DE60002969T2

DE60002969T2 - Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinderivate

Info

Publication number: DE60002969T2
Application number: DE60002969T
Authority: DE
Inventors: Graham Nigel Sandwich Maw
Original assignee: Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 2000-10-10
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2020-10-11
Also published as: US6503908B1; CA2323008A1; DK1092719T3; PT1092719E; MXPA00009937A; CA2323008C; EP1092719A2; JP3549826B2; BR0004779A; JP2001151778A; EP1092719B1; DE60002969D1; EP1092719A3; ATE241628T1; ES2199122T3

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft pharmazeutisch nützliche Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die bei der Inhibierung von cyclischen Guanosin-3',5'-monophosphatphosphodiesterasen (cGMP PDE), wie cyclische Guanosin-3',5'-monophosphatphosphodiesterasen vom Typ 5 (cGMP PDE5), nützlich sind. Die Verbindungen haben deshalb bei einer Vielzahl von therapeutischen Gebieten, einschließlich männlicher erektiler Dysfunktion (MED), einen Nutzen.
Stand der Technik
Bestimmte cGMP PDE-inhibierende, 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinonderivate werden in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/24433 offenbart.
Offenbarung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel I bereitgestellt
worin
R¹ und R² unabhängig Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkyl (wobei die letzteren zwei Gruppen gegebenenfalls mit C_1-4-Halogen alkyl oder C_1-4-Halogenalkoxy substituiert sind)) oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch -O-, -S- und/oder -N(R⁴)-, und/oder gegebenenfalls substituiert und/oder beendet mit Het², einer N-gebundenen heterocyclischen Gruppe (ausgewählt aus Piperidinyl und Morpholinyl) oder Phenyl (wobei die letztere Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkyl substituiert ist (wobei die letzteren zwei Gruppen gegebenenfalls mit C_1-4-Halogenalkyl oder C_1-4-Halogenalkoxy substituiert sind)), wiedergeben;
R⁴ H oder C_1-4-Alkyl wiedergibt;
R³ OR⁵ oder N(R⁶)R⁷ wiedergibt;
R⁵ C_3-6-Cycloalkyl, -(C_1-4-Alkylen)-1-piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl oder C_1-6Alkyl, wobei die letztere Gruppe gegebenenfalls substituiert und/oder beendet ist mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C_3-5-Cycloalkyl, -OR⁸, -N(R⁶)R⁷, Phenyl, Furanyl und Pyridinyl, und die C_1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer C_1-4-Halogenalkylgruppe beendet ist, wiedergibt;
R⁶ und R⁷, bei jedem Vorkommen unabhängig, wenn hierin verwendet H, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C_3-5-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkoxy) wiedergeben, oder R⁶ und R⁷, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe bilden;
R⁸ H, C_1-4-Alkyl (wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer C_1-4-Halogenalkylgruppe beendet ist) oder Benzyl wiedergibt;
Het¹ eine 4-R⁹-1-Piperazinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei C_1-4-Alkylgruppen und gegebenenfalls in Form ihres 4-N-Oxids, wiedergibt;
R⁹ H, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C_3-6-Alkenyl oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus -OH, -N(R⁶)R⁷, -C(O)N(R⁶)R⁷, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl oder Phenyl (wobei die letztere Grup pe gegebenenfalls mit C_1-4-Alkoxy substituiert ist), wiedergibt;
Het² eine C-gebundene, 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome, gegebenenfalls in Form ihres Mono-N-Oxids, oder eine C-gebundene, 5-gliedrige, heterocyclische Gruppe, enthaltend zwei oder drei Stickstoffatome, wiedergibt, wobei jede der heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl , C_1-4-Alkoxy oder N(H)R¹⁰ substituiert ist; und
R¹⁰ H, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyl wiedergibt;
oder ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Salz oder Solvat davon, wobei die Verbindungen anschließend zusammen als „die erfindungsgemäßen Verbindungen" bezeichnet werden.
Sofern nicht anders ausgewiesen, kann jede hierin angegebene Alkyl-, Alkoxy- und Alkenylgruppe, wenn es eine ausreichende Anzahl an Kohlenstoffatomen (d. h. drei) gibt, linear oder verzweigt sein. Hierin ausgewiesene Alkanoylgruppen können auch, wenn es eine ausreichende Anzahl an Kohlenstoffatomen (d. h. vier) gibt, linear oder verzweigt sein. Der Begriff „Halogen", wenn hierin verwendet, schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. Wie hierin verwendet, sind Halogenalkyl- und Halogenalkoxygruppen vorzugsweise -CF₃ bzw. -OCF₃.
Um Zweifel auszuräumen, ist jede hierin identifizierte Gruppe R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Gruppen R⁶ bzw. R⁷. Wenn beispielsweise R⁵ und R⁹ beide Alkyl, substituiert mit -N(R⁶)R⁷, wiedergeben, sind die zwei einzelnen Substituenten -N(R⁶)R⁷ unabhängig voneinander und sind nicht notwendigerweise gleich (obwohl diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen ist).
Der Begriff „pharmazeutisch oder ein veterinär verträgliches Derivat" schließt Salze und Solvate ein. Die pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein basisches Zentrum enthalten, sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Jod wasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, mit Carbonsäuren oder mit Organoschwefeläuren, gebildet werden.
Beispiele schließen die HCl-, HBr-, HI-, Sulfat- oder Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Saccharat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Camsylat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch pharmazeutisch oder veterinär verträgliche Metallsalze, insbesondere nicht-toxische Alkali- und Erdalkalimetallsalze, mit Basen einschließen. Beispiele schließen die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze ein. Pharmazeutisch verträgliche Derivate schließen auch C_1-4-Alkylammoniumsalze ein. Für eine Übersicht über geeignete pharmazeutische Salze siehe Berge et al. J. Pharm., Sci., 66, 1–19, 1977.
Die pharmazeutisch verträglichen Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Hydrate davon ein.
Auch eingeschlossen innerhalb des Umfangs der Verbindung und verschiedener Salze der Erfindung sind Polymorphe davon.
Die Abkürzungen werden am Ende dieser Beschreibung angeführt.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen jene ein, worin:
R¹ und R² unabhängig, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert und/oder beendet mit Het², oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergeben;
R³ OR⁵ wiedergibt;
R⁵ C_1-5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert und/oder beendet mit C_1-2-Alkoxy, wiedergibt;
Het¹ eine 4-R⁹-1-Piperazinylgruppe wiedergibt;
R⁹ C_1-4-Alkyl wiedergibt;
Het² eine gegebenenfalls substituierte, C-gebundene, 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die zwei Stickstoffatome enthält, wiedergibt.
Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen schließen jene ein, worin:
R¹ und R² unabhängig Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Benzyl oder Pyridylmethyl wiedergeben;
R³ Ethoxy (gegebenenfalls substituiert oder beendet mit einer Methoxygruppe), Propoxy oder Butoxy wiedergeben;
Het¹ 4-Ethyl-1-piperazinyl wiedergibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Tautomerie zeigen. Alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I und Gemische davon sind in dem Umfang der Erfindung eingeschlossen.
Eine Verbindung der Formel (I) enthält ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und kann deshalb in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Wenn eine Verbindung der Formel (I) eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthält, kann cis(E)- und trans(Z)-Isomerie auch vorkommen. Die vorliegende Erfindung schließt die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) und, falls geeignet, die einzelnen tautomeren Formen davon, zusammen mit Gemischen davon, ein. Die Trennung der Diastereoisomeren oder cis- und trans-Isomeren kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder H.P.L.C. eines Stereoisomerengemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon bewirkt werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechend optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, wie durch H.P.L.C. des entsprechenden Racemats, unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers, oder durch fraktionierte Kristallisation der durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, falls geeignet, gebildeten Diastereoisomerensalze hergestellt werden.
Alle Stereoisomeren sind in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
Auch eingeschlossen in den Umfang der Erfindung sind radiomarkierte Derivate von Verbindungen der Formel I, die für biologische Untersuchungen geeignet sind.
Herstellung
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie nachstehend erläutert, bereitgestellt.
Die nachstehenden Verfahren sind für allgemeine Syntheseverfahren, die angepasst werden können, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten, erläuternd:
1. Verbindungen der Formel I können durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel II
worin L¹ eine Abgangsgruppe wiedergibt und R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III Het¹-H III,worin Het¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass das 1-N-Atom des Piperazins an das H-Atom gebunden ist, hergestellt werden.
