DE3382618T2

DE3382618T2 - Verfahren zur herstellung von(d)2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsaeure und pharmazeutisch verwendbaren salzen davon und neue zwischenprodukte.

Info

Publication number: DE3382618T2
Application number: DE8383303047T
Authority: DE
Inventors: Morze Herwig Von
Original assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Current assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Priority date: 1982-05-27
Filing date: 1983-05-26
Publication date: 1993-07-01
Anticipated expiration: 2003-05-27
Also published as: NZ211160A; CA1207338A; DK237483D0; IT1162868B; NO157734B; AU544185B3; DE3382618D1; DD209805A5; YU117283A; ES522740A0; IL68789A0; GR77472B; DK237483A; ES8608473A1; NO831879L; EP0095901A1; YU43882B; FI831820L; AU544185A3; NZ204367A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von (d)-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)propionsäure und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, im folgenden hierin als Naproxen bzw. Naproxensalze beschrieben.
Naproxen ist ein wohlbekanntes entzündungshemmendes, analgetisches und antipyretisches Mittel.

Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik

Naproxen und Naproxensalze sind optische aktive Substanzen, die im allgemeinen aus Mischungen des (d)- und (l)-Enantiomers hergestellt werden können.
Die europäische Patentanmeldung 79102502.6 und die europäische Patentanmeldung 80103828.2 beschreiben die Herstellung von Naproxen und Naproxensalzen durch die Verwendung eines N-R-D-Glucamins oder Salzes davon, worin R Alkyl mit 1 bis 36 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, als Auftrennungsmittel. Das Auftrennungsverfahren, das in diesen zwei europäischen Patentanmeldungen beschrieben ist, schließt die Bildung von Salzen von Mischungen der zwei Enantiomeren mit dem N-R-D-Glucamin ein, welche dann einer fraktionierten Kristallisation unterzogen werden, und das weniger lösliche Naproxensalz wird von dem anderen, löslicheren Enantiomersalz durch Kristallisation abgetrennt. Das britische Patent Nr. 1274271 beschreibt die Herstellung von d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäuren, und daß diese Salze mit Alkaloiden, wie z. B. Cinchonidin, aufgetrennt werden können.
GB-A-2098981 wurde nach den Prioritätsdaten der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht und offenbart ein Verfahren, das die Verwendung von N-Methyl-D- glucamin beinhaltet, um dl-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure durch fraktionierte Kristallisation des d-Salzes aus einem speziellen Lösungsmittelsystem auf zutrennen, gefolgt von Hydrierung der 5-Halogengruppe. Veröffentlichte Gegenstücke zu GB-A-2098981 existieren in anderen bestimmten Staaten, z. B. CH 651289 und AT-B-390253.
EP 7116 und EP 22529 offenbaren die Verwendung von N-Methyl-D-glucamin und N-(Höher)alkyl-D-glucamin als Auftrennungsmittel bei der Herstellung von Naproxen oder Derivaten davon. Jedoch schlagen sie nicht die Auftrennung von Naproxenvorläufern vor, worin eine oder mehrere zusätzliche Stufen an dem aufgetrennten Produkt durchgeführt werden müssen, um den Vorläufer in Naproxen zu überführen.

