DE60004768T2

DE60004768T2 - Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten

Info

Publication number: DE60004768T2
Application number: DE60004768T
Authority: DE
Inventors: Paolo Mascagni; Giuseppe Bottoni
Original assignee: Italfarmaco SpA
Current assignee: Italfarmaco SpA
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2020-07-01
Also published as: AU5535900A; WO2001002393A1; EP1109806B1; PT1109806E; EP1109806B8; DE60004768D1; US6984632B1; CA2341984A1; ES2206254T3; ATE248165T1; JP2003503493A; EP1109806A1; DK1109806T3; KR20010072880A; BR0006838A; KR100759159B1

Description

Paroxetin ist eine organische Base mit der folgenden Formel:
Es wird als therapeutisches Mittel bei verschiedenen Krankheitsformen und insbesondere bei Depressionen und bei der parkinsonschen Krankheit eingesetzt, aufgrund seiner inhibierenden Wirkung auf die neuronale Serotonin-Wiederaufnahme (5-HT).
In pharmazeutischen Anwendungen wird Paroxetin üblicherweise in seiner kristallinen Form als Halbhydrat des Hydrochloridsalzes verwendet (US 4 721 723). Die schlechte Löslichkeit dieser Verbindung in Wasser schränkt jedoch die Möglichkeit zur Herstellung von flüssigen pharmazeutischen Formen ein, welche eine geeignete Konzentration an Wirkstoff enthalten, während feste pharmazeutische Formen eine begrenzte Bioverfügbarkeit und auffällige Schwankungen der Plasmakonzentrationen bei verschiedenen Patienten aufweisen.
Paroxetin-Hydrochlorid in einer amorphen Form, welche den Vorteil einer schnelleren Löslichkeit besitzt, wird in den Patenten EP 810 224 , WO 98/31365, US 5 672 612 und WO 99/16440 beschrieben.
EP 810 224 und WO 98/31365 beschreiben ein Herstellungsverfahren, aber sie legen nicht seine besonderen Vorteile dar, mit Ausnahme der schnelleren Löslichkeit aufgrund des amorphen Zustands des Produkts.
In US 5 672 612 wird beansprucht, dass Paroxetin in einer amorphen Form stabil ist, wenn es in der Zusammensetzung zusammen mit Ethanol mit einem Gehalt von bis zu 10 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 1 – 4 Gew.-% vorliegt. Ein derartiger Gehalt an Ethanol ist jedoch in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nicht üblicherweise zulässig und erwünscht.
In WO 99/16440 werden andere Paroxetin-Hydrochlorid enthaltende Zusammensetzungen beschrieben, ausgehend von der gleichen Herstellung von Paroxetin HCl in Ethanol, worin eine Vielzahl von Verbindungen wie Säuren, Hydroxycarbonsäuren und polyhydroxylierte Verbindungen die Erlangung des gleichen stabilisierenden Effektes ermöglichen könnten. In der Patentanmeldung wird beansprucht, dass jede der oben erwähnten Verbindungen den gleichen Effekt aufweisen sollte. Unter den beschriebenen Verbindungen wird eine Verbindung genannt und beansprucht, welche ein Cyclodextrin und insbesondere Hydroxypropyl-(3-cyclodextrin enthält. Der Komplex und seine Eigenschaften werden jedoch nicht beschrieben. Weiterhin bleibt das Problem, die Gegenwart von Ethanol in der Formulierung betreffend, unverändert. Tatsächlich werden die genannten Verbindungen über Verfahren hergestellte, welche umfassen:
Lösung von Paroxetin als freie Base in absolutem Ethanol;
Herstellung einer Salzsäurelösung in absolutem Ethanol;
Zugabe der Salzsäurelösung in absolutem Ethanol zur Lösung von Paroxetin als freier Base;
Rühren, um eine Verbindung von Paroxetin-Hydrochlorid in Ethanol zu erhalten;
Zugabe einer polyhydroxylierten Verbindung, wenn überhaupt; und
Trocknen der oben erwähnten Verbindung.
Da die genannten Verfahren in Ethanol ausgeführt werden, führen sie notwendigerweise zu einem Endprodukt, das erhebliche Mengen dieses Lösungsmittels enthält, und dies führt aus pharmazeutischer Sicht zu offensichtlichen Nachteilen.
Die Verwendung von Ethanol ist auch im Hinblick auf das Verfahren nicht günstig.
Paroxetinsalze werden aufgrund ihrer ionischen Eigenschaften nicht direkt durch die Magen-Darm-Wand absorbiert, sondern sie müssen zunächst in nicht salzartiges Paroxetin überführt werden, welches, da es lipophil ist, durch die Magen-Darm-Schleimhaut gelangen kann.
Der Umwandlungsprozess ist mit einer Gleichgewichtskonstante verbunden, die durch die Formel dargestellt wird: Paroxetin HX ↔ Paroxetin + HX und diese wird durch den pH-Wert des Mediums beeinflusst.
Andererseits ist Paroxetin als freie Base ungeeignet zur Verwendung als solche für die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, da es aus einer dichten Flüssigkeit besteht, die ölige oder wachsartig feste Eigenschaften hat. Darüber hinaus ist es leicht zersetzlich, in dem es oxidiert wird, und die Löslichkeit in Wasser ist sehr gering.
Tatsächlich werden in der Patentanmeldung WO 99/26625 Kapseln, die Paroxetin als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges Salz in einem flüssigen oder festen Träger enthalten, beansprucht.
Die verschiedenen beschriebenen Verbindungen (Beispiele 1 bis 30) betreffen jedoch alle die Verwendung von Paroxetin-Hydrochlorid, während die folgenden Beispiele (Beispiel 31 bis 44) flüssige Paroxetin-Formulierungen in Pharmasolve, Öl oder Lipiden betreffen (es wird nicht genau ausgeführt, ob als freie Base oder als Salz).
Als feste oder halbfeste Träger werden Fette, Wachse und filmbildende oder thermoplastische Polymere genannt.
Darstellung der Erfindung
Wir haben nun gefunden, dass die Probleme des Stands der Technik durch Komplexe von Paroxetin als freie Base oder Salz mit einem Cyclodextrin oder einem Cyclodextrinderivat mit einem Wassergehalt zwischen 1 und 20 Gew.-% gelöst werden können.
Die erfindungsgemäßen Komplexe können die Form von rieselfähigen Pulvern haben, sie weisen eine hohe chemische Stabilität auf, eine verbesserte Löslichkeit in Wasser und sind geeignet für die Herstellung von flüssigen oder festen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Darüber hinaus weist das in den genannten Komplexen vorkommende Paroxetin ein vom pH-Wert unabhängiges Lösungsverhalten auf.
Die genannten Komplexe können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das folgende Schritte umfasst:

