DE4440286A1 - Verfahren zur Herstellung von Polyenaldehyden unter Ruthenium-Katalyse - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Poly­ enaldehyden durch Oxidation der entsprechenden Polyenalkohole mit N,N,N-trisubstituierten N-Oxiden in Gegenwart von Ruthenium­ verbindungen.

Polyenaldehyde sind wichtige Zwischenprodukte für Carotinoid­ synthesen oder sind Carotinoid-Endprodukte wie Retinal.

Die Herstellung dieser Polyenaldehyde aus den Polyenalkoholen ist mit verschiedenen Oxidationsmitteln bekannt. Dabei werden an das Oxidationsmittel besondere Anforderungen gestellt, da sowohl die Polyenalkohole als auch die entsprechenden Alkohole sehr empfind­ lich sind (Houben-Weyl Band 5/1d, S. 13-15).

Die am längsten bekannte Oxidation mit Mangandioxid führt zwar zu guten Ausbeuten, verläuft jedoch sehr langsam (Schweizerische PS 337 500, S. 1, Abs. 1 und Synthesis 1976, S. 74, rechte Spalte). Weiterhin ist die Oxidation von Retinol mit Nickelper­ oxid bekannt. Dabei hat man jedoch den Nachteil, daß das Nickel­ peroxid in hohem Überschuß eingesetzt werden muß (DOS 25 29 605). Die Oxidation mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkataly­ sators hat sich ebenfalls als technisch weniger geeignet erwie­ sen. Schließlich ist in DE-A 37 05 785 die Oxidation von Poly­ enalkoholen mit Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysatorsystems aus 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl oder 4-Oxo-2,2,6,6-tetra­ methylpiperidin-1-oxyl und Kupfer(I)chlorid beschrieben. Dieses Verfahren verläuft mit guten Ausbeuten; allein die Verwendung von freiem Sauerstoff erfordert besondere Vorkehrungen, die wenn möglich, vermieden werden sollten.

Es bestand daher die Aufgabe ein Oxidationsverfahren vorzu­ schlagen, das die genannten Nachteile nicht aufweist, d. h. einer­ seits mit sehr guter Ausbeute und Stereospezifizität bei guter Reaktionsgeschwindigkeit verläuft und andererseits ohne freien Sauerstoff auskommt.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von Polyenaldehyden der allgemeinen Formel I

worin R für die Reste

steht, wobei R′ die Bedeutung Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl besitzt und gewünschtenfalls weiter substituiert sein kann und die Reste R′′ für C₁-C₄-Alkyl stehen oder gemeinsam -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-Brücken bedeuten, die gewünschtenfalls durch C₁-C₄-Alkyl weiter substituiert sein können, durch Oxidation der entsprechenden Polyenalkohole, wobei man die Oxidation in Gegen­ wart von katalytisch oxidierend wirkenden Rutheniumverbindungen oder Rutheniumkomplexen und unter Zusatz von N,N,N-trisubsti­ tuierten N-Oxiden der Formel II als Co-oxidantien

in der R′′′ gleiche oder verschiedene Reste Alkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei 2 dieser Reste zusammen einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, durchführt.

Als Rutheniumkatalysatoren kommen vorzugsweise Verbindungen des 2-, 3-, 4-, 7- und 8-wertigen Rutheniums in Betracht. Neben dem an sich bekannten Tetraalkyl-ammonium-perruthenat oder Kalium­ perruthenat sind insbesondere auch folgende Verbindungen mit niedrigeren Oxidationsstufen zu nennen. Tris(triphenyl­ phosphin)-ruthenium(II)-chlorid, Alkali-oxo-bis(pentachlor­ ruthenat(IV))-Hydrat (1,5-Cyclooctadienruthenium(II)-chlorid)_n- Polymer, Kaliumpentachloroaquoruthenat(III), Ruthenium(II)-bis- (triphenylphosphin)-dichlorcarbonyl, Ruthenium(II)-(p-Cymol)- chlorid-Dimer, Ruthenium(III)-acetylacetonat oder Ruthenium(II)- tris-(1,10-phenanthrolin)-chlorid-Hydrat. Schließlich kommen Ammonium-hexachlorruthenat(IV), Benzolruthenium(II)chlorid-Dimer, (Bicyclo[2.2.1]-hepta-2,5-dien)-ruthenium(II)dichlorid-Polymer, Chlorcyclopentadienyl-bis(triphenylphosphin)-ruthenium und Dichlor-tricarbonyl-ruthenium(II) in Betracht. Die Ru-Kataly­ satoren werden in der Regel in Mengen von 0,1 bis 10 Mol.-%, bevorzugt 0,5 bis 5 Mol.-%, bezogen auf eingesetzten Alkohol, verwendet.

Als trisubstituiertes N-Oxid kommt aufgrund der guten Zugänglich­ keit und guten Wirkung vor allem N-Methyl-morpholin-N-oxid in Betracht. Man wendet es im allgemeinen in Mengen von 100 bis 300 Mol-%, bevorzugt 100 bis 200 Mol-%, bezogen auf den Polyen­ alkohol, an.

Die Oxidation wird in der Regel in einem Lösungsmittel in der flüssigen Phase in homogenem, bei schlechter Löslichkeit des Katalysators auch in heterogenem System durchgeführt. Im all­ gemeinen werden die Reaktanden in Lösungsmitteln wie Chlorkohlen­ wasserstoffen und Kohlenwasserstoffen vorgelegt und unter Dosie­ rung des Katalysators zur Reaktion gebracht. Jedoch sind auch andere Dosierungsreihenfolgen möglich.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. inerte Lösungsmittel wie Chlor­ kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffe, jedoch auch tertiäre Alkohole wie tertiäres Butanol. Besonders bevorzugt sind Dichlor­ methan, Trichlormethan und Cycloaliphaten und Aromaten wie Toluol.

Von Vorteil ist die Durchführung der Oxidationen in Gegenwart eines an sich bekannten reaktionswasserbindenden Hilfsmittels. Geeignete wasserbindende Mittel sind insbesondere Molekularsiebe (z. B. 3-5 Angstroem), Aluminiumoxide oder Alkali- und Erdalkali­ sulfate z. B. Natrium- oder Magnesiumsulfat.

Die Oxidation verläuft bei Temperaturen von -20°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 50°C, bei Reaktionszeiten zwischen 0,5 bis 24 Stunden, meist 1 bis 10 Stunden.

Besonders vorteilhaft ist das einfache Aufarbeiten des Reaktions­ gemisches. Zur Gewinnung der Produkte wird die Reaktionslösung über Adsorbentien wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, insbesondere Celite®, abfiltriert. Die reinen Produkte werden aus den Lösungen der rohen Aldehyde durch Eindampfung und Kristallisation oder Destillation oder durch säulenchromatographische Reinigung gewonnen.

Das Verfahren liefert die Polyenaldehyde in ausgezeichneten Ausbeuten bei nahezu vollständiger Erhaltung der ursprünglichen Konfiguration d. h. es tritt praktisch keine Isomerisierung ein.

Dies gilt besonders für die bevorzugten Reaktionsprodukte Retinal, 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial, β-Apo-12′- carotinal und β-Apo-8′-carotinal.

Obgleich die allgemeine Methodik der Oxidation mit Perruthenaten und N-Methyl-morpholin-N-oxid aus J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, S. 1625 und aus TPAP Update Aldrichimica Acta, Vol. 22, No. 2, 1989, S. 53 bekannt war, war es überraschend, daß auch die gemäß J.Chem.Soc. Perkin Trans 2 (1994) S. 861 ff. bekanntermaßen unter den Reaktionsbedingungen - Lösung in Chlorkohlenwasser­ stoffen - sehr isomerisierungssensitiven Verbindungen aus der Vitamin-A und Carotinoid-Reihe sich glatt in sehr guter Ausbeute und ohne nennenswerte Isomerisierung in die entsprechende Aldehyde überführen lassen, so daß somit ein neuer vorteilhafter Weg der Herstellung von Polyenaldehyde durch die Erfindung ge­ schaffen wird.

Beispiel 1 Synthese von Retinal mit Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP)

• a) 286,2 g (1 mol) Retinol (E/Z = 95/5) wurden in 1,5 Litern (l) Methylenchlorid gelöst. Dazu addierte man unter Rühren bei 20°C 50 g 4-Angstroem-Molekularsieb und 175 g (1,5 mol) N-Methylmorpholin-N-oxid (NMMO). Als Katalysator wurden 12,5 g (= 0,035 mol) TPAP in 5 Portionen zugegeben. Nach 5 Stunden bei 20°C wurde mit 500 ml Essigsäureethylester versetzt und über eine Schicht aus 40 g Kieselgel und 5 g Celite abfiltriert. Es wurde zweimal mit je 400 ml Essig­ säurealkylester eluiert, und anschließend der organische Extrakt eingedampft.
  Ausbeute: 278,2 g NMR-reines Retinal (E/Z = 94/6; Reinheit nach HPLC: 95%) = 93%.
• b) 286,2 g (1 mol) Retinol (E/Z = 98/2) wurden in 1,5 l Toluol gelöst, dazu addierte man unter Rühren bei 40°C 50 g 5-Angstroem-Molekularsieb und 175 g (1,5 mol) NMMO. Als Katalysator wurden 12,5 g (= 0,035 mol) TPAP in 5 Portionen zugegeben. Nach 10 h bei 40°C wurde über eine Schicht aus 40 g Kieselgel und 5 g Celite abfiltriert. Es wurde zweimal mit je 400 ml Essigsäureethylester eluiert und anschließend der organische Extrakt eingedampft.
  Ausbeute: 279 g NMR-reines Retinal (E/Z = 94/6; Reinheit nach HPLC: 94%) = 92,2%.
• c) 286,2 g (1 mol) Retinol (E/Z = 95/5) wurden in 1,5 l Methylenchlorid gelöst. Dazu addierte man unter Rühren bei 20°C 50 g Na₂SO₄ und 175 g (1,5 mol) NMMO. Als Katalysator wurden 12,5 g (= 0,035 mol) TPAP in 5 Portionen zugegeben. Nach 6 h bei 20°C wurde mit 500 ml Heptan versetzt und über eine Schicht aus 40 g Kieselgel und 5 g Celite abfiltriert. Es wurde zweimal mit je 400 ml Heptan eluiert, und anschlie­ ßend der organische Extrakt eingedampft.
  Ausbeute: 265 g NMR-reines Retinal (E/Z = 93/7; Reinheit nach HPLC: 95%) = 89%.

Analog zu Beispiel 1a wurde die weiteren in Tabelle 1 dargestell­ ten Versuche durchgeführt.

Tabelle 1

Beispiel 2 Synthese von Retinal mit (1,5-Cyclooctadien-ruthe­ nium(II)chlorid)_n-Polymer (CODR)

• a) 286,2 g (1 mol) Retinol wurden in 2 l Methylenchlorid gelöst; dazu addierte man unter Rühren bei 20°C 100 g 4-Angstroem- Molekularsieb und 234 g (2 mol) NMMO. Als Katalysator wurden 5,6 g (= 0,02 mol berechnet auf das Monomer) CODR in 5 Por­ tionen zugegeben. Nach 24 h bei 20°C wurde mit 500 ml Heptan versetzt und über eine Schicht aus 40 g Kieselgel und 5 g Celite abfiltriert. Es wurde zweimal mit je 400 ml Heptan eluiert und anschließend der organische Extrakt eingedampft.
  Ausbeute: 80% Retinal.
• b) Verfuhr man analog Beispiel a), verwendete jedoch 11,2 g (0,04 mol berechnet auf das Monomer) (1,5-Cyclooctadien­ ruthenium(II)-chlorid)_n-Polymer bei einer Reaktionszeit von 10 h, erhielt man eine Ausbeute von 89% Retinal.

Beispiel 3 Synthese von Retinal mit Tris-(triphenylphosphin)-ruthenium(II)- chlorid (TTPR)

• a) 286,2 g (1 mol) Retinol wurden in 2 l Methylenchlorid gelöst; dazu addiert man unter Rühren bei ca. 35°C 100 g 4-Angstroem- Molekularsieb und 234 g (2 mol) NMMO. Als Katalysator wurden 20,9 g (= 0,022 mol) TTPR in 6 Portionen zugegeben. Nach 4,5 h bei 20°C wurde mit 500 ml Hexan versetzt und das Gemisch über eine Schicht aus 40 g Kieselgel und 5 g Celite abgefiltert. Es wurde zweimal mit je 400 ml Hexan eluiert und anschließend wurde das organische Extrakt eingedampft.
  Ausbeute: 88% Retinal.
• b) Man arbeitete analog Beispiel 3a), jedoch unter Verwendung von TTPR und 210,5 g NMMO (1,8 mol) sowie 250 g Molsieb.
  Reaktionszeit: 6 Stunden;
  Ausbeute: 86% Retinal.

Beispiel 4 Synthese von Retinal mit Kalium-oxo-bis-(pentachlorruthe­ nat(IV))-Hydrat (KOBCR)

286,2 g (1 mol) Retinol wurden in 3 l Methylenchlorid gelöst; dazu addiert man unter Rühren bei 20°C 100 g 3-Angstroem-Mole­ kularsieb und 234 g (2 mol) NMMO. Als Katalysator wurden 14,5 g (=0,020 mol) KOBCR in 5 Portionen zugegeben. Nach 24 h bei 20°C wurde mit 500 ml Heptan versetzt und die Mischung über eine Schicht aus 40 g Kieselgel und 5 g Celite abfiltriert. Es wurde zweimal mit je 400 ml Heptan eluiert und anschließend der organi­ sche Extrakt eingedampft.
Ausbeute: 75% Retinal.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Polyenaldehyden der allgemeinen Formel I worin R für die Reste steht, wobei R′ die Bedeutung Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl be­ sitzt und gewünschtenfalls weiter substituiert sein kann und die Reste R′′ für C₁-C₄-Alkyl stehen oder gemeinsam -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-Brücken bedeuten, die gewünschtenfalls durch C₁-C₄-Alkyl weiter substituiert sein können, durch Oxidation der entsprechenden Polyenalkohole, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation in Gegenwart von katalytisch oxidierend wirkenden Rutheniumverbindungen oder -komplexen und unter Zusatz von N,N,N-trisubstituierten N-Oxiden der Formel II in der R′′′ gleiche oder verschiedene Reste Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy­ alkyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei 2 der Re­ ste R′′′ zusammen einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als trisubstituiertes N-Oxid N-Methylmorpholin-N-oxid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Rutheniumkatalysatoren Tetraalkyl-ammonium-per­ ruthenate(VII), Alkali-perruthenate (VII), Tris(triphenyl­ phosphin)-ruthenium(II)-chlorid, Alkali-oxo-bis(pentachlor­ ruthenat(IV))-Hydrat, (1,5-Cyclooctadienruthenium(II)- chlorid)_n-Polymer, Kaliumpentachloroaquoruthenat(III), Ruthenium(II)-bis-(triphenylphosphin)-dichlorcarbonyl, Ruthenium(II)-(p-Cymol)-chlorid-Dimer, Ruthenium(III)-acetyl­ acetonat oder Ruthenium(II)-tris-(1,10-phenanthrolin)- chlorid-Hydrat verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Rutheniumkatalysatoren in einer Menge von 0,1 bis 5 Mol.-%, bezogen auf den zu oxidierenden Polyenalkohol verwendet.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die trisubstituierten N-Oxide in einer Menge von 100 bis 300 Mol-%, bezogen auf den Polyenalkohol zugesetzt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidationen in Gegenwart eines reaktionswasserbindenden Hilfsmittels durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionswasserbindendes Mittel Molekularsiebe, Aluminiumoxide, Alkali- oder Erdalkalisulfate verwendet.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (all-E)-Retinal durch Oxidation von (all-E)-Retinol gewinnt.