10 Dose units that are only estrogen contain. Drospirenone is considered a possible but not preferred Progestogen connection mentioned, and Ethinyl estradiol is considered a possible but not preferred estrogen compound mentioned.

In Bauer KH, Frömming KH und Führer C (Pharmazeutische Technologie; 4. Aufl.; Thieme, Stuttgart/New York; 1993) werden mikronisierte Partikel offenbart.In Bauer KH, Frömming KH and Führer C (Pharmaceutical Technology; 4th ed .; Thieme, Stuttgart / New York; 1993) micronized particles are disclosed.

KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNGSUMMARY THE INVENTION

Im Laufe der Forschung, die zur vorliegenden Erfindung geführt hat, hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass ein bisher nicht offenbartes Dosismindestniveau Drospirenon für zuverlässige empfängnisverhütende Wirkung erforderlich ist. In ähnlicher Weise wurde eine bevorzugte maximale Dosierung identifiziert, bei der unangenehme Nebenwirkungen, insbesondere übermäßige Diurese im Wesentlichen vermieden werden können.In the course of research carried out on the present Invention led has, surprisingly emphasized that a dose level not previously disclosed Drospirenone for reliable contraceptive effect is required. More like that A preferred maximum dose was identified at the uncomfortable side effects, especially excessive diuresis essentially can be avoided.

Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als ersten Wirkstoff 6β,7β; 15β,16β-Dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton (Drospirenon) in einer Menge enthält, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosis von etwa 2 mg bis etwa 4 mg entspricht, und die als zweiten Wirkstoff 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) in einer Menge enthält, die einer Tagesdosis von etwa 0,01 mg bis etwa 0,05 mg entspricht, gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Grundstoffen.Accordingly, the present concerns Invention in a first aspect a pharmaceutical composition, the first active ingredient 6β, 7β; 15β, 16β-dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactone (drospirenone) contains in a lot that when administering the composition of a daily dose of about 2 mg corresponds to about 4 mg, and the second active ingredient is 17α-ethinylestradiol (Ethinylestradiol) in an amount equal to a daily dose of corresponds to about 0.01 mg to about 0.05 mg, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or raw materials.

Neben den Wirkstoffen selbst wird in Betracht gezogen, dass ein Drospirenonester oder Drospirenon-Prodrug in der vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden kann, zum Beispiel ein Oxyiminopregnancarbolacton, wie in WO 98/24801 offenbart. Ebenso wird in Betracht gezogen, dass Ethinylestradiolester oder -ether in die Zusammensetzung aufgenommen werden können.In addition to the active ingredients themselves considered a drospirenone ester or drospirenone prodrug in the present Composition can be used, for example an oxyiminopregnancarbolactone, as disclosed in WO 98/24801. It is also considered that Ethinyl estradiol ester or ether included in the composition can be.

Bei einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Methode zum Verhindern des Eisprungs bei einem Säugetier, insbesondere beim Menschen, und umfasst die Verabreichung beim Säugetier von Drospirenon in einer Menge im Bereich von etwa 2 mg bis etwa 4 mg pro Tag, gemeinsam mit Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 mg bis etwa 0,05 mg pro Tag, wobei die Mengen effektiv sind, um den Eisprung beim Säugetier zu verhindern.In another aspect concerns the invention a method of preventing ovulation in a Mammal, particularly in humans, and includes administration to the mammal of drospirenone in an amount ranging from about 2 mg to about 4 mg per day, together with ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg per day, the amounts being effective are to ovulation in the mammal to prevent.

Bei einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Drospirenon kombiniert mit Ethinylestradiol zum Zubereiten eines pharmazeutischen Präparats zum Verhindern des Eisprungs bei einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, wobei die Zusammensetzung eine Menge Drospirenon enthält, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosis von etwa 2 mg bis etwa 4 mg entspricht und eine Menge Ethinylestradiol umfasst, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg entspricht.In another aspect concerns the invention the use of drospirenone combined with ethinylestradiol for preparing a pharmaceutical preparation for preventing ovulation in a mammal, especially a human, the composition a lot Contains drospirenone, that when administering the composition of a daily dose of about 2 mg corresponds to about 4 mg and comprises an amount of ethinyl estradiol, that when administering the composition of a daily dose of about 0.01 corresponds to about 0.05 mg.

KURZDARSTELLUNG DER ZEICHNUNGENSUMMARY THE DRAWINGS

Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Zeichnungen genauer beschrieben, auf welchenThe invention is by reference described in more detail in the following drawings, on which

1 eine Kurve ist, die die In-Vitro-Auflösungsrate von Drospirenon aus Tablettenkernen zeigt, wobei V1–V7 Chargen sind, die mikronisiertes Drospirenon enthalten, und V8 eine Charge ist, die makrokristallines Drospirenon enthält; 1 is a graph showing the in vitro dissolution rate of drospirenone from tablet cores, where V1-V7 are batches containing micronized drospirenone and V8 is a batch containing macrocrystalline drospirenone;

2 eine Kurve ist, die die In-Vitro-Auflösungsrate von Drospirenon aus Tablettenkernen zeigt, wobei verschiedene Linien verschiedene Testchargen darstellen; 2 Figure 12 is a graph showing the in vitro dissolution rate of drospirenone from tablet cores, with different lines representing different test lots;

3 eine Kurve ist, die die In-Vitro-Auflösungsrate von Drospirenon aus filmbeschichteten Tabletten zeigt, wobei verschiedene Linien verschiedene Testchargen darstellen; 3 is a graph showing the in vitro dissolution rate of drospirenone from film coated tablets, with different lines representing different test lots;

4 eine Kurve ist, die die In-Vitro-Auflösungsrate von Ethinylestradiol aus Tablettenkernen zeigt, wobei verschiedene Linien verschiedene Testchargen darstellen; und 4 FIG. 5 is a graph showing the in vitro dissolution rate of ethinylestradiol from tablet cores, with different lines representing different test lots; and

5 eine Kurve ist, die die In-Vitro-Auflösungsrate von Ethinylestradiol aus filmbeschichteten Tabletten zeigt, wobei verschiedene Linien verschiedene Testchargen darstellen. 5 is a graph showing the in vitro dissolution rate of ethinyl estradiol from film coated tablets, with different lines representing different batches of test.

DETAILLIERTE OFFENBARUNG DER ERFINDUNGDETAILED DISCLOSURE OF THE INVENTION

Drospirenon, das im Wesentlichen wie zum Beispiel in US 4 129 564 oder WO 98/06738 beschrieben zubereitet werden kann, ist eine dürftig in Wasser und wässerigen Pufferlösungen bei verschiedenen pH-Werten lösliche Substanz. Ferner wird Drospirenon unter sauren Bedingungen zu einem inaktiven Isomer umgeordnet und unter alkalischen Bedingungen hydrolisiert. Um gute Bio-Verfügbarkeit der Verbindung zu gewährleisten, wird sie daher vorteilhafterweise in einer Form geliefert, die ihre schnelle Auflösung fördert.Drospirenon, which is essentially like for example in US 4,129,564 or WO 98/06738 can be prepared, is a poorly soluble substance in water and aqueous buffer solutions at different pH values. In addition, drospirenone is rearranged to an inactive isomer under acidic conditions and hydrolyzed under alkaline conditions. In order to ensure good bioavailability of the compound, it is therefore advantageously supplied in a form which promotes its rapid dissolution.

Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, dass, wenn Drospirenon in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in mikronisierter Form vorgesehen wird (sodass Partikel des Wirkstoffs eine Oberfläche von mehr als 10000 cm2/g haben und die folgende Partikelgrößenverteilung wie unter dem Mikroskop bestimmt aufweisen: nicht mehr als zwei Partikel in einer gegebenen Charge mit einem Durchmesser von mehr als 30 μm und vorzugsweise ≤ 20 Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10 μm und ≤ 30 μm), die schnelle Auflösung der Wirkverbindung aus der Zusammensetzung in vitro eintritt („schnelle Auflösung" wird als die Auflösung von mindestens 70% Drospirenon innerhalb von etwa 30 Minuten, insbesondere mindestens 80% in etwa 20 Minuten, aus einer Tablettenzubereitung, die 3 mg Drospirenon enthält, in 900 ml Wasser bei 37°C, wie mit der USP XXIII Paddle-Methode II mit einem USP-Auflösetestgerät 2 bei 50 U/Min. bestimmt, definiert). Statt das Drospirenon in mikronisierter Form bereitzustellen, kann man es in einem geeigneten Lösemittel, zum Beispiel Methanol oder Essigsäureethylester, auflösen und auf die Oberfläche inerter Trägerpartikel sprühen und anschließend die auf ihrer Oberfläche das Drospirenon aufweisenden Partikel in die Zusammensetzung einarbeiten.Surprisingly, it has been found that if drospirenone is provided in a pharmaceutical composition in micronized form (so that particles of the active ingredient have a surface area of more than 10,000 cm 2 / g and have the following particle size distribution as determined under the microscope: no more than two Particles in a given batch with a diameter of more than 30 μm and preferably 20 20 particles with a diameter of 10 10 μm and 30 30 μm), the rapid dissolution of the active compound from the composition occurs in vitro ("rapid dissolution" is considered that Dissolution of at least 70% drospirenone within about 30 minutes, in particular at least 80% in about 20 minutes, from a tablet preparation containing 3 mg drospirenone in 900 ml of water at 37 ° C., as with the USP XXIII paddle method II a USP dissolution tester 2 at 50 rpm, instead of drospirenone in micronized form it can be dissolved in a suitable solvent, for example methanol or ethyl acetate, and sprayed onto the surface of inert carrier particles and then the particles having drospirenone on their surface are incorporated into the composition.

Ohne sich auf eine bestimmte Theorie beschränken zu wollen, scheint es, dass die In-Vitro-Auflösungsrate von Drospirenon mit der In-Vivo-Auflösungsrate zusammenhängt, wodurch die schnelle Resorption von Drospirenon in vivo bei oraler Gabe der Zusammensetzung erfolgt. Das ist ein Vorteil, weil die Isomerisierung der Verbindung in der Magenumgebung und/oder die Hydrolyse im Darm im Wesentlichen verringert wird, was zu einer hohen Bio-Verfügbarkeit der Verbindung führt.Without relying on any particular theory restrict want, it seems that the in vitro dissolution rate of drospirenone with the in vivo dissolution rate related, causing the rapid absorption of drospirenone in vivo in oral The composition is given. That is an advantage because that Isomerization of the compound in the gastric environment and / or the Hydrolysis in the intestine is essentially reduced, resulting in a high bio-availability the connection leads.

Was das Ethinylestradiol betrifft, das auch eine dürftig lösliche Substanz ist, obwohl es sich weniger leicht als Drospirenon unter den im Magen-Darm-Trakt herrschenden Bedingungen abbaut, ist es ebenfalls vorteilhaft, es in mikronisierter Form oder aus einer Lösung, zum Beispiel in Ethanol, auf die Oberfläche inerter Trägerpartikel gesprüht zu liefern. Das hat den zusätzlichen Vorteil, dass eine homogenere Verteilung des Ethinylestradiols in der ganzen Zusammensetzung erleichtert wird, die anderenfalls schwierig zu erzielen wäre, weil Ethinylestradiol in extrem kleinen Mengen eingearbeitet wird. Wenn Ethinylestradiol in mikronisierter Form vorliegt, hat es vorzugsweise die folgende Partikelgrößenverteilung, wie unter dem Mikroskop bestimmt: 100% der Partikel haben einen Durchmesser von ≤ 15,0 μm, 99% der Partikel haben einen Durchmesser von ≤ 12,5 μm, 95% der Partikel haben einen Durchmesser von ≤ 10,0 μm und 50% der Partikel haben einen Durchmesser von ≤ 3,0 μm. Ferner ist kein Partikel größer als 20 μm und ≤ 10 Partikel haben einen Durchmesser von ≥ 15 μm und ≤ 20 μm.As for ethinyl estradiol, which is also a poorly soluble substance, although it degrades less easily than drospirenone under the conditions in the gastrointestinal tract, it is also advantageous to use it in micronized form or from a solution, for example in ethanol , inert to the surface To deliver carrier particles sprayed. This has the additional advantage that a more homogeneous distribution of the ethinyl estradiol in the whole composition is facilitated, which would otherwise be difficult to achieve because ethinylestradiol is incorporated in extremely small amounts. When ethinyl estradiol is in micronized form, it preferably has the following particle size distribution, as determined under the microscope: 100% of the particles have a diameter of ≤ 15.0 μm, 99% of the particles have a diameter of ≤ 12.5 μm, 95% the particles have a diameter of ≤ 10.0 μm and 50% of the particles have a diameter of ≤ 3.0 μm. Furthermore, no particle is larger than 20 μm and ≤ 10 particles have a diameter of ≥ 15 μm and ≤ 20 μm.

Um eine schnellere Auflösungsrate zu erzielen, werden bevorzugt Träger oder Grundstoffe verwendet, die das Auflösen beider Wirkstoffe fördern. Beispiele solcher Träger und Grundstoffe umfassen Substanzen, die in Wasser leicht löslich sind, wie zum Beispiel Zellulosederivate, Carboxymethylzellulose, Hydoxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, gelierte Stärke, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon. Insbesondere scheint es, dass Polyvinylpyrrolidon zum Fördern des Auflösens besonders hilfreich ist.To a faster dissolution rate to achieve, carriers are preferred or raw materials that promote the dissolution of both active ingredients. Examples such carrier and raw materials include substances that are easily soluble in water, such as cellulose derivatives, carboxymethyl cellulose, hydoxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, gelled starch, gelatin or polyvinylpyrrolidone. In particular, it appears that polyvinyl pyrrolidone is used to promote the dissolving is particularly helpful.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst vorzugsweise Drospirenon in einer Menge, die einer Tagesdosis von etwa 2,5 mg bis etwa 3,5 mg, insbesondere etwa 3 mg, entspricht. Die Menge Ethinylestradiol entspricht vorzugsweise einer Tagesdosis von etwa 0,015 mg bis etwa 0,04 mg, insbesondere von etwa 0,015 mg bis etwa 0,03 mg. Besonders bevorzugt umfasst die vorliegende Zusammensetzung eine Menge Drospirenon, die einer Tagesdosis von etwa 3,0 bis etwa 3,5 mg entspricht, und Ethinylestradiol in einer Menge, die etwa 0,015 bis etwa 0,03 mg entspricht.The composition according to the invention comprises preferably drospirenone in an amount equal to a daily dose of about 2.5 mg to about 3.5 mg, in particular about 3 mg, corresponds. The amount of ethinyl estradiol preferably corresponds to a daily dose from about 0.015 mg to about 0.04 mg, especially from about 0.015 mg to about 0.03 mg. The present invention particularly preferably comprises Composition a lot of drospirenone, which is a daily dose of corresponds to about 3.0 to about 3.5 mg, and ethinyl estradiol in an amount which corresponds to about 0.015 to about 0.03 mg.

Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung neben ihrer Fähigkeit der Eisprungverhinderung ausgeprägte antiandrogene Eigenschaften besitzt und daher bei der Verhütung oder Behandlung von androgeninduzierten Störungen, insbesondere von Akne, verwendet werden kann. Eine derartige Verwendung kann von der Verwendung als ein wie oben offenbartes Empfängnisverhütungsmittel unabhängig sein oder diese begleiten. Da Drospirenon ein Aldosteronantagonist ist, hat es ferner harntreibende Eigenschaften und ist daher dazu geeignet, den wasserbindenden Eigenschaften von Ethinylestradiol entgegenzuwirken.It has been found that the composition according to the invention besides their ability pronounced prevention of ovulation possesses antiandrogenic properties and therefore in the prevention or treatment of androgen-induced disorders, especially acne. Such use may be of use as a contraceptive as disclosed above independently be or accompany them. Because drospirenone is an aldosterone antagonist is, it also has diuretic properties and is therefore to suitable for the water-binding properties of ethinyl estradiol counteract.

