DE4345266C2 - Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
  • a) X und Y die Gruppe CH bedeuten, wobei
    R¹ für C₁- bis C₆-Alkyl, Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxy­ phenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl oder N- Methylpiperidin-3-yl steht,
    oder worin
  • b) X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe CR² bedeutet, wobei
    R¹ Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxycarbonyl­ phenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl oder N-Methylpiperidin-3-yl be­ deutet,
    R² für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht,
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen.
Für die im Zusammenhang mit der vorliegenden Anmeldungsbe­ schreibung genannten verschiedenen Substituenten bzw. Reste gelten folgende Erläuterungen:
Beispiele für C₁- bis C₆-Alkylreste sind unverzweigte und ver­ zweigte Kohlenwasserstoffreste mit ein bis sechs Kohlenstoff­ atomen wie Methylreste, Ethylreste, n-Propylreste, iso-Propyl­ reste, n-Butylreste, iso-Butylreste, 1-Methylpropylreste, tert.- Butylreste, n-Pentylreste, 1-Methylbutylreste, 2-Methylbutyl­ reste, 3-Methylbutylreste, 1,1-Dimethylpropylreste, 2,2-Di­ methylpropylreste, 1,2-Dimethylpropylreste, 1-Ethylpropylreste, n-Hexylreste, 1-Methylpentylreste, 2-Methylpentylreste, 3-Me­ thylpentylreste, 4-Methylpentylreste, 1,1-Dimethylbutylreste, 2,2-Dimethylbutylreste, 3,3-Dimethylbutylreste, 1,2-Dimethyl­ butylreste, 2,3-Dimethylbutylreste, 1,3-Dimethylbutylreste, 1- Ethylbutylreste, 2-Ethylbutylreste, 1,1,2-Trimethylpropylreste, 1,2,2-Trimethylpropylreste, 1-Ethyl-2-methylpropylreste oder 1- Ethyl-1-methylpropylreste.
Dabei sind Methylreste, Ethylreste, n-Propylreste, iso-Propyl­ reste, n-Butylreste oder iso-Butylreste bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Ethylreste, iso-Propylreste und iso-Butylreste.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salzform vorlie­ gen, handelt es sich dabei um Salze mit physiologisch verträg­ lichen anorganischen oder organischen Säuren und Basen. Bei­ spiele für Salze mit physiologisch verträglichen Basen sind Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calcium­ salze sowie Salze mit Ethanolamin, Triethanolamin, Morpholin oder Piperidin.
Beispiele für Salze mit physiologisch verträglichen Säuren sind Citrat-, Tartrat-, Acetat-, Fumarat-, Gluconat-, Glutamat-, Lactat-, Malat-, Maleat-, Mesylat-, Succinat-, Carbonat-, Hydrogencarbo­ nat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydro­ genphosphat-, Chlorid- und Bromid-haltige Salze.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) er­ folgt in Analogie zu literaturbekannten Verfahren. Die Erfin­ dung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekenn­ zeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
worin X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit Halogenameisensäure-estern der allgemeinen Formel (III) um­ setzt,
worin R¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und Hal die Be­ deutung Fluor- oder Chloratome hat, gemäß dem folgenden Reak­ tionsschema:
Als Base können sowohl organische, als auch anorganische Basen verwendet werden, zum Beispiel tertiäre Amine, Pyridin, Natri­ umacetat, Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumcar­ bonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- und Cal­ ciumhydrid und elementares Natrium oder Kalium. Besonders be­ vorzugt sind dabei Triethylamin, Natriumcarbonat und Natrium­ hydrid (vergleiche Literatur: z. B. U. Petersen in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Kohlensäurederivate, S. 142 ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983 und dort zitier­ te Literatur).
Als Lösungsmittel können je nach verwendeter Base Methylen­ chlorid, Chloroform, Toluol, Essigsäureethylester, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin oder Acetonitril verwendet werden. Besonders bevorzugt sind dabei Methylenchlo­ rid, Toluol, Aceton und Tetrahydrofuran.