– Paroxetin, als freie Base oder Salz, ein Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat und Wasser werden vermischt;
– die erhaltene Mischung wird gerührt, um eine homogene Lösung oder Dispersion zu erhalten, und das Rühren wird bis zur Bildung des Komplexes fortgesetzt;
– der Feststoff wird abfiltriert und dann getrocknet oder die Lösung oder Dispersion wird getrocknet und der Feststoff aufgefangen.

Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 zeigt die Löslichkeit des komplexierten Paroxetin HCl bei verschiedenen Molverhältnissen zwischen β-Cyclodextrin und Paroxetin HCl.
2 zeigt das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und Paroxetin HCl 1 Stunde nach der Herstellung ausgeführt wurde, erhaltene Thermogramm.
3 zeigt das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und Paroxetin HCl 7 Tage nach der Herstellung ausgeführt wurde, erhaltene Thermogramm.
4 zeigt das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und Paroxetin HCl 3 Monate nach der Herstellung ausgeführt wurde, erhaltene Thermogramm.
5 zeigt das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und Paroxetinacetat 2 Wochen nach der Herstellung ausgeführt wurde, erhaltene Thermogramm.
6 zeigt das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus 2-Hdroxypropyl-ß-cylcodextrin und Paroxetinacetat 2 Wochen nach der Herstellung ausgeführt wurde, erhaltene Thermogramm.
7 zeigt das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und Paroxetin als freier Base 2 Wochen nach der Herstellung ausgeführt wurde, erhaltene Thermogramm.
8 zeigt ein Röntgenspektrum eines Komplexes aus Paroxetin HCl und β-Cyclodextrin, wobei der Komplex gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde.
9 zeigt ein Röntgenspektrum eines Komplexes aus Paroxetin HCl und β-Cyclodextrin, wobei der Komplex gemäß Beispiel 6 hergestellt wurde.
10 zeigt das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und Paroxetin HCl direkt nach dem Pressen in einer Infrarotpresse ausgeführt wurde, erhaltene Thermogramm.
11 zeigt das in einer DSC-Untersuchung, die an einem Komplex aus β-Cylcodextrin und Paroxetin HCl drei Tage nach dem Pressen in einer Infrarotpresse ausgeführt wurde, erhaltene Thermogramm.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Einschlussverbindungen von Paroxetin als freie Base oder als Salz mit einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon mit einem Wassergehalt zwischen 1 und 20 Gew.-%. Genannte Komplexe werden vorzugsweise gemäß eines Verfahrens hergestellt, welches durch die folgenden Schritte charakterisiert ist:

a) Paroxetin, als freie Base oder als Salz, ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrinderivat und Wasser werden vermischt;
b) die erhaltene Mischung wird gerührt, um eine homogene Lösung oder Dispersion zu erhalten, und das Rühren wird bis zur Bildung des Komplexes fortgesetzt; und
c) das Wasser wird teilweise entfernt, um einen festen Komplex mit dem gewünschten Wassergehalt zu erhalten.