Bei einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das aus einer Anzahl getrennt verpackter und einzeln herausnehmbarer Tagesdosiseinheiten, in eine Verpackungseinheit gegeben und für die orale Gabe für eine Dauer von mindestens 21 aufeinander folgenden Tagen bestimmt, besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten jeweils eine Kombination aus Drospirenon in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 4 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,05 mg enthalten.In a special embodiment The invention relates to a pharmaceutical preparation consisting of a number separately packaged and individually removable daily dose units, placed in a packaging unit and for oral administration for a duration determined by at least 21 consecutive days, where the daily dose units are each a combination of drospirenone in an amount from about 2 mg to about 4 mg and ethinyl estradiol contained in an amount of about 0.01 to 0.05 mg.

Bei einer Ausführungsform umfasst das Präparat ferner 7 oder weniger Tagesdosiseinheiten, die keinen Wirkstoff enthalten. Alternativ ist es möglich, in das Dosissystem eine Periode von 7 Tagen oder weniger aufzunehmen, während welcher keine Dosiseinheiten eingenommen werden. Aus Gründen der Einhaltung kann es jedoch bevorzugt werden, eine entsprechende Anzahl Leereinheiten in das Präparat aufzunehmen, in welchem Fall die Gesamtanzahl der Tagesdosiseinheiten im Präparat mindestens 28 beträgt. Der Einschluss von Leereinheiten oder pillenfreien Tagen löst dann die Entzugsblutung aus.In one embodiment, the preparation further comprises 7 or less daily dose units that contain no active ingredient. Alternatively, it is possible include a period of 7 days or less in the dose system, while which no dose units are taken. Because of Compliance, however, may be preferred, an appropriate number Empty units in the preparation in which case the total number of daily dose units in the preparation is at least 28. The inclusion of empty units or pill-free days then triggers the withdrawal bleeding.

Das Präparat kann eine Einphasenzusammensetzung sein, das heißt ein Präparat, bei dem die Mengen jedes der Wirkstoffe für die ganze zumindest 21-Tage-Periode konstant bleiben, oder die Mengen des einen oder beider Wirkstoffe können über die zumindest 21-Tage-Periode variiert werden, um ein Multiphasenpräparat zu ergeben, das heißt ein Zwei- oder Dreiphasenpräparat, im Wesentlichen wie zum Beispiel in EP 148 724 offenbart. Im Falle des Multiphasenpräparats kann es möglich sein, an Stelle von Ethinylestradiol ein natürliches Östrogen, wie zum Beispiel Estradiol einzuschließen, zum Beispiel in einer Menge von etwa 0,5 mg bis etwa 4 mg pro Tag.The preparation can be a single-phase composition, that is, a preparation in which the amounts of each of the active ingredients remain constant for the entire at least 21-day period, or the amounts of one or both active ingredients can be varied over the at least 21-day period to make a multi-phase preparation, i.e. a two or three-phase preparation, essentially as for example in EP 148 724 disclosed. In the case of the multi-phase preparation, it may be possible to include a natural estrogen, such as estradiol, in place of ethinyl estradiol, for example in an amount of about 0.5 mg to about 4 mg per day.

Bei geeigneten Ausführungsformen des vorliegenden Präparats kann die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, 21, 22, 23 oder 24 betragen, und die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die keinen Wirkstoff enthalten, kann dann je nach Fall 7, 6, 5 oder 4 betragen. Bei einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Präparats beträgt die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination von Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, 28 oder ein Vielfaches von 28, wie zum Beispiel 2–4 Mal, insbesondere 2 oder 3 Mal, 28.In suitable embodiments of the present preparation can be the number of daily dose units that the combination of Contain drospirenone and ethinylestradiol, be 21, 22, 23 or 24, and the number of daily dose units that contain no active ingredient, can then be 7, 6, 5 or 4 depending on the case. Another embodiment of the present preparation is the number of daily dose units that the combination of drospirenone and ethinyl estradiol contain 28 or a multiple of 28 such as Example 2-4 Times, especially 2 or 3 times, 28.

Bei einer alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein empfängnisverhütendes Präparat, das aus einer Anzahl getrennt verpackter und einzeln herausnehmbarer Tagesdosiseinheiten, in eine Verpackungseinheit gegeben und für die orale Verabreichung während einer Periode von mindestens 28 aufeinander folgenden Tagen bestimmt besteht, wobei zumindest 21 der Tagesdosiseinheiten eine Kombination aus Drospirenon in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 4 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg enthalten, und wobei 7 oder weniger der Tagesdosiseinheiten nur Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg enthalten.In an alternative embodiment The invention relates to a contraceptive preparation that from a number separately packed and individually removable Daily dose units, placed in a packaging unit and for oral Administration during a period of at least 28 consecutive days there is at least 21 of the daily dose units a combination from drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol contained in an amount of about 0.01 to about 0.05 mg, and wherein 7 or less of the daily dose units only include ethinyl estradiol in one Contain amount from about 0.01 to about 0.05 mg.

Durch Einbeziehen einer entsprechenden Anzahl Tagesdosiseinheiten, die nur Ethinylestradiol enthalten, kann hohe empfängnisverhütende Zuverlässigkeit, niedrige Follikelentwicklung und zufriedenstellende Zyklussteuerung mit geringer oder keiner Blutung zwischen Zyklen erzielt werden.By including an appropriate one Number of daily dose units containing only ethinyl estradiol, can high contraceptive reliability, low follicle development and satisfactory cycle control with little or no bleeding between cycles.

Auch in diesem Fall kann das Präparat eines sein, bei dem die Mengen jedes Wirkstoffs während der ganzen mindestens 21-Tageperiode konstant bleiben (das heißt ein Zweiphasenpräparat) oder die Mengen des einen oder beider Wirkstoffe über die mindestens 21-Tages-Periode variiert werden können, um ein Multiphasenpräparat zu erzeugen, zum Beispiel ein Drei- oder Vierphasenpräparat, wie zum Beispiel im Wesentlichen in EP 148 724 offenbart. Im Falle des Multiphasenpräparats kann ein natürliches Östrogen, wie zum Beispiel Estradiol, zum Beispiel in einer Menge von etwa 0, 5 mg bis etwa 4 mg pro Tag an Stelle von Ethinylestradiol vorliegen.In this case too, the preparation can be one in which the amounts of each active ingredient remain constant over the entire at least 21-day period (that is to say a two-phase preparation) or the amounts of one or both active ingredients can be varied over the at least 21-day period to produce a multi-phase preparation, for example a three- or four-phase preparation, such as essentially in EP 148 724 disclosed. In the case of the multi-phase preparation, a natural estrogen, such as estradiol, for example, may be present in an amount of about 0.5 mg to about 4 mg per day instead of ethinyl estradiol.

Bei geeigneten Ausführungsformen des vorliegenden Präparats kann die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, 21, 22, 23 oder 24 betragen, und die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die nur Ethinylestradiol enthalten, kann dann je nach Fall 7, 6, 5 oder 4 betragen.In suitable embodiments of the present preparation can be the number of daily dose units that the combination of Contain drospirenone and ethinylestradiol, be 21, 22, 23 or 24, and the number of daily dose units that only ethinyl estradiol can then be 7, 6, 5 or 4 depending on the case.

Bei einer Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens zum Verhindern des Eisprungs umfasst das Verfahren, dass man dem Säugetier an jedem Tag von mindestens 21 aufeinander folgenden Tagen eine Tagesdosiseinheit, die eine Kombination aus Drospirenon in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 4 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg enthält, verabreicht und anschließend an jedem von 7 oder weniger aufeinander folgenden Tagen eine Tagesdosiseinheit, die keinen Wirkstoff enthält, verabreicht oder alternativ keine Dosiseinheiten während 7 Tagen oder weniger verabreicht.In one embodiment of the present A method of preventing ovulation includes the method that one to the mammal one each day for at least 21 consecutive days Daily dose unit, which is a combination of drospirenone in one Amount from about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in one Contains amount of about 0.01 to about 0.05 mg, administered and then on one daily dose unit for each of 7 or less consecutive days, which contains no active ingredient, administered or alternatively no dose units during 7 Administered days or less.