Die Umsetzungen werden je nach Verbindung unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmit­ tels durchgeführt. Alternativ setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem entsprechenden Kohlensäuredi­ ester der allgemeinen Formel (IV) um,
worin R¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R⁹ entweder identisch mit R¹ ist oder eine geeignete Abgangsgruppe R⁹O⁻ bil­ det, wie z. B. elektronegativ substituierte Phenoxy-Gruppen (z. B. 4-Nitro-, 2-Nitro-, 2,4-Dinitro-, 2,3,5-Trichlor-4-Acetyl­ phenoxy) oder geeignete Hydroxylamine (z. B. 1-Hydroxypiperi­ din, N-Hydroxy-succinimid, N-Hydroxy-phthalimid), gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Die Umsetzung erfolgt bei ca. 100-150°C durch Zusammenschmel­ zen der beiden Komponenten oder in einem hochsiedenden Lösungs­ mittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen mit der allgemeinen Formel (II),
worin X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben, wer­ den in Anlehnung an verschiedene aus der Literatur bekannte Me­ thoden hergestellt:
Isochinolin-1(2H)-one (X = CH, Y = CH): Beilstein 21, 100; Beilstein 21(3), 2245; G. S. Poindexter, J. Org. Chem. 47 (1982) 3787 und dort zitierte Literatur; A. Couture, H. Cornet, P. Grandclaudon, J. Organomet. Chem. 440 (1992) 7 und dort zi­ tierte Literatur.
1(2H)-Phthalazinone (X = N, Y = CR²): Beilstein 24, 142; S. Gabriel, A. Neumann, Chem. Ber. 26 (1893) 523; v. Rothenburg, J Prakt. Chem. 51 (1895) 147; C. Liebermann, A. Bistrzycki, Chem. Ber. 26 (1893) 535.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und auch der allge­ meinen Formel (IV) werden durch Umsetzung der entsprechenden Alkohole mit Phosgen, mit Chlorameisensäuretrichlormethylester oder mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat erhalten. In Anlehnung an literaturbekannte Methoden (vergleiche Literatur: z. B. G. Heywang in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Kohlensäurederivate, S. 9 ff, Georg Thieme Verlag, Stutt­ gart 1983 und dort zitierte Literatur; U. Petersen, dito, S. 64 ff) läßt man dabei das Phosgen direkt auf niedere Alkohole ein­ wirken, oder man setzt beide Komponenten in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid oder Diethylether mit einer Base wie Triethylamin oder Pyridin um und erhält je nach Stöchiometrie Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bzw. (IV).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Wie die Anmelderin überraschender­ weise festgestellt hat, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine gute antithrombotische Wirksamkeit aus; sie sind frei von unerwünschten Eigenschaften und somit sehr gut verträglich. Diese Verbindungen sind ferner potente Inhi­ bitoren bindegewebsabbauender Enzyme, insbesondere der Granulo­ zytenelastase.
Aus dem Stand der Technik sind Verbindungen mit ähnlicher Struk­ tur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen bekannt (NL-PS 6702189; DE-OS 18 07 685; Bull. Korean Chem. Soc. 11, 7 (1990); Reports Inst. Med. Dent. Eng. 8, 9 (1974); FR-PS 1460552). Von diesen bekannten Verbindungen sind jedoch andere Wirkungen be­ schrieben, als sie die erfindungsgemäßen Verbindungen aufwei­ sen.
Ferner sind aus der Literatur folgende Arbeiten bekannt:
In Chem. Abst. 79, 146537 (1973) sind Phtalazinoncarbamate be­ schrieben, die an der Stelle von R² in den erfindungsgemäßen Verbindungen notwendigerweise eine carbamoylsubstituierte Me­ thylgruppe tragen.
Brit. Pat. 1 365 806 beschreibt Phtalazinoncarbamate, die den obengenannten sehr ähnlich sind, jedoch ein leicht unterschied­ liches Substitutionsmuster am Benzolring aufweisen. Diese Ver­ bindungen zeigen antithrombotische und antiatherosclerotische Eigenschaften.
Die DE-OS 24 51 417 beschreibt Phtalazinone mit antithrombo­ tischen und antiatherosclerotischen Eigenschaften. Die hier beschriebenen Verbindungen tragen an der Stelle von R² in den erfindungsgemäßen Verbindungen notwendigerweise eine Hydroxy­ methylgruppe und weisen nicht die R¹-substituierte Carbamoyl­ gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen auf.
Die DE-OS 29 32 259 beschreibt antithrombotische Phtalazinon­ derivate, die an der Stelle von R² eine Hydroxymethylgruppe tragen und am Stickstoffatom, das der Ringcarbonylgruppe be­ nachbart ist, einen Phenylsubstituenten tragen.
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen deren Verwendung zur Prävention und Behandlung thromboembo­ lischer Erkrankungen oder Zustände und ferner zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die mit übermäßigem Bindege­ websabbau, insbesondere des Gelenkknorpels, verbunden sind.
Beispiele für thromboembolische Erkrankungen, bei denen die An­ wendung der erfindungsgemäßen Substanzen vorteilhaft ist, sind tiefe und oberflächliche Venenthrombosen sowie arterielle Throm­ bosen wie Herzinfarkt oder ischämische Gehirninsulte.