Vorteilweise weisen die erfindungsgemäßen Komplexe einen Wassergehalt zwischen 1 und 20 Gew.-% und bevorzugt zwischen 2 und 15 Gew.-% auf.
Paroxetin kann als freie Base oder als Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure verwendet werden.
Vorzugsweise werden die genannten organischen oder anorganischen Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Maleinsäure, Salzsäure oder Methansulfonsäure. Unter diesen ist Salzsäure besonders bevorzugt.
Paroxetin als freie Base kann entweder als wachsartiger Feststoff oder als ölartige Flüssigkeit verwendet werden.
Vorzugsweise ist das genannte Cyclodextrin ein α-, β- oder γ-Cyclodextrin in wasserfreier oder hydratisierter Form.
Das genannte Cyclodextrinderivat wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heptakis-(2,6-di-O-methyl)-β-cyclodextrin, Heptakis-(2,3,6-tri-Omethyl)-β-cyclodextrin, Monosuccinylhepatkis-(2,6-di-O-methyl)-β-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfatiertes Cyclodextrin oder Cyclodextrin mit Aminoalkylgruppen.
Vorzugsweise werden in der vorliegende Erfindung β-Cyclodextrin und 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin verwendet.
Vorzugsweise werden in Schritt a) 1 bis 100 g Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat pro Liter Wasser verwendet.
Vorzugsweise wird Paroxetin, als freie Base oder als Salz, in solchen Mengen verwendet, dass Komplexe mit einem Molverhältnis zwischen Paroxetin und Cyclodextrin von 1:0,25 bis 1:20, vorzugsweise von 1:0,5 bis 1:2 erhalten werden.
Geringfügig veränderte Arbeitsmuster können verwendet werden, je nachdem ob Komplexe mit Paroxetin als freier Base oder als Salz hergestellt werden.
Im Einzelnen wird Schritt a), wenn ein Komplex mit Paroxetin als freier Base hergestellt wird, vorzugsweise gemäß der folgenden Schritte ausgeführt:
a₁) ein Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat wird zu Wasser gegeben;
a₂) die Lösung oder Dispersion aus Schritt a₁) wird 30 bis 180 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 25°C und 50°C gerührt; und
a₃) Paroxetin als freie Base wird in der Lösung oder Dispersion aus Schritt a₂) dispergiert.
Wenn ein Komplex mit einem Paroxetinsalz hergestellt wird, wird Schritt a) vorzugsweise gemäß der folgenden Schritte ausgeführt:
a₁) Paroxetin als freie Base wird mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem Salz umgewandelt; und
a₂) ein Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat wird unter Rühren zum versalzten Paroxetin gegeben.
Die Salzbildung von Paroxetin als freie Base kann unter Verwendung verschiedener Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel kann Paroxetin als freie Base unter Rühren in Wasser dispergiert werden und eine wässrige Lösung der ausgewählten Säure kann bis zur Bildung einer Lösung zu der Dispersion gegeben werden. Alternativ kann Paroxetin als freie Base zu einer wässrigen Lösung der ausgewählten Säure gegeben werden.
Bei der Herstellung beider Arten von Komplexen wird Schritt b) vorzugsweise mittels mechanischen Rührens oder mittels Ultraschall ausgeführt. Vorzugsweise wird das Rühren, um die Bildung des Komplexes zu ermöglichen, bei einer Temperatur zwischen 25°C und 50°C für bis zu 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 3 und 24 Stunden lang ausgeführt.
Schritt c) wird üblicherweise mittels Gefriertrocknung, Vakuumtrocknung oder Trocknung in einem Inertgasstrom ausgeführt. Vorzugsweise wird eine Vakuumtrocknung bei einer Temperatur zwischen 20 und 40°C und eine Trocknung in einem Inertgasstrom bei einer Temperatur zwischen 5 und 40°C ausgeführt.
Vorzugsweise kann Schritt c), wenn ein Komplex mit Paroxetin als freier Base hergestellt wird, auch gemäß der folgenden Schritte ausgeführt werden:
c₁) die Dispersion aus Schritt c) wird gekühlt und für 1 bis 20 Stunden bei einer Temperatur zwischen 4°C und 20°C gehalten;
c₂) der in Schritt c₁) erhaltene Niederschlag wird mittels Filtration erhalten; und
c₃) das in Schritt c₂) erhaltene feste Produkt wird unter Vakuum oder in einem Inertgasstrom getrocknet, bis der gewünschte Wassergehalt erreicht ist.
Wie in den unten stehenden Beispielen ausführlich beschrieben werden wird, führen unterschiedliche Trocknungsverfahren zu Komplexen mit unterschiedlichen Eigenschaften: Komplexe in einem amorphen Zustand werden mittels Gefriertrocknung erhalten, während kristalline Komplexe mittels Vakuumtrocknung erhalten werden.
Als eine Alternative zu dem oben beschriebenen Verfahren, können Komplexe mit Paroxetin als freie Base dadurch hergestellt werden, dass Paroxetin in Form einer ölartigen Flüssigkeit langsam zu einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon in einem Pulvermischer unter Rühren für 3 bis 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 25 und 50°C gegeben wird.
Auch in diesem Fall kann die Behandlung in einem Pulvermischer durch Ultraschallbehandlung ersetzt werden.