Bei geeigneten Ausführungsformen dieses Verfahrens können die Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, während 21, 22, 23 oder 24 aufeinander folgenden Tagen gegeben werden, und die Tagesdosiseinheiten, die keinen Wirkstoff enthalten, können dann entsprechend während 7, 6, 5 oder 4 aufeinander folgenden Tagen gegeben werden. Ferner können die Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, während 28 aufeinander folgenden Tagen gegeben werden. Bei einer Variante dieser Ausführungsform werden die Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, während 2 bis 4 Mal, vorzugsweise 2 oder 3 Mal, 28 aufeinander folgenden Tagen gegeben, gefolgt von der Gabe der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, während 21, 22, 23 oder 24 aufeinander folgenden Tagen und danach Gabe der Tagesdosiseinheiten, die keinen Wirkstoff enthalten, oder Gabe keiner Tagesdosiseinheiten während 7, 6, 5 oder 4 aufeinander folgenden Tagen.In suitable embodiments this procedure can the daily dose units that the combination of drospirenone and Contain ethinylestradiol while 21, 22, 23 or 24 consecutive days are given, and the daily dose units that contain no active ingredient can then accordingly during 7, 6, 5 or 4 consecutive days. Further can the daily dose units that the combination of drospirenone and Contain ethinylestradiol while 28 consecutive days. In one variant this embodiment are the daily dose units that the combination of drospirenone and contain ethinyl estradiol for 2 to 4 times, preferably Given 2 or 3 times, followed by 28 consecutive days the administration of the daily dose units, which is the combination of drospirenone and ethinyl estradiol contain while 21, 22, 23 or 24 on top of each other following days and thereafter administration of the daily dose units which none Contain active ingredient, or did not give daily dose units during 7, 6, 5 or 4 consecutive days.

Alternativ umfasst das vorliegende Verfahren, dass man an jedem von mindestens 21 aufeinander folgenden Tagen eine Tagesdosiseinheit, die eine Kombination aus Drospirenon in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 4 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg enthält, verabreicht und anschließend an jedem von 7 oder weniger aufeinander folgenden Tagen eine Tagesdosiseinheit, die nur Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg enthält, verabreicht.Alternatively, the present includes Procedure that one at each of at least 21 consecutive Days a daily dose unit that is a combination of drospirenone in an amount from about 2 mg to about 4 mg and ethinyl estradiol contains in an amount of about 0.01 to about 0.05 mg and subsequently one daily dose unit on each of 7 or less consecutive days, the only ethinyl estradiol in an amount of about 0.01 to about 0.05 mg contains administered.

Bei diesem alternativen Verfahren können die Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, geeigneterweise während 21, 22, 23 oder 24 aufeinander folgenden Tagen gegeben werden, und wobei die Tagesdosiseinheiten, die nur Ethinylestradiol enthalten, dann entsprechend während 7, 6, 5 oder 4 aufeinander folgenden Tagen gegeben werden können. Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens werden die Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, während 2–4 Mal, vorzugsweise 2 oder 3 Mal, 28 aufeinander folgenden Tagen gegeben, gefolgt von der Gabe der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, während 21 aufeinander folgenden Tagen und anschließend Gabe der Tagesdosiseinheiten, die nur Ethinylestradiol enthalten, während 7 aufeinander folgenden Tagen.With this alternative method can the daily dose units that the combination of drospirenone and Ethinyl estradiol contain, suitably for 21, 22, 23 or 24 on top of each other following days, and where the daily dose units, which only contain ethinyl estradiol, then correspondingly during 7, 6, 5 or 4 consecutive days can be given. at a further embodiment of the procedure are the daily dose units that make up the combination from drospirenone and ethinylestradiol, while 2-4 times, preferably given 2 or 3 times, 28 consecutive days, followed by the administration of the daily dose units that make up the combination from drospirenone and ethinylestradiol, while 21 consecutive days and then administration of the daily dose units, which only contain ethinyl estradiol for 7 consecutive Days.

Für die erfindungsgemäße Verwendung kann das pharmazeutische Präparat geeigneterweise in der Form einer Anzahl getrennt verpackter und einzeln herausnehmbarer Tagesdosiseinheiten die in eine Verpackungseinheit vorliegen, die gelegt und für die orale Gabe für eine Periode von mindestens 21 aufeinander folgenden Tagen bestimmt sind, wobei jede Tagesdosiseinheit eine Kombination aus Drospirenon in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 4 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg enthält.For the use according to the invention can the pharmaceutical preparation suitably in the form of a number separately packaged and individually removable daily dose units in a packaging unit are present, laid and for the oral dose for determined a period of at least 21 consecutive days are, each daily dose unit a combination of drospirenone in an amount from about 2 mg to about 4 mg and ethinyl estradiol contains in an amount of about 0.01 to about 0.05 mg.

Wie weiter oben angegeben, kann das Präparat ferner 7 oder weniger Tagesdosiseinheiten, die umfassen, die keinen Wirkstoff enthalten (oder kann 7 oder weniger leere „Stellen" enthalten, zum Beispiel in Form leerer Blister bei einer Blisterverpackung, die die Tage kennzeichnen, an welchen keine Tagesdosiseinheiten gegeben werden).As indicated above, this can preparation further 7 or less daily dose units, which include none Contain active ingredient (or may contain 7 or less empty "digits", for example in the form of empty blisters in a blister pack that lasts the days mark on which no daily dose units are given).

Alternativ kann das pharmazeutische Präparat in der Form einer Anzahl getrennt verpackter und einzeln herausnehmbarer Tagesdosiseinheiten, die in eine Verpackungseinheit gelegt und zur oralen Gabe während einer Periode von mindestens 28 aufeinander folgenden Tagen bestimmt sind, vorliegen, wobei mindestens 21 der Tagesdosiseinheiten jeweils eine Kombination aus Drospirenon in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 4 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg enthalten, wobei die Verpackungseinheit ferner 7 oder weniger Tagesdosiseinheiten umfasst, die nur Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 mg bis etwa 0,05 mg enthalten.Alternatively, the pharmaceutical preparation in the form of a number separately packed and individually removable Daily dose units that are placed in a packaging unit and used for oral dose during a period of at least 28 consecutive days are present, with at least 21 of the daily dose units in each case a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 to about Contain 0.05 mg, the packing unit further being 7 or less Daily dose units include only ethinyl estradiol in one amount from about 0.01 mg to about 0.05 mg.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auf jede in der Pharmazie bekannte Art und Weise formuliert werden. Insbesondere, wie weiter oben angegeben, kann die Zusammensetzung durch ein Verfahren formuliert werden, das Folgendes umfasst: Bereitstellen von Drospirenon und, falls erwünscht, Ethinylestradiol in mikronisierter Form in der Einzeldosisform oder aus einer Lösung auf Partikel eines inerten Trägers gesprüht, der mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern abgemischt ist, die das Auflösen des Drospirenons und Ethinylestradiols zum Fördern schneller Auflösung des Drospirenons und vorzugsweise Ethinylestradiols bei oraler Gabe fördern. Beispiele geeigneter Arzneimittelträger zum Herstellen oraler Dosierungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, Pillen oder Kapseln sind u. a. Füllstoffe, zum Beispiel Zucker, wie zum Beispiel Lactose, Glukose oder Saccharose, Zuckeralkohole wie zum Beispiel Mannit, Sorbit oder Xylit, Stärke, wie zum Beispiel Weizen-, Mais- oder Kartoffelstärke, modifizierte Stärke oder Natriumstärkeglykolat, Schmiermittel, wie zum Beispiel Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, kolloidales Siliciumdioxid oder Stearinsäure, und Bindemittel, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Zellulosederivate, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose oder Gelatine.The composition according to the invention can be formulated in any manner known in pharmacy. In particular, as indicated above, the composition can be by a method can be formulated comprising: providing drospirenone and, if desired, micronized form of ethinylestradiol in single dose form or sprayed from a solution onto particles of an inert carrier mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients that dissolve the drospirenone and ethinyl estradiol to promote rapid dissolution of drospirenone, and preferably ethinylestradiol when administered orally. Examples of suitable pharmaceutical carriers for producing oral dosage forms, such as tablets, pills or capsules, include fillers, for example sugar, such as lactose, glucose or sucrose, sugar alcohols such as mannitol, sorbitol or xylitol, starch, such as wheat , Corn or potato starch, modified starch or sodium starch glycolate, lubricants such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silicon dioxide or stearic acid, and binders such as polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose.

