DE4432440A1 - Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammensetzung, insbesondere Sedativum - Google Patents
Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammensetzung, insbesondere SedativumInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige
therapeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zu ihrer Her
stellung.
Lorazepam (INN) ist ein 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-di
hydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (WHO mit der Summen
formel (C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₂.
Lormetazepam (INN) ist ein 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-di
hydroxy-3-hydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one mit der Sum
menformel (C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₂).
Intravenös und intramuskulär verabreichte lorazepamhaltige thera
peutische Zusammensetzungen sind seit 1988 in Deutschland zur
Behandlung zugelassen zur Basissedierung vor und während dia
gnostischer und operativer Eingriffe, einschließlich der Erzeu
gung amnestischer Effekte, zur Behandlungseinleitung schwerer
neurotischer Angstsymptomatik und ausgeprägter Phobien, zur adju
vanten Behandlung schwerer Angst- und Erregungszustände bei
Psychosen und Depressionen (bei unzureichender Wirksamkeit der
neuroleptischen bzw. antidepressiven Basistherapie) und zur Be
handlung des Status epilepticus.
Intravenös verabreichte lormetazepamhaltige therapeutische Zusam
mensetzungen sind seit 1980 zur Behandlung von akuten Angstzu
ständen, zur präoperativen Anxiolyse, zur Prämedikation von Nar
kosen bei diagnostischen und chirurgischen Eingriffen und zur
Sedierung in der Intensivmedizin zugelassen.
Einer breiten Anwendung im operativen und intensivmedizinischen
Bereich steht jedoch die schlechte Venenverträglichkeit und die
Hämo-Inkompatibilität (Unverträglichkeit für die roten Blutkör
perchen) im Wege. Zur Langzeitsedierung von Intensivpatienten
wird das Präparat trotz grundsätzlicher Vorteile des Wirkstoffs
(starke Anxiolyse, retrograde Amnesie, keine Beeinträchtigung
des Schlafmusters) praktisch nicht verwendet. Die Ursache der
schlechten Venenverträglichkeit der parenteralen Lösung liegt in
dem zur Verbesserung der Löslichkeit von Lorazepam bzw. Lormeta
zepam benutzten Solvent Propylenglykol (PG). Dieses führt in der
verwendeten Konzentration von 83% (Lorazepam) bzw. 50% (Lormeta
zepam) zu einer unphysiologisch hohen Osmolalität der Injektions
lösung. Durch die hohe Osmolalität kommt es bei der Injektion
der lorazepam- bzw. lormetazepamhaltigen therapeutischen Zusam
mensetzung regelmäßig zur Auflösung von roten Blutkörperchen
(Hämblyse).
Bei mehrfacher Anwendung oder Applikation größerer Mengen Propy
lenglycol kommt es einmal zum Anstieg der Blut-Osmolalität in
den unphysiologischen Bereich, zum anderen durch die starke Hämo
lyse zum Verbrauch der Bindungskapazität für das aus den roten
Blutkörperchen freigesetzte Hämoglobin. Dieses wird primär an
Haptoglobin gebunden, der Hämoglobin-Haptoglobin Komplex wird im
retikuloendothelialen System abgebaut und es resultiert schließ
lich Bilirubin aus dem Abbau des Hämoglobins. Ist die Haptoglo
binbindungskapazität erschöpft, zirkuliert freies Hämoglobin im
Plasma. Bei anhaltendem Prozeß wird freies Plasma-Hämoglobin in
der Niere glomerulär filtriert. Durch Reabsorption des Hämoglo
bins im Nieren-Tubulus kommt es hier zur Einlagerung von Ferri
tin und Hämosiderin, wodurch bei Überladung mit diesem aus dem
Häm stammenden Eisen schlußendlich die Tubulusepithelien degene
rieren und abschilfern. Hierdurch wird die Niere geschädigt.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine lorazepam- bzw. lormetazepam
haltige therapeutische Zusammensetzung an die Hand zu geben, die
bei intravenöser Verabreichung venenverträglich und hämokompati
bel ist sowie eine physiologische Osmollalität hat und somit für
eine Mehrfach- bzw. Langzeitanwendung (z. B. in der Intensivmedi
zin) geeignet ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch den kennzeichnenden
Teil des Hauptanspruchs gelöst. Demnach wird das Lorazepam bzw.