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Es ist nun gefunden worden, daß N-R-D-Glucamine oder Salze davon, worin R Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, vorzugsweise N-R-D-Glucamine, die 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, als Auftrennungsmittel für die Herstellung von gewissen Naproxenvorläufern, die leicht in Naproxen überführt werden können, verwendet werden können. Deshalb umfaßt die vorliegende Erfindung N-R-D-Glucamine oder Salze davon als Auftrennungsmittel für die Herstellung von Naproxenvorläufern. Diese Auftrennungsmittel bilden diastereomere (dl)- Naproxenvorläufersalze, aus denen das Naproxenvorläufersalz isoliert werden kann. Das bevorzugte Verfahren zur Auftrennung beinhaltet fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze.
Die vorliegende Erfindung hat demgemäß die Verwendung dieser Auftrennungsmittel mit Naproxenvorläufern zur Folge, welche letzteren, während sie sich die Propionsäurefunktion mit Naproxen teilen, durch die Anwesenheit von Substituenten gekennzeichnet sind, welche sich in dem Teil des Naproxenmoleküls befinden, der vom Chiralitätszentrum des Moleküls entfernt ist. Diese Substituenten können leicht in die Naproxensubstitution überführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Entfernung dieser umwandelbaren Substituenten zwischen ihrem Verknüpfungspunkt mit dem Naphthalinring und dem Chiralitätszentrum, d. h. dem Kohlenstoffatom, mit dem die Methylgruppe verknüpft ist, zwischen ungefähr 5,8 bis 6,6 A. Substituenten, die gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt sind, sind Halogensubstituenten in Stellung 5 des Naphthylrings und eine Hydroxygruppe in Stellung 6 des Moleküls. Beide Gruppen können leicht in die Substituenten von Naproxen (d. h. ein Wasserstoff in Stellung 5 und eine Methoxygruppe in Stellung 6) überführt werden, während die Stereokonfiguration des Moleküls erhalten bleibt.
Spezieller werden die Naproxenvorläufer durch Verbindungen der Formel (I)
dargestellt, worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus der Gruppe von Chlor und Brom, ist, und n 1 ist; oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist. Diese Naproxenvorläufer schließen auch Salze der Verbindungen der Formel (I) ein.
Die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer racemischen Mischungen sind bekannte Verbindungen. Zum Beispiel wird die Verbindung (d,l)-2-(5-Brom-6- methoxy-2-naphthyl)propionsäure im deutschen Patent 1934460 beschrieben (dies ist die Verbindung der Formel (I), worin R¹ Methyl ist, X Brom ist und n 1 ist). Die Verbindung der Formel (I), worin R¹ Methyl ist, x Chlor ist und n 1 ist, wird in Form ihrer racemischen Mischung im belgischen Patent 752627 beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff ist, X Halogen ist und n 0 oder 1 ist, werden in Form ihrer racemischen Mischungen in der deutschen Anmeldung Nr. 1793825 und in der italienischen Patentanmeldung 25778-A/76 beschrieben. Jedoch sind viele Salze der Verbindungen der Formel (I) und der einzelnen Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) zuvor noch nicht beschrieben worden. CH-A-651289 und GB-A-2048981 und andere entsprechende Publikationen beschreiben und beanspruchen gewisse Aspekte der Auftrennung von d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin. Jedoch sind diese Anmeldungen nicht vor dem Einreichen der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht worden. Dem Wortlaut der angefügten Ansprüche unterliegend umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren zusammengefaßt die Auftrennung von Mischungen der (d)- und (l)- Enantiomeren der Formel (I) oder von löslichen Salzen davon mit einem N-R-D- Glucamin oder Salz davon, worin R Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, um ein Produkt zu liefern, das wesentlich mit den Salzen des Naproxenvorläufers mit dem N-R-D-Glucamin angereichert ist, welches gespalten wird, um den Naproxenvorläufer freizusetzen, welcher wiederum in Naproxen oder ein pharmazeutisch annehmbares Naproxensalz überführt werden kann. Racemische Mischungen der Verbindungen der Formel (I), wie sie nach bekannten chemischen Synthesen auftreten, sind die bevorzugten Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren.
Der Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf und schließt ein gerad- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Typische Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Dodecyl und n-Octadecyl und dgl. ein.
Der Begriff "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf und schließt ein cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Typische Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. Von den Cycloalkylgruppen sind gegenwärtig Cyclohexyl und Cycloheptyl bevorzugt.
Gegenwärtig bevorzugte Auftrennungsmittel schließen jene N-Alkylglucamine, worin R Alkyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, ein, und bevorzugtere Mittel sind die, worin R Alkyl mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.
Gegenwärtige besonders bevorzugte Auftrennungsmittel im Bereich dieser Erfindung sind N-Ethyl-D-glucamin, N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-Butyl-D-glucamin und N-n-Octyl-D-glucamin, N-n-Decyl-D-glucamin und N-Hexadecyl-D-glucamin.
Ein gegenwärtig bevorzugtes Auftrennungsmittel ist N-Methyl-D-glucamin in Verbindung mit dem Naproxenvorläufer der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff ist und X Halogen aus der Gruppe Chlor und Brom ist und n 1 ist; oder R Wasserstoff ist und n 0 ist.
Die Auftrennungsstufe dieser Erfindung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem ausgeprägten Unterschied zwischen den Löslichkeiten des Salzes des Naproxenvorläufers der Formel (I) mit dem Auftrennungsmittel und des Salzes des anderen Enantiomers mit dem Auftrennungsmittel gewöhnlich bei Temperaturen zwischen Raum- oder Umgebungstemperatur und einer erhöhten Temperatur, im allgemeinen bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Das Salz des Naproxenvorläufers mit dem Auftrennungsmittel (z. B. N-Methyl-D-glucamin, N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-Butyl-D-glucamin oder N-n-Octyl- D-glucamin) sollte in dem gewählten Lösungsmittel signifikant weniger löslich sein als es das Salz des anderen Enantiomers davon mit dem Auftrennungsmittel ist, und dementsprechend kristallisiert beim Abkühlen einer erhitzten Lösung davon, im allgemeinen auf oder bei ungefähr Umgebungs- oder Raumtemperatur, ein derartiges Salz des Naproxenvorläufers mit dem Auftrennungsmittel bevorzugt daraus aus. Geeignete Lösungsmittel schließen Wasser, einwertige C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;- Alkohole (insbesondere C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkanole), wie z. B. Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, 2-Ethylhexanol, Benzylalkohol, Furfurylalkohol und dgl., zweiwertige C&sub2;- bis C&sub6;-Alkohole, wie z. B. Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol und dgl., dreiwertige C&sub3;bis C&sub4;-Alkohole, wie z. B. Glycerin und dgl., C&sub3;- bis C&sub1;&sub1;-Ketone, wie z. B. Aceton, Acetylaceton, Ethylmethylketon, Diethylketon, Di-n-propylketon, Diisopropylketon, Diisobutylketon und dgl. ein. Andere Lösungsmittel schließen Mono- und Di-(nieder)alkylester von Ethylenglykol und Diethylenglykol, Dimethylsulfoxid, Sulfolane, Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Pyridin, Dioxan, Dimethylacetamid und dgl. ein. Die C&sub1;- bis C&sub3;-Alkohole, z. B. Methanol und Isopropanol, insbesondere Methanol, sind die gegenwärtig bevorzugten Lösungsmittel. Falls es notwendig ist, kann zu diesem Lösungsmittel ausreichend Wasser gegeben werden, um alle Materialien, die zu diesem hinzugefügt worden sind, in Lösung zu bringen. Mischungen von polaren Lösungsmitteln mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Toluol oder Benzol, z. B. Methanol und Toluol, wobei Methanol die Hauptkomponente ist, können als Lösungsmittelmedium verwendet werden.
Das Ausgangsmaterial (d. h. die Mischung der Naproxenvorläufer und des anderen Enantiomeren davon oder löslicher Salze davon) wird in Gegenwart des Auftrennungsmittels auf eine erhöhte Temperatur erhitzt, im allgemeinen auf eine Temperatur im Bereich von ungefähr 60ºC bis ungefähr 100ºC oder die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, um alle Materialien, die zum Lösungsmittel hinzugefügt worden sind, in Lösung zu bringen. Falls gewünscht, kann das Lösungsmittel bei der erhöhten Temperatur gehalten werden, bis alle Materialien in Lösung gegangen sind. Nachdem die Lösung über die gewünschte Zeitdauer bei der erhöhten Temperatur gehalten worden ist, wird sie langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Während des Abkühlungsprozesses wird die Lösung vorzugsweise mit einem Salz des Naproxenvorläufers und des Auftrennungsmittels geimpft. Der kristalline Niederschlag, der resultiert, ist mit dem Salz des Naproxenvorläufers mit dem Auftrennungsmittel angereichert. Die Endtemperatur, auf die die Lösung gebracht wird, wird aufgrund von praktischen Überlegungen gewählt, sie wird aber im allgemeinen so gewählt, daß der Temperaturunterschied ausreichend ist, um eine hohe Ausbeute an Kristallen zu gewährleisten. Die kristallisierende Mischung kann bei der niedrigeren Temperatur gehalten werden, bis die Kristallisation vollständig oder beinahe vollständig ist, gewöhnlich ungefähr 30 Minuten bis ungefähr mehrere Stunden oder ähnliches. Der kristalline Niederschlag, der resultiert, wird durch Filtration entfernt und gewaschen.
Das kristalline Material, das in diesem Stadium des Verfahrens erhalten wird (d. h. ein Material, das mit dem Salz des Naproxenvorläufers mit dem Auftrennungsmittel angereichert ist), kann, falls notwendig, nach Abtrennung durch Filtration und Waschen in Wasser gegeben und erhitzt werden, um das kristalline Material nochmals zu lösen. Bei den N-R-D-Glucaminen, die in Wasser löslich sind, wird die resultierende Lösung z. B. mit einer Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, angesäuert, und der so erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Es resultiert ein kristallines Produkt, das wesentlich mit dem Naproxenvorläufer angereichert ist. Alternativ kann bei den N-R-D-Glucaminen, die in Wasser unlöslich sind, das Material, das mit dem Salz des Naproxenvorläufers mit einem derartigen Auftrennungsmittel angereichert ist, mit einer starken Base, wie z. B. Kaliumhydroxid oder anderen starken Basen mit einem pKs-Wert von mehr als 10, behandelt werden, um das Salz zu spalten, gefolgt von Filtration, um das Auftrennungsmittel zu entfernen, und Ansäuern des Filtrats mit z. B. einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, um nach Filtration, Waschen und Trocknen ein kristallines Produkt zu ergeben, das wesentlich mit dem Naproxenvorläufer angereichert ist.
Vor der Spaltung des Materials, das mit dem Salz des Naproxenvorläufers mit dem Auftrennungsmittel angereichert ist, ist es, um den optisch reinen Naproxenvorläufer zu erhalten, im allgemeinen wünschenswert, das angereicherte Salzmaterial nochmals in weiterem Lösungsmittelmaterial aufzulösen, das Lösungsmittel auf die gewünschte (normalerweise erhöhte) Temperatur zu erhitzen, die resultierende Lösung mit dem Salz des Naproxenvorläufers mit dem Auftrennungsmittel zu impfen und die resultierende Lösung abzukühlen, um eine oder mehrere weitere Umkristallisationen zu bewirken. Jede solche Umkristallisation vergrößert weiter den Anteil des Salzes des Naproxenvorläufers mit dem Auftrennungsmittel in dem umkristallisierten Material. N-Methyl-D- glucamin, N-Ethyl-D-glucamin, N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-Butyl-D-glucamin, N- n-Hexyl-D-glucamin und N-n-Octyl-D-glucamin sind besonders geeignete Auftrennungsmittel im Bereich dieser Erfindung, weil mit lediglich einer Umkristallisationsstufe vor der Wiederauflösung des resultierenden kristallinen Produkts und anschließenden Ansäuerung ein Produkt mit einer Reinheit in der Größenordnung von ungefähr 97-99% an reinem Naproxenvorläufer erhalten werden kann.