Tabletten können zweckmäßig mit einem geeigneten filmbildenden Mittel beschichtet werden, zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose oder -ethylzellulose, dem gegebenenfalls ein geeigneter Arzneimittelträger hinzugefügt werden kann, zum Beispiel ein Weichmacher, wie zum Beispiel Glycerin, Propylenglykol, Diethylphthalat oder Glycerintriacetat, Füllstoff, wie zum Beispiel Saccharose, Sorbit, Xylit, Glukose oder Lactose, ein Farbstoff, wie zum Beispiel Titanhydroxid, usw.Tablets can conveniently with a suitable film-forming Agents are coated, for example hydroxypropylmethyl cellulose, Hydroxypropyl cellulose or ethyl cellulose, the optionally a suitable drug carrier added can be, for example, a plasticizer, such as glycerin, Propylene glycol, diethyl phthalate or glycerol triacetate, filler, such as sucrose, sorbitol, xylitol, glucose or lactose, a dye such as titanium hydroxide, etc.

Die vorliegende Zusammensetzung kann auch in flüssiger Form, zum Beispiel als eine Lösung, Suspension oder Emulsion, gemeinsam mit herkömmlichen Verdünnern oder Arzneimittelträgern auf fachbekannte Art und Weise formuliert werden.The present composition can also in liquid Form, for example as a solution, Suspension or emulsion, together with conventional thinners or excipients be formulated in a manner known in the art.

Eine Verpackungseinheit, die die Tagesdosiseinheiten, die oben beschrieben wurden, umfasst, kann analog zur Herstellung anderer oraler empfängnisverhütender Mittel vorbereitet werden. Es kann sich zum Beispiel um eine übliche Blisterverpackung oder jede andere für diesen Zweck bekannte Form handeln, zum Beispiel eine Packung, die eine entsprechende Anzahl Dosiseinheiten (in diesem Fall mindestens 21 oder bei besonderen Anwendungen 28 oder ein Vielfaches von 28) in einer Blisterverpackung umfasst, die mit Karton, Pappe, Folie oder Kunststoffrücken versiegelt und in einer entsprechenden Außenverpackung eingeschlossen ist. Jeder Blisterbehälter kann praktisch nummeriert oder anderswie gekennzeichnet werden, zum Beispiel beginnend bei der ersten der mindestens 21 Dosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, optional gefolgt von 7 oder weniger leeren Blistern oder von 7 oder weniger Dosierungseinheiten, die keinen Wirkstoff oder nur Ethinylestradiol enthalten (obwohl die Nummerierung auch bei der ersten der 7 oder weniger Dosiseinheiten beginnen kann, die nur Ethinylestradiol enthalten).A packaging unit that the Daily dose units described above can be analog be prepared for the manufacture of other oral contraceptives. For example, it can be a usual blister pack or each other for act for this purpose known form, for example a pack that a corresponding number of dose units (in this case at least 21 or in special applications 28 or a multiple of 28) in a blister pack containing cardboard, cardboard, foil or plastic back sealed and enclosed in an appropriate outer packaging. Any blister container can be practically numbered or otherwise labeled, for example starting with the first of the at least 21 dose units, which contain the combination of drospirenone and ethinylestradiol, optionally followed by 7 or less empty blisters or 7 or fewer dosage units that have no active ingredient or only ethinyl estradiol included (although the numbering also applies to the first of the 7 or less dose units containing only ethinyl estradiol).

Es wird auch in Betracht gezogen, dass die vorliegende Zusammensetzung die Form einer parenteralen Formulierung haben kann, wie zum Beispiel ein subkutanes Implantat oder eine transdermale Formulierung. Zum Herstellen von Implantaten können die Wirkstoffe geeigneterweise gemeinsam mit einem oder mehreren Polymeren formuliert werden, die allmählich beim Gebrauch erodiert oder abgebaut werden, zum Beispiel Silikonpolymere; Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.It is also considered that the present composition is in the form of a parenteral Formulation, such as a subcutaneous implant or a transdermal formulation. For the manufacture of implants can the active ingredients suitably together with one or more Polymers that are gradually eroded in use are formulated or are degraded, for example silicone polymers; ethylene vinyl acetate, Polyethylene or polypropylene.

Was transdermale Formulierungen betrifft, können diese in Form von Matrizen oder Membranen oder als flüssige oder viskose Formulierungen in Öl oder Hydrogelen zubereitet werden. Für transdermale Pflaster sollte ein Klebstoff, der hautverträglich ist, inbegriffen sein, wie zum Beispiel Polyacrylat, ein Silikonklebstoff oder Polyisobutylen, sowie eine Folie, hergestellt zum Beispiel aus Polyethylen, Polypropylen, Ethylenvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid oder Polyester, und eine abnehmbare Schutzfolie, hergestellt zum Beispiel aus Polyester oder Papier, überzogen mit Silikon oder einem Fluorpolymer. Zur Zubereitung transdermaler Lösungen oder Gele können Wasser oder organische Lösemittel oder Gemische davon verwendet werden. Transdermale Gele können ferner einen oder mehrere geeignete Gelierstoffe oder Verdickungsmittel, wie zum Beispiel Silikon, Traganth, Stärke oder Stärkederivate, Zellulose oder Zellulosederivate oder Polyacrylsäuren oder deren Derivate enthalten. Transdermale Formulierungen können geeigneterweise auch eine oder mehrere Substanzen enthalten, die die Absorption durch die Haut steigern, wie zum Beispiel Gallensalze oder deren Derivate und/oder Phospholipide. Geeignete transdermale Formulierungen können zum Beispiel analog zu der hergestellt werden, die in WO 94/04157 für 3-Ketodesogestrel beschrieben ist. Alternativ können transdermale Formulierungen in Übereinstimmung mit einem Verfahren, das zum Beispiel in BW Barry, „Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., New York – Basel, 1983, oder YW Chien, „Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York – Basel, 1987, offenbart ist, zubereitet werden.As for transdermal formulations, can these in the form of matrices or membranes or as liquid or viscous formulations in oil or hydrogels can be prepared. For transdermal patches an adhesive that is kind to the skin is included, such as polyacrylate, a silicone adhesive or Polyisobutylene, and a film made, for example, of polyethylene, Polypropylene, ethylene vinyl acetate, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride or polyester, and a removable protective film made for example made of polyester or paper, covered with silicone or a fluoropolymer. For the preparation of transdermal solutions or gels can Water or organic solvents or mixtures thereof can be used. Transdermal gels can also one or more suitable gelling agents or thickeners, such as silicone, tragacanth, starch or starch derivatives, cellulose or Contain cellulose derivatives or polyacrylic acids or their derivatives. Transdermal formulations can suitably also contain one or more substances which increase absorption through the skin, such as bile salts or their derivatives and / or phospholipids. Suitable transdermal Formulations can for example analogous to those made in WO 94/04157 for 3-ketodesogestrel is. Alternatively, you can transdermal formulations in agreement with a method that is described, for example, in BW Barry, “Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption ", Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1983, or YW Chien, “Transdermal Controlled Systemic Medications ", Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1987, is disclosed.

Die vorliegende Erfindung ist in den folgenden Beispielen weiter beschrieben.The present invention is in further described in the following examples.

EXPERIMENTELLER TEILEXPERIMENTAL PART

Beispiel 1example 1

Zubereitung von Tabletten, die Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten.Preparation of tablets, which contain drospirenone and ethinylestradiol.

Tablettenkerne mit der folgenden Zusammensetzung

Figure 00160001
wurden durch Laden eines Wirbelschichtgranulators mit 31,68 kg Maisstärke, 21,12 kg modifizierter Stärke, 6,60 kg mikronisiertem Drospirenon, 0,066 kg mikronisiertem Ethinylestradiol und 105,974 kg Lactosemonohydrat und Aktivieren der Wirbelschicht zubereitet. Eine wässerige Lösung aus 8,80 kg Polyvinylpyrrolidon 25,000 in 46,20 kg gereinigtem Wasser wurde während des Trocknens durch Heizen des Luftstroms der Wirbelschicht kontinuierlich auf die Wirbelschicht gesprüht. Am Ende des Prozesses wurden 1,76 kg Magnesiumstearat in den Granulator gesaugt und mit den Körnern durch Aufrecht erhalten der Wirbelschicht gemischt. Das resultierende Granulat wurde durch Komprimieren mit einer Rotationstablettenpresse in Tablettenkerne gepresst.Tablet cores with the following composition
Figure 00160001
were prepared by loading a fluidized bed granulator with 31.68 kg corn starch, 21.12 kg modified starch, 6.60 kg micronized drospirenone, 0.066 kg micronized ethinyl estradiol and 105.974 kg lactose monohydrate and activating the fluid bed. An aqueous solution of 8.80 kg of polyvinylpyrrolidone 25,000 in 46.20 kg of purified water was continuously sprayed onto the fluidized bed during drying by heating the air flow from the fluidized bed. At the end of the process, 1.76 kg of magnesium stearate was sucked into the granulator and mixed with the granules by maintaining the fluidized bed. The resulting granules were pressed into tablet cores by compression with a rotary tablet press.