Als eine weitere Alternative können Komplexe mit Paroxetin als freier Base durch die Bildung einer Aufschlämmung, bestehend aus einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon, Paroxetin als freier Base und Wasser, hergestellt werden, wobei die Menge an letztem Bestandteil zwischen 20 und 100 Gew.-% der festen Substanzen beträgt. Die Aufschlämmung wird dann wie oben beschrieben vermischt und getrocknet.
Das Produkt, welches durch irgend eines der oben genannten Verfahren erhalten wurde, wird dann üblicherweise auf einem 250 um Sieb gesiebt, um ein Produkt mit einer für die weitere Verarbeitung geeigneten Partikelgrößenverteilung zu erhalten.
Die erfindungsgemäßen Komplexe sind neue Produkte, wie durch die unten aufgeführten Ergebnisse ihrer Charakterisierungen bewiesen wird.
Insbesondere weisen diese Produkte die folgenden Eigenschaften auf:
die Form eines rieselfähigen Pulvers, ein geeigneter physikalischer Zustand für die Herstellung von pharmazeutischen Formen;
eine höhere Löslichkeit in Wasser im Vergleich zum nicht komplexierten Produkt, welches eine verminderte Veränderlichkeit der Plasmakonzentrationen ergeben kann;
eine größere Stabilität in Vergleich zum nicht komplexierten Produkt;
in der NMR-Charakterisierung weist die chemische Verschiebung vieler Protonen am Paroxetin eine positive Veränderung und die Protonen im Hohlraum des Cyclodextrin eine negative Veränderung auf;
in der Differenzthermoanalyse (DSC) zeigt sich bei den Komplexen mit Paroxetin als freier Base das Fehlen des Zersetzungssignals zwischen 260 und 300°C, während bei Komplexen mit einem Paroxetinsalz thermische Ereignisse bei Temperaturen fehlen, welche den Schmelzpunkten der entsprechenden nicht komplexierten Salzen entsprechen.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Produkte, dank diesen Verfahrens, frei von organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, welches in vielen nach dem Stand der Technik hergestellten Präparaten anwesend ist.
Dank ihrer Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Produkte für die Herstellung von festen und flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale und parenterale Administration mit verbesserten Wirkung bei der Behandlung von Depressionen und der Parkinsonsche Krankheit und anderen, durch die Verabreichung von Paroxetin heilbaren Krankheiten verwendet werden. Genannte Zusammensetzungen umfassen eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines erfindungsgemäßen Komplexes in einer Mischung mit pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Produkte für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden, welche für die tägliche orale Verabreichung von 5 – 40 mg Paroxetin und für die tägliche parenterale Verabreichung von 1 – 20 mg Paroxetin zur Behandlung von Patienten geeignet sind, die unter Depressionen oder der parkinsonschen Krankheit und unter irgendeiner anderen mit Paroxetin heilbaren Krankheit leiden.
Die vorliegende Erfindung kann weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verstanden werden.
Beispiel 1
1 g Paroxetin als freie Base wird unter Rühren in 150 g deionisiertem Wasser dispergiert. Eine Lösung aus 0,11 g HCl in 28 g Wasser wird unter Rühren zu der Dispersion gegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis das Paroxetin vollständig gelöst ist.
Der pH-Wert der Lösung beträgt etwa 6.
3,5 g (β-Cylcodextrin werden in Pulverform zu der Lösung gegeben und die erhaltene Dispersion wird in einem Stickstoffstrom und unter kräftigem Rühren für 3 Stunden auf 40°C erhitzt.
Es wird eine milchige Lösung erhalten, welche eine kleine Menge an ungelöstem Rückstand enthält, welcher mittels Filtration über einen Zelluloseacetatfilter mit einer Porengröße von 0,45 μm entfernt wird.
Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet und es werden 4,3 g eines Produktes mit einem Molverhältnis zwischen Paroxetin HCl und β-Cyclodextrin von 1:1 und einem Wassergehalt von 5,4 Gew.-% erhalten.
Das Produkt wurde wie unten beschrieben charakterisiert.
Beispiele 2 bis 5
Diese Beispiele wurden gemäß des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgeführt, unter einer solchen Verwendung an Mengen der reagierenden Verbindungen, dass Endprodukte mit den folgenden Molverhältnissen zwischen (β-Cyclodextrin und Paroxetin HCl erhalten werden: Tabelle 1
Die aus diesen Beispielen und aus Beispiel 1 erhaltenen Produkte wurden alle wie unten beschrieben bezüglich ihrer Löslichkeit in Wasser im Vergleich zu nicht komplexiertem Paroxetin HCl charakterisiert.
Beispiel 6
1 g Paroxetin als freie Base wurde in einer Lösung bestehend aus 25 g deionisiertem Wasser und 2,8 ml 1N HCI suspendiert und dann wurden, unter kräftigem Rühren, 3,5 g β-Cyclodextrin in Pulverform zugegeben.
Die Mischung wurde 24 Stunden bei 25°C in einem Stickstoffstrom gerührt.
Die erhaltene Mischung wurde teilweise eingeengt und schließlich im Vakuum für 48 Stunden bei 25°C getrocknet.
4,4 g Produkt mit einem Molverhältnis zwischen Paroxetin HCl und β-Cyclodextrin von 1:1 und einem Wassergehalt von 5,4 Gew.-% werden erhalten.
Beispiel 7
Beispiel 1 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass Essigsäure (110 mg) anstelle von Salzsäure verwendet wurde. Es wurden 4,3 g des entsprechenden Komplexes erhalten.