N-Methyl-D-glucamin, N-Ethyl-D-glucamin und N-n-Octyl-D-glucamin sind jedoch die gegenwärtig bevorzugten Auftrennungsmittel, weil ihre Naproxenvorläufersalze leicht durch Filtration zu gewinnen sind und der Naproxenvorläufer von annehmbar hoher optischer Reinheit ohne die Notwendigkeit für eine oder mehrere Umkristallisierungen vor der Spaltungsstufe erhalten werden kann und das Auftrennungsmittel direkt und in hoher Ausbeute (in der Größenordnung von ungefähr 97-98%) durch Filtration zurückgewonnen werden kann. Zusätzlich kann die Spaltung entweder unter alkalischen oder unter sauren Bedingungen durchgeführt werden.
Das N-n-Octyl-D-glucamin ist im wesentlichen in Wasser unlöslich, was die Zurückgewinnung desselben in hohen Ausbeuten aus wäßrigen System gestattet. Dies trifft auch auf andere erfindungsgemäße Auftrennungsmittel zu, worin R Alkyl mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen ist, z. B. jene Auftrennungsmitteln, worin R Alkyl mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.
Das Material, das mit dem anderen Enantiomer der Formel (I) oder dem N-R- D-Glucaminsalz davon (worin R wie oben definiert ist) angereichert ist, kann zur Gewinnung des anderen Enantiomeren aufgearbeitet werden, welches dann gemäß bekannten Verfahren racemisiert werden kann. Siehe z. B. Dyson, U.S.-Patent Nr. 3686183.
Die Menge an verwendetem Auftrennungsmittel [auf molarer Basis im Verhältnis zu der d,l-Säure der Formel (I), die aufgetrennt wird] liegt gemäß der vorliegenden Erfindung im Bereich zwischen ungefähr 50% und 100%. Da jedoch nur ungefähr 50% (auf molarer Basis im Verhältnis zu der d,l-Säure, die aufgetrennt wird) des Auftrennungsmittels benötigt werden, um das unlöslichere Salz davon mit dem Naproxenvorläufer zu bilden, kann der Rest des Auftrennungsmittels (im allgemeinen in der Größenordnung von bis zu ungefähr 40 bis 50 Mol-%) falls gewünscht, durch eine preiswertere Base, einschließlich z. B. einer anorganischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxids, wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Base mit einem pKs-Wert von mindestens 8, wie z. B. eines organischen tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin, Triethanolamin, Tributylamin usw., ersetzt werden.
Der Wortlaut "Mischung von (d)- und (l)-Enantiomer der Formel (I)" soll auch jene Salze davon einschließen, die in dem im erfindungsgemäßen Auftrennungsverfahren verwendeten Lösungsmittel löslich sind. Solche Salze schließen z. B. die entsprechenden Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze und dgl. ein. Solche Salze können durch die Zugabe von Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, zu einer Lösung der Mischung der (d)- und (l)- Säure der Formel (I) hergestellt werden. Die resultierende Mischung von d-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)propionsäure- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäuresalzen kann gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung eines Salzes des Auftrennungsmittels, welches reagiert, um ein Salz von d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure mit dem N-R-D-Glucamin zu bilden, aufgetrennt werden. Geeignete Glucaminsalze schließen Salze von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. das Hydrochloridsalz und das Acetatsalz, ein. Andere Salze schließen das Propionatsalz, Butyratsalz, Isobutyratsalz, Sulfatsalz, Nitratsalz, Maleatsalz und dgl. ein. Dementsprechend soll der Begriff "N-R-D-Glucamin" (worin R wie oben definiert ist) jene Salze davon einschließen, die, wenn sie mit einem geeigneten Salz der Mischung von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure verwendet werden, die hier in Betracht gezogene Auftrennung liefern.
Die Säuren der Formel (I) werden durch bekannte Verfahren hergestellt, wie zuvor beschrieben. Siehe das deutsche Patent 1934460, das belgische Patent 752627, die deutsche Patentanmeldung 1668654 und die deutsche Patentanmeldung 1793825 und die italienische Patentanmeldung 25778-A/76.
Nachdem der Naproxenvorläufer der Formel (I) in optisch reiner oder in roher Form erhalten worden ist, kann er in Naproxen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon überführt werden. Bei den Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist und X Halogen ist und n 1 ist, beinhaltet die Überführung in Naproxen die Enthalogenierung der Verbindungen der Formel (I). Dieses Verfahren führt demnach den Ersatz von Halogen durch Wasserstoff mit sich.
Falls R¹ Wasserstoff ist und X Halogen ist und n 1 ist, wird es bevorzugt, die Verbindung zuerst zu methylieren, wie unten beschrieben, und dann das Halogen in der 5-Stellung zu entfernen. Der 2- (5-Halogen-6-methoxy-2-naphthylpropionsäurevorläufer von Naproxen kann unter Bildung von Naproxen Enthalogenierungsreaktionen unterzogen werden, die die Struktur des Restes des Moleküls nicht beeinträchtigen. Ein geeignetes Verfahren umfaßt die Reaktion der aufgetrennten 5-Halogenverbindungen der Formel (I) mit einem Erdalkalimetallalkoholat, wie z. B. Magnesiumalkoholat, z. B. Magnesiummethylat, und einem tertiären Amin, wie z. B. Tri(nieder)alkylaminen, z. B. Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. dem Alkohol oder Alkanol, von dem das Alkoholat oder Alkanolat abgeleitet ist. Die Reaktion wird zwischen 30ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Zum Beispiel wird eine Mischung von Magnesiumpulver, Methanol und einem molaren Überschuß von Triethylamin gemischt, und die Mischung wird unter Inertatmosphäre, wie z. B. Stickstoffatmosphäre, gehalten. Aufgetrennte 2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure wird in einer wasserfreien Methanollösung dazugegeben. Nachdem die Reaktion beendet ist, z. B. nach 1 Stunde bei Rückflußtemperatur, wird Salzsäure zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, um alles verbliebene Magnesium aufzulösen. Aus der Reaktionsmischung kann Naproxen nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Zum Beispiel kann die Reaktionsmischung, die Naproxen enthält, in Wasser gegossen werden und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, extrahiert werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und reines Naproxen kristallisiert aus. In einer anderen Variante wird der Naproxenvorläufer der Formel (I) mit mindestens 2, vorzugsweise 20 bis 50 Moläquivalenten (berechnet auf der Basis von Aluminium) einer Nickel-Aluminium- oder Kobalt-Aluminium-Legierung in Gegenwart von mindestens 2, vorzugsweise 2 bis 50 Moläquivalenten an Alkalimetallhydroxid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, bis die 5-Halogengruppe entfernt ist. Die bevorzugten Nickel- Aluminium- oder Kobalt-Aluminium-Legierungen haben eine Teilchengröße von unter 1 mm, und die Aluminiumkonzentration sollte mindestens 10 Gew.-% der Legierung sein. Geeignete Alkalimetallhydroxide sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, welches vorzugsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan ist, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise mindestens 40ºC. Die Reaktionszeit ist 15 Minuten bis 12 Stunden.
Die aufgetrennten 5-Halogenverbindungen der Formel (I) können auch direkt mit einer Mischung von Magnesium (vorzugsweise als Pulver mit einer Teilchengröße von weniger als 1 mm), einem Niederalkohol und gegebenenfalls einem molaren Überschuß eines aliphatischen Amins umgesetzt werden, bis Naproxen gebildet ist. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei mindestens 20ºC und unter Inertatmosphäre, wie z. B. Stickstoff, durchgeführt. Die Zeit, die für die Reduktion der 5- Halogengruppe erforderlich ist, hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich sind 10 Minuten bis 12 Stunden ausreichend für diese Reaktion. Bei Rückflußtemperaturen ist die Reaktion innerhalb einer Stunde beendet.
Alternativ wird die 5-Halogenverbindung der Formel (I) mit Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Niederalkanol, einem Ester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethylacetat, oder einer Niederalkansäure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure usw., gegebenenfalls unter Wasserstoff, behandelt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von mindestens 0ºC und vorzugsweise oberhalb von 20ºC über 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt. Rückflußtemperatur wird bevorzugt.
In einer weiteren Alternative werden die 5-Halogenverbindungen der Formel (I) mit Palladium auf Holzkohle, Platin oder Platinoxid mit Wasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. jenen, die für die Behandlung mit Raney- Nickel beschrieben wurden, behandelt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird, über 10 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt.
Der rohe Naproxenvorläufer der Formel (I), worin R¹Wasserstoff ist und n 0 ist, kann direkt in Naproxen überführt werden. Ebenso kann das Material durch Kristallisation bis zur gewünschten optischen Drehung gereinigt werden und dann in Naproxen überführt werden. Die Überführung in Naproxen wird durch Behandeln des Naproxenvorläufers mit einem geeigneten Methylierungsmittel bewirkt.
Die Methylierung bringt die Umsetzung von Dimethylsulfat, Dimethylcarbonat oder einem Methylhalogenid mit dem Naproxenvorläufer der Formel (I), d. h. der 6- Hydroxyverbindung, in einem alkalischen Medium mit sich. Als geeignetes Lösungsmittel können Wasser oder niedere aliphatische Alkohole verwendet werden. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat können zur Bildung des alkalischen Mediums verwendet werden. Die Reaktion wird bei der Temperatur im Bereich von 40ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Eine optimale Reaktionstemperatur wäre 40 bis 70ºC. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, aber im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet. Die Isolierung von Naproxen kann durch Zugabe einer Lösung einer starken organischen oder anorganischen Säure zur Reaktionsmischung, die man hat abkühlen lassen, bewerkstelligt werden, um die Mischung anzusäuern, und man filtriert ab. Der gewonnene Niederschlag wird gewaschen und dann bei einer Temperatur, bei der Naproxen durch das Trocknungsverfahren nicht beeinträchtigt wird, getrocknet. Der Naproxenvorläufer der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, X Halogen ist und n 1 ist, kann gemäß dem oben beschriebenen Verfahren methyliert werden und dann wie oben beschrieben enthalogeniert werden.
Naproxen, das entweder durch Enthalogenierung der 5-Halogenverbindung der Formel (I) oder durch Methylierung der 6-Hydroxyverbindung der Formel (I) erhalten worden ist, kann umkristallisiert werden, damit man ein Material von sehr guter optischer Drehung, d. h. mit [α]D zwischen 62 bis 670 (Chloroform), erhält.
Naproxen, das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wurde, kann durch Reaktion von Naproxen mit mindestens einer äquivalenten Menge an organischer oder anorganischer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, in pharmazeutisch annehmbare Salze überführt werden. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0º und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, und das Naproxensalz wird aus dem Lösungsmittel kristallisiert, gegebenenfalls nach Entfernung eines Teils oder des ganzen Lösungsmittels. Man kann kristallines Salzmaterial umkristallisieren, um seine Reinheit zu steigern.

BEISPIEL 1

50 g d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure werden in 215 ml Methanol und 13,8 ml Toluol erhitzt, um die d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure zu lösen. 67,8 g N-n-Octyl-D-glucamin werden hinzugefügt, und die Lösung wird auf 40ºC abgekühlt und mit Kristallen des Salzes von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin geimpft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um das Salz von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin zu ergeben, das nach Spaltung 11,5 g d-2-(6-Hydroxy- 2-naphthyl)propionsäure mit einer spezifischen Drehung von +91,3º in Chloroform in 23,0% Ausbeute liefert.
10,5 g des 6-Hydroxy-naproxenvorläufers werden in 60 ml Aceton gelöst, und 100 ml einer 1,5 N wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid und 44 g Methyliodid werden zu der Lösung hinzugefügt. Die Lösung wird 14 Stunden bei 0ºC-20ºC gehalten. Der erhaltene Naproxenmethylester wird in situ unter basischen Reaktionsbedingungen zu Naproxen hydrolysiert. Die Überführung des 6-Hydroxy-naproxenvorläufers in Naproxen wird mit 90,3% Ausbeute erzielt. Die spezifische Drehung des erhaltenen Naproxens ist +63,5º in Chloroform.

BEISPIEL 2

17,0 g d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure und 15,34 g N-Methyl-D- glucamin werden in 150 ml siedendem Methanol, das 10 ml H&sub2;O (10% Gew./Gew.) enthält, gelöst. Die Lösung wird zur Klärung filtriert und unter langsamem Rühren vorsichtig auf 45ºC abgekühlt, um das Salz des 6-Hydroxy-naproxenvorläufers mit N-Methyl-D-glucamin zu ergeben. Das erhaltene Salz wird dreimal in dem gleichen Lösungsmittelsystem aufgeschlämmt, um nach Spaltung 3,1 g d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure mit einer spezifischen Drehung von +91,7º in Chloroform in 18,3% Ausbeute zu ergeben.
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird d-2-(6-Hydroxy-2- naphthyl)propionsäure in d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure mit einer spezifischen Drehung von +63,8ºC in Chloroform überführt.

BEISPIEL 3

25 g d,1-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure, 23,7 g N-n-Octyl-D- glucamin und 60 ml von 10% Toluol in Methanol werden zum Rückfluß gebracht, um die kristallinen Materialien zu lösen. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten bei Rückfluß gehalten, und dann läßt man sie langsam abkühlen. Bei 30ºC wird die Lösung mit einer kleinen Menge des N-n-Octyl-D-glucaminsalzes von d-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure geimpft. Man läßt die Reaktionsmischung dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration isoliert und mit 30 ml kaltem Methanol gewaschen, um 16,7 g eines Materials zu liefern, das mit dem N-n-Octyl-D-glucaminsalz von d-2-(5-Brom-6- methoxy-2-naphthyl)propionsäure angereichert ist. Eine Probe von 1,0 g des Salzes wird in 50 ml Wasser suspendiert, auf 80ºC erhitzt und dann mit konzentrierter HCl angesäuert. Der resultierende Niederschlag, der mit d-2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)propionsäure angereichert ist, wird durch Filtration bei 50ºC isoliert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, [α]25/D = 28,2º (C = 0,5% in CHCl&sub3;).
Die verbleibenden 15,7 g des Materials, das mit dem Salz von d-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure angereichert ist, werden in 2 ml Toluol und 18 ml Methanol bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf 25ºC abgekühlt, mit dem N-n-Octyl-D-glucaminsalz von d-2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)propionsäure geimpft und über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit 20 ml kaltem Methanol gewaschen. Das isolierte Material wird in 100 ml Wasser suspendiert, auf 80ºC erhitzt und mit HCl angesäuert. Die Isolierung des Niederschlags ergibt 5,5 g von im wesentlichen reiner d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure ([Q]25/D = +42,5º, C = 0,5% in CHCl&sub3;).
Der erhaltene 5-Brom-naproxenvorläufer wird nach den Verfahren, die zuvor beschrieben wurden, entbromiert, um Naproxen mit einer spezifischen optischen Drehung von 640 in Chloroform zu liefern.

BEISPIEL 4

15 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 2,42 g Triethylamin, 7,03 g N-n-Octyl-D-glucamin und 30 ml von 10% Toluol in Methanol zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten bei Rückfluß gehalten, und dann läßt man sie langsam abkühlen. Bei 30ºC wird die Lösung mit einer kleinen Menge des N-n-Octyl-D-glucaminsalzes von d-2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)propionsäure geimpft. Man läßt die Reaktion dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration isoliert und mit 20 ml kaltem Methanol gewaschen, um 4,47 g eines Materials, das mit dem N- n-Octyl-D-glucaminsalz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure angereichert ist, zu liefern.
Die 4,47 g des Materials, das mit dem Salz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2- naphthyl)propionsäure angereichert ist, werden in 1 ml Toluol und 9 ml Methanol bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf 30ºC abgekühlt, mit dem N-n-Octyl-D-glucaminsalz von d-2- (5-Brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propionsäure geimpft, und man läßt über Nacht stehen. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit 10 ml kaltem Methanol gewaschen. Das isolierte Material wird in 75 ml Wasser suspendiert, auf 80ºC erhitzt und mit HCl angesäuert. Die Isolierung des Niederschlags ergibt 1,2 g eines Materials, das wesentlich mit d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure ([α]25/D = +42º, (C = 0,5% in CHCl&sub3;) angereichert ist.
Der erhaltene 5-Brom-naproxenvorläufer wird gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren entbromiert, um Naproxen zu liefern.

BEISPIEL 5

5,30 g d,l-2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 1,01 g Triethylamin (0,5 Äquivalenten) in 35 ml Isopropanol auf ungefähr die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. 2,09 g N- Ethyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) werden hinzugefügt, und die Lösung wird auf Raumtemperatur (d. h. ungefähr 20-23ºC) abgekühlt, um 4 g eines Materials, das mit dem Salz der weniger löslichen Naproxenvorläufersäure mit N-Ethyl-D-glucamin angereichert ist, zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird in ungefähr 25 ml Wasser, das auf ungefähr 80ºC erhitzt ist, gelöst, mit Salzsäure behandelt, bis sie sauer ist, zu welchem Zeitpunkt ein Material, das mit der Naproxenvorläufersäure angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des Materials, das mit dem N-Ethyl-D-glucaminsalz angereichert ist, wird in 19,5 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 0,50 g eines umkristallisierten Salzes zu ergeben. Dieses Material wird mit Salzsäure, wie in dem vorangehenden Absatz beschrieben, behandelt, um ein Material zu ergeben, das weiter mit der Naproxenvorläufersäure angereichert ist. Eine Lösung von 1 g (d)-2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure in 20 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung bei 90ºC wird mit 3 g einer Nickel- Aluminium-Legierung in kleinen Portionen behandelt. Nach 2-stündigem Rühren der Mischung wird diese filtriert, mit überschüssiger verdünnter Salzsäure verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird-aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, um 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure ([α]D 60º in Chloroform) nach Umkristallisieren zu liefern.
Das Wiederholen des obigen Verfahrens mit der entsprechenden 5- Bromverbindung liefert Naproxen mit einem [α]D von 61º (Chloroform) nach Umkristallisieren.

BEISPIEL 6

6,2 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 1,01 g Triethylamin (0,5 Äquivalenten) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser auf ungefähr die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. 2,09 g N-Ethyl-D-glucamin werden hinzugefügt, und die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 4,32 g eines Materials, das mit dem N-Ethyl-D- glucaminsalz angereichert ist, zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird in ungefähr 25 ml Wasser, das auf ungefähr 80ºC erhitzt ist, gelöst, mit Salzsäure behandelt, bis sie sauer ist, zu welchem Zeitpunkt das Material, das mit der Naproxenvorläufersäure angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des Materials, das mit dem N-Ethyl-D-glucaminsalz angereichert ist, wird in 20 ml 5%-igem wäßrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 0,6 g eines ersten umkristallisierten Materials zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird, wie in dem vorangehenden Absatz beschrieben, mit Salzsäure behandelt, um ein Material zu ergeben, das weiter mit dem Naproxenvorläufersalz angereichert ist.
0,50 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorangehenden Absatz werden in 10 ml 5%-igem wäßrigem Isopropanol und 0,5 ml Wasser bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 0,43 g eines zweiten umkristallisierten Materials zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird mit Salzsäure, wie in dem ersten Absatz dieses Beispiels beschrieben, behandelt, um ein Material zu ergeben, das sogar noch weiter optisch angereichert ist.
0,33 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem vorangehenden Absatz werden in 12 ml 5%-igem wäßrigen Isopropanol und 1,0 ml Wasser bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 0,27 g eines dritten umkristallisierten Materials zu ergeben. Das letztere wird mit Salzsäure, wie oben in dem ersten Absatz dieses Beispiels beschrieben, behandelt, um im wesentlichen reinen 5-Brom-naproxenvorläufer zu ergeben.
Zu einem 250 ml-Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Stickstoff- Blübberer ausgerüstet ist, werden Magnesiumpulver (60 g), weiter wasserfreies Methanol (50 ml) und Triethylamin (10 g) gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült, und die Stickstoffatmosphäre wird während der Reaktion beibehalten.
Der 5-Brom-naproxenvorläufer (0,1 Mol) in Methanol (15 g) wird langsam hinzugefügt, und die Mischung wird eine zusätzliche Stunde, nachdem die Zugabe des 5-Brom-naproxenvorläufers beendet ist, unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit 6 N Salzsäure gemischt, bis kein Magnesium zurückbleibt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Konzentrieren der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert. Nach Umkristallisieren wird Naproxen mit einer spezifischen optischen Drehung [α]D von 64º in Chloroform erhalten.
Durch Wiederholen dieses Verfahrens mit dem entsprechenden 5-Chlornaproxenvorläufer wird Naproxen mit einer spezifischen optischen Drehung von 62º in Chloroform erhalten.

BEISPIEL 7

3 g von d,l-2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 0,50 g Triethylamin (0,5 Äquivalenten) in 15 ml Isopropanol und 0,5 ml Wasser auf ungefähr die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Propionsäure zu lösen. Es entsteht ein sofortiger Niederschlag, wenn 1,32 g N-Cyclohexyl-D- glucamin (0,5 Äquivalente) zu der erhitzten Lösung dazugegeben werden. Zusätzliche 15 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Mischung wird auf ungefähr die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um den Niederschlag zu lösen. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 2 g eines Materials, das mit dem Salz der Naproxenvorläufersäure mit N-Cyclohexyl- D-glucamin angereichert ist, zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird in ungefähr 25 ml Wasser, das auf ungefähr 80ºC erhitzt ist, gelöst, mit Salzsäure behandelt, bis sie sauer ist, zu welchem Zeitpunkt ein Material, das mit der Naproxenvorläufersäure angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des Materials, das mit dem Salz der Naproxenvorläufersäure mit N- Cyclohexyl-D-glucamin angereichert ist, werden in 20 ml 5%-igem wäßrigem Isopropanol bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 0,79 g eines ersten umkristallisierten Materials zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird mit Salzsäure, wie in dem vorangehenden Absatz beschrieben, behandelt, um ein Material zu ergeben, das weiter mit dem 5-Chlor-Naproxenvorläufer angereichert ist.
Eine Lösung von 1 g des 5-Chlor-Naproxenvorläufers in 10 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raney-Nickel gemischt und 12 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, um Naproxen zu liefern.
Das Wiederholen des obigen Verfahrens mit der entsprechenden 5- Bromverbindung liefert Naproxen, optische Drehung [α]D 60º in Chloroform.
Das Wiederholen des obigen Verfahrens mit N-Methyl-D-glucamin und N-n- Octyl-D-glucamin als Auftrennungsmittel liefert Naproxen mit einer spezifischen optischen Drehung zwischen 60 und 65º (Chloroform).

Beispiel 8

6,2 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 1,01 g Triethylamin (0,5 Äquivalenten) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser auf ungefähr die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. 2,93 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) werden hinzugefügt, und die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 4,5 g eines Materials, das mit dem Naproxenvorläufersalz mit N-n-Octyl-D-glucamin angereichert ist, zu liefern. Eine Probe des letzteren wird in ungefähr 25 ml Wasser, das auf ungefähr 80ºC erhitzt ist, gelöst, mit Salzsäure behandelt, bis sie sauer ist, zu welchem Zeitpunkt ein Material, das mit der Naproxenvorläufer-Propionsäure angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des Materials, das mit dem Salz der Naproxenvorläufer-Propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereichert ist, werden in 9,5 ml Isopropanol und 0,5 ml Wasser bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 0,85 g eines umkristallisierten Salzes zu ergeben. Dieses Material wird mit Salzsäure, wie in dem vorangehenden Absatz beschrieben, behandelt, um im wesentliches reines Produkt zu ergeben.
Zu einem 200 ml-Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinlaß versehen ist, werden 60 g Magnesiumpulver, 50 ml wasserfreies Methanol und 10 g Triethylamin gegeben. Der Kolben wird während der gesamten Reaktion unter Stickstoff gehalten. 0,1 Mol des 5-Brom-naproxenvorläufers werden tropfenweise in Form einer Lösung in 15 g Methanol hinzugefügt. Die Mischung wird nach Beendigung der Zugabe des 5-Brom-naproxenvorläufers eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 6 N Salzsäure wird hinzugefügt, bis kein Magnesium zurückblieb. Dann wird die Mischung mit Wasser verdünnt, Methylenchlorid wird hinzugefügt, und die Mischung wird mit dem Methylenchlorid behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und Naproxen wird durch Konzentrieren der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert. Nach Umkristallisieren wird Naproxen mit einem Schmelzpunkt von 155º und [α]D von 65º erhalten.
Die obige Reaktionssequenz wird mit d,l-2-(5-Chlor-6-methoxy-2- naphthyl)propionsäure wiederholt, wobei Naproxen mit einem Schmelzpunkt von 154ºC und [α]D von 62º in Chloroform erhalten wird.

BEISPIEL 9

2,16 g d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 0,50 g Triethylamin (0,5 Äquivalenten) in 30 ml Ethylenglykol auf 90ºC erhitzt, um die d,1-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure zu lösen, 1,47 g N-n-Octyl-D-glucamin werden hinzugefügt, und die Lösung wird auf 40ºC abgekühlt und mit Kristallen des Salzes von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin geimpft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um 1,47 g eines Materials, das mit dem Salz von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereichert ist, zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird in ungefähr 25 ml Wasser, das auf ungefähr 80ºC erhitzt ist, gelöst, mit Salzsäure behandelt, bis sie sauer ist, zu welchem Zeitpunkt ein Material, das mit d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
2 g des 6-Hydroxy-naproxenvorläufers werden in 30 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, und 3,8 g Dimethylsulfat werden zu der Lösung hinzugefügt. Die Lösung wird 2 Stunden auf 60ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen, bis er neutral ist, um 1,5 g Naproxen, das nach Umkristallisieren eine optische Drehung von [α]D von 62º aufwies, zu erhalten.
d,l-2-(6-Hydroxy-5-brom-2-naphthyl)propionsäure wird gemäß dem Verfahren der vorangehenden Absätze aufgetrennt und methyliert und dann gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 enthalogeniert, um Naproxen mit [α]D von 60º zu liefern.

BEISPIEL 10

3,1 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 0,50 g Triethylamin (0,5 Äquivalenten) in 15 ml Isopropanol und 0,75 ml Wasser auf ungefähr die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d, 1-2-(5- Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure zu lösen. 1,75 g N-n-Dodecyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) werden hinzugefügt, und die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 2,50 g eines Materials, das mit dem Naproxenvorläufersalz von N- n-Dodecyl-D-glucamin angereichert ist, zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird in ungefähr 25 ml Wasser bei Raumtemperatur in Gegenwart von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert und 60 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit Salzsäure behandelt, bis es sauer ist, zu welchem Zeitpunkt ein Material, das mit der 5- Brom-naproxen-vorläuferpropionsäure angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des Materials, das mit dem Salz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-n-Dodecyl-D-glucamin angereichert ist, werden in 20 ml 5%-igem wäßrigem Isopropanol bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 0,88 g eines ersten umkristallisierten Materials zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird mit Kaliumhydroxid, dann mit Salzsäure, wie in dem vorangehenden Absatz beschrieben, behandelt, um ein weiter angereichertes Material zu ergeben.
0,62 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorangehenden Absatz [d. h.. des Materials, das auch mit dem Salz von d-2-(5-Brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propionsäure mit N-n-Dodecyl-D-glucamin angereichert ist] werden in 15 ml 5%-igem wäßrigem Isopropanol bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um 0,5 g eines zweiten umkristallisierten Materials zu ergeben.
0,1 Mol des 5-Brom-naproxenvorläufers in Methanol (15 g) werden langsam zu einem mit einem Rückflußkühler versehenen 250 ml-Kolben mit 60 g Magnesium, 50 ml wasserfreiem Methanol und 10 g Triethylamin gegeben, und die Mischung wird eine zusätzliche Stunde nach der Zugabe des 5-Brom-naproxenvorläufers am Rückfluß erhitzt. Während der gesamten Reaktion wird der Kolben mit Stickstoff gespült. Nach Beendigung der Zugabe des 5-Brom-naproxenvorläufers wird die abgekühlte Mischung mit 6 N Salzsäure- gemischt, bis kein Magnesium zurückbleibt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Konzentrieren der Lösung und hinzugefügtes Hexan kristallisiert. Naproxen mit [α]D von 62º wird nach Umkristallisieren erhalten.
Durch Wiederholen dieses Verfahrens mit dem entsprechenden 5-Chlornaproxenvorläufer wird Naproxen mit einer optischen Drehung von 60º erhalten.

BEISPIEL 11

135 mg des Natriumsalzes von d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 100 mg des Hydrochloridsalzes von N-n-Butyl-D-glucamin in 2 ml 5 %igem wäßrigem Isopropanols auf ungefähr die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Die Reaktionsmischung wird langsam abgekühlt, mit einer kleinen Menge des Salzes des 5-Brom-naproxenvorläufers mit N-n-Butyl-D-glucamin geimpft und dann weiter auf Raumtemperatur abgekühlt, um nach Gewinnung durch Filtration und Waschen 1,10 g eines Materials, das mit dem Salz des 5-Brom-naproxenvorläufers mit N-n-Butyl-D-glucamin angereichert ist, zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird in Wasser gelöst und mit Salzsäure behandelt, bis sie sauer ist, .zu welchem Zeitpunkt ein Material, das mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
Eine Lösung von 1 g des 5-Bromvorläufers von Naproxen und 10 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raney-Nickel gemischt und 14 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt, während Wasserstoff eingeleitet wird. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus Aceton/ Hexan umkristallisiert, um nach Umkristallisieren Naproxen mit einer optischen Drehung von 65º zu liefern.

BEISPIEL 12

2,1 g d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 1,46 g N-n-Hexyl- D-glucamin (0,55 Äquivalenten) in 15 ml Wasser auf ungefähr 80º erhitzt. 0,17 g Kaliumhydroxid (0,45 Äquivalente) werden hinzugefügt, und der pH der Lösung wird mit Kaliumcarbonat auf 8 eingestellt. Die Lösung wird mit einer kleinen Menge des Salzes von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin geimpft und abgekühlt, um 1,25 g eines Materials., das mit dem Salz von d-2-(6- Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereichert ist, zu ergeben.
Das N-n-Hexyl-D-glucaminsalz von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure wird in 15 ml Dioxan gelöst, und 15 ml wäßriges Natriumhydroxid (20%-ig) werden hinzugefügt, die Mischung wird erhitzt und mit Methylbromid gesättigt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei fortwährend Methylbromid eingeleitet wird. Die Reaktionsmischung wird nach Abkühlen durch die Zugabe von wäßriger 1 N Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden gesammelt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben Naproxen mit einer optischen Drehung von 58º.

BEISPIEL 13

4,60 g d,l-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 25 ml Wasser und 0,60 g Kaliumhydroxid (0,45 Äquivalenten) 10 Minuten bei 70ºC aufgeschlämmt. 3,22 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,55 Äquivalente) werden hinzugefügt, und die Lösung wird langsam auf 50ºC abgekühlt. Eine kleine Menge des Salzes von d-2-(6-Hydroxy-2- naphthyl)propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin wird hinzugefügt, und die Lösung wird unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt, um nach Gewinnen durch Filtration 4,0 g eines Materials, das mit dem Salz von d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereichert ist, zu ergeben. Eine Probe des letzteren wird in ungefähr 25 ml Wasser bei Raumtemperatur in Gegenwart von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert .und ungefähr 60 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit Salzsäure behandelt, bis es sauer ist, zu welchem Zeitpunkt ein Material, das mit d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
2 g des 6-Hydroxy-naproxenvorläufers werden in 35 ml 1 N wäßriger Lösung von Natriumhydroxid gelöst, und 4 g Dimethylsulfat werden zu der Lösung hinzugefügt. Dann wird die Lösung 2 1/2 Stunden auf 65ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird dann durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Man filtriert den Niederschlag, der sich nach der zusätzlichen Salzsäure bildet, und wäscht ihn mit Wasser, bis er neutral wurde, um 1,6 g Naproxen einer optischen Reinheit von 64º in Chloroform zu erhalten.

BEISPIEL 14

433 g racemische 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure (2 Mol) und 390,5 g N-Methyl-D-glucamin (2 Mol) werden in 4 l siedendem Methanol gelöst.
Die Lösung wird zur Klärung filtriert und unter langsamem Rühren vorsichtig auf 45ºC abgekühlt. 1 g der 6-Hydroxy-naproxenvorläufer-N-Methyl-D-glucamin- Salzkristalle (in einem Vorversuch durch Abkühlen und Reiben mit einem Glasstab, Filtrieren unter Saugen und Waschen mit etwas Methanol erhalten) wird nun hinzugefügt. Eine massive Kristallisation trat unmittelbar nach dem Impfen auf. Die Temperatur wird bei 45ºC gehalten und dann langsam auf 15ºC abgesenkt.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen.
Ausbeute: 300 g (d)-6-Hydroxy-naproxenvorläufer-N-Methyl-D-glucaminsalz.
Der Rückstand aus der Ausfällung wird in Wasser gelöst, und verdünnte Salzsäure wird hinzugefügt, um die Salzlösung anzusäuern. Der (d)-6-Hydroxynaproxenvorläufer wird ausgefällt.
200 g der (d)-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure werden in 350 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, und 40 g Dimethylsulfat werden zu der Lösung gegeben. Dann wird die Lösung 2 Stunden bei 60ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Reaktionsmischung wird durch die Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, bis er neutral wurde um nach Umkristallisieren 175 g Naproxen, optische Drehung 62º, zu erhalten.

BEISPIEL 15

6,2 g d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure werden mit 1,01 g Triethylamin (0,5 Äquivalenten) in 20 ml von 6% Toluol in Methanol auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. 1,95 g N-Methyl-D-glucamin (0,5 Äquivalente) werden hinzugefügt, und die Lösung wird auf Raumtemperatur (d. h. ungefähr 20-23ºC) abgekühlt, um 3,52 g eines Materials, das mit dem Salz des 5-Brom-naproxenvorläufers mit N-Methyl-D-glucamin angereichert ist, zu ergeben. Das Salz wird in ungefähr 25 ml Wasser gelöst, mit Salzsäure behandelt, bis es sauer ist, zu welchem Zeitpunkt ein Material, das mit dem 5-Brom-naproxenvorläufer angereichert ist, aus der Lösung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.
1,00 g des Materials, das mit dem Salz des 5-Brom-naproxenvorläufers mit N- Methyl-D-glucamin angereichert ist, werden aus 10 ml Methanol und 20 ml Ethanol umkristallisiert, unter Rückfluß konzentriert, um 5 ml Lösungsmittel zu entfernen, und abgekühlt, um 0,85 g eines umkristallisierten Salzes zu ergeben. Dieses Material wird mit Salzsäure, wie in dem vorangehenden Absatz beschrieben, behandelt, um im wesentlichen reinen 5-Brom-naproxenvorläufer zu ergeben.
Eine Lösung von 1 g des 5-Brom-naproxenvorläufers in 10 ml wasserfreiem Methanol wird mit 100 mg Palladium auf Holzkohle gemischt und 12 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylchlorid/Hexan umkristallisiert, um Naproxen mit einer optischen Drehung von 58º zu liefern.
In einer anderen Variante werden zu einem 250 ml-Kolben, der mit einem Rückflußkühler mit einem Stickstoff-Blübberer versehen ist, Magnesiumpulver (60 g), wasserfreies Methanol (50 ml) und Triethylamin (10 g) gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff gesättigt und gespült, und die Stickstoffatmosphäre wird
während der Reaktion beibehalten.
Der 5-Brom-naproxenvorläufer, der im ersten Teil von Beispiel 11 hergestellt wurde, 0,1 Mol, wird in 15 g Methanol gelöst und langsam zu der obigen Reaktionsmischung hinzugefügt, welche nach der Zugabe des 5-Brom-naproxenvorläufers eine zusätzliche Stunde unter Rückfluß erhitzt wird. Die abgekühlte Mischung wird mit 6 N Salzsäure gemischt, bis kein Magnesium zurückbleibt. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Konzentrieren der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert. Naproxen wird nach Umkristallisieren mit einer optischen Drehung von 64º in Chloroform isoliert.
Durch Wiederholung dieser Verfahren mit dem entsprechenden 5-Chlornaproxenvorläufer wird nach Umkristallisieren Naproxen mit [α]D von 62º erhalten.

BEISPIEL 16

Eine Mischung, die durch Zugabe von 23 g d-2-(6-Methoxy-2-naphtyl)propionsäure, wie in Beispiel 1 hergestellt, zu 4 g Natriumhydroxid in 500 ml wäßrigem Methanol hergestellt worden ist, wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung eingedampft, um Natrium-2-(6-methoxy-2- naphthyl)propionat zu liefern. Das Produkt wird in Toluol gegeben, dann durch Zentrifugieren isoliert und vor dem Trocknen mit Hexan gewaschen. Das Produkt schmilzt bei ungefähr 255ºC unter Zersetzung, und sein Infrarotspektrum weist Maxima bei 1260, 1600, 1625 und 1725 cm&supmin;¹auf. Die Ausbeute ist 95%, basierend auf d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Claims

1. N-R-D-Glucaminsalz einer d- oder l-Verbindung der Formel I

worin R Methyl ist und x Wasserstoff, Chlor oder Brom ist.

2. N-R-D-Glucaminsalz einer d- oder l-Verbindung der Formel I

worin R Alkyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Chlor und Brom, ist und n 1 ist; oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist.

3. N-R-D-Glucaminsalz einer d- oder l-Verbindung der Formel I

worin R Alkyl mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Chlor und Brom, ist und n 1 ist; oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist.

4. N-R-D-Glucaminsalz nach Anspruch 1, worin R Methyl ist; und X Brom ist.

5. N-R-D-Glucaminsalz nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin R n-Octyl ist.

6. Mischung der N-R-D-Glucaminsalze der (d,l)-Säuren der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom und Chlor, ist und n 1 ist; oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, und R Methyl ist; mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ Methyl ist und X Halogen ist, die Mischung nicht in einem Lösungsmittelsystem, das eine Mischung aus Toluol und Methanol umfaßt, ist.

7. Mischung der N-R-D-Glucaminsalze der (d,l)-Säuren der Formel I

worin X Wasserstoff, Brom oder Chlor ist und R Methyl ist.

8. Mischung der N-R-D-Glucaminsalze der (d,l)-Säuren der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom und Chlor, ist und n 1 ist; oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, und R Alkyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

9. Mischung der N-R-D-Glucaminsalze der (d,l)-Säuren der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom und Chlor, ist und n 1 ist; oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, und R Alkyl mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

10. Ein optische Isomere auftrennendes Medium, umfassend eine Mischung der N-R-D-Glucaminsalze der (d,l)-Säuren der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom und Chlor, ist und n 1 ist, oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, und R Methyl ist, und ein Lösungsmittel, in dem bei der Auftrennungstemperatur die Löslichkeit des entsprechenden d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure- Vorläufersalzes beträchtlich geringer ist als die Löslichkeit des anderen diastereomeren Salzes; mit der Maßgabe daß, wenn R¹ Methyl ist und X Halogen ist, die Mischung nicht in einem Lösungsmittelsystem, das eine Mischung von Toluol und Methanol umfaßt, vorliegt.