2,22464 kg Hydroxypropylmethylzellulose und 0,44528 kg Makrogol 6000 wurden in 14,67 kg gereinigtem Wasser aufgelöst. 0,44528 kg Talk, 1,22430 kg Titandioxid und 0,06050 kg Eisenoxidpigment wurden in 10,26 kg gereinigtem Wasser unter Rühren suspendiert und homogenisiert. Die Lösung und die Suspension wurden vereinigt und zum Beschichten der Tablettenkerne durch ständiges Auftragen der Beschichtungssuspension in einer Beschichtungsanlage verwendet.2.22464 kg hydroxypropylmethyl cellulose and 0.44528 kg of Makrogol 6000 were in 14.67 kg of purified water dissolved. 0.44528 kg talc, 1.22430 kg titanium dioxide and 0.06050 kg iron oxide pigment were suspended in 10.26 kg of purified water with stirring and homogenized. The solution and the suspension was combined and used to coat the tablet cores through constant Application of the coating suspension in a coating system used.

Beispiel 2Example 2

Auflösung des Drospirenons aus TablettenDissolution of the Drospirenons from tablets

Die Auflösungsrate des Drospirenons aus den in Beispiel 1 zubereiteten Tabletten wurde mit der USP XXIII Paddle-Methode mit einem USP-Auflösetestgerät 2 mit 6 abgedeckten Glasgefäßen und 6 Paddeln bestimmt. Tabletten wurden in 900 ml Wasser mit einer Temperatur von 37°C (± 0,5°C) gegeben und bei 50 U/Min. gerührt. Die Resultate erscheinen in den 1, 2 und 4. Aus 1 ist ersichtlich, dass die Charge mit der Nummer V8, die makrokristallines Drospirenon enthielt (sonst aber mit den in Beispiel 1 zubereiteten Tabletten identisch war), eine extrem niedrige Auflösungsrate des Drospirenons zeigte, während alle Chargen, die mikronisiertes Drospirenon enthielten, eine Auflösungsrate von mehr als 70% innerhalb von 30 Minuten zeigten.The dissolution rate of the drospirenone from the tablets prepared in Example 1 was determined using the USP XXIII paddle method with a USP dissolution tester 2 with 6 covered glass vessels and 6 paddles. Tablets were placed in 900 ml of water at a temperature of 37 ° C (± 0.5 ° C) and at 50 rpm. touched. The results appear in the 1 . 2 and 4 , Out 1 it can be seen that the batch number V8 containing macrocrystalline drospirenone (but otherwise identical to the tablets prepared in Example 1) showed an extremely low dissolution rate of drospirenone, while all batches containing micronized drospirenone showed a dissolution rate of more than 70% showed within 30 minutes.

2 und 4 zeigen die Ergebnisse des Auflösens von Drospirenon aus Tablettenkernen bzw. filmüberzogenen Tabletten. In beiden Fällen werden mehr als 70% des Wirkstoffs innerhalb von 30 Minuten herausgelöst. Die Filmbeschichtung hat daher die Auflösungsrate nicht signifikant beeinflusst. 2 and 4 show the results of the dissolution of drospirenone from tablet cores or film-coated tablets. In both cases, more than 70% of the active ingredient is removed within 30 minutes. The film coating therefore did not significantly affect the dissolution rate.

Beispiel 3Example 3

In-Vitro-Auflösungsrate von Ethinylestradiol aus TablettenIn-vitro dissolution rate of ethinylestradiol from tablets

Die Auflösungsrate von Ethinylestradiol aus wie in Beispiel 1 zubereiteten Tabletten wurde in Übereinstimmung mit der USP Paddle-Methode wie in Beispiel 2 für Drospirenon beschrieben bestimmt. Die Resultate ergeben sich aus 3 und 5 und zeigen die Auflösungsraten aus Tablettenkernen bzw. filmbeschichteten Tabletten. In beiden Fällen wurden mehr als 70% des Wirkstoffs innerhalb von 30 Minuten herausgelöst. Daher hat die Filmbeschichtung die Auflösungsrate nicht signifikant beeinflusst.The dissolution rate of ethinylestradiol from tablets prepared as in Example 1 was determined in accordance with the USP Paddle method as described in Example 2 for drospirenone. The results result from 3 and 5 and show the dissolution rates from tablet cores or film-coated tablets. In both cases, more than 70% of the active ingredient was removed within 30 minutes. Therefore, the film coating did not significantly affect the dissolution rate.

Beispiel 4Example 4

Bio-Verfügbarkeit des Drospirenons und Ethinylestradiols aus Tabletten, die 3 mg Drospirenon und 0,03 mg Ethinylestradiol enthaltenBio-Availability of drospirenone and ethinylestradiol from tablets containing 3 mg drospirenone and 0.03 mg ethinylestradiol

42 gesunde Frauen zwischen 18 und 35 Jahren nahmen an einer Open-Label Crossover-Studie nach Erhalt ihrer Einwilligung teil. Das Ziel dieser Studie bestand darin, die relative Bio-Verfügbarkeit des Drospirenons und Ethinylestradiols aus einer Tablettenformulierung, die 3 mg Drospirenon und 0,03 mg Ethinylestradiol enthielt, im Vergleich zu einer oralen Suspension, die 6 mg Drospirenon und 0,06 mg Ethinylestradiol pro Flakon enthielt, zu untersuchen.42 healthy women between 18 and 35 years participated in an open label crossover study upon receipt your consent. The aim of this study was to: relative bio-availability of drospirenone and ethinyl estradiol from a tablet formulation, which contained 3 mg drospirenone and 0.03 mg ethinylestradiol to an oral suspension containing 6 mg drospirenone and 0.06 mg ethinylestradiol contained per bottle to examine.

Die Bio-Verfügbarkeit wurde unter Verwendung von Serumkonzentrationen jedes Wirkstoffs als Parameter bestimmt. Im Vergleich zur oralen Suspension beträgt die relative Bio-Verfügbarkeit des Drospirenons und Ethinylestradiols aus den Tabletten 107% bzw. 117%. Es wurde daher geschlossen, dass sowohl Drospirenon als auch Ethinylestradiol in vivo aus den Tabletten komplett freigegeben werden.Bio-availability was using determined from the serum concentrations of each active ingredient as parameters. The relative bioavailability is compared to the oral suspension of drospirenone and ethinylestradiol from the tablets 107% or 117%. It was therefore concluded that both drospirenone and Ethinyl estradiol completely released from the tablets in vivo become.

Die absolute Bio-Verfügbarkeit des Drospirenons wurde in zwei Studien nach oraler Gabe von 2 mg Drospirenon an 8 junge, gesunde Frauen zu 76% ± 13% und nach oraler Gabe einer mikrokristallinen Suspension mit 3,13 mg Drospirenon an 6 postmenopausale Frauen zu 85% ± 24% bestimmt.The absolute bio-availability The drospirenone was in two studies after oral administration of 2 mg drospirenone to 8 young, healthy women at 76% ± 13% and after oral administration a microcrystalline suspension with 3.13 mg drospirenone on 6 postmenopausal women 85% ± 24% certainly.

Die orale Bio-Verfügbarkeit des Ethinylestradiols wurde in mehreren Studien bestimmt, und mittlere Werte von 36% bis 59% wurden in der Literatur berichtet, die auf einen First-Pass-Effekt hinweisen.Oral bioavailability of ethinyl estradiol has been determined in several studies, and mean values from 36% to 59% were reported in the literature on one Indicate first pass effect.

