DE555241C - Process for the preparation of amino-substituted guaiacolar acids and their reduction products - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Guajacolarsinsäuren und deren Reduktionsprodukten Es wurde gefunden, daß man aminosubstituierte Guajacolarsinsäuren durch Reduktion der entsprechenden Nitroguajacolarsinsäuren, die nach bekannten Methoden dargestellt werden, erhalten kann. Die Verfahrensprodukte sind zur Bekämpfung von Protozoenkrankheiten außerordentlich geeignet. Die neuen Verbindungen sind, peroral gegeben, verhältnismäßig wenig giftig, haben dabei aber recht gute Heilwirkung. So ist z. B. die Dos. tol, der 3-Amino-.l-oxy-5-methoxybenzol-i-.arsinsäure je Kilogramm Kaninchen mehr als 5oo mg per os. Schon 25 mg heilen Kaninchensyphilis glatt, so daß sich ein Index von mehr als '/,o ergibt. Dies war nicht vorauszusehen, da nach Berichte 47 (191,l), S.996 die CH3O-Gruppe distherapeutisch ist und auch die in Berichte ¢8 (1915), S.513 und 521 erwähnte 2-Methoxy-4.-oxy-5-aminobenzol-i-arsinsäure keine brauchbare Wirkung zeigt. -Die Arsinsäuren können zu Arsinoxyden, Arsenobenzolen oder Arsinen reduziert werden. Beispiel i 15 g 3-Nitro-.l-oxymetlioxvbenzol-i-arsinsäure, erhalten aus 5-Nitro-2-acetylaminoanisol durch Austausch der Acetylaminogruppe gegen Hydroxyl, Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe und Ersatz letzterer durch den Arsinsäurerest und darauffolgendes Nitrieren der so erhaltenen ¢-Oxy-5 - methoxybenzol - i - arsinsäure, werden in i So ccm Wasser und 5o ccm i o n-Natron,-lauge gelöst. Zur Lösung gibt man unter lebhaftem Rühren 35g Natriumhydrosulfit. Die filtrierte Lösung wird mit 31 ccm Eisessig angesäuert, wobei die Aminooxysäure in Form ihres N.atriumsalzes ausfällt. Durch Auflösen in Salzsäure und Abstumpfen der so erhaltenen Lösung auf kongoneutral erhält man die freie Säure. Die Ausbeute beträgt 7o bis 750'o. Die Aminoguajacolarsinsäure löst sich in Alkalien und Mineralsäuren, ferner leicht in Wasser, Methyl- und Äthylalkohol. Sie läßt sich zum Arsenobenzol, Arsinoxyd oder Arsin reduzieren. a) 3, 3'-Diamino-a, 4'-dioxy-5, 5'-dimethoxyarsenob-enzol Anminoguajacolarsinsaures Natrium wird in Wasser gelöst, mit NaOH eben curcumaalkalisch gestellt, mit Hydrosulfit zum Arsenobenzol reduziert. Das Arsenob,enzol ist ein hellgelb gefärbtes Pulver, das in Mineralsäuren und Alkalilaugen löslich ist. b) 3-Amino-4-oxy-5=methoxyphenylarsin0xyd 3o g Ami:noguajacolarsinsäure werden in 2o ccm wäßrige Salzsäure (i Teil konzentrierte Salzsäure auf i Teil Wasser) eingetragen, einige Tropfen jodwasserstoffsäure zugesetzt und bis zur Sättigung schweflige Säure eingeleitet. Danach wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak neutral gestellt. Das Arsinoxyd scheidet sich als weißer 1\Tiederschlag aus. Es ist ein weißes Pulver, das in verdünnten Mineralsäuren und Laugen löslich ist. In Wasser löst .es sich schwer. Auf Zusatz von Hydrosulfit zur wäßrigen Lösung in der Kälte scheidet sich das Arsenobenzol ab. c) 3-Arnino-4-oxy-5-methoxyphenylarsin io g des 3, 3'-Diamino-4, 4`-dioxy-5,- 5'-dimethoxyarsenobenzols werden in 3o ccm konzentrierte Salzsäure eingetragen und mit Zinkstaub reduziert. Die Lösung wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, neutralisiert und ausgeäthert. Beim Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein weißliches Pulver, das sich in verdünnten Mineralsäuren und Alkalilaugen löst. Aus methylalkoholischer Lösung läßt sich durch Zusatz von methylalkoholischer