Lormetazepam in einer Öl-in-Wasser-Emulsion eingesetzt.
Die Öl-in-Wasser-Emulsion kann aus einer Mischung von Sojabohnen
öl, Glycerol und Eigelb-Phospholipiden mit einer für Injektions
zwecke ausreichenden Wassermenge bestehen.
Die raittlere Tröpfchengröße der Emulsion beträgt ca. 0,5 µm. Der
pH-Wert der Lösung kann vorteilhaft auf ca. 7,0 bis ca. 8,0 ein
gestellt sein.
Gemäß eines bevorzugten Herstellungsverfahrens läßt sich die er
findungsgemäße lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeuti
sche Zusammensetzung dadurch herstellen, daß eine Emulsion aus
Sojabohnenöl, Glycerol und Eigelb-Phospholipid mit einer ausrei
chenden Menge Wasser für Injektionszwecke derart gebildet wird,
daß sich eine mittlere Tropfengröße der emulgierten Phase von
0,5 µm ergibt. Der pH-Wert dieser Emulsion wird mittels einer
Natriumhydroxid-Lösung auf 7,0 bis 8,0 eingestellt. In einem ge
trennten Ansatz wird Lorazepam bzw. Lormetazepam als mikronisier
tes Pulver in Ethanol oder einem anderen Alkohol, wie z. B. Poly
ethylenglykol, suspendiert. Diese Lorazepam-Ethanol-Suspension
bzw. Lormetazepam-Ethanol-Suspension wird mit der Öl-in-Was
ser-Emulsion gemischt und es wird anschließend so viel Wasser
hinzugegeben, daß eine injizierbare Lösung erhalten wird.
Die Öl-in-Wasser-Emulsion läßt sich vorteilhaft in einem Hoch
druck-Prozeßbehälter unter Stickstoffatmosphäre bei ca. 20-30°C
sehr einfach durch mechanischen Leistungseintrag, beispielsweise
Rühren, herstellen.
Die Öl-in-Wasser-Emulsion kann nach dem letzten Mischschritt ge
filtert werden, um Partikel von über 1,0 µm Größe abzutrennen.
Ein alternatives Herstellungsverfahren kann darin bestehen, daß
Lorazepam bzw. Lormetazepam als mikronisiertes Pulver in Ethanol
suspendiert wird und daß diese Lorazepam-Ethanol-Suspension bzw.
Lormetazepam-Ethanol-Suspension mit einer bereits als Handelswa
re vorliegenden Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt wird. Derartige
handelsüblichen Öl-in-Wasser-Emulsionen werden beispielsweise
von der Firma Abbott unter der Bezeichnung "ABBOLIPID", von der
Firma Pfrimmer Kabi unter der Bezeichnung "INTRALIPID"/"INTRA
LIPID Novum", von der Firma Braun Melsungen unter der Bezeich
nung "LIPOFUNDIN"/"LIPOFUNDIN MCT", von der Firma Fresenius un
ter der Bezeichnung "LIPOVENÖS"/LIPOVENÖS PLR", von der Clintec
Salvia unter der Bezeichnung "SALVILIPID", von der Firma Schiwa
unter der Bezeichnung "SCHIWALIPID" in den Handel gebracht. Diese
handelsüblichen Öl-in-Wasser-Emulsionen werden in umfangrei
chem Maße zur parenteralen Ernährung von Patienten eingesetzt.
Für die Einschleusung des Lorazepams bzw. Lormetazepams in die
Fetttröpfchen der Öl-in-Wasser-Emulsion scheint es von großer
Bedeutung zu sein, daß sich das Lorazepam bzw. Lormetazepam der
hergestellten Lorazepam- bzw. Lormetazepam-Ethanol-Suspension
noch nicht vollständig im Ethanol gelöst hat. Vergleichsversuche
haben ergeben, daß es wesentlich kritischer ist, vollständig in
Ethanol oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
Polyethylenglykol, gelöstes Lorazepam bzw. Lormetazepam mit der
Öl-in-Wasser-Emulsion soweit zu mischen, daß eine injizierbare
Lösung erhalten wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläu
tert.
Um eine Lormetazepam-Injektion mit 2 mg zu erhalten, werden Am
pullen mit 10 ml der lormetazepamhaltigen therapeutischen Zusam
mensetzung mit einem Wirkstoffanteil von 0,2 mg/ml Lormetazepam
gefüllt.
Ein chargenweiser Herstellungsprozeß zur Herstellung von 10 000
Ampullen mit einer Charge bedingt demgemäß eine Chargengröße von
100 l.
In einem entsprechend großen sterilisierten Hochdruck-Prozeßbe
hälter mit Rührvorrichtung wird unter Stickstoffatmosphäre eine
Emulsion von sterilisiertem
- Sojabohnenöl (z. B. USP, BP, DAB)|20,000 kg | |
- Glycerol (z. B. USP, BP, DAB) | 2,250 kg |
- Eigelb Phospolipide | 1,200 kg |
mit einer ausreichenden Menge Wasser für Injektionszwecke so lan
ge gerührt, bis eine Partikelgröße von 0,5 µm erzielt wird. Der
Druck im Hochdruck-Prozeßbehälter wird dabei maximal auf 10 bar
eingestellt und die Temperatur kann auf ca. 20 bis ca. 30°C ein
gestellt werden.
Der pH-Wert wird durch eine sterile Natriumhydroxid(z. B. USP,
BP, DAB)-Lösung auf 7,0 bis 8,0 eingestellt.
In einem getrennten hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Su
spension aus sterilisiertem
Lormetazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
Beide Ansätze werden miteinander vermischt und zur Homogenisie
rung für eine ausreichende Zeit gerührt.
Anschließend wird unter Rühren mit Wasser auf die Chargengröße
von 100 l aufgefüllt.
Danach wird die Emulsion gefiltert, um Partikel von über 1,0 µm
Größe abzutrennen.
Schließlich wird die Emulsion unter Stickstoff-Atmosphäre und
aseptischen Bedingungen in sterile braune Glasampullen abge
füllt, wobei das Abfüllvolumen der Ampullen jeweils 10,0 bis
10,2 ml Emulsion beträgt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lormetazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine Menge ABBO
LIPID-Emulsion (10%ig bzw. 20%ig) der Firma Abbott unter steri
len Bedingungen eingefüllt, so daß eine Chargengröße von 100 l
erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine weitge
hend homogene therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lormetazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine Menge LIPO
FUNDIN-Emulsion (10%ig/20%ig) der Firma Braun Melsungen unter
sterilen Bedingungen eingefüllt, so daß eine Chargengröße von
100 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in dem sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine weitge
hend homogene therapeutische Zusammensetzung ergibt.
Anschließend wird das Volumen im Prozeßbehälter mit Wasser auf
100 l aufgefüllt, um eine injizierbare therapeutische Zusammen
setzung zu schaffen.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lormetazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine Menge LIPO
FUNDIN MCT-Emulsion (10%ig/20%ig) der Firma Braun Melsungen un
ter sterilen Bedingungen eingefüllt, so daß eine Chargengröße
von 100 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine weitge
hend homogene therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lormetazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine Menge LIPO
VENÖS-Emulsion (10%ig/20%ig) bzw. eine LIPOVENÖS PLR-Emulsion
der Firma Fresenius unter sterilen Bedingungen eingefüllt, so
daß eine Chargengröße von 100 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine weitge
hend homogene therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lormetazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine Menge INTRA
LIPID-Emulsion (10%ig bzw. 20%ig) der Firma Pfrimmer Kabi unter
sterilen Bedingungen eingefüllt, so daß eine Chargengröße von
100 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine weitge
hend homogene therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lormetazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine Menge SALVI
LIPID-Emulsion (10% bzw. 20%) der Firma Clintec Salvia unter
sterilen Bedingungen eingefüllt, so daß eine Chargengröße von
100 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine homogene
therapeutische Zusammensetzung ergibt.
Um eine Lorazepam-Injektion mit 2 mg zu erhalten, werden Ampul
len mit 5 ml der lorazepamhaltigen therapeutischen Zusammenset
zung mit einem Wirkstoffanteil von 0,4 mg/ml Lorazepam gefüllt.
Ein chargenweiser Herstellungsprozeß zur Herstellung von 10 000
Ampuilen Lorazepam in einer Charge bedingt demgemäß ein Volumen
von 50 l.
In einem entsprechend großen sterilisierten Hochdruck-Prozeßbe
hälter mit Rührvorrichtung wird unter Stickstoffatmosphäre eine
Emulsion von sterilisiertem
Sojabohnenöl (z. B. USP, BP, DAB)|20,000 kg | |
Glycerol (z. B. USP, BP, DAB) | 2,250 kg |
Eigelb Phospholipide | 1,200 kg |
mit einer ausreichenden Menge Wasser für Injektionszwecke so lan
ge gerührt, bis eine Partikelgröße von 0,5 µm erzielt wird.
Der Druck im Hochdruck-Prozeßbehälter wird dabei maximal auf 10
bar eingestellt und die Temperatur kann auf ca. 20 bis ca. 30°C
eingestellt werden.
Der pH-Wert wird durch eine sterile Natriumhydrochlorid-Lösung
(z. B. USP, BP, DAB) auf 7,0 bis 8,0 eingestellt.
In einem getrennten hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Su
spension aus sterilisiertem
Lorazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
Beide Ansätze werden miteinander vermischt und zur Homogenisie
rung für eine ausreichende Zeit gerührt.
Anschließend wird unter Rühren Wasser auf die Chargengröße von
50 l aufgefüllt.
Danach wird die Emulsion gefiltert, um Partikel von über 1,0 um
Größe abzutrennen.
Schließlich wird die Emulsion unter Stickstoff-Atmosphäre und
aseptischen Bedingungen in sterile braune Glasampullen abge
füllt, wobei das Abfüllvolumen der Ampullen jeweils 5,0 bis 5,1
ml Emulsion beträgt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lorazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine ABBOLIPID-Emul
sion (10% bzw. 20%) der Firma Abbot unter sterilen Bedingungen
eingefüllt, so daß eine Chargengröße von 50 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine homogene
therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lorazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine LIPOFUNDIN-Emul
sion (10% bzw. 20%) bzw. LIPOFUNDIN MCT-Emulsion (10% bzw. 20%)
der Firma Braun Melsungen unter sterilen Bedingungen eingefüllt,
so daß eine Chargengröße von 50 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine homogene
therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lorazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine LIPOVENÖS-Emul
sion (10% bzw. 20%) bzw. eine LIPOVENÖS PLR-Emulsion (10%) der
Firma Fresenius unter sterilen Bedingungen eingefüllt, so daß
eine Chargengröße von 50 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine homogene
therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lorazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine INTRALIPID 10
Novum-Emulsion bzw. eine INTRALIPID 20-Emulsion der Firma
Pfrimmer Kabi unter sterilen Bedingungen eingefüllt, so daß eine
Chargengröße von 50 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine homogene
therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lorazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine SCHIWALIPID-
Emulsion (10% bzw. 20%) der Firma Schiwa unter sterilen Bedingun
gen eingefüllt, so daß eine Chargengröße von 50 l erreicht wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine homogene
therapeutische Zusammensetzung ergibt.
In einem hitzesterilisierten Rührkessel wird eine Suspension aus
sterilisiertem
Lorazepam (als mikronisiertes Pulver)|0,020 kg | |
in Ethanol (z. B. USP, BP, DAB) | 1,000 kg |
hergestellt.
In einem sterilisierten Prozeßbehälter wird eine SALVILIPID-Emul
sion (10% bzw. 20%) der Firma Clintec Salvia unter sterilen Be
dingungen eingefüllt, so daß eine Chargengröße von 50 l erreicht
wird.
Die vorbereitete Suspension wird in den sterilisierten Prozeßbe
hälter hinzugegeben und so lange gerührt, bis sich eine homogene
therapeutische Zusammensetzung ergibt.
Die in den Beispielen angegebenen Konzentrationen und Ampullenvo
lumina können im Rahmen der Erfindung variieren. So kann eine
wirksame Konzentration des Lorazepams oder Lormetazepams im Be
reich von 0,2-0,5 mg/ml liegen. Das Ampullenvolumen kann vorteil
haft zwischen 4 und 10 ml variieren.
Claims (7)
1. Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammen
setzung, insbesondere Sedativum, zur intravenösen Verabrei
chung,
dadurch gekennzeichnet,
daß Lormetazepam in einer Öl-in-Wasser-Emulsion eingesetzt
wird.
2. Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammen
setzung, insbesondere Sedativum, nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Öl-in-Wasser-Emulsion aus einer Mi
schung von Sojabohnen Öl, Glycerol und Eigelb Phospholipiden
mit einer für Injektionszwecke ausreichenden Wassermenge be
steht.
3. Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammen
setzung, insbesondere Sedativum, nach Anspruch 1 oder 2, da
durch gekennzeichnet, daß die mittlere Tropfengröße der Emul
sion ca. 0,5 µm ist.
4. Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammen
setzung, insbesondere Sedativum, nach einem der Ansprüche 1
bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung
auf ca. 7,0 bis ca. 8,0 eingestellt ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer lorazepam- bzw. lormetazepam
haltigen therapeutischen Zusammensetzung, insbesondere Seda
tivum, nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeich
net, daß eine Emulsion aus Sojabohnen Öl, Glycerol und Ei
gelb Phospholipid mit einer ausreichenden Menge Wasser für
Injektionszwecke derart gebildet wird, daß sich eine mittle
re Tropfengröße der emulgierten Phase von 0,5 µm ergibt,
daß der pH-Wert der Emulsion mittels einer Natriumhydroxid- Lösung auf 7,0 bis 8,0 eingestellt wird,
daß in einem getrennten Ansatz Lorazepam bzw. Lormetazepam als micronisiertes Pulver in Ethanol oder einen anderen ge eigneten Alkohol suspendiert wird,
daß die Lorazepam-Ethanol- bzw. die Lormetazepam-Ethanol-Su spension mit der Öl-in-Wasser Emulsion gemischt wird und
daß Wasser hinzugegeben wird, um eine injizierbare Lösung zu erhalten.
daß der pH-Wert der Emulsion mittels einer Natriumhydroxid- Lösung auf 7,0 bis 8,0 eingestellt wird,
daß in einem getrennten Ansatz Lorazepam bzw. Lormetazepam als micronisiertes Pulver in Ethanol oder einen anderen ge eigneten Alkohol suspendiert wird,
daß die Lorazepam-Ethanol- bzw. die Lormetazepam-Ethanol-Su spension mit der Öl-in-Wasser Emulsion gemischt wird und
daß Wasser hinzugegeben wird, um eine injizierbare Lösung zu erhalten.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die
Öl-in-Wasser-Emulsion in einem Hochdruck-Prozeßbehälter un
ter Stickstoff-Atmosphäre und bei Temperaturen von ca. 20°C
bis ca. 30°C hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet,
daß die Öl-in-Wasser-Emulsion nach dem letzten Mischschritt
gefiltert wird, um Partikel von über 1,0 µm Größe abzutren
nen.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4432440A DE4432440A1 (de) | 1994-05-20 | 1994-09-12 | Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammensetzung, insbesondere Sedativum |
ES95107739T ES2206473T3 (es) | 1994-05-20 | 1995-05-19 | Emulsion de aceite en agua que contiene lormetazepam. |
DE59510768T DE59510768D1 (de) | 1994-05-20 | 1995-05-19 | Lormetazepamhaltige Öl-in-Wasser-Emulsion |
EP19950107739 EP0682943B1 (de) | 1994-05-20 | 1995-05-19 | Lormetazepamhaltige Öl-in-Wasser-Emulsion |
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
DE4417847 | 1994-05-20 | ||
DE4432440A DE4432440A1 (de) | 1994-05-20 | 1994-09-12 | Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammensetzung, insbesondere Sedativum |
Publications (1)
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---|---|
DE4432440A1 true DE4432440A1 (de) | 1995-11-23 |
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ID=6518673
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4432440A Ceased DE4432440A1 (de) | 1994-05-20 | 1994-09-12 | Lorazepam- bzw. lormetazepamhaltige therapeutische Zusammensetzung, insbesondere Sedativum |
DE59510768T Expired - Lifetime DE59510768D1 (de) | 1994-05-20 | 1995-05-19 | Lormetazepamhaltige Öl-in-Wasser-Emulsion |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE59510768T Expired - Lifetime DE59510768D1 (de) | 1994-05-20 | 1995-05-19 | Lormetazepamhaltige Öl-in-Wasser-Emulsion |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (2) | DE4432440A1 (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0391369A2 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Arzneiemulsionen |
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1994
- 1994-09-12 DE DE4432440A patent/DE4432440A1/de not_active Ceased
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1995
- 1995-05-19 DE DE59510768T patent/DE59510768D1/de not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE59510768D1 (de) | 2003-09-25 |
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