Beispiel 5Example 5

Empfängnisverhütungseffizienz von Formulierungen, die Drospirenon und Ethinylestradiol enthaltenContraceptive efficiency of formulations, which contain drospirenone and ethinylestradiol

Ein randomisierter Open-Label-Versuch mit 52 weiblichen Freiwilligen zwischen 20 und 35 Jahren, deren Einwilligung erhalten worden war, umfasste 1 Vorbehandlungszyklus, 3 Behandlungszyklen mit 2 verschiedenen Tabletten, die 2 mg bzw. 3 mg Drospirenon enthielten, sonst jedoch den in Beispiel 1 zubereiteten Tabletten entsprachen, und eine Follow-Up-Phase. Der Behandlung ging eine Wash-Out-Phase voraus.A randomized open label trial with 52 female volunteers between 20 and 35 years old, whose Consent had been received, included 1 pre-treatment cycle, 3 treatment cycles with 2 different tablets, 2 mg or Contained 3 mg drospirenone, but otherwise that prepared in Example 1 Tablets corresponded, and a follow-up phase. The treatment was preceded by a wash-out phase.

Zu bestimmten Zeitpunkten wurden ausgewählte zentrale und periphere Parameter untersucht: LH, FSH, 17β-Estradiol, Progesteron, Cervix-Score, „Spinnbarkeit", Farnkrautphänomen. Die Eierstockfunktion wurde durch Ultraschall geprüft. Zusätzlich wurden SHBG, CBG, Prolactin, Gesamttestosteron, Androstendion, DHEA-S und ausgewählte Stoffwechselparameter (Serumglukose, Triglyceride, Cholesterin, HDL, LDL) untersucht. Blutdruck, Herzfrequenz, Körpergewicht und Zyklussteuerung wurden dokumentiert.At certain times selected central and peripheral parameters examined: LH, FSH, 17β-estradiol, Progesterone, cervical score, "spinnability", fern herb phenomenon Ovarian function was checked by ultrasound. In addition, SHBG, CBG, prolactin, Total testosterone, androstenedione, DHEA-S and selected metabolic parameters (Serum glucose, triglycerides, cholesterol, HDL, LDL) were examined. Blood pressure, heart rate, body weight and cycle control were documented.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass sowohl LH und FSH klar mit beiden Versuchspräparaten unterdrückt wurden. Entsprechend wurde die Sekretion von Estradiol und Progesteron stark während aller 3 Behandlungszyklen mit Ausnahme von 3 Freiwilligen reduziert, die das 2 mg-Drospirenonpräparat erhielten. Dieses Ergebnis wurde im Prinzip durch die begleitenden Ultraschalluntersuchungen bestätigt. Das Follikelreifen trat in mehreren Fällen mit beiden Versuchspräparaten auf. Obwohl drei Eisprünge mit dem Präparat, das 2 mg Drospirenon enthielt (von welchen einer als „zweideutig" und der andere als ein „Tabletteneinnahmefehler" beschrieben wurden) diagnostiziert wurden, waren statistisch, was die Hormone LH, FSH, Estradiol und Progesteron sowie den Parameter „Eisprung während der Behandlungszyklen" betrifft, keine Unterschiede (p > 0,05) zwischen den beiden Versuchspräparaten nachweisbar. Den Hormonen entsprechend war die Cervixfunktion weitgehend eingeschränkt und die „Spinnbarkeit" und Kristallisierbarkeit des Cervixschleims waren mit beiden Versuchspräparaten weitgehend verringert. Prolactin stieg minimal und SHBG sowie CBG deutlich mit beiden Präparaten. Die Triglyceride und HDL-Niveaus stiegen mit beiden Versuchspräparaten, während die LDL-Niveaus sanken. Das Gesamtcholesterin war in beiden Behandlungsgruppen weitgehend unverändert. Die orale Glukosetoleranz blieb so gut wie unverändert oder war leicht geringer. Testosteron, Androstendion und DHEA-S sanken minimal.The results of the study showed that both LH and FSH clear with both experimental preparations repressed were. The secretion of estradiol and progesterone was corresponding strong during reduced in all 3 treatment cycles with the exception of 3 volunteers, which is the 2 mg drospirenone preparation received. This result was in principle accompanied by the Ultrasound examinations confirmed. The follicular maturation occurred in several cases with both test preparations on. Although three ovulations with the preparation, which contained 2 mg of drospirenone (one of which was "ambiguous" and the other as a "tablet intake error" has been described) diagnosed were statistically what the hormones LH, FSH, Estradiol and progesterone as well as the parameter “ovulation during the Treatment cycles ", no differences (p> 0.05) between the two experimental preparations detectable. The cervical function was largely in line with the hormones limited and the "spinnability" and crystallizability of the cervical mucus were largely reduced with both test preparations. Prolactin increased minimally and SHBG and CBG increased significantly with both preparations. The triglycerides and HDL levels increased with both drugs, while the LDL levels dropped. Total cholesterol was large in both treatment groups unchanged. Oral glucose tolerance remained virtually unchanged or was slightly lower. Testosterone, androstenedione and DHEA-S decreased minimally.

Die subjektive und objektive Toleranz war mit beiden Behandlungen gut. Das war auch der Fall für die Zyklussteuerung mit Ausnahme des ersten Zyklus mit 2 mg Drospirenon. Blutdruck, Herzfrequenz und Körpergewicht blieben in den meisten Fällen konstant oder zeigten eine leichte Tendenz zum Sinken.The subjective and objective tolerance was good with both treatments. That was also the case for cycle control except for the first cycle with 2 mg drospirenone. Blood pressure, Heart rate and body weight stayed in most cases constant or showed a slight tendency to decline.

Nach dreimonatiger Behandlung wurde Folgendes geschlossen:After three months of treatment Closed the following:

Die zwei Versuchspräparate waren hinsichtlich der subjektiven und objektiven Toleranz gleich gut.The two experimental preparations were equally good in terms of subjective and objective tolerance.

Bei keinem Präparat wurden negative Stoffwechseleffekte beobachtet. Das HDL wurde im Sinne eines Ansteigens positiv beeinflusst.No preparation had negative metabolic effects observed. The HDL was positively influenced in the sense of an increase.

Die Ergebnisse bestätigten die Ergebnisse früherer Studien, nämlich, dass das 2 mg-Drospirenonpräparat in der Schwellenregion der Eisprungverhinderung lag, während das 3 mg-Drospirenonpräparat in allen geprüften Fällen einen nachweisbaren eisprungverhindernden Effekt hatte.The results confirmed the Results of earlier Studies, namely, that the 2 mg drospirenone preparation was in the threshold region of ovulation prevention while the 3 mg drospirenone preparation in all tested make had a demonstrable ovulation preventing effect.

Claims (19)