Salzsäure und Äther das Hydrochlorid fällen. Es bildet ein weißrötliches Pulver, das leicht wasserlöslich ist. Beispiel 2 Zur 2-Amino-3-oxy-4-methoxybenzol-i-arsinsäure gelangt man bei der Verwendung des 2-Nitro-4-arrminoanisols als Ausgangsstoff. Das 2-Nitro-4,aminoanisol wird in der üblichen Weise dianotiert und arseniert. Die entstandene 3-Nitro-4-methoxybenzol-i=arsinsäure w ir * d mit der berechneten Menge Hydrosulfit zur Aminosäure reduziert und dann acetyliert. Durch Nitrieren der 3-Acetylamino-4 - methoxybenzol- i - arsinsäure erhält man die 2-Nitro-3-acetylamino-4-methoxybenzoli-arsinsäure. Bei der Behandlung dieser Säume (i o g) mit starker Natronlauge (2o ccm Natronlauge 45° B6 und io ccm Wasser) bei 9o bis g5° wird zu gleicher Zeit sowohl die Acetylgruppe als auch Ammoniak abgespalten unter Bildung der 2-Nitro-3-oxy-4-methoxybenzol-i-arsinsäure. Ausbeute etwa 70% der Theorie. Durch Reduktion mit Hydrosulfit gelangt man zur 2-Amino-3-oxy-4-inethoxybenzol-i-arsinsäure. Diese löst sich in Alkali, Mineralsäure, Wasser und Methylalkohol. Beispiel 3 Eine weitere Methode zur Darstellung der 2-Amino-3-oxy-4-methoxybenzol-i-arsinsäure geht von ortho-Acetylaminoanisol aus. Dieses wird nitriert, reduziert, dianotiert und in der üblichen Weise mit arseniger Säure zur 3-Acetylamino-4-methoxybenzol-i-arsinsäure umgesetzt. Beim Nitrieren dieser Verbindung tritt die Nitrogruppe in die 2-Stellung ein. Die weitere Aufarbeitung zur 2-Amino-3-oxy-4-methoxybenzol-i-arsinsäure erfolgt in der in vorigem Beispiel angegebenen Weise.Process for the Production of Amino-Substituted Guaiacolaric Acids and their Reduction Products It has been found that amino-substituted guaiacolaric acids can be obtained by reducing the corresponding nitroguaiacolaric acids, which are prepared by known methods. The products of the process are extremely suitable for combating protozoan diseases. The new compounds, given orally, are comparatively less toxic, but have very good medicinal properties. So is z. B. the Dos. tol, of 3-amino-.l-oxy-5-methoxybenzene-i-.arsinic acid per kilogram of rabbit more than 500 mg per os. Even 25 mg cure rabbit syphilis smoothly, so that the result is an index of more than ½. This could not be foreseen, because according to reports 47 (191, l), p.996 the CH3O group is distherapeutic and also the 2-methoxy-4.-oxy- mentioned in reports ¢ 8 (1915), p.513 and 521 5-aminobenzene-i-arsic acid shows no useful effect. -The arsinic acids can be reduced to arsine oxides, arsenobenzenes or arsines. Example i 15 g of 3-nitro-.l-oxymetlioxvbenzene-i-arsinic acid, obtained from 5-nitro-2-acetylaminoanisole by replacing the acetylamino group with hydroxyl, reducing the nitro group to the amino group and replacing the latter with the arsinic acid residue and then nitrating the resultant [-Oxy-5-methoxybenzene-i-arsinic acid are dissolved in 1 5 cc of water and 50 cc of 10 n sodium hydroxide solution. 35 g of sodium hydrosulfite are added to the solution with vigorous stirring. The filtered solution is acidified with 31 cc of glacial acetic acid, the aminooxy acid precipitating in the form of its sodium salt. The free acid is obtained by dissolving in hydrochloric acid and blunting the resulting solution to Congo-neutral. The yield is 7o to 750'o. Aminoguajacolarsinsäure dissolves in alkalis and mineral acids, furthermore easily in water, methyl and ethyl alcohol. It can be reduced to arsenobenzene, arsine oxide or arsine. a) 3, 3'-Diamino-a, 4'-dioxy-5, 5'-dimethoxyarsenob-enzol Aminoguajacolarsinsaures Sodium is dissolved in water, made curcuma-alkaline with NaOH, reduced with hydrosulfite to arsenobenzene. Arsenob, enzol is a light yellow colored powder that is soluble in mineral acids and alkaline solutions. b) 3-Amino-4-oxy-5 = methoxyphenylarsine oxide 3o g of amine: noguajacolarsin acid are introduced into 2o ccm of aqueous hydrochloric acid (1 part concentrated hydrochloric acid to 1 part water), a few drops of hydroiodic acid are added and sulphurous acid is introduced until saturation. It is then diluted with the same volume of water and made neutral with concentrated ammonia while cooling. The arsine oxide separates out as a white precipitate. It is a white powder that is soluble in dilute mineral acids and alkalis. Difficult to dissolve in water. When hydrosulfite is added to the aqueous solution in the cold, the arsenobenzene separates out. c) 3-Amino-4-oxy-5-methoxyphenylarsine 10 g of 3, 3'-diamino-4, 4'-dioxy-5, - 5'-dimethoxyarsenobenzene are added to 3o cc of concentrated hydrochloric acid and reduced with zinc dust. The solution is diluted with the same volume of water, neutralized and extracted with ether. When the ether evaporates, a whitish powder remains which dissolves in dilute mineral acids and alkaline solutions. The hydrochloride can be precipitated from methyl alcoholic solution by adding methyl alcoholic hydrochloric acid and ether. It forms a reddish white powder that is easily soluble in water. Example 2 2-Amino-3-oxy-4-methoxybenzene-i-arsinic acid is obtained when using 2-nitro-4-arrminoanisole as the starting material. The 2-nitro-4, amino anisole is dianotized and arsenated in the usual way. The resulting 3-nitro-4-methoxybenzene-i = arsinic acid is reduced to the amino acid with the calculated amount of hydrosulfite and then acetylated. Nitrating 3-acetylamino-4-methoxybenzenesic acid gives 2-nitro-3-acetylamino-4-methoxybenzenesic acid. When these seams are treated with strong sodium hydroxide solution (2o ccm sodium hydroxide solution 45 ° B6 and 10 ccm water) at 9o to 5 °, both the acetyl group and ammonia are split off at the same time with the formation of the 2-nitro-3-oxy- 4-methoxybenzene-i-arsic acid. Yield about 70% of theory. Reduction with hydrosulfite leads to 2-amino-3-oxy-4-ynethoxybenzene-i-arsic acid. This dissolves in alkali, mineral acid, water and methyl alcohol. Example 3 Another method for the preparation of 2-amino-3-oxy-4-methoxybenzene-i-arsic acid starts from ortho-acetylaminoanisole. This is nitrated, reduced, dianotized and reacted in the usual way with arsenic acid to form 3-acetylamino-4-methoxybenzene-i-arsic acid. When this compound is nitrated, the nitro group enters the 2-position. Further work-up to give 2-amino-3-oxy-4-methoxybenzene-i-arsic acid is carried out in the manner indicated in the previous example.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von aminosubstituierten Guajacolarsinsäuren und deren Reduktionsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man nitrosubstituierte Guajacolarsinsäuren der Reduktion unterwirft und gegebenenfalls die Reduktionsprodukte zu Arsinoxyden, Arsinen oder Arsenobenzolen weiter -reduziert.PATENT CLAIM: Process for the preparation of amino-substituted Guaiacolar acids and their reduction products, characterized in that one nitro-substituted guaiacolar acids subject to reduction and optionally the reduction products to arsine oxides, arsines or arsenobenzenes further reduced.