11. Ein optische Isomere auftrennendes Medium, umfassend eine Mischung der N-R-D-Glucaminsalze der (d,l)-Säuren der Formel I

worin X Wasserstoff, Brom oder Chlor ist, und R Methyl ist, und ein Lösungsmittel, in dem bei der Auftrennungstemperatur die Löslichkeit des entsprechenden d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure- Vorläufersalzes beträchtlich geringer als die Löslichkeit des anderen diastereomeren Salzes ist.

12. Ein optische Isomere auftrennendes Medium, umfassend eine Mischung der N-R-D-Glucaminsalze der (d,l)-Säuren der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom und Chlor, ist und n 1 ist, oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, und R Alkyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und ein Lösungsmittel, in dem bei der Auftrennungstemperatur die Löslichkeit des entsprechenden d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure- Vorläufersalzes beträchtlich geringer als die Löslichkeit des anderen diastereomeren Salzes ist.

13. Ein optische Isomere auftrennendes Medium, umfassend eine Mischung der N-R-D-Glucaminsalze der (d,l)-Säuren der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom und Chlor, ist und n 1 ist, oder R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, und R Alkyl mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und ein Lösungsmittel, in dem bei der Auftrennungstemperatur die Löslichkeit des entsprechenden d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure- Vorläufersalzes beträchtlich geringer als die Löslichkeit des anderen diastereomeren Salzes ist.

14. d-Isomer einer Verbindung der Formel I

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom ist.

15. l-Isomer einer Verbindung der Formel I

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom ist.

16. Verfahren zur Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure, umfassend die Überführung eines N-R-D-Glucaminsalzes nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin das N-R-D-Glucaminsalz das des d-Isomers einer Verbindung der Formel 1 ist, in (d)-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure.

17. Verfahren nach Anspruch 16, worin (d)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt wird.

18. Verfahren zur Auftrennung in optische Isomere von Mischungen von (d)- und (l)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure-Vorläufern der Formel I

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom ist; oder von Salzen davon;

in die Enantiomere davon, dadurch gekennzeichnet, daß N-R-D-Glucamine oder Salze davon als das Auftrennungsmittel, worin R Methyl ist, verwendet werden.

19. Verfahren zur Auftrennung in optische Isomere von Mischungen von (d)- und (l)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure-Vorläufern der Formel I

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom ist; oder von Salzen davon;

in die Enantiomere davon, dadurch gekennzeichnet, daß N-R-D-Glucamine oder Salze davon als das Auftrennungsmittel, worin R Octyl ist, verwendet werden.

20. Verfahren zur Auftrennung in optische Isomere von Mischungen von (d)- und (l)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl) propionsäure-Vorläufern der Formel I

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom ist; oder von Salzen davon;

in die Enantiomere davon, dadurch gekennzeichnet, daß N-R-D-Glucamin oder Salze davon als das Auftrennungsmittel, worin R Alkyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, verwendet werden.

21. Verfahren zur Auftrennung in optische Isomere von Mischungen von (d)- und (l)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure-Vorläufern der Formel I

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom ist; oder von Salzen davon;

in die Enantiomere davon, dadurch gekennzeichnet, daß N-R-D-Glucamine oder Salze davon als das Auftrennungsmittel, worin R Alkyl mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, verwendet werden.

22. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 18 bis 21, worin das resultierende Paar von (d)- und (l)-Säure- N-R-D-Glucaminsalzen durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt wird.

23. Verfahren zur Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, umfassend:

(a) das Auftrennen in optische Isomere eines Vorläufers der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom und Chlor, ist und n 1 ist, oder worin R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, oder eines Salzes einer Verbindung der Formel (I), mit einem N-R-D-Glucamin, worin R Methyl ist, oder einem Salz davon; mit der Maßgabe, daß, wenn das Auftrennungsmittel N-Methyl-D-glucamin ist und der Vorläufer dl-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure ist, und sie zusammen in einem Lösungsmittelsystem, aus dem N-Methyl-D-glucamind-2-(5-halogen-6-methoxy-2-naphthyl)propionat abgetrennt wird, umgesetzt werden, das Lösungsmittelsystem nicht eine Mischung von Toluol und Methanol ist; und

(b) das Überführen des resultierenden d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)propionsäure-Vorläufers in d-2-(6-Methoxy-naphthyl)propionsäure.

24. Verfahren zur Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, umfassend:

(a) das Auftrennen in optische Isomere einer Verbindung der Formel I

worin X Wasserstoff, Brom oder Chlor ist, oder eines Salzes einer Verbindung der Formel (I), mit einem N-R-D-Glucamin, worin R Methyl ist, oder einem Salz davon; und

(b) das Überführen des resultierenden d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)propionsäure-Vorläufers in d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure.

25. Verfahren zur Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, umfassend:

(a) das Auftrennen in optische Isomere einer Verbindung der Formel I

worin R Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom oder Chlor, ist und n 1 ist, oder worin R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, oder eines Salzes einer Verbindung der Formel (I), mit einem N-R-D-Glucamin, worin R Alkyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, oder einem Salz davon; und

26. Verfahren zur Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, umfassend:

(a) das Auftrennen in optische Isomere einer Verbindung der Formel I

worin R Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Halogen, ausgewählt aus Brom oder Chlor, ist und n 1 ist, oder worin R¹ Wasserstoff ist, wenn n 0 ist, oder eines Salzes einer Verbindung der Formel (I), mit einem N-R-D-Glucamin, worin R Alkyl mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, oder einem Salz davon; und

27. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 23 bis 26, worin d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon in d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure überführt wird.

28. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 23 bis 26, worin d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2- naphthyl)propionsäure, d-2-(5-Halogen-6-hydroxy-2- naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon in d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure überführt wird.

29. Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, worin d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt wird.

30. Verfahren zur Auftrennung in optische Isomere eines (d)- und (l)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure- Vorläufers der Formel I

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom ist, oder von Salzen davon, in die Enantiomere davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-R-D-Glucamin oder Salz davon, worin R Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, als Auftrennungsmittel verwendet wird, um den (d)-Säurevorläufer zu isolieren, und daß der (l)-Säurevorläufer racemisiert wird, gefolgt von Auftrennung in optische Isomere.

31. Verfahren zur Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, umfassend:

(a) das Auftrennen in optische Isomere einer Vorläuferverbindung der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Brom oder Chlor ist; oder R¹ Wasserstoff ist, wenn X Wasserstoff ist; oder eines Salzes einer Verbindung der Formel I, mit einem N-R-D-Glucamin, worin R Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, oder einem Salz des Glucamins, um die (d)-Form der Vorläuferverbindung zu isolieren;

(b) das Überführen der (d)-Form in (d)-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)propionsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und

(c) das Racemisieren der (l)-Form der Vorläuferverbindung und das Auftrennen in optische Isomere der resultierenden racemischen Form der Vorläuferverbindung.

32. Verfahren zur Auftrennung in optische Isomere eines (d)- und (l)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure- Vorläufers der Formel I

worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom ist, oder von Salzen davon,

in die Enantiomere davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-R-D-Glucamin oder Salz davon, worin R Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, als das Auftrennungsmittel verwendet wird, um den (d)-Säurevorläufer zu isolieren, und daß der (l)-Säurevorläufer racemisiert wird, gefolgt von Auftrennung in optische Isomere.

33. Verfahren zur Herstellung von (d)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, umfassend:

(a) das Auftrennen in optische Isomere einer Vorläuferverbindung der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, wenn X Brom oder Chlor ist; oder R¹ Wasserstoff ist, wenn X Wasserstoff ist, oder eines Salzes einer Verbindung der Formel I, mit einem N-R-D-Glucamin, worin R Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, oder einem Salz des Glucamins, um die (d)-Form der Vorläuferverbindung zu isolieren;