Pharmazeutische Zusammensetzung, die als ersten Wirkstoff Drospirenon in einer Menge enthält, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosis von 2 mg bis 4 mg entspricht, und als zweiten Wirkstoff Ethinylestradiol in einer Menge, die einer Tagesdosis von etwa 0,01 mg bis 0,05 mg entspricht, gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Arzneimittelträgern, wobei das Drospirenon in mikronisierter Form vorliegt.Pharmaceutical composition, the first Active ingredient contains drospirenone in an amount necessary when administering the composition corresponds to a daily dose of 2 mg to 4 mg, and ethinylestradiol as the second active ingredient in an amount equal to a daily dose of about 0.01 mg to 0.05 mg corresponds, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or drug carriers, the drospirenone is in micronized form. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Drospirenon eine Oberfläche von mehr als 10000 cm2/g hat.The composition of claim 1, wherein the drospirenone has a surface area greater than 10,000 cm 2 / g. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei mindestens 70% des Drospirenons innerhalb von 30 Minuten aus der Zusammensetzung wie mit der USP XXIII Paddle-Methode II unter Verwendung von Wasser mit 37°C als Lösefluid und 50 U/Min. als Rührgeschwindigkeit bestimmt herausgelöst werden.Composition according to one of claims 1 or 2, taking at least 70% of drospirenone within 30 minutes from the composition as with the USP XXIII paddle method II using water at 37 ° C as a dissolving fluid and 50 rpm. as stirring speed definitely detached become. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Drospirenon aus einer Drospirenonlösung auf Partikel eines inerten Trägers gesprüht wird.Composition according to one of claims 1 to 3, drospirenone from a drospirenone solution on particles of an inert carrier sprayed becomes. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die in-vitro-Auflösung von Ethinylestradiol derart ist, dass mindestens 70% innerhalb von 30 Minuten wie mit der USP XXIII Paddle-Methode II unter Verwendung von Wasser mit 37°C als Lösefluid und 50 U/Min. als Rührgeschwindigkeit bestimmt herausgelöst werden.Composition according to one of claims 1 to 4, the in vitro resolution of ethinyl estradiol is such that at least 70% within 30 minutes as with USP XXIII Paddle Method II using of water at 37 ° C as a dissolving fluid and 50 rpm. as stirring speed definitely be extracted. Pharmazeutisches Präparat bestehend aus einer Anzahl getrennt verpackter und einzeln herausnehmbarer Tagesdosiseinheiten, in eine Verpackungsein heit platziert und für die orale Gabe für eine Dauer von mindestens 21 aufeinander folgenden Tagen bestimmt, wobei die Tagesdosiseinheiten eine Kombination aus Drospirenon in einer Menge von etwa 2 mg bis 4 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,05 mg enthalten, wobei das Drospirenon in mikronisierter Form vorliegt.Pharmaceutical preparation consisting of a number separately packaged and individually removable daily dose units, placed in a packaging unit and for oral administration for a period of time of at least 21 consecutive days, the Daily dose units a combination of drospirenone in one amount from about 2 mg to 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about Contain 0.01 to 0.05 mg, the drospirenone being micronized Form is present. Präparat nach Anspruch 6, wobei das Drospirenon eine Oberfläche von mehr als 10000 cm2/g hat.A preparation according to claim 6, wherein the drospirenone has a surface area of more than 10,000 cm 2 / g. Präparat nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei mindestens 70% des Drospirenons aus der Dosiseinheit innerhalb von 30 Minuten wie mit der USP XXIII Paddle-Methode II unter Verwendung von Wasser mit 37°C als Lösefluid und 50 U/Min. als Rührgeschwindigkeit bestimmt herausgelöst werden.preparation according to one of the claims 6 or 7, taking at least 70% of the drospirenone from the dose unit within 30 minutes as with USP XXIII Paddle Method II using water at 37 ° C as a dissolving fluid and 50 rpm. as stirring speed definitely detached become. Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Ethinylestradiol in mikronisierter Form oder aus einer Lösung auf Partikel eines inerten Trägers gesprüht vorliegt.preparation according to one of the claims 6 to 8, the ethinyl estradiol in micronized form or from a solution on particles of an inert carrier sprayed is present. Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 9, das zusätzlich 7 oder weniger Tagesdosiseinheiten enthält, die keinen Wirkstoff enthalten, die zur oralen Gabe im Anschluss an die Periode von mindestens 21 aufeinander folgenden Tagen bestimmt sind, wobei die Gesamtanzahl der Tagesdosiseinheiten mindestens 28 beträgt.preparation according to one of the claims 6 to 9 that additionally Contains 7 or less daily dose units that do not contain any active ingredient, those for oral administration after the period of at least 21 consecutive days are determined, the total number the daily dose units is at least 28. Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, 21, 22, 23 oder 24 beträgt und wobei die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die keinen Wirkstoff enthalten, 7, 6, 5 oder 4 beträgt.preparation according to one of the claims 6 to 9, the number of daily dose units that make up the combination from drospirenone and ethinylestradiol, 21, 22, 23 or Is 24 and being the number of daily dose units that have no active ingredient included, 7, 6, 5 or 4. Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 9, das zur oralen Gabe für eine Periode von mindestens 28 aufeinander folgenden Tagen bestimmt ist, wobei mindestens 21 der Tagesdosiseinheiten eine Kombination aus Drospirenon in einer Menge von etwa 2 mg bis 4 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,05 mg enthalten und wobei 7 oder weniger der Tagesdosiseinheiten nur Ethinylestradiol in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,05 mg enthalten.preparation according to one of the claims 6 to 9 for oral administration for determined a period of at least 28 consecutive days at least 21 of the daily dose units is a combination of Drospirenone in an amount of about 2 mg to 4 mg and ethinylestradiol contained in an amount of about 0.01 to 0.05 mg and wherein 7 or less of the daily dose units only ethinylestradiol in an amount of contain about 0.01 to 0.05 mg. Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, 21, 22, 23 oder 24 beträgt und wobei die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die nur Ethinylestradiol enthalten, 7, 6, 5 oder 4 beträgt.preparation according to one of the claims 6 to 9, the number of daily dose units that make up the combination from drospirenone and ethinylestradiol, 21, 22, 23 or Is 24 and being the number of daily dose units that are only ethinyl estradiol included, 7, 6, 5 or 4. Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, 28 oder ein Vielfaches von 28 beträgt, wie zum Beispiel 2 bis 4 Mal, insbesondere 2 bis 3 Mal, 28.A preparation according to any one of claims 6 to 9, wherein the number of daily dose units containing the combination of drospirenone and ethinylestradiol is 28 or a multiple of 28, as for example play 2 to 4 times, especially 2 to 3 times, 28. Präparat nach Anspruch 6, wobei die Anzahl der platzierten Tagesdosiseinheiten für die orale Gabe für 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3, Mal 28 aufeinander folgende Tage bestimmt ist, gefolgt von der Gabe von Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Drospirenon und Ethinylestradiol enthalten, während 21, 22, 23 oder 24 aufeinander folgenden Tagen und danach Gabe von Tagesdosiseinheiten, die keinen Wirkstoff enthalten, oder keine Gabe von Tagesdosiseinheiten während 7, 6, 5 oder 4 aufeinander folgenden Tagen.preparation The claim 6, wherein the number of daily dose units placed for the oral dose for 2 up to 4, preferably 2 or 3 times 28 consecutive days is followed by the administration of daily dose units, which is the combination from drospirenone and ethinylestradiol, while 21, 22, 23 or 24 consecutive days and thereafter administration of daily dose units, that do not contain any active ingredient or no daily dose units while 7, 6, 5 or 4 consecutive days. Verwendung von Drospirenon kombiniert mit Ethinylestradiol zur Zubereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibition des Eisprungs in einem Säugetier, insbesondere beim Menschen, wobei die Zusammensetzung eine Menge Drospirenon enthält, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosis von etwa 2 mg bis 4 mg entspricht, und die eine Menge Ethinylestradiol enthält, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis 0,05 mg entspricht und wobei das Drospirenon in mikronisierter Form vorliegt.Use of drospirenone combined with ethinylestradiol for the preparation of a pharmaceutical composition for inhibition ovulation in a mammal, especially in humans, the composition being a lot Contains drospirenone, that when administering the composition of a daily dose of about 2 mg corresponds to 4 mg, and which contains an amount of ethinyl estradiol, which when giving the composition a daily dose of about 0.01 corresponds to 0.05 mg and where the drospirenone in micronized Form is present. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Drospirenon eine Oberfläche von mehr als 10000 cm2/g hat.Use according to claim 16, wherein the drospirenone has a surface area of more than 10000 cm 2 / g. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 oder 17, wobei mindestens 70% des Drospirenons aus der Zusammensetzung innerhalb von 30 Minuten wie mit der USP XXIII Paddle-Methode II unter Verwendung von Wasser mit 37°C als Lösefluid und 50 U/Min. als Rührgeschwindigkeit bestimmt herausgelöst werden.Use according to one of claims 16 or 17, wherein at least 70% of the drospirenone from the composition within 30 minutes as with USP XXIII Paddle Method II using water at 37 ° C as a dissolving fluid and 50 rpm. as stirring speed definitely detached become. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei die Auflösung von Ethinylestradiol derart ist, dass mindestens 70% innerhalb von 30 Minuten wie durch die USP XXIII Paddle-Methode II unter Verwendung von Wasser mit 37°C als Lösefluid und 50 U/Min. als Rührgeschwindigkeit bestimmt herausgelöst werden.Use according to one of claims 16 to 18, wherein the resolution of Ethinylestradiol is such that at least 70% within 30 Minutes as using USP XXIII Paddle Method II Water at 37 ° C as a dissolving fluid and 50 rpm. as stirring speed definitely detached become.
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