DE4438785A1 - Analyse- und Dosiersystem sowie Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Analyse- und Dosiersystem sowie Verfahren zu seiner Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft ein Analyse- und Dosiersystem und ist anwendbar beispielsweise bei der Sequenzanalyse und der exakten und reproduzierbaren Dosierung kleinster Substanzmengen im Größenbereich < 1 µl. Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Sequenzanalyse von Proteinen und Peptiden oder die DNA Sequenzierung in der Biomedizin
Gemäß der Veröffentlichung von Jungblut u. a. in Elektrophoresis 15, 1994, Seite 685 bis 707 sind beispielsweise Frühdiagnosen bei der Entstehung von Krankheiten möglich, wenn es gelingt, die auf den Gelen infolge der Krankheit veränderten Proteine zu identifizieren. Dies kann erreicht werden, wenn diese Veränderungen sich in starken Proteinspots manifestieren. Diese können dann auf geeignete, chemisch inerte Membranen geblottet und die Blots in einem Sequenzer sequenziert werden. Dabei erhält man die N-Terminale Sequenz der Proteine von den amino-terminalen ersten 10-100 Aminosäureresten. Diese Sequenz wird mit bekannten Proteinsequenzen in Protein-Datenbanken verglichen und so eindeutig identifiziert, da jedes Protein eine spezifische Sequenz seiner Aminosäuren aufweist. Durch Identifikation des Proteins erhält man eine genaue Erkenntnis, welcher Prozeß im Zellstoffwechsel gestört ist, so daß die Krankheitsursachen auf molekularer Ebene erfaßt werden können. Treten jedoch die beim Krankheitsgeschehen veränderten oder modifizierten Proteine nur in sehr geringen Konzentrationen auf, können sie bisher nicht eindeutig charakterisiert werden.
Die Baugruppen aller bekannten Sequenzer, also Dosierventile, Reaktor, Konverter und Detektionssystem sind in den existierenden Analyse- und Dosiersystemen in getrennten Einheiten realisiert.
Gewisse Fortschritte bei der Anordnung der Ventile wurden mit der P 40 14 602 erreicht, welche eine Dosiervorrichtung mit einer Vielzahl von pneumatisch steuerbaren Ventilen beschreibt, wobei die Ventile kreisförmig auf einem ringförmigen Träger angeordnet sind.
Nachteilig an all den bekannten technischen Lösungen ist, daß innerhalb der getrennten Einheiten und zwischen ihnen lange Transportwege bestehen. Die Einheiten sind durch PTFE-Schläuche verbunden, welche extrem sauerstoffdurchlässig sind. Dadurch und durch die Vielzahl der Verbindungsstellen erfolgt ein Sauerstoffeintrag, der an mehreren Stellen die Abläufe und die Identifikation durch Bildung zusätzlicher Derivate behindert und zum Beispiel direkt die Abspaltungsreaktion blockiert. Außerdem werden die Ausbeuten der abgespalteten Aminosäuren drastisch reduziert.
Ein weiterer Nachteil bzw. limitierender Faktor der bestehenden Systeme ist, daß die kleinste dosierbare Chemikalienmenge bei ca. 5 µl liegt. Wird eine sehr geringe Probenmenge aufgegeben, erfolgt sehr schnell die Auswaschung des zu analysierenden Proteines. Die Sequenz läßt sich nicht mehr eindeutig identifizieren. Daher ist z. Zt. eine Mindestmenge von ca. 20 pmol Protein vonnöten, um eine Sequenz sicher zu bestimmen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein zuverlässiges, servicefreundliches Analyse- und Dosiersystem hoher Lebensdauer zu schaffen, welches die exakte und reproduzierbare Dosierung sowie die Analyse kleinster Substanzmengen bei kurzen Verbindungswegen zwischen den Bauelementen ermöglicht, den weitgehenden Ausschluß von Sauerstoff und Oxidantien gewährleistet sowie einfach und preiswert herstellbar ist.
Es ist weiterhin Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Analyse- und Dosiersystemen anzugeben, welches auf modernsten für die Mikroelektronik entwickelten Technologien und Materialien aufbaut.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Merkmale im kennzeichnenden Teil der Ansprüche 1 und 14 in Verbindung mit den Merkmalen in den jeweiligen Oberbegriffen.
Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen enthalten.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß mit dem vorliegenden Analyse- und Dosiersystem beispielsweise die primäre Struktur von Proteinen und Peptiden in Femtomol-Mengen bestimmt werden kann, indem die wesentlichen Bauelemente und Ventile auf einem Chip, bestehend aus ein- oder mehrschichtigem Substrat und ein- oder mehrschichtiger Abdeckung angeordnet sind, wobei das Substrat und/oder die Abdeckung Vertiefungen zur Bildung von Leitungshohlräumen und/oder weitere Vertiefungen für das Zusammenwirken mit den Bauelementen aufweist.
Dadurch, daß das Substrat aus Halbleitermaterial, beispielsweise Silizium, oder Keramikmaterial, beispielsweise Aluminiumoxid, das mit einer chemisch inerten Schicht versehen sein kann, besteht, sind bei der Herstellung des Analyse- und Dosiersystems modernste Technologien der Mikroelektronik anwendbar. Es wird faktisch eine integrierte Schaltung für die Zu- und Abflüsse und Verbindungen für den Transport der Chemikalien und Gase sowie für Reaktor, Konverter und Detektionssystem geschaffen, indem die wesentlichen Bauelemente, Ventile sowie zumindest teilweise die zugehörigen Leitungen auf einem Chip, bestehend aus ein- oder mehrschichtigen Substrat mit Abdeckung, angeordnet werden, wozu mittels mikroelektronischer Bearbeitungsmethoden Vertiefungen in das Substrat und/oder die Abdeckung eingebracht werden, diese Vertiefungen ganz oder teilweise durch Zusammenfügen von Substrat und Abdeckung in Hohlräume umfunktioniert und die bei teilweiser Abdeckung freibleibenden Vertiefungen mit aufgesetzte Bauelementen verschlossen werden.
Durch den Wegfall von Verbindungsleitungen sowie die Verwendungen luftundurchlässiger Klebstoffe oder geeigneter Füge- und Verbindungstechniken für die Befestigung von Bauelementen wird der Einfluß von Sauerstoff und Oxidantien minimiert.
Eine totvolumenfreie Arbeitsweise der Ventile, die die vollständige Trennung der eingesetzten Substanzen gewährleistet, so daß es z. B. nicht zur Bildung von Salzen beim Kontakt einer Säure mit einer Base kommen kann, wobei sich das kleinste dosierbare Volumen aus dem minimalen Abstand zwischen zwei einzelnen Ventilen und der Geometrie des dazwischen befindlichen Kanales ergibt, wird dadurch möglich, daß die Ventile piezoelektrische Bauteile sind und/oder durch druckbeaufschlagte Membranen gebildet werden. Es ist ebenso möglich, daß Ventile als Mehrschichtanordnung oder als Polysiliziumelement ausgebildet sind bzw. die Ventilfunktion durch ein volumenveränderliches Material ausgeführt wird.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Es zeigen:
Fig. 1 Einen Ausschnitt eines auf- bzw. in dem Substrat angeordneten Analyse- und Dosiersystems ohne Abdeckung.
Fig. 1a Eine alternative Anordnung für die Funktion eines Dosierkanales in der Ansicht ohne Abdeckung.
Fig. 2 Eine Seitenansicht im Schnitt A-A zu Fig. 1 mit Abdeckung.
Fig. 3 Eine auf dem Chip angeordnete Reaktorkammer.
Fig. 4 Eine Gesamtanordnung wesentlicher Bauelemente eines Sequenzers auf einem Chip.
Fig. 5A Verschiedene Konstruktionsvarianten der Ventile bis 6B.
In den Fig. 1 und 2 ist ein Ausschnitt aus einem Analyse- und Dosiersystem dargestellt, bei welchem auf dem Chip 1 Leitungen 4, eine Vertiefung 4a (= Dosierkammer zur exakten volumetrischen Dosierung einer Reagenz) für das Zusammenwirken mit einem Reaktor 6a, sowie Ventile V2 bis V5 angeordnet sind. Der Chip 1 besteht im vorliegenden Ausführungsbeispiel aus einem Substrat 2 und einer Abdeckung 3 aus Silizium.
In das Substrat 2 sind mittels Laserbearbeitungsmethoden Vertiefungen 4 und 4a eingebracht, welche durch Aufsetzen der Abdeckung 3 zu Hohlräumen umfunktioniert werden. Zum Aufsetzen eines Reaktors 6a auf das Substrat 2 ist die Abdeckung über dem Hohlraum 4a, wie in Fig. 3 dargestellt, unterbrochen. Der Reaktor 6a ist mit einem luftundurchlässigem Klebstoff auf das Substrat 2 aufgeklebt. Die Ventile sind im vorliegendem Ausführungsbeispiel dadurch realisiert, daß der Kanal unterbrochen ist und durch eine undurchlässige Membran abgedichtet wird, wobei die Membran mittels Druckvariation angehoben werden kann und somit der Kanal für den Durchfluß freigegeben ist.
Der Funktionsablauf gemäß Fig. 1 ist folgender:
Über das Ventil V1 wird auf das Vorhaltegefäß 17 Druck aufgegeben. Werden die Ventile V2 und V3 geöffnet, strömt die Flüssigkeit durch Vertiefungen 4, welche im Zusammenwirken mit der Abdeckung 3 die Hohlräume 5 bilden. Durch schließen der Ventile V2 und V3 wird ein exakt definiertes Volumen der Flüssigkeit eingeschlossen. Anschließend werden die Ventile V4 (Stickstoffzuleitung) und V5 (Ableitung zum Reaktor 6a) sowie V7 (Einlaß Reaktionskammer) geöffnet. Das Reinigen der Leitung erfolgt über die Ventile V6 und V8 mittels Stickstoff oder einem Lösungsmittel. Sind mehrere dieser Dosiereinheiten parallel geschaltet, können nacheinander verschiedene Reagentien in die Reaktionskammer 6a transportiert werden.
In der Anordnung gemäß Fig. 1A erfolgt die Dosierung einer Chemikalie folgendermaßen:
Die zu dosierende Chemikalie wird über Leitung B transportiert. Durch Öffnen der Ventile V2 und V3 fließt sie über Leitung E zum Rücklauf C. Werden die Ventile V2 und V3 geschlossen, befindet sich in Leitung E zwischen den Ventilen ein genau definiertes Flüssigkeitsvolumen, wobei der Kanal verschiedene geometrische Ausformungen, z. B. halbkreisförmig, sowie Vergrößerungen des Kanalquerschnittes, aufweisen kann. Werden die Ventile V1 und V4 geöffnet, kann die eingeschlossene Flüssigkeitsmenge zum Ablauf D durch Anlegen eines Inertgasüberdruckes transportiert werden. Dieses kann als einzelne Dosiereinheit ausgeführt sein, wie in der Fig. 1A beispielhaft für die Konstruktionsvariante "Kanal/ Membranventil" dargestellt. Es können aber auch mehrere Zu- und Rücklaufleitungen vorhanden sein. Je nach Anordnung werden für die verschiedenen Flüssigkeiten gleiche oder unterschiedliche Dosiervolumina erreicht.
Die Konstruktion der Reaktionskammer 6a ist in Fig. 3 dargestellt. In dem (mehrschichtigen) Substrat 2 befindet sich eine Vertiefung 4a zur Aufnahme fester Proben, sowie Zu- und Ableitung 4. Auf das Substrat ist eine Aufnahme 7 für den Deckel 8, der sich zur Aufgabe fester Proben öffnen läßt, geklebt. Ebenso ist es möglich, eine stoffschlüssige Verbindung anderer Art zu realisieren. Der luft/ vakuumdichte Abschluß ist durch geeignete Bearbeitung der Dichtflächen 9 oder durch eine Dichtung 10 gewährleistet.
Fig. 4 zeigt eine mögliche Bauform eines Sequenzers. Auf dem Chip 1 sind die Ventile V1 bis Vm sowie die Bauelemente Reaktor 6a, Detektor 6b, Konverter 6c und Injektionsventil 6d angeordnet. Die Verbindung zwischen den einzelnen Bauelementen erfolgt durch in Hohlräume 5 umfunktionierte Vertiefungen 4. In der Fig. 4 nicht dargestellt sind verschiedene, auf dem Chip 1 angeordnete Sensoren, welche beispielsweise den Transport der Substanzen, die Temperatur im Reaktor 6a und im Konverter 6c, sowie weitere Prozeßparameter aufnehmen und diese ggf. an eine Regelung und an Stellglieder übertragen.
Zur Durchführung einer Sequenzanalyse eines Proteins wird wie folgt vorgegangen: Die Leitungen L1, L2, L30, und L22 werden an die Inertgasleitung angeschlossen. Der anliegende Druck wird über Drosselventile (nicht dargestellt) eingestellt. Die Leitungen L3-L8 und L26-L29 werden mit den Lösemitteln und Reagenzien verbunden. Die Leitungen L11, L13, L18, L19, L23 und L25 führen zu einem Auffanggefäß 17. Die Probe wird in die Reaktorkammer 6a verbracht und diese luftdicht verschlossen. Nacheinander werden jetzt die Chemikalien für den Edman-Abbau aus den Vorhaltegefäßen (nicht dargestellt) dosiert. Die Chemikalienmenge wird durch zeitliches Ansteuern der Dosierventile V3-V8 begrenzt oder die oben beschriebene Dosiertechnik wird eingesetzt, d. h. der Hohlraum zwischen Ventil V8 und V11 wird gefüllt, bis die Flüssigkeit einen ebenfalls auf dem Chip 1 angeordneten Sensor am Ausgang von Leitung 11 erreicht und anschließend wird die Flüssigkeit bei geschlossenem Dosierventil und Ablaufventil durch Öffnen der Ventile V1 und V12 in die Reaktorkammer dosiert. Sind die endständigen Aminosäuren abgespalten, werden sie mittels Lösemittel extrahiert und in den Konverter gefördert. Hier werden sie durch Dosierung von weiteren Chemikalien in ihrer chemischen Struktur umgewandelt, durch Einwirkung von Inertgas und/oder Wärme getrocknet und anschließend in der Trägerphase des Detektionssystems gelöst. Die Dosierung der Chemikalien auf der Konverterseite erfolgt analog der auf der Reaktorseite. Während der Konditionierung im Konverter wird im Reaktor parallel die nächst folgende endständige Aminosäure abgespalten. Über die Leitung L21 wird die Probe zum Injektionssystem 6d, im vorliegenden Ausführungsbeispiel der HPLC bzw. Kapillarelektrophorese, transportiert.
Die Identifizierung der Probe erfolgt aufgrund der verschiedenen Retentionszeiten in einer Micro-HPLC Säule, die an die Leitungen L31 und L32 angeschlossen ist.
In den Fig. 5A und 5B ist die Detailkonstruktion eines totvolumenfreien Membranventiles auf Chipbasis dargestellt. Sie zeigen das Ventil im Schnitt in der Stellung offen (Fig. 5A) und geschlossen (Fig. 5B).
Die Funktion ergibt sich wie folgt: In das Substrat 2 sind Vertiefungen 4 eingearbeitet. Durch eine Membran 11 bilden diese luftdicht abgeschlossene Hohlräume. In der Abdeckung 3 sind an einzelnen Stellen Aussparungen 12 vorgesehen. Sie sind über die Steuerleitung 13 mit einem pneumatischen 3/2 Wege Ventil (nicht dargestellt) verbunden. Durch Schaltung dieses Steuerventils wirkt auf die Membran 11 ein Überdruck oder ein Vakuum. Liegt auf der Membran 11 ein Überdruck an, ist das Ventil totvolumenfrei geschlossen (Fig. 5B). Wird ein Vakuum angelegt, kann die zu dosierende Flüssigkeit aus der Zulaufleitung über den gebildeten Raum in die Ablaufleitung strömen. Liegt durch Betätigung des Steuerventiles wieder ein Überdruck auf der Membran 11, schließt das Ventil. Die Zulaufleitung wird gesperrt, und die Flüssigkeit wird aus dem Hohlraum in die Ablaufleitung transportiert. In der Ablaufleitung verbleibende Flüssigkeit wird durch Öffnen der Trägergasleitung (nicht dargestellt) abtransportiert.
Fig 6A zeigt den Schnitt durch ein Membranventil, bei dem die Membran durch einen Aktor bewegt wird in der Stellung geschlossen.
Fig 6B zeigt den Schnitt durch ein Membranventil, bei dem die Membran mehrschichtig ausgeführt ist in der Stellung offen.
Die Erfindung ist nicht auf die hier beschriebenen Ausführungsformen beschränkt. Vielmehr ist es möglich, durch Variation der Mittel und Merkmale weitere Ausführungsvarianten der Erfindung zu realisieren, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims (23)

1. Analyse- und Dosiersystem, bestehend aus Bauelementen, Ventilen sowie Anschluß- und Verbindungsleitungen, dadurch gekennzeichnet, daß die wesentlichen Bauelemente (6a . . . 6n) und Ventile (V1 . . . Vm) auf einem Chip (1), bestehend aus einem ein- oder mehrschichtigen Substrat (2) und einer ein- oder mehrschichtigen Abdeckung (3), angeordnet sind, wobei das Substrat (2) und/oder die Abdeckung (3) Vertiefungen (4) zur Bildung von Leitungshohlräumen (5) und/oder Vertiefungen (4a) für das Zusammenwirken mit den Bauelementen (6a . . . 6n) aufweist.
2. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat (2) aus Halbleitermaterial besteht.
3. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Halbleitermaterial Silizium ist.
4. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat (2) aus einem Keramikmaterial und/oder einem Kunststoff besteht.
5. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Keramikmaterial Aluminiumoxid und der Kunststoff PTFE und/oder PEEK und/oder KEL-F und/oder Polyimid ist.
6. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bauelemente Reaktoren (6a) und/oder Detektoren (6b) und/oder Konverter (6c) und/oder Injektionsventile (6d) und/oder Mikropumpen und/oder Sensoren und/oder Kollektoren und/oder Meßzellen und/oder Trennsäulen oder Aufnahmevorrichtungen bzw. Anschlüsse für die Bauteile sind.
7. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ventile (V1 . . . Vm) oder Teile von ihnen piezoelektrische Bauteile und/oder druckbeaufschlagte Membranen und/oder Mehrschichtanordnungen und/oder Polysiliziumelemente und/oder volumenveränderliche Substanzen sind.
8. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bauelemente (6a . . . 6n) mit einem luftundurchlässigem Klebstoff auf das Chip (1) oder das Substrat (2) aufgeklebt und/oder aufpolymerisiert sind.
9. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bauelemente (6a . . . 6n) durch Fügeverfahren beispielsweise Waferbonding mit dem Chip (1) oder dem Substrat (2) stoffschlüssig verbunden sind.
10. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß für einzelne Bauelemente (6a . . . 6n) zugeordnete Aufnahmevorrichtungen bzw. Anschlüsse auf dem Chip (1) oder dem Substrat (2) angeordnet sind.
11. Analyse und Dosiersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeckungen (3) ein- oder mehrschichtige Folien und/oder Platten und/oder Membranen sind.
12. Analyse und Dosiersystem nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeckungen (3) aus PTFE und/oder KEL-F und/oder Polyimid bestehen.
13. Analyse- und Dosiersystem nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeckungen aus dem gleichen Material wie das Substrat (2) bestehen.
14. Verfahren zur Herstellung von Analyse- und Dosiersystemen, bestehend aus Bauelementen, Ventilen sowie Leitungen, dadurch gekennzeichnet, daß
die wesentlichen Bauelemente, Ventile sowie zumindest teilweise die zugehörigen Leitungen auf einem Chip, bestehend aus ein- oder mehrschichtigen Substrat mit Abdeckungen, angeordnet werden, wozu mittels mikroelektronischen Bearbeitungsmethoden Vertiefungen in das Substrat und/oder die Abdeckung eingebracht werden,
diese Vertiefungen ganz oder teilweise durch Zusammenfügen von Substrat und Abdeckung in Hohlräume umfunktioniert und
die bei teilweiser Abdeckung freibleibenden Vertiefungen mit aufgesetzten Bauelementen verschlossen werden.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet daß die Erzeugung der Vertiefungen in dem Substrat und/oder der Abdeckung mittels Lasermaterialbearbeitung erfolgt.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Erzeugung der Vertiefungen in dem Substrat und/oder der Abdeckung mittels chemischen Ätzverfahren und/oder Plasmaätzverfahren erfolgt.
17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeckung der Vertiefungen im Substrat durch Aufbringen von PTFE-Folie und/oder PTFE- Platten und/oder Polyimidfolie und/oder Kel-F Folie und/oder diskreter Bauelemente erfolgt.
18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Ventile durch mikroelektronische Abscheidungsprozesse in den Vertiefungen erzeugt werden.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die diskreten Bauelemente aufgeklebt und/oder durch Fügeverfahren, beispielsweise Waferbonding stoffschlüssig aufgebracht werden.
20. Verwendung eines Analyse- und Dosiersystems nach einem der voranstehenden Ansprüche 1 bis 13 zur Realisierung von Sequenzierautomaten.
21. Verwendung nach Anspruch 20 zur Bestimmung der Struktur von Proteinen und Peptiden.
22. Verwendung nach Anspruch 20 zur Bestimmung der Struktur von DNA.
23. Verwendung eines Analyse- und Dosiersystems nach einem der voranstehenden Ansprüche 1 bis 13 zur Realisierung von Peptidsyntheseautomaten.
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