DE4407995C2 - Topische Zubereitungen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen zur topischen Anwendung
von proliferationshemmenden Pyridinderivaten mit basisch substituierten
Seitenketten.
Aus WO 91/15484 sind proliferationshemmende Pyridinderivate mit basisch
substituierten Seitenketten bekannt. Gemäß der Lehre der WO 93/11766 eignen
sich diese Verbindungen zur topischen Behandlung von Dermatosen. Als Derma
tosen seien beispielsweise entzündliche und allergische Hauterkrankungen
erwähnt sowie insbesondere solche Hauterkrankungen, die auf einer krankhaft
vermehrten Zellneubildung beruhen. Besonders interessant sind die Verbin
dungen (-)1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon
säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]ester (B8509-035,
International Nonproprietary Name: Dexniguldipin, beschrieben in EP-A
0296316), 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-
4-(3-nitrophenyl)pyridin (B9203-009) und 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)
octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinol in
(B9203-016) und deren Salze.
Es bestand daher das Bedürfnis, für die genannten Verbindungen Zubereitun
gen zur topischen Anwendung zur Verfügung zu stellen. Diese Wirkstoffe zei
gen lipophiles Verhalten. Lipophile Wirkstoffe werden üblicherweise in
Fettsalben oder Cremes eingearbeitet oder werden in einem geeigneten orga
nischen Lösungsmittel gelöst mit anschließender Eindickung durch Zusatz ge
eigneter Hilfsstoffe. Es zeigte sich nun, daß es nicht möglich ist, lager
stabile Zubereitungen der genannten Wirkstoffe durch Einarbeiten in Fett
salben oder Cremes zu erhalten, weil sich hierin ein unerwünschtes Teil
chenwachstum zeigt. Da die Wirkstoffe auf bereits vorgeschädigte Hautareale
aufgetragen werden müssen, kommt auch eine Einarbeitung in verdickte orga
nische Lösungsmittel nicht in Frage, weil starke Hautirritationen zu
erwarten sind.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Zubereitungen enthaltend
Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten, Lecithin, organi
sche Lösungsmittel und Wasser streichfähige, transparente Formen bilden,
die lagerstabil sind und auch auf vorgeschädigter Haut überraschend ver
träglich sind. Daß diese Zubereitungen streichfähig und transparent sind
überrascht, da die entsprechenden wirkstofffreien Mischungen der Hilfsstof
fe dünnflüssig und milchig trüb sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelzubereitungen zur topischen
Verabreichung enthaltend als Wirkstoffe Dexniguldipin, 5-Acetyl-2,6-di
methyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-4-(3-nitrophenyl)p-yridin
oder 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl-)-
5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und deren Salze, die dadurch gekennzeich
net sind, daß die Wirkstoffe in einer Menge von 2 bis 5 Gew. -%, Lecithine
in einer Menge von 8 bis 20 Gew. -%, organische Lösungsmittel in einer Menge
von 5 bis 30 Gew.-% und Wasser in einer Menge von 40 bis 85 Gew.-% enthal
ten sind.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Die Wirkstoffe sind in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen ei
ner Konzentration von 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 4 Gew. -% enthalten.
Als Lecithine kommen insbesondere solche in Frage, die mindestens 70 Gew. -%
an hydrierten und/oder ungesättigten Phosphatidylcholinen enthalten. Der
Lecithinanteil an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 8
bis 20, vorzugsweise 12 bis 17 Gew. -%.
Als organische Lösungsmittel kommen vor allem Polyethylenglycole, insbeson
dere Polyethylenglycol 400, Propylenglycol und Ethanol in Frage, wobei die
Verwendung von Ethanol bevorzugt ist. Der Anteil organischer Lösungsmittel
an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 5 bis 30, vor
zugsweise 8 bis 15 Gew.-%.
Wasser ist zu 40 bis 85, vorzugsweise 65 bis 75 Gew. -% in den erfindungsge
mäßen Zubereitungen enthalten.
Gewünschtenfalls enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen
0,5 bis 7, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-% ölige Triglyceride.
Weiterhin können den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen übliche
physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie z. B. Duftstoffe, Antioxidan
tien und Konservierungsstoffe, in den üblicherweise verwendeten Mengen zu
gefügt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgt,
indem zuerst der bzw. die Wirkstoffe zusammen mit dem bzw. den Lecithinen
in dem auf 30 bis 40°C erwärmten organischen Lösungsmittel gelöst werden.
Das ebenfalls auf 30 bis 40°C erwärmte Wasser wird sodann unter Rühren hin
zugefügt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man transparente Salben.
Dexniguldipin wurde in vier verschiedene übliche Salbengrundlagen eingear
beitet und die Teilchengröße zu Beginn, nach einer Woche sowie nach vier
Wochen bestimmt. Die Versuchsergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle
ersichtlich:
Es ergibt sich hieraus, daß klassische Salbengrundlagen für Dexniguldipin
und die nahe verwandten Pyridinderivate nicht zu brauchbaren topischen Zu
bereitungen führen. Demgegenüber zeigen anmeldungsgemäße Zubereitungen nach
einem Jahr Lagerung noch kein Teilchenwachstum. Sie zeichnen sich durch
eine ausgezeichnete Verträglichkeit aus.
Zusammensetzung für 1 kg Salbe | |
B9203-009|20,0 g | |
Epikuron® 200 (Phosphatidylcholin, MG ∼790) | 80,0 g |
Epikuron® 200 SH (hydriertes Epikuron® 200) | 80,0 g |
Ethanol | 100,0 g |
Gereinigtes Wasser | 720,0 g |
In der angegebenen Menge Ethanol werden bei 30 bis 40°C der Wirkstoff und
die beiden Phospholipide gelöst. Die auf 30 bis 40°C erwärmte Wassermenge
wird unter Rühren hinzugegeben. Die beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhal
tene transparente Salbe wird in Tuben abgefüllt.
Zusammensetzung für 1 kg Salbe | |
B9203-016|20,0 g | |
Epikuron® 200 (Phosphatidylcholin, MG ∼790) | 160,0 g |
Ethanol | 100,0 g |
Gereinigtes Wasser | 720,0 g |
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Claims (3)
1. Arzneimittelzubereitung zur topischen Verabreichung enthaltend als
Wirkstoffe Dexniguldipin, 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-4-(3-nitrophenyl)pyridin
oder 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in einer
Menge von 2 bis 5 Gew. -%, Lecithine in einer Menge von 8 bis 20 Gew. -%, or
ganische Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 30 Gew. -% und Wasser in
einer Menge von 40 bis 85 Gew. -% enthalten sind.
2. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß zusätzlich 2 bis 5 Gew.-% ölige Triglyceride enthalten sind.
3. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß als organische Lösungsmittel Polyethylenglycole, Propylengly
col und/oder Ethanol enthalten sind.
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EP0514435B1 (de) * | 1990-02-08 | 1993-10-06 | A. Nattermann & Cie. GmbH | Alkohol enthaltende wässrige gelartige phospholipidzusammensetzung, ihre verwendung und topische zubereitungen, die diese enthalten |
WO1993011766A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine zur anwendung bei der behandlung von dermatosen |
DE4220616C2 (de) * | 1992-06-24 | 1994-12-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dexniguldipin zur intravenösen Verabreichung |
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- 1994-03-10 DE DE19944407995 patent/DE4407995C2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1995-03-10 WO PCT/EP1995/000902 patent/WO1995024193A1/de active Application Filing
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