Diese Reaktion wird typischerweise zwischen –10°C und Raumtemperatur, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. ein C_1-3-Alkohol, Essigsäureethylester oder Dichlormethan), eines Überschusses einer Verbindung der Formel III und gegebenenfalls einer weiteren geeigneten Base (z. B. Triethyl-amin oder N-Ethyldiisopropylamin), ausgeführt.
Verbindungen der Formel II können aus einer entsprechenden Verbindung der Formel IV
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, beispielsweise unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren zum Umwandeln einer Aminogruppe zu einer Gruppe SO₂L¹, worin L¹ wie vorstehend hierin definiert ist, hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel II, worin L¹ Chlor darstellt, durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel IV bei etwa zwischen –25 und etwa 0°C, mit etwa 1,5- bis 2-fachem Überschuss an Natriumnitrit in einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure und Eisessig, gefolgt von Behandlung bei zwischen –30°C und Raumtemperatur mit überschüssigem flüssigem Schwefeldioxid und einer Lösung von etwa dreifachem Überschuss an Kupfer(II)chlorid in wässriger Essigsäure, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV können durch Cyclisierung einer entsprechenden Verbindung der Formel V
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend hierin definiert sind, beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen, hergestellt werden. Solche Bedingungen schließen Reaktion bei zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur, in Gegenwart eines geeigneten (Lewis-sauren) Entwässerungsmittels (beispielsweise Phosphoroxychlorid) und einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. 1,2-Dichlorethan), oder wie anderweitig auf dem Fachgebiet beschrieben, ein.
Verbindungen der Formel V können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel VI
worin R¹, R² und R³ wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise durch herkömmliche Techniken, wie katalytische Hydrierung, hergestellt werden. Typischerweise kann die Hydrierung bei zwischen 40 und 50°C, unter Verwendung eines Raney^®-Nickelkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol), bei einem Wasserstoffdruck zwischen 150 kPa und 500 kPa erreicht werden.
Verbindungen der Formel VI können durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel VII
worin R¹¹ Nieder-(z. B. C_1-6)-alkyl wiedergibt und R¹ und R² wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VIII
oder einem geeigneten Säureadditionssalz davon (z. B. einem Chlorwasserstoffsalz), worin R³ wie hierin vorstehend definiert ist, beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen, hergestellt werden. Solche Bedingungen schließen beispielsweise Reaktion bei zwischen Raumtemperatur und Rück flusstemperatur (z. B. 70°C), in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Ethanol, Ether, 1,4-Dioxan oder DMF), ein.
Verbindungen der Formel VII können über Standardtechniken, beispielsweise durch Decarboxylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel IX
worin R¹, R² und R¹¹ wie hierin vorstehend beschrieben sind, beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen, hergestellt werden. Solche Bedingungen schließen zum Beispiel Reaktion bei erhöhter Temperatur (z. B. Rückflusstemperatur), in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Methanol oder Ethanol) und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrogencarbonat), ein.
Verbindungen der Formel IX können durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel X
worin R¹ und R² wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XI
worin R¹¹ und L¹ wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen, hergestellt werden. Solche Bedingungen schließen Reaktion bei zwischen Raum- und Rückflusstemperatur, in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF oder Ether), einer geeigneten Base (z. B. Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Lithiumdiisopropylamid, Piperidin oder Tri ethylamin) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z. B. 4-(Dimethylamino)pyridin) ein.
Verbindungen der Formel VII können alternativ durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XII,
worin R¹, R² und R¹¹ wie hierin vorstehend definiert sind, mit Ozon in einem Sauerstoffstrom, gefolgt von Reduktion des erhaltenen Ozonids, beispielsweise für beide Schritte, unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden. Bedingungen für die Ozonisierung schließen beispielsweise Reaktion bei Temperaturen unterhalb der Umgebungstemperatur (z. B. –70°C), in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan), ein. Bedingungen zur Reduktion des Zwischenprodukt-Ozonids schließen beispielsweise Reaktion bei Temperaturen unterhalb der Umgebungstemperatur (z. B. –70°C) in einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Dimethylsulfid), gefolgt von Behandlung (bei der gleichen Temperatur) mit einer geeigneten Base (z. B. Pyridin), ein.
Verbindungen der Formel XII können durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XIII
worin L² eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. -N(CH₃)OCH₃ oder Halogen) wiedergibt und R¹ und R² wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIV,
worin M H oder eine geeignete Metall-enthaltende Einheit (z. B. Na, Li, Mg(II)Halogenid oder ein Cuprat) wieder gibt und R¹¹ wie hierin vorstehend definiert ist, beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden. Solche Bedingungen schließen beispielsweise Reaktion einer Verbindung der Formel XIII bei zwischen –80°C und Raumtemperatur, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. THF), mit einem Gemisch, gebildet durch Umsetzen bei Temperaturen unterhalb der Umgebungstemperatur (z. B. –78°C), einer Verbindung der Formel XIV, worin M H (z. B. Ethylvinylether) wiedergibt, einem geeigneten Organolithiumreagenz (z. B. tert-Butyllithium), einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF) und gegebenenfalls einer Quelle eines geeigneten Metallsalzes (z. B. MgBr₂ Diethyletherat), ein.
Verbindungen der Formel XIII können aus entsprechenden Verbindungen der Formel X, wie hierin vorstehend definiert, unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VIII können über Standardtechniken, beispielsweise durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XV
oder einem Säureadditionssalz davon (z. B. einem Hydrochloridsalz), worin R³ wie hierin vorstehend definiert ist, mit Hydrazin, beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen, hergestellt werden. Solche Bedingungen schließen zum Beispiel Reaktion bei zwischen –10°C und Raumtemperatur, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. einem Niederalkyl-(z. B. C_1-3)-Alkohol), oder anders im Stand der Technik beschrieben, ein.
In einer besonderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel VIII in situ durch Reaktion bei einer Temperatur niedriger als Umgebungstemperatur (z. B. –10 bis 25°C) einer Verbindung der Formel XV mit Hydrazinhydrat in einer alkoholischen Lösung gebildet. Dem folgt Zugabe einer Verbindung der Formel VII, wonach das Gemisch unter Rückfluss erhitzt wird, und schließlich eine Verbindung der Formel VI ergibt.
Verbindungen der Formel XV können aus dem entsprechenden Cyanopyridin unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV können alternativ durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XVI
worin R¹, R² und R³ wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Reduktionsbedingungen (z. B. wie hierin vorstehend für die Synthese von Verbindungen der Formel V beschrieben), hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XVI können in analoger Weise zu Verbindungen der Formel IV hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können alternativ aus einer entsprechenden Verbindung der Formel XVII
worin R¹, R² und R³ wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise durch Reaktion unter Bedingungen zur Umwandlung eines Thiols zu einer Gruppe -SO₂L¹, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise kann für Verbindungen der Formel II, worin L¹ Halogen wiedergibt, die Reaktion bei zwischen –10°C und der Rückflusstemperatur in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. Kaliumnitrat), eines geeigneten Halogenierungsmittels (z. B. Thio nylchlorid) und eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Acetonitril) ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel XVII können durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XVIII
worin R¹, R², R³ und L¹ wie hierin vorstehend definiert sind, mit einem geeigneten Schwefel-freisetzenden Reagenz hergestellt werden. Beispielsweise kann die Reaktion bei zwischen Raum- und Rückflusstemperatur in Gegenwart von Thioharnstoff, einem geeigneten Kupplungskatalysator (z. B. Dichlorbis(triethylphosphin)nickel(II), in Kombination mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid) und einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid), gefolgt von Spaltung des erhaltenen Thiopseudoharnstoffs unter hydrolytischen Bedingungen (z. B. durch Reaktion mit einer Base, wie Calciumoxid), ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel XVIII können durch Cyclisierung einer entsprechenden Verbindung der Formel XIX