Beispiel 8
Beispiel 1 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass 2-Hydroxypropyl-βcyclodextrin (4,0 g) anstelle von β-Cyclodextrin verwendet wurden.
Es wurden 4,7 g des entsprechenden Komplexes erhalten.
Die Produkte der Beispiele 7 und 8 wurden wie für das Produkt aus Beispiel 1 beschrieben mit ähnlichen Ergebnissen charakterisiert.
Beispiel 9
In einem Glasreaktor werden 3,5 g β-Cyclodextrin in 50 ml deionisiertem Wasser bei 45°C gelöst.
Es wird 1 g Paroxetin als freie Base in der erhaltenen Lösung dispergiert und die Suspension wird für 5 Stunden bei 45°C gerührt.
Die erhaltene Suspension wird auf 15°C abgekühlt und der Niederschlag wird mittels Filtration über einen Zelluloseacetatfilter gewonnen.
Das erhaltene Produkt wird in einem Ofen unter Vakuum bei 40°C 12 Stunden lang bis auf einen Restgehalt Wasser von 9 Gew.-%, bestimmt mittels der Karl-Fischer-Methode, getrocknet.
Es werden 4,3 g Produkt in Form eines rieselfähigen Pulvers erhalten, wobei das Molverhältnis zwischen dem Paroxetin als freie Base und β-Cyclodextrin etwa 1:1,3 beträgt, ermittelt durch Spektralphotometrie bei 293 nm in Vergleich zu einer Standardlösung von Paroxetin als freie Base.
Das Produkt wurde durch eine 250 μm-Sieb gesiebt und wie unten beschrieben charakterisiert.
Beispiel 10
In einem Pulvermischer werden 20 g Paroxetin als freie Base in Form eines Öls unter Rühren langsam zu 70 g β-Cyclodextrin gegeben.
Das Rühren wird 12 Stunden lang fortgesetzt, um einen homogene Mischung zu erhalten.
Es werden 86 g Produkt in Form eines rieselfähigen Pulvers erhalten und durch ein 250 μm-Sieb gesiebt.
Das Produkt hat ein Molverhältnis zwischen Paroxetin als freier Base und β-Cyclodextrin von etwa 1:1.
Das Produkt wurde wie später für das Produkt aus Beispiel 9 beschrieben mit ähnlichen Ergebnissen charakterisiert.
Beispiel 11
Beispiel 9 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass 2-Hydroxypropyl-(3-cyclodextrin (4,0 g) anstelle von (3-Cyclodextrin verwendet wurden.
Es wurden 4,7 g Produkt in Form eines rieselfähigen Pulvers erhalten.
Auch dieses Produkt wurde wie für das Produkt aus Beispiel 9 beschrieben mit ähnlichen Ergebnissen charakterisiert.
Beispiel 12
Charakterisierung der erfindungsgemäßen Komplexe
A) Löslichkeit
Die Löslichkeit der aus den Beispielen 1-5 und 9 erhaltenen Produkte wurden im Vergleich zu der von Paroxetin als freie Base oder Paroxetin HCl bestimmt.
i) Komplexe aus den Beispielen 1-5
Ein Löslichkeitstest wurde an einer Menge an Komplexen aus den Beispielen 1 bis 5 ausgeführt, die 500 mg Paroxetin HCl entspricht, und als Vergleich an 500 mg nicht komplexiertem Paroxetin HCI.
Jede Probe wurde in einen Behälter mit 5 ml deionisiertem Wasser gegeben. Die mit einem Stopfen verschlossenen Behälter wurden dann unter Rühren 24 Stunden lang in ein thermostatisches Bad bei 25°C gesetzt.
Die erhaltenen Suspensionen wurden dann durch einen Zelluloseacetatfilter filtriert und mittels Spektralphotometrie bei 295 nm im Vergleich zu einer Standardlösung von Paroxetin analysiert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in 1 wiedergegeben, wobei die Löslichkeit von Paroxetin HCl (in mg/ml) als Funktion des Molverhältnis zwischen (3-Cyclodextrin und Paroxetin HCl dargestellt ist.
Aus dem Diagramm ist ersichtlich, dass, während die Löslichkeit von nicht komplexiertem Paroxetin HCI, wie in der Literatur genannt, 5 mg/ml beträgt, die Löslichkeit der Komplexe höher ist und mit der Zunahme des Molverhältnis zwischen (3-Cyclodextrin und Paroxetin HCl wächst, wobei eine Löslichkeit von 45 mg/ml bei einem 1:1-Verhältnis erreicht wird.
ii) Komplex aus Beispiel 9
5 g Produkt aus Beispiel 9 wurden zu 10 ml deionisiertem Wasser gegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Suspension wurde dann durch einen Zelluloseacetatfilter filtriert, um ungelöstes Produkt zu entfernen.
Die Lösung wurde mittels Spektralphotometrie bei 293 nm gegen eine Standardlösung von Paroxetin als freier Base analysiert.
Der Gehalt an Paroxetin als freie Base in der Lösung betrug 2,3 mg/ml. Als Vergleich wurde auch die Löslichkeit von Paroxetin als freie Base gemessen. Es wurde eine Löslichkeit von 0,3 mg/ml gefunden.
B) NMR-Charakterisierung
Diese Charakterisierung wurde an den Produkten aus den Beispielen 1 und 9 im Vergleich zu Paroxetin und Paroxetin HCl mittels ¹HNMR bei 200 MHz in D₂O ausgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und 3 wiedergegeben, wobei eine positive Veränderung der Chemischen Verschiebung vieler Protonen des Paroxetins und eine negative Veränderung der chemischen Verschiebung der Protonen, die sich im Hohlraum des β-Cyclodextrins befinden, festgestellt werden kann.
Dies beweist, dass das Produkt aus einem Komplex von Paroxetin als freie Base oder als Salz mit Cyclodextrin besteht.
Tabelle 2
Tabelle 3
C) Differentialthermoanalyse (DSC)
DSC-Untersuchungen wurden an den Produkten, die in den Beispielen 1, 7, 8 und 9 hergestellt wurden, unter Verwendung folgender Bedingungen ausgeführt:

Ausrüstung: Perkin Elmer DSC7

Temperaturbereich: 50 – 300 °C (Beispiele 1 und 9)

50 – 200 °C (Beispiele 7 und 8)

Heizrate: 10°C/min
i) Komplex aus Beispiel 1
Zunächst wurde an dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt eine Stunde nach der Herstellung eine DSC-Untersuchung ausgeführt. Das erhaltene Thermogramm ist in 2 wiedergegeben und es zeichnet sich durch das Fehlen von thermischen Ereignissen im Bereich zwischen 100 – 200°C aus, während es ein Signal zwischen 230 und 250°C aufweist.
Wenn man berücksichtigt, dass üblicherweise verwendetes Paroxetin HCl (Hemihydratform) einen Schmelzpunkt von 143,5°C aufweist und dass die anderen bekannten Formen von Paroxetin HCl Schmelzpunkte zwischen 117 und 164°C aufweisen, kann geschlossen werden, dass es sich bei dem Produkt aus Beispiel 1 um ein neues Produkt handelt.
Die DSC-Untersuchung wurde dann am gleichen Produkt nach Lagerung bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit für 7 Tage (3) bzw. 3 Monate (4) wiederholt.
Die Thermogramme zeigen, dass das Produkt zeitlich stabil ist und nicht in bekannte kristalline Formen von Paroxetin HCl umgewandelt wird.
ii) Komplex aus Beispiel 7
Am Komplex aus Beispiel 7 wurde zwei Wochen nach der Herstellung eine DSC-Untersuchung durchgeführt. Das Thermogramm (5) zeigt das Fehlen von thermischen Ereignissen bei Temperaturen unter 200°C.
iii) Komplex aus Beispiel 8
Am Komplex aus Beispiel 8 wurde zwei Wochen nach der Herstellung eine DSC-Untersuchung durchgeführt. Das Thermogramm (6) zeigt das Fehlen von thermischen Ereignissen bei Temperaturen unter 200°C.
iv) Komplex aus Beispiel 9
Am Komplex aus Beispiel 9 wurde zwei Wochen nach der Herstellung eine DSC-Untersuchung durchgeführt.
Das Thermogramm ist in 7 wiedergegeben. Auffällig ist das Fehlen des Zersetzungssignals zwischen 260°C und 300°C, welches für Paroxetin als freie Base charakteristisch ist, als Beweis für die aufgetretene Komplexierung.
D) Röntgenbeugung
Proben von 200 mg der in Beispiel 1 und 6 erhaltenen Produkte wurden mittels Röntgenbeugung unter Verwendung eines PW 3710 Diffraktometers (Philips Analytical X-Ray B.V.) untersucht.
Die erhaltenen Beugungsdiagramme zeigen, dass verschiedene Trocknungsverfahren zu Komplexen mit unterschiedlichen Eigenschaften führen. Tatsächlich wird in Beispiel 1 mittels Gefriertrocknung ein amorpher Komplex mit Paroxetin HCl erhalten (8), während in Beispiel 6 mittels Vakuumtrocknung ein kristalliner Komplex mit Paroxetin HCl (9) erhalten wird.
E) Stabilitätsermittlung
i) Kompressionsverhalten
Etwa 50 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produkte werden in einer Infrarotpresse bei einem Druck von 10 t für 5 Minuten gepresst.
10 zeigt das Thermogramm (DSC), welches direkt nach dem Pressen durchgeführt wurde, und 11 zeigt das Thermogramm, welches 3 Tage nach dem Pressen nach Lagerung bei Raumtemperatur ausgeführt wurde.
Auch diese Untersuchung bestätigt die Stabilität des Produktes, das durch Druck nicht in bekannte Formen von Paroxetin HCl überführt wird.
ii) Chemische Stabilität
Das Produkt aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung von beschleunigten Stabilitätstests untersucht.
Proben des Produktes als Feststoff oder in Lösung (bei einer Konzentration von 4 mg/ml Paroxetin HCl) wurden einen Monat lang bei 40°C gelagert. Zum Vergleich wurden äquivalente Proben für die gleiche Dauer bei 4°C gelagert.
Eine quantitative Bestimmung von Paroxetin HCl wurde mittels HPLC ausgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass der Wirkstoff unter den genannten Bedingungen keinerlei Veränderung erfährt.