Als Krankheiten, die mit übermäßigem Bindegewebsabbau verbunden sind und die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behan­ deln lassen, sind vor allem Arthritiden und Arthrosen und fer­ ner Muskeldystrophie und Lungenemphysem zu nennen. Ein weiteres Krankheitsbild, das mit den erfindungsgemäßen Elastaseinhibi­ toren erfolgreich behandelt werden kann, ist die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), die beim septischen oder trauma­ tischen Schock oder bei Verbrennungen auftreten kann.
In Untersuchungen zur antithrombotischen Wirkung im Modell der Schwanzblutungszeit bei der Ratte in einem modifizierten Test nach Diness (V. Diness et al., Thrombos. Haemostas. 55 (1986) 410-414) an Gruppen von 10 Ratten erwiesen sich erfindungsge­ mäße Verbindungen bei oraler Gabe als stark wirksam.
Die Hemmung der granulozytären Elastase wurde in einem Enzym­ hemmtest mit Elastase aus menschlichen Granulozyten bestimmt. Hierbei wurde das spezifische Substrat L-Pyroglutaminyl-L- prolyl-L-valin-p-nitroanilid verwendet (J. A. Kramps et al., Scand. J. Lab. Invest. 43 (1983) 427-432). Die IC₅₀-Werte (Kon­ zentrationen zur 50% Hemmung) sind in Tabelle 1 für beispiel­ hafte erfindungsgemäße Verbindungen dargestellt.
Hemmung der granulozytären Elastase
Verbindung aus Beispiel
IC₅₀ (µM)
1
0.20
2 0.30
4 0.75.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel zur Be­ handlung von Mensch und Tier, bestehend aus oder enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ge­ gebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl pharmazeutischer Zubereitungsformen und Formulierungen appli­ ziert werden, wie zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, flüssige, oral einzunehmende Zubereitungen, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Pflaster, Injektionslösungen, Puder, Sprays oder Aerosole, wobei allgemein übliche Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden können, die mit den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen verträglich sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben den Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt nichttoxische, inerte pharmazeutisch geeignete Träger- und Hilfsstoffe.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trä­ ger- und Hilfsstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Ver­ dünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder bekannten Art zu verstehen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls auch in mikrover­ kapselter Form vorliegen.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Kon­ servierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zu­ sätze, zum Beispiel Pfefferminzöl und Eucalyptusöl und Süßmit­ tel, zum Beispiel Saccharin enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den oben aufgeführ­ ten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Kon­ zentration von etwa 0.1 bis 99.5, besonders bevorzugt von etwa 0.5 bis 95 Masse-% der Gesamtmischung enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharma­ zeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei­ tungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Mischen der Wirkstoffe mit den Trägerstoffen.
Die vorliegenden Wirkstoffe bzw. pharmazeutischen Zuberei­ tungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, können in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder Heilung thrombo-embolischer Krankheiten oder Zustände be­ ziehungsweise von Krankheiten, in denen ein übermäßiger Binde­ gewebsabbau von Bedeutung ist, eingesetzt werden.
Im allgemeinen erweist es sich als vorteilhaft, in der Human­ medizin den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt­ dosen von etwa 1 bis etwa 2000 mg, vorzugsweise 5 bis 1000 mg, täglich zu verwenden, wobei insbesondere ein bis vier Dosier­ einheiten pro Tag zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse appliziert werden.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Kör­ pergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb wel­ chem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Wirkstoff­ menge auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführ­ te Menge Wirkstoff überschritten werden muß.
Beispiele Beispiel 1 1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäurephenylester
4.38 g (30 mmol) 1(2H)-Phthalazinon und 4.16 ml (30 mmol) Tri­ ethylamin werden in 150 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C eine Lösung von 3.33 ml (35 mmol) Chlorameisensäurephenylester in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 12stg. Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung drei Mal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit vollständig durch. Alternativ wird bis zur voll­ ständigen Kristallisation mit Diisopropylether verrührt. Die anschließende Umkristallisation aus Ethanol ergibt die Titel­ verbindung in 76%iger Ausbeute.
farblose Kristalle; Schmp.: 74°C
¹H-NMR (CDCl³): δ (ppm) = 7.28-8.54 (m; Ar-H).
IR (Nujol; cm-1): 3045, 3025, 1784, 1775 (sh), 1693, 1670 (sh), 1600, 1486, 1321, 1297, 1268, 1241, 1208, 1192, 1168, 1154, 761, 748, 719, 688, 682.
Beispiel 2-5
Analog der vorstehenden Arbeitsweise werden durch Umsetzung der jeweiligen Ausgangsverbindungen (Isochinolin-1(2H)-on