worin R¹, R², R³ und L¹ wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise wie hierin vorstehend für die Synthese von Verbindungen der Formel IV beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XIX können durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XX
worin R³ und L¹ wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII, wie hierin vorstehend definiert, beispielsweise unter hierin vorstehend für die Synthese von Verbindungen der Formel VI beschrieben, hergestellt werden.
2. Verbindungen der Formel I können alternativ durch Cyclisierung einer entsprechenden Verbindung der Formel XXI
worin R¹, R², R³ und Het¹ wie hierin vorstehend definiert sind, beispielsweise wie hierin vorstehend für die Synthese von Verbindungen der Formel IV beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXI können durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XXII
worin R³ und Het¹ wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII, wie hierin vorstehend definiert, beispielsweise unter hierin vorstehend für die Synthese von Verbindungen der Formel VI beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXI können alternativ durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XXIII
worin R¹, R², R³ und L¹ wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III, wie hierin vorstehend definiert, beispielsweise unter hierin vorstehend für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können alternativ gemäß und/oder in Analogie zu auf dem Fachgebiet für die Synthese von 2-substituierten Imidazotriazinonringsystemen, beispielsweise wie beschrieben in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/24433 (die Offenbarung in diesem Dokument wird hierbei durch Hinweis einbezogen), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln III, X, XI, XIV, XX, XXII, XXIII und Derivate davon, wenn nicht kommerziell erhältlich oder nicht anschließend beschrieben, können entweder in Analogie zu dem hierin vorstehend beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche Syntheseverfahren gemäß Standardtechniken aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien, unter Anwenden geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen, erhalten werden.
Substituenten an Phenyl und Gruppen Het (Het¹, Het²) in den vorstehend erwähnten Verbindungen können eingeführt, entfernt und ineinander umgewandelt werden, unter Verwendung von Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, wie vorstehend hierin beschrieben, worin entweder R¹ oder R² C_1-6-Alkyl, substituiert mit einer Alkylphenylgruppe, wiedergibt, durch die Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹ und R² C_1-6-Alkyl, substituiert mit einer Phenylgruppe, wiedergeben, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren ausgeführt werden.
Dem Fachmann wird geläufig sein, dass verschiedene Standardsubstituenten oder funktionelle Gruppen gegenseitige Umwandlungen und Umsetzungen mit bestimmten Verbindungen der Formel I andere Verbindungen der Formel I bereitstellen werden. Beispielsweise, für Verbindungen der Formel I, worin R³ OR⁵ wiedergibt, Alkoxidaustausch an der 2-Position des Pyridin-3-yl-substituenten. Darüber hinaus können bestimmte Verbindungen der Formel I, beispielsweise jene, worin Het¹ eine 4-R⁹-1-Piperazinylgruppe wiedergibt, worin R⁹ nicht H wiedergibt, direkt aus den entsprechenden Piperazinanalogen, worin R⁹ H wiedergibt, unter Verwendung von Standardverfahren (z. B. Alkylierung) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus ihren Reaktionsgemischen unter Verwendung herkömmlicher Techniken isoliert werden.
Es wird dem Fachmann geläufig sein, dass im Verlauf des Ausführens der vorstehend beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen der Zwischenproduktverbindungen durch Schutzgruppen geschützt sein müssen.
Funktionelle Gruppen, für die es erwünscht ist, zu schützen, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxy schließen Trialkylsilyl- und Diarylalkylsilylgruppen (z. B. tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Tetrahydropyranyl- und Alkylcarbonylgruppen (z. B. Methyl- und Ethylcarbonyl) ein. Geeignete Schutzgruppen für Amino schließen tert-Butyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ein. Geeignete Schutzgruppen für Carbonsäure schließen C_1-6-Alkyl- oder Benzylester ein.
Der Schutz und die Entfernung von Schutzgruppen können vor oder nach den hierin vorstehend beschriebenen Reaktionsschritten stattfinden.
Schutzgruppen können gemäß Techniken entfernt werden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind.
Die Verwendung von Schutzgruppen wird ausführlich in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) und „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
Dem Fachmann wird auch geläufig sein, dass, um Verbindungen der Formel I in einer alternativen und in einigen Fällen zweckmäßigen Weise zu erhalten, die einzelnen, hierin vorstehend erwähnten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge ausgeführt werden können und/oder die einzelnen Reaktionen bei einer anderen Stufe in dem Gesamtweg ausgeführt werden können (d. h. Substituenten können addiert an und/oder chemische Transformationen ausgeführt zu, andere(n) Zwischenprodukte(n) zu den hierin vorstehend erwähnten in Verbindung mit einer bestimmten Reaktion). Dies wird unter anderem von Faktoren, wie der Beschaffenheit der anderen, in einem besonderen Substrat vorliegenden funktionellen Gruppen, der Ver- fügbarkeit von Schlüsselzwischenprodukten und der anzupassenden Schutzgruppenstrategie (falls überhaupt), abhängen. Natürlich werden die Art der einbezogenen Chemie, die Auswahl des Reagenzes, das in den Syntheseschritten verwendet wird, den Bedarf und die Art von Schutzgruppen, die angewendet werden und die Folge zum Ausführen der Synthese beeinflussen.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die ein basisches Zentrum enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Lösung der freien Base mit der geeigneten Säure, entweder rein oder in einem geeigneten Lösungsmittel, behandelt werden und das erhaltene Salz kann dann entweder durch Filtration oder durch Verdampfung unter Vakuum des Reaktionslösungsmittels isoliert werden. Pharma zeutisch verträgliche Basenadditionssalze können in analoger Weise durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung der Formel I mit der geeigneten Base erhalten werden. Beide Salzformen können gebildet oder unter Verwendung von Ionenaustauschharz-Techniken ineinander umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung kann auch alle geeigneten Isotopenvariationen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon einschließen. Eine Isotopenvariation einer Verbindung der Formmel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon wird als jene definiert, worin mindestens ein Atom durch ein Atom mit der gleichen Atomzahl ersetzt wird, jedoch eine Atommasse sich von der Atommasse, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, unterscheidet. Beispiele für Isotopen, die in Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze eingebaut werden können, schließen deshalb Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl, ein. Bestimmte Isotopenvariationen der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, beispielsweise jene, worin ein radioaktives Isotop, wie ³H oder ¹⁴C, eingebaut ist, sind in Arzneimittel und/oder Substratgewebsverteilungsstudien verwendbar. Tritiierte; d. h. ³H, und Kohlenstoff-14; d. h. ¹⁴C, Isotopen sind besonders aufgrund der Einfachheit ihrer Herstellung und Nachweisbarkeit bevorzugt. Weiterhin kann Substitution mit Isotopen, wie Deuterium; d. h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die sich aus größerer metabolischer Stabilität, beispielsweise erhöhter in-vivo-Halbwertszeit oder verminderten Dosierungserfordernissen, ergeben und können folglich in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenvariationen der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon dieser Erfindung können im Allgemeinen durch herkömmliche Verfahren, wie durch die erläuternden Verfahren, oder durch in den Beispielen und Herstellungen anschließend beschriebenen Herstellungen, unter Verwendung von passenden Isotopenvariationen geeigneter Reagenzien, hergestellt werden.
Es wird dem Fachmann geläufig zu sein, dass bestimmte geschützte Derivate von Verbindungen der Formel I, die vor einer Endschutzgruppenentfernungsstufe hergestellt werden können, pharmakologische Wirksamkeit als solche nicht besitzen, jedoch in bestimmten Fällen oral oder parenteral verabreicht werden können und anschließend im Körper unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die pharmakologisch wirksam sind, metabolisiert werden. Solche Derivate können deshalb als „Prodrugs" beschrieben werden. Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel I als Prodrugs von anderen Verbindungen der Formel I wirken.
Alle geschützten Derivate und Prodrugs der Verbindungen der Formel I sind in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
Medizinische Verwendung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, weil sie pharmakologische Wirksamkeit bei Tieren, insbesondere Säugern, einschließlich Menschen, besitzen, verwendbar. Sie sind deshalb als Pharmazeutika sowie zur Verwendung als Tierarzneimittel ausgewiesen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Pharmazeutika und zur Verwendung als Tierarzneimittel bereitgestellt.