iii) Stabilität bei 60°C
Etwa 200 mg Paroxetin als freie Base und 1 g Komplex aus Beispiel 9 (entsprechend etwa 180 g Paroxetin als freier Base) wurden jeweils in einen neutralen, weißen Glasbehälter gegeben und offen bei 60°C im Ofen gelagert.
Das Produkt in den beiden Behältern wurde nach 48 Stunden Lagerung optisch untersucht.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben: Tabelle 4
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass der Einbau von Paroxetin als freie Base in (β-Cyclodextrin den Wirkstoff stabilisiert.
F) Hygroskopizität
Der Wassergehalt des Produktes aus Beispiel 1 vor und nach der unten beschriebenen Behandlung wurde unter Verwendung der Karl-Fischer-Methode bestimmt.
Das Produkt aus Beispiel 1 wurde durch ein 600 μm-Sieb gesiebt, um ein homogenes Pulver zu erhalten, und exakt in einen offen Glastiegel eingewogen.
Der Tiegel wurde 2 bzw. 7 Tage lang bei 25°C in eine Klimakammer mit 60% relativer Luftfeuchtigkeit gestellt und dann erneut gewogen. Der Prozentsatz an absorbiertem Wasser wurde über die Gewichtsdifferenz bezogen auf das Anfangsgewicht geschätzt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Tabelle 5
Beispiel 13
Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung:

Produkt aus Beispiel 6 98 mg

Calciumphosphat 259 mg

Natrium-Stärke-Glykolat 2 mg

Magnesiumstearat 3 mg
wurden mittels direkter Komprimierung unter Verwendung einer Rotationspresse mit 9 mm Stempel hergestellt.
Ein geschmacksmaskierendes Coating und ein magensaftresistentes Coating wurden erhalten, in dem 2 mg/cm² einer Mischung aus Methacrylsäurecopolymer / Carboxymethylzellulose Natriumsalz bzw. 1,5 mg/cm² eines Methacrylsäurecopolymers aufgebracht wurden.
Es wurde ein Auflösungstest an den oben beschriebenen Tabletten und an kommerziell erhältlichen Tabletten mit nicht komplexiertem Paroxetin HCl Hemihydrat durchgeführt, wobei jede Tablette den gleichen Gehalt an Wirkstoff enthielt.
Die Untersuchung wurde gemäß European Pharmacopeia 3rd Ed. 1997, 2.9.3, Seite 128, unter Verwendung der folgenden Bedingungen ausgeführt:

Gerät: Paddle

Medium: HC 10,1 N oder Phosphatpuffer pH 6,8

Rührgeschwindigkeit 60 U/min

Temperatur: 37°C
Der Prozentsatz an gelöstem Paroxetin HCl wurde nach 5, 15, 30 und 60 Minuten mittels UV-Detektion bei 294 nm, unter Verwendung von Paroxetin HCl als Standard, durchgeführt.
Die mit HCl 0,1 N erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 6 wiedergegeben, während die im Phosphatpuffer erhaltenen Ergebnisse in Tabelle 7 wiedergegeben sind. Die aufgeführten Werte sind Durchschnittswerte aus drei Bestimmungen. Tabelle 6
Tabelle 7
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Löslichkeit des Komplexes aus Paroxetin HCl und (β-Cyclodextrin unabhängig vom pH-Wert des Mediums ist, wenn es als geschmacksmaskierte Tablette formuliert ist. Weiterhin zeigt der Komplex, der als magensaftresistente Tablette formuliert wurde, ein geeignetes Auflösungsverhalten in einer Magen-Darm-Umgebung.
Beispiel 14
Eine Formulierung in Tropfen, welche das Produkt aus Beispiel 6 enthielten, wurde hergestellt und wies die folgende Zusammensetzung auf

Produkt aus Beispiel 6 98 mg

Saccharose 100 mg

Geschmacksstoff 50 mg

gereinigtes Wasser auf 1 ml
Die Formulierung wies eine Konzentration an Paroxetin HCl – β-Cyclodextrin von 20 mg/ml auf und war bei einer Lagerung bei 40°C bis zu einem Monat lang stabil.

Claims

Komplexe von Paroxetin, als freie Base oder als Salz, mit einem Cyclodextrin oder mit einem Cyclodextrinderivat, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Wassergehalt von 1 bis 20 Gew.-% aufweisen.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wassergehalt bei 2 bis 15 Gew.-% liegt.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass kein Ethanol zugegen ist.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines rieselnden Pulvers vorliegen, chemische Stabilität und hohe Löslichkeit in Wasser aufweisen, keine organischen Lösungsmittel zugegen sind und dass das DSC-Profil sich von dem des korrespondierenden freien Paroxetins oder Paroxetinsalzes unterscheidet.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus α-, β- und γ-Cyclodextrin.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin β-Cyclodextrin ist.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrinderivat ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Heptakis-(2,6-di-O-methyl)-βcyclodextrin, Heptakis-(2,3,6-tri-O-methyl)-β-cyclodextrin, Monosuccinyl-heptakis(2,6-di-O-methyl)-β-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfatiertes Cyclodextrin und Aminogruppen enthaltendes Cyclodextrin.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrinderivat 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ist.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Paroxetinsalz ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Maleinsäure, Salzsäure und Methansulfonsäure.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis zwischen Paroxetin und dem Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat zwischen 1:0,25 und 1:20 liegt.
Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis zwischen Paroxetin und dem Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat zwischen 1:0,5 und 1:2 liegt.
Verfahren zur Herstellung der Komplexe gemäß Anspruch 1, welches die folgenden Schritte umfasst: a) Paroxetin, als freie Base oder als Salz, ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrinderivat und Wasser werden vermischt; b) die erhaltene Mischung wird gerührt, um eine homogene Lösung oder Dispersion zu erhalten und das Rühren wird bis zur Bildung des Komplexes fortgesetzt; und c) das Wasser wird teilweise entfernt, um einen festen Komplex mit dem gewünschten Wassergehalt zu erhalten.
Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Paroxetin als freie Base verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Paroxetin als Salz verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt b) mittels mechanischem Rühren oder Ultraschall ausgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt c) mittels Gefriertrocknung, Trocknen im Vakuum oder in einem Inertgasstrom ausgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) ein fester Komplex mit einem Wassergehalt zwischen 1 und 20 Gew.-% erhalten wird.
Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) ein fester Komplex mit einem Wassergehalt zwischen 2 und 15 Gew.-% erhalten wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) gemäß der folgenden Schritte ausgeführt wird: a₁) ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrinderivat wird zu Wasser gegeben; a₂) die Lösung oder Dispersion aus Schritt a₁) wird zwischen 30 und 180 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 25 und 50°C gerührt. a₃) die Paroxetinbase wird in der Lösung oder Dispersion aus Schritt a₂) dispergiert.
Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) gemäß der folgenden Schritte ausgeführt wird: a₁) die Paroxetinbase wird mit einer organischen oder anorganischer Säure versalzt; und a₂) ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrinderivat wird unter Rühren zu dem versalzten Paroxetin gegeben.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt c) gemäß der folgenden Schritte ausgeführt wird: c₁) die Dispersion aus Schritt b) wird gekühlt und 1 bis 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 4 bis 20°C gehalten; c₂) der in Schritt c₁) erhaltene Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt; und c₃) das in Schritt c₂) erhaltene feste Produkt wird im Vakuum oder in einem Inertgasstrom getrocknet, bis der gewünschte Wassergehalt erreicht ist.
Ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen gemäß Anspruch 1, welches die langsame Zugabe der Paroxetinbase in Form einer öligen Flüssigkeit zu einem Cyclodextrin oder einem Cyclodextrinderivat in einem Pulvermischer oder einem Ultraschallmischer und das Rühren für 3 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 50°C umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als aktive Substanz eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines Komplexes gemäß Anspruch 1 in einer Mischung mit pharmazeutisch zulässig Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 23 in fester oder flüssiger Form zur oralen oder parenteralen Gabe.
Verwendung eines Paroxetinkomplexes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten für eine tägliche orale Gabe von 5 – 40 mg Paroxetin und für tägliche parenterale Gabe von 1 – 20 mg Paroxetin zur Behandlung von Patienten, die an Depressionen, Parkinson-Krankheit oder anderen mit Paroxetin heilbaren Krankheiten leiden.