Insbesondere wurde von den erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden, dass sie starke und selektive Inhibitoren von cGMP PDEs sind, wie cGMP PDE5, beispielsweise wie in den nachstehenden Tests gezeigt, und somit bei der Behandlung von medizinischen Zuständen beim Menschen und bei Tieren, worin cGMP PDEs, wie cGMP PDE5, angezeigt sind und worin Inhibierung von cGMP PDEs, wie cGMP PDE5, erwünscht ist, verwendbar sind.
Mit dem Begriff „Behandlung" schließen wir sowohl therapeutische (heilende), palliative oder prophylaktische Behandlung ein.
Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines medizinischen Zustands, in dem ein cGMP PDE (z. B. cGMP PDE5) angezeigt ist, bereitgestellt. Es wird weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines medizinischen Zustands, worin Inhibierung eines cGMP PDE (z. B. cGMP PDE5) erwünscht oder erforderlich ist, bereitgestellt.
Es ist somit zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen für die heilende, palliative oder prophylaktische Behandlung von Säuger-Sexualstörungen nützlich sind. Insbesondere sind die Verbindungen von Wert bei der Behandlung von Säuger-Sexualdysfunktionen, wie männliche erektile Dysfunktion (MED), Impotenz, weibliche Sexualdysfunktion (FSD), klitorale Dysfunktion, weibliche hypoaktive sexuale Wundstörung, weibliche sexuale Erregungsstörung, weibliche sexuale Schmerzstörung oder weibliche sexuale orgastische Dysfunktion (FSOD) sowie sexuale Dysfunktion aufgrund von Wirbelsäulenschädigung, sind jedoch natürlich auch für die Behandlung anderer medizinischer Bedingungen, für die ein wirksamer und selektiver cGMP PDE5-Inhibitor angezeigt ist, nützlich. Solche Bedingungen schließen vorzeitige Wehen, Dysmenorrhoea, gutartige Prostatahyperplasie (BPH), Blasenausgangsobstruktion, Inkontinenz, stabile, instabile und variante (Prinzmetal) Angina, Hypertension, pulmonale Hypertension, chronische obstruktive Luftwegserkrankung, coronare Arterienerkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit, z. B. postperkutane transluminale Coronarangioplastie (post-PTCA), periphere vaskuläre Erkrankung, Schlaganfall, Nitrat-induzierte Toleranz, Bronchitis, allergisches Asthma, chronisches Asthma, allergischen Schnupfen, Glaukom und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmmotilität charakterisiert sind, z. B. reizbares Darmsyndrom (IBS), ein.
Weitere medizinische Zustände, für die ein starker und selektiver cGMP PDE5-Inhibitor angezeigt ist und für die eine Behandlung mit erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein kann, schließen Pre-Eklampsie, Kawasaki-Syndrom, Nitrattoleranz, multiple Sklerose, diabetische Nephropathie, periphäre diabetische Neuropathie, Alzheimer-Krankheit, akutes Lungenversagen, Psoriasis, Hautnekrose, Krebs, Metastasen, Kahlheit, Nussknackeroesophagus, anale Fissur, Hämorrhoiden und hypoxische Vasokonstriktion ein.
Besonders bevorzugte Zustände schließen MED und FSD ein.
Somit stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern bzw. Prävention eines medizinischen Zustands bereit, für den ein cGMP PDE5-Inhibitor angezeigt ist, bei einem Lebewesen (z. B. einem Säuger, einschließlich einem Menschen), das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger bei Bedarf einer solchen Behandlung umfasst.
Pharmazeutische Zubereitungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral oder durch einen beliebigen parenteralen Weg in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, umfassend den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säure- oder Basenadditionssalzes, in einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform verabreicht. In Abhängigkeit von der Störung und dem zu behandelnden Patienten sowie dem Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen bei variierenden Dosen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit beliebigen anderen Arzneimitteln, die bei der Inhibierung von cGMP PDEs, wie cGMP PDE5, nützlich sind, kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und pharmazeutisch verträgliche Sol vate von jeder Einheit können einzeln verabreicht werden, werden jedoch bei der Humantherapie im Allgemeinen in Anmischung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichgelkapseln), Ovulis, Elixiere, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten können, für sofortige, verzögerte, modifizierte, hinhaltende, gesteuert freisetzende oder pulsatile bzw. pulsierende Abgabeapplikationen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch über intracavernosale Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über schnell dispergierende oder schnell auflösende Dosierungsformen verabreicht werden.
Solche Tabletten können Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, zweibasiges Calciumphosphat und Glycin, Sprengmittel, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Natriumstärkeglycolat, Croscarmellosenatrium und bestimmte Komplexsilikate, und Granulierungsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Acacia, enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talkum, enthalten sein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden. Bevorzugte Exzipienten in dieser Hinsicht schließen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen, mit emulgierenden und/oder suspen dierenden Mitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol und Glycerin und Kombinationen davon, kombiniert werden.
Modifizierte Freisetzungs- und pulsatile Freisetzungsdosierungsformen können Exzipienten, wie jene, die im Einzelnen für sofortige Freisetzungsdosierungsformen angegeben sind, zusammen mit zusätzlichen Exzipienten enthalten, die als Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifizierungsmittel wirken, wobei diese darauf beschichtet sind und/oder in den Körper der Vorrichtung eingeschlossen sind. Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifizierungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht ausschließlich begrenzt auf Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyethylenoxid, Xanthangummi, Carbomer, Ammoniomethacrylat-Copolymer, hydriertes Rizinusöl, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäure-Copolymer und Gemische davon. Modifizierte Freisetzungs- und pulsatile Freisetzungsdosierungsformen können einen oder eine Kombination von Freisetzungsgeschwindigkeits-Modifizierungsexzipienten enthalten. Freisetzungsgeschwindigkeits-Modifizierungsexzipienten können sowohl innerhalb der Dosierungsform; d. h. innerhalb der Matrix, und/oder auf der Dosierungsform; d. h. auf der Oberfläche oder Beschichtung, vorliegen.
Schnell dispergierende oder auflösende Dosierungsformulierungen (FDDFs) können die nachstehenden Bestandteile enthalten: Aspartam, Acesulfamkalium, Zitronensäure, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Diascorbinsäure, Acrylsäureethylester, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Methacrylsäuremethylester, Mintgeschmack, Polyethylenglycol, pyrogenes Siliziumdioxid, Siliziumdioxid, Natriumstärkeglycolat, Natriumstearylfumarat, Sorbit, Xylit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral, beispielsweise intracavernosal, intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, in traurethral, intrasternal, intracranial, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden, oder sie können durch Infusionstechniken verabreicht werden. Für solche parenterale Verabreichung können sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert sein (vorzugsweise zu einem pH-Wert von 3 bis 9). Die Herstellung von geeigneten parenteralen Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt.
Zur oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten werden die täglichen Dosierungsspiegel der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon gewöhnlich 10 bis 500 mg (in einzelnen oder verteilten Dosen) sein.
Somit können beispielsweise Tabletten oder Kapseln der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon 5 mg bis 250 mg Wirkstoff zur Verabreichung einzeln oder zweimal oder mehrmals, falls geeignet, enthalten. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den jeweiligen Patienten am besten geeignet ist und diese wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehend genannten Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft. Es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche nötig sind und solche liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Der Fachmann wird auch erkennen, dass bei der Behandlung von bestimmten Zuständen (einschließlich MED und FSD) die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als eine einzelne Dosis auf einer Basis „falls erforderlich" (d. h. falls benötigt oder erwünscht) eingenommen werden können.
Beispiel Tablettenformulierung
Im Allgemeinen könnte eine Tablettenformulierung typischerweise etwa zwischen 0,01 mg und 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung (oder eines Salzes davon) enthalten, während Tablettenfüllgewichte im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegen können. Eine Beispielformulierung für eine Tablette von 10 mg wird erläutert:

Bestandteil %Gewicht/Gewicht

Verbindung von Beispiel 1 10,000*

Lactose 64,125

Stärke 21,375

Croscarmellosenatrium 3,000

Magnesiumstearat 1,500

* Diese Menge wird typischerweise gemäß der Arzneistoffwirksamkeit eingestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und werden geeigneterweise in Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspraydarreichungsform aus einem unter Druck gesetzten Behälter, einer Pumpe, einem Spray oder Vernebler, mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Handelsmarke] oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Handelsmarke]), Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, abgegeben. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge abzugeben, bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter, die Pumpe, der Sprüher oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs, z. B. unter Verwendung eines Gemisches von Ethanol und dem Treibmittel, wie dem Lösungsmittel, welches zusätzlich ein Gleitmittel, wie Sorbitantrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln und Patronen (hergestellt beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, um ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, zu enthalten.
Aerosol- oder Trockenpulverformulierungen werden vorzugsweise angeordnet, sodass jede abgemessene Dosis oder jeder „Stoß" 1 bis 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Freisetzung an den Patienten enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol wird im Bereich von 1 bis 50 mg liegen, was in einer einzelnen Dosis, oder gewöhnlicher in verteilten Dosen über den Tag, verabreicht werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Abgabe über einen Zerstäuber formuliert werden. Formulierungen für Zerstäubervorrichtungen können die nachstehenden Bestandteile als Solubilisatoren, Emulgatoren oder suspendierende Mittel enthalten: Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycole mit niedrigem Molekulargewicht, Natriumchlorid, Fluorkohlenwasserstoffe, Polyethylenglycolether, Sorbitantrioleat, Ölsäure.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können örtlich in Form eines Gels, Hydrogels, einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines stäubenden Pulvers appliziert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon können auch dermal verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon können auch transdermal, beispielsweise durch die Verwendung eines Hautpflasters, verabreicht werden. Sie können auch durch die Okularen, pulmonalen oder rektalen Wege verabreicht werden.
Zur ophthalmischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung, gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie einem Benzalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können sie in einer Salbe, wie Vaseline, formuliert werden.
Zur örtlichen Applikation auf die Haut können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon als eine geeignete Salbe, die den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem Gemisch mit einem oder mehreren der nachstehenden enthält, formuliert werden: Mineralöl, Petrolatum liquidum, Petrolatum albumin, Propylenglycol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können sie als eine geeignete Lotion oder Creme, suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem Gemisch von einem oder mehreren der nachstehenden, formuliert werden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, einem Polyethylenglycol, flüssigem Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Bekanntlich bilden Cyclodextrine Einschluss- und Nicht-Einschluss-Komplexe mit Arzneimittelmolekülen. Die Bildung eines Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Arzneimittelmoleküls modifizieren. Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege verwendbar. Als eine Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Arzneimittel kann das Cyclodextrin als ein Hilfszusatz, z. B. als ein Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisator, verwendet werden. α-, β- und γ-Cyclodextrine werden am üblichsten verwendet und geeignete Beispiele werden in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
Im Allgemeinen ist bei Menschen die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der bevorzugte Weg, der am geeignetsten ist und beispielsweise in MED, unter Vermeiden der gut bekannten Nachteile, die mit intracavernosaler (i.c.) Verabreichung verbunden sind. Ein bevorzugtes orales Dosierungsregime in MED für einen typischen Menschen ist 25 bis 250 mg der Verbindung, falls erforderlich. In Fällen, wo der Rezipient unter einer Schluckstörung oder unter Beeinträchtigung der Arzneimittelabsorption nach oraler Verabreichung leidet, kann das Arzneimittel parenteral, sublingual oder bukkal verabreicht werden.
Zur Veterinärverwendung wird die erfindungsgemäße Verbindung oder ein veterinär verträgliches Salz davon oder ein veterinär verträgliches Solvat oder Prodrug davon als eine geeigneterweise annehmbare Formulierung gemäß der normalen Veterinärpraxis verabreicht und der Veterinär wird das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg, der für das jeweilige Tier am geeignetsten ist, bestimmen.
Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine erfindungsgemäße Verbindung einschließt, in Anmischung mit einem pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger bereitgestellt.
Zusätzlich zu der Tatsache, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen cyclische Guanosin-3',5'-monophosphatphosphodiesterasen (cGMP PDEs) inhibieren und insbesondere starke und selektive Inhibitoren von cGMP PDE5 sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch den Vorteil aufweisen, dass sie wirksamer sind, weniger toxisch sind, ein breiteres Wirkungsspektrum aufweisen, stärker sind, weniger Nebenwirkungen erzeugen, leichter absorbiert werden oder andere verwendbare pharmakologische Eigenschaften gegenüber bekannten Verbindungen des Standes der Technik aufweisen.
Die vorliegende Erfindung umfasst zusätzlich die Kombination eines cGMP PDE5-Inhibitors, insbesondere eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), mit:

(a) einem oder mehreren natürlich vorkommenden oder synthetischen Prostaglandinen oder Estern davon. Geeignete Prostaglandine zur Verwendung hierin schließen Verbindungen, wie Alprostadil, Prostaglandin, E₁-Prostaglandin, E₀, 13,14-Dihydroprostaglandin-E₁, Prostaglandin-E₂, Eprostinol, ein, natürliche, synthetische und halbsynthetische Prostaglandine und Derivate davon, einschließlich jene, beschrieben in US 6 037 346 , herausgegeben am 14. März 2000 und hierin durch Hinweis einbezogen, PGE₀, PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF₁α, 19-Hydroxy-PGA₁ , 19-Hydroxy-PGB₁, PGE₂ , PGB₂ , 19-Hydroxy-PGA₂ , 19-Hydroxy-PGB₂, PGE₃α, Carboprosttromethamindinoprost, Tromethamin, Dinoproston, Lipoprost, Gemeprost, Metenoprost, Sulprostun, Tiaprost und Moxisylat; und/oder
(b) einer oder mehreren α-adrenergen Rezeptorantagonistenverbindungen, auch bekannt als α-Adrenorezeptoren oder α-Rezeptoren oder α-Blocker. Geeignete Verbindungen zur Verwendung hierin schließen ein: die α-adrenergen Rezeptoren, wie in der PCT-Anmeldung WO99/30697, veröffentlicht am 14. Juni 1998, wobei die Offenbarung davon die α-adrenergen Rezeptoren betreffen, die hierin durch Hinweis einbezogen sind, und schließen selektive α₁-Adrenorezeptoren oder α₂-Adrenorezeptoren und nicht-selektive Adrenorezeptoren ein; geeignete α₁-Adrenorezeptoren schließen ein: Phentolamin, Phentolaminmesylat, Trazodon, Alfuzosin, Indoramin, Naftopidil, Tamsulosin, Dapiprazol, Phenoxybenzamin, Idazoxan, Efaraxan, Yohimbin, Rauwolfiaalkaloide, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, Doxazosin, Terazosin, Abanoquil und Prazosin; α₂-Blocker aus US 6 037 346 [14. März 2000] Dibenamin, Tolazolin, Trimazosin und Dibenamin; α-adrenerge Rezeptoren, wie in US-Patenten 4 188 390, 4 026 894, 3 511 836, 4 315 007, 3 527 761, 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009, 4 252 721 und 2 599 000 beschrieben, wobei jedes davon hierin durch diesen Hinweis einbezogen ist; α₂-Adrenorezeptoren schließen ein: Clonidin, Papaverin, Papaverinhydrochlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines cariotonischen Mittels, wie Texamin; und/oder
(c) einer oder mehreren NO-Donor-(NO-Agonisten)-Verbindungen. Geeignete NO-Donorverbindungen zur Verwendung hierin schließen organische Nitrate, wie Mono-, Di- oder Trinitrate, oder organische Nitratester, einschließlich Glyce ryltrinitrat (auch bekannt als Nitroglycerin), Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbiddinitrat, Pentaerythrittetranitrat, Erythrityltetranitrat, Natriumnitroprussid (SNP), 3-Morpholinosydnoniminmolsidomin, S-Nitroso-N-acetylpenicilamin (SNAP), S-Nitroso-N-glutathion (SNO-GLU), N-Hydroxy-L-arginin, Amylnitrat, Linsidomin, Linsidominchlorhydrat (SIN-1), S-Nitroso-N-cystein, Diazeniumdiolate (NONOate), 1,5-Pentandinitrat, L-Arginen, Ginseng, Zizphifructus, Molsidomin, Re-2047, nitrosylierte Maxisylytderivate, wie NMI-678-11 und NMI-937, wie beschrieben in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 00/12075; und/oder
(d) einem oder mehreren Kaliumkanalöffnern. Geeignete Kaliumkanalöffner zur Verwendung hierin schließen Nicorandil, Cromokalim, Levcromakalim, Lemakalim, Pinacidil, Cliazoxid, Minoxidil, Charybdotoxin, Glyburid, 4-Aminipyridin, BaCl₂, ein; und/oder
(e) einem oder mehreren dopaminergen Mitteln. Geeignete dopaminerge Verbindungen zur Verwendung hierin schließen D₂-Agonisten, wie Pramipexol, Apomorphin, ein; und/oder
(f) einem oder mehreren Vasodilatatormitteln. Geeignete Vasodilatatormittel zur Verwendung hierin schließen Nimodepin, Pinacidil, Cyclandelat, Isoxsuprin, Chloroprumazin, Halogenperidol, Rec 15/2739, Trazodon, Pentoxifyllin, ein; und/oder
(g) einem oder mehreren Thromboxan-A2-Agonisten; und/oder
(h) einem oder mehreren ZNS-Wirkstoffen; und/oder
(i) einem oder mehreren Ergotalkaloiden; geeignete Ergotalkaloide werden in US-Patent 6 037 346, herausgegeben am 14. März 2000, beschrieben und schließen Acetergamin, Brazergolin, Bromergurid, Cianergolin, Delorgotril, Disulergin, Ergonovinmaleat, Ergotamintartrat, Etisulergin, Lergotril, Lysergid, Mesulergin, Metergolin, Metergotamin, Nicergolin, Pergolid, Propisergid, Protergurid, Tergurid, ein; und/oder
(k) einer oder mehreren Verbindungen, die die Wirkung von atrialem natruretischem Faktor modulieren (auch bekannt als atriales natruretisches Peptid), wie Inhibitoren oder neutrale Endopeptidase; und/oder
(l) einer oder mehreren Verbindungen, die Angiotensin-umwandelndes Enzym inhibieren, wie Enapril, und kombinierte Inhibitoren von Angiotensin-umwandelndem Enzym und neutrale Endopeptidase, wie Omapatrilat; und/oder
(m) einem oder mehreren Angiotensin-Rezeptorantagonisten, wie Losartan; und/oder
(n) einem oder mehreren Substraten für NO-Synthase, wie L-Arginin; und/oder
(o) einem oder mehreren Calciumkanalblockern, wie Amlodipin; und/oder
(p) einem oder mehreren Antagonisten von Endothelin-rezeptoren und Inhibitoren oder Endothelin-umwandelndes Enzym; und/oder
(q) einem oder mehreren Cholesterin-senkenden Mitteln, wie Statine und Fibrate; und/oder
(r) einem oder mehreren Gerinnungshemmern und antithrombotischen Mitteln, beispielsweise tPA, uPA, Warfarin, Hirudin und andere Thrombininhibitoren, Heparin, Thromboplastin-aktivierende Faktorinhibitoren; und/oder
(s) einem oder mehreren Insulin-sensibilisierenden Mitteln, wie Rezulin und hypoglycämischen Mitteln, wie Glipizid; und/oder
(t) L-DOPA oder Carbidopa; und/oder
(u) einem oder mehreren Acetylcholinesteraseinhibitoren, wie Donezipil; und/oder
(v) einem oder mehreren steroiden oder nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln.

Die biologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachstehenden Testverfahren bestimmt werden.
Biologische Tests
Phosphodiesterase-(PDE)-Inhibitorwirkung
In-vitro-PDE-Inhibitorwirkungen gegen cyclische Guanosin-3',5'-monophosphat-(cGMP)- und cyclische Adenosin-3',5'-monophosphat-(cAMP)-phosphodiesterasen werden durch Messung ihrer IC₅₀-Werte (die Konzentration der für 50% Inhibierung der Enzymaktivität erforderliche Verbindung) bestimmt.
Die erforderlichen PDE-Enzyme wurden aus einer Vielzahl von Quellen isoliert, einschließlich menschlichem Corpus cavernosum, menschlichen und Kaninchen-Thrombozyten, menschlichem Herzventrikel, menschlichem Skelettmuskel und Rinderniere, im Wesentlichen durch das Verfahren von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). Insbesondere wurden das cGMP-spezifische PDE (PDE5) und das cGMP-inhibierte cAMP PDE (PDE3) aus humanem Corpus cavernosum-Gewebe, humanen Thrombozyten und Kaninchenthrombozyten erhalten; das cGMP-stimulierte PDE (PDE2) wurde aus humanem Corpus cavernosum; das Calcium/Calmodulin-(Ca/CAM)-abhängige PDE (PDE1) aus humanem Herzventrikel; das cAMP-spezifische PDE (PDE4) aus humanem Skelettmuskel; und der Photorezeptor PDE (PDE6) aus Rinderniere erhalten. Phosphodiesterasen 7–11 wurden aus humanen rekombinanten Klonen vollständiger Länge, transfiziert in SF9-Zellen, erzeugt.
Die Assays wurden entweder unter Verwendung einer Modifizierung des „Chargen"-Verfahrens von W. J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228) oder unter Verwendung eines Szintillations-Annäherungsassays aus dem direkten Nachweis von AMP/GMP, unter Verwendung einer Modifizierung der von Amersham plc beschriebenen Vorschrift unter Produktcode TRKQ7090/7100, ausgeführt. Insgesamt wurde die Wirkung von PDE-Inhibitoren durch Bestimmen einer festen Menge Enzym in Gegenwart von variierenden Inhibitorkonzentrationen und niedrigem Substrat (cGMP oder cAMP in einem 3 : 1-Verhältnis unmarkiert zu [³H]-markiert bei einer Konzentration von ≈ 1/3 K_m) untersucht, sodass IC₅₀ ≅ K_i. Das Endassayvolumen wurde auf 100 μl mit Assaypuffer [20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl₂, 1 mg/ml Rinderserumalbumin] aufgefüllt. Die Reaktionen wurden mit Enzym, inkubiert für 30–60 Minuten bei 30°C, gestartet, um <30% Substrat-turnover zu ergeben und mit 50 μl Yttriumsilikat SPA-Kugeln (enthaltend 3 mM des entsprechend unmarkierten cyclischen Nucleotids von PDEs 9 und 11) beendet. Die Platten wurden erneut versiegelt bzw. abgedichtet und 20 Minuten geschüttelt, wonach man die Kugeln 30 Minuten im Dunkeln absetzen ließ und dann an einem TopCount Plattenreader (Packard, Meriden, CT) zählt, wobei Radioaktivitätseinheiten zu % Wirkung von einer ungehemmten Kontrolle (100%), aufgetragen gegen Inhibitorkonzentration und Inhibitor IC₅₀-Werte, erhalten unter Verwendung des „Fit Curve" der Microsoft Excel-Erweiterung, umgerechnet wurden. Die Ergebnisse aus diesen Tests zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke und selektive Inhibitoren von cGMP-spezifischen PDE5 sind.
Funktionelle Wirkung
Dieses wurde in vitro durch Bestimmen des Vermögens einer erfindungsgemäßen Verbindung die durch Natriumnitroprussid-induzierte Relaxation von vorkontraktierten Kaninchen-Corpus-cavernosum-Gewebestreifen zu erhöhen, wie beschrieben in S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), Abschnitt 153P), bewertet.
In-vivo-Wirkung
Die Verbindungen wurden in anästhetisierten Hunden zum Bestimmen ihrer Kapazität nach i.v.-Verabreichung zur Erhöhung des Druckanstiegs in den Corpus cavernosum des Penis, induziert durch intracavernosale Injektion von Natriumnitroprussid, unter Verwendung eines Verfahrens, das auf jenem, beschrieben von Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71), basierte, untersucht.
Sicherheitsprofil
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beim Variieren von i.v.- und p.o.-Dosen bei Tieren, wie Maus und Hund, unter Beobachten von ungünstigen Wirkungen, getestet werden.
Die Erfindung wird erläutert, jedoch in keiner Weise durch die nachstehenden Herstellungen und Beispiele beschränkt.
Herstellung 1
N-Propionylalanin
Trimethylsilylchlorid (52,4 ml, 0,41 Mol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von D,L-Alanin (16,71 g, 0,188 Mol) und Triethylamin (57,5 ml, 0,41 Mol) in Dichlormethan (190 ml) gegeben. War die Zugabe einmal vollständig, wurde die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur, gefolgt von 1 Stunde bei 40°C, gerührt. Die Lösung wurde dann auf –10°C gekühlt, Propionylchlorid (16,29 ml, 0,188 Mol) wurde tropfenweise innerhalb 15 Minuten zugegeben, und war die Zugabe einmal vollständig, wurde die Reaktion bei –10°C 2 Stunden, dann bei Raumtemperatur 16 Stunden, vor dem Kühlen in einem Eisbad, gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf konzentriert, unter Gewinnung eines Öls. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (89 : 10 : 1) als Elutionsmittel, gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (20 g; enthaltend 33% Triethylamin).
¹H NMR (DMSO d₆, 300 MHz) L 0,98 (t, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,07 (q, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,57–9,00 (bs, 1H)
Herstellung 2
N-Methoxy-N-methyl-2-(propionylamino)propanamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (16,2 g, 84,7 mMol) wurde zu einer Suspension der Säure von Herstellung 1 (14,85 g, 77,0 mMol), Triethylamin (27,9 ml, 72,5 mMol), N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (7,5 g, 77 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (12,3 g, 80,85 mMol) in Dichlormethan (450 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (250 ml) und Natriumbicarbonatlösung (120 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel, gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (8,2 g).
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) L 1,17 (t, 3H), 1,34 (d, 3H), 2,22 (q, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,98 (m, 1H), 6,23 (bs, 1H)
Herstellung 3
N-(3-Ethoxy-1-methyl-2-oxo-3-butenyl)propanamid
tert-Butyllithium (70 ml, 1,7 M in Pentan, 119 mMol) wurde innerhalb 5 Minuten zu einer gekühlten Lösung von Ethylvinylether (11,4 ml, 119 mMol) in Tetrahydrofuran (160 ml) (–78°C) gegeben und die Lösung wurde innerhalb 1 Stunde auf –5°C erwärmen lassen. Die Lösung wurde dann erneut auf –60°C gekühlt und Magnesiumbromiddiethyletherat (30,73 g, 119 mMol) wurde portionsweise zugegeben, um eine Innentemperatur von weniger als –50°C zu halten. Das Gemisch wurde dann auf –5°C erwärmen lassen, 30 Minuten gerührt und erneut auf –10°C gekühlt. Eine Lösung des Amids von Herstellung 2 (2,8 g, 14,9 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 10%ige wässrige Zitronensäurelösung (500 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (500 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines Öls. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,8 g).
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) L 1,18 (t, 3H), 1,38 (m, 6H), 2,23 (q, 2H), 3,83 (q, 2H), 4,54 (d, 1H), 5,24 (m, 2H), 6,35 (m, 1H)
Herstellung 4
2-Oxo-3-(propionylamino)butansäureethylester
Sauerstoff wurde durch eine gekühlte Lösung (–78°C) des Alkens von Herstellung 3 (1,0 g, 5,98 mMol) und Pyridin (3,25 ml, 44,9 mMol) in Dichlormethan (85 ml) für 2 Minuten geleitet. Ozon wurde dann für 5 Minuten hindurchgeleitet und die Lösung wurde dann mit Sauerstoff gespült und unter Stickstoffatmosphäre gesetzt. Dimethylsulfid (3,25 ml, 44,9 mMol) wurde innerhalb 5 Minuten tropfenweise zugegeben, die Lösung für eine Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines Öls. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Ether (100 : 0 bis 50 : 50), gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (395 mg).
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) L 1,18 (t, 3H), 1,38 (m, 6H), 2,23 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (m, 1H)
Herstellung 5
2-Butoxynicotinsäure
2-Chlornicotinsäure (10,0 g, 63,5 mMol) wurde zu einer Lösung von Natrium (3 g, 130 mMol) in Butanol (100 ml) bei 80°C gegeben und das erhaltene Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen lassen und zwischen Essigsäureethylester und 2 N Salzsäure (unter Gewinnung von pH 3–4) verteilt und die Schichten abgetrennt.
Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, unter vermindertem Druck auf konzentriert, in Essigsäureethylester erneut gelöst, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung des gewünschten Produkts als einen Feststoff (11,9 g).
¹H NMR(DMSO d₆, 400 MHz) L 0,90 (t, 3H) , 1,40 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,00 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,30 (d, 1H)
LRMS: m/z 196,3 (MH⁺)
Herstellung 6
2-Butoxy-5-jodnicotinsäures
Ein Gemisch der Säure aus Herstellung 5 (3,46 g, 17,7 mMol) und N-Jodsuccinimid (6 g, 26,6 mMol) in Trifluoressigsäure : Trifluoressigsäureanhydrid (4 : 1,35 ml) wurde 24 Stunden unter Ausschluss von Licht unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Diese Lösung wurde dann nacheinander mit Wasser (zweimal), Natriumthiosulfatlösung (zweimal), 10%iger wässriger Natriumcitratlösung, 2 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Pentan verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 3,86 g, 68%.
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) L 1,00 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,50 (bs, 1H)
Herstellung 7
2-Butoxy-5-jodnicotinonitril
N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) wurde zu einer eiskalten Suspension der Säure von Herstellung 6 (2,25 g, 7,01 mMol) und Oxalylchlorid (3,55 g, 28,0 mMol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan azeotrop behandelt. Das Säurechlorid wurde in Dichlormethan (20 ml) resuspendiert, in einem Eisbad gekühlt, 0,88 Ammoniak (2 ml) wurde zugegeben und die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, 2 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines braunen Feststoffs. Eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (1,82 g, 8,67 mMol) in Dioxan (2 ml) wurde zu einer eiskalten Lösung des Zwischenproduktamids (1,85 g, 5,78 mMol) und Pyridin (1,14 g, 14,4 mMol) in Dioxan (15 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 N Salzsäure (zweimal), gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan : Essigsäureethylester (100 : 0 bis 95 : 5), gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung.
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) L 0,98 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 4,40 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,50 (s, 1H)
LRMS: m/z 303,0 (MH⁺)
Herstellung 8
2-Butoxy-5-jod-3-pyridincarboximidamidformiat
Das Nitril von Herstellung 7 (10 g, 33,1 mMol) wurde zu einer frisch hergestellten Lösung von Natrium (1,5 g, 65,2 mMol) in Butanol (100 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ammoniumformiat (17,4 g, 276 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 50°C, gefolgt von weiteren 2 Stunden, auf 80°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand mit Ether verrieben. Dieser Fest stoff wurde mit Wasser verrieben und wurde dann einige Male mit Ether verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung (2,53 g), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) L 0,90 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,59 (s, 1H)
Herstellung 9
2-(2-Butoxy-5-jod-3-pyridinyl)-7-ethyl-5-methyl-4a,5-dihydroimidazo-[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
Hydrazinhydrat (194 μl, 3,98 mMol) wurde zu einer Lösung des rohen Amidins aus Herstellung 8 (2,02 g, ca. 3,98 mMol) in Ethanol (3,8 ml) gegeben und die Lösung 20 Minuten gerührt. Eine Lösung des Esters aus Herstellung 4 (800 mg, 3,98 mMol) in Ethanol (1 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan : Ether (67 : 33) als Elutionsmittel, gereinigt, unter Gewinnung eines gelben Feststoffs. Dieser wurde mit Ether verrieben, unter Bereitstellung eines gelben Feststoffs, 250 mg (2 : 1 Isomerengemisch von gewünschtem und ungewünschtem Produkt). Phosphoroxychlorid (360 μl, 3,97 mMol) wurde zu einer Lösung dieses Feststoffs (243 mg, 0,516 mMol) in 1,2-Dichlorethan (3 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 2 N Natriumcarbonatlösung (5 ml) und Essigsäureethylester (5 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Feststoffs. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan : Ether (91 : 9) als Elutionsmittel, gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (130 mg).
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) L 1,01 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,63 (s, 3H) , 3,05 (q, 2H), 4,56 (t, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,80 (s, 1H)
Herstellung 10
2-(2-Butoxy-5-sulfanyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-5-methyl-4a,5-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
Eine Lösung von Triethylphosphin (9 ml, 1 M in Tetrahydrofuran; 9 mMol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Nickel(II)chloridhexahydrat (1,0 g, 4,21 mMol) gegeben und das Gemisch 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, unter Gewinnung eines roten Feststoffs. Ein Gemisch des Jodids von Herstellung 9 (135 mg, 0,30 mMol) und Thioharnstoff (34 mg, 0,45 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde auf 70°C erhitzt, dann der vorher hergestellte rote Feststoff (22 mg) und Natriumcyanoborhydrid (5,6 mg, 0,09 mMol) zugegeben und das Gemisch für 2½ Stunden bei 70°C gerührt, dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Calciumoxid (25 mg, 0,45 mMol), gefolgt von N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch für weitere 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (2 N) gestoppt, das Gemisch zwischen Essigsäureethylester (15 ml) und Wasser (15 ml) verteilt, dann auf pH unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (5 × 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (97 : 3) als Elutionsmittel, gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (47 mg).
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) L 1,01 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2, 62 (s, 3H), 3,01 (q, 2H) , 4,58 (t, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).
LRMS: m/z 360,1 (MH⁺)
Beispiel 1
2-{2-Butoxy-5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)sulfonyl)-3-pyridinyl}-7-ethyl-5-methyl-4a,5-dihydroimidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazin-4(3H)-on
Eine Lösung des Thiols von Herstellung 10 (47 mg, 0,13 mMol) und Kaliumnitrat (33 mg, 0,33 mMol) in Acetonitril (1,2 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt, Thionylchlorid (26,3 μl, 0,33 mMol) wurde zugegeben und die Lösung für eine Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand zwischen Natriumbicarbonatlösung (8 ml) und Dichlormethan (10 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (5 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert auf ein Volumen von 5 ml. Diese Lösung wurde auf 0°C gekühlt, N-Ethylpiperazin (83 μl, 0,65 mMol) wurde zugegeben und die Lösung 20 Minuten gerührt. Natriumbicarbonatlösung (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck, unter Gewinnung eines Gummis, eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (97 : 3) als Elutionsmittel, gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (15 mg).
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) L 1,02 (m, 6H), 1,40 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,14 (m, 4H), 4,62 (t, 2fH), 8,65 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9, 65 (bs, 1H)
LRMS: m/z 504, 6 (MH⁺)
Biologische Wirkung
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in-vitro-Wirkungen als Inhibitoren von cGMP PDE5 mit IC₅₀-Werten von weniger als etwa 100 nM aufweisen.
Abkürzungen
Die nachstehenden Abkürzungen können hierin verwendet werden:

Ac: = Acetyl
DCM: = Dichlormethan
DMF: = N,N-Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
Et: = Ethyl
EtOAc: = Essigsäureethylester
HPLC: = Hochleistungsflüssigchromatographie
sIPA: = Isopropylalkohol (Propan-2-ol)
sMe: = Methyl
MeCN: = Acetonitril
MeOH: = Methanol
OAc: = Acetat
THF: = Tetrahydrofuran

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹ und R² unabhängig Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkyl (wobei die letzteren zwei Gruppen gegebenenfalls mit C_1-4-Halogenalkyl oder C_1-4-Halogenalkoxy substituiert sind)) oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch -O-, -S- und/oder -N(R⁴)-, und/oder gegebenenfalls substituiert und/oder beendet mit Het², einer N-gebundenen heterocyclischen Gruppe (ausgewählt aus Piperidinyl und Morpholinyl) oder Phenyl (wobei die letztere Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkyl substituiert ist (wobei die letzteren zwei Gruppen gegebenenfalls mit C_1-4-Halogenalkyl oder C_1-4-Halogenalkoxy substituiert sind)), wiedergeben; R⁴ H oder C_1-4-Alkyl wiedergibt; R³ OR⁵ oder N(R⁶)R⁷ wiedergibt; R⁵ C_3-6-Cycloalkyl, -(C_1-4-Alkylen)-1-piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl oder C_1-6-Alkyl, wobei die letztere Gruppe gegebenenfalls substituiert und/oder beendet ist mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C_3-5-Cy cloalkyl, -OR⁸, -N(R⁶)R⁷ Phenyl, Furanyl und Pyridinyl, und die C_1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer C_1-4-Halogenalkylgruppe beendet ist, wiedergibt; R⁶ und R⁷, bei jedem Vorkommen unabhängig, H, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C_3-5-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkoxy) wiedergeben, oder R⁶ und R⁷, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe bilden; R⁸ H, C_1-4-Alkyl (wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer C_1-4-Halogenalkylgruppe beendet ist) oder Benzyl wiedergibt; Het¹ eine 4-R⁹-1-Piperazinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei C_1-4-Alkylgruppen und gegebenenfalls in Form ihres 4-N-Oxids, wiedergibt; R⁹ H, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C_3-6-Alkenyl oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus -OH, -N(R⁶)R⁷, -C(O)N(R⁶)R⁷, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl oder Phenyl (wobei die letztere Gruppe gegebenenfalls mit C_1-4-Alkoxy substituiert ist), wiedergibt; Het² eine C-gebundene, 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome, gegebenenfalls in Form ihres Mono-N-oxids, oder eine C-gebundene, 5-gliedrige, heterocyclische Gruppe, enthaltend zwei oder drei Stickstoffatome, wiedergibt, wobei jede der heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder N(H)R¹⁰ substituiert ist; und R¹⁰ H, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyl wiedergibt; oder ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Salz oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² unabhängig, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert und/oder beendet mit Het², oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergeben.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R³ OR⁵ wiedergibt.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R⁵ C_1-5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert und/oder beendet mit C_1-2-Alkoxy, wiedergibt.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Het¹ eine 4-R⁹-1-Piperazinylgruppe wiedergibt.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R⁹ C_1-4-Alkyl wiedergibt.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Het² eine gegebenenfalls substituierte, C-gebundene, 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die zwei Stickstoffatome enthält, wiedergibt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Tierarzneimittel.
Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Anmischung mit einem pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
Formulierung nach Anspruch 10, die eine pharmazeutische Formulierung darstellt.
Formulierung nach Anspruch 10, die eine Veterinärformulierung darstellt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung eines medizinischen Zustands, für den Inhibierung von cGMP PDE5 erwünscht oder erforderlich ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Zustand männliche erektile Dysfunktion (MED), Impotenz, weibliche sexuelle Dysfunktion (FSD), klitorale Dysfunktion, weibliche hypoaktive Libidostörung, weibliche sexuelle Erregungsstörung, weibliche sexuelle Schmerzstörung oder weibliche sexuelle orgastische Dysfunktion (FSOD) ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, das umfasst: (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin L¹ eine Abgangsgruppe wiedergibt und R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IIIHet¹-H III,worin Het¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass das 1-N-Atom des Piperazins an das H-Atom gebunden ist; (b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel XXI
worin R¹, R², R³ und Het¹ wie in Anspruch 1 definiert sind; (c) Umwandlung, Entfernung oder Einführung eines Substituenten an einer Phenylgruppe, oder einer Gruppe Het (Het¹, Het²) in oder an der Pyridinyl- oder Imidazotriazinon-Einheit von einer Verbindung der Formel I; (d) für Verbindungen der Formel I, worin R³ OR⁵ wiedergibt, Umwandlung einer Gruppe OR⁵ in eine andere durch Alkoxidaustausch; (e) für Verbindungen der Formel I, worin Het¹ eine 4-R⁹-1-Piperazinylgruppe wiedergibt, worin R⁹ gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl wiedergibt, Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R⁹ H wiedergibt; oder (f) Schutzgruppenentfernung eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel I.
Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 15 definiert.
Verbindung der Formel XXI, wie in Anspruch 15 definiert.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Zustand männliche erektile Dysfunktion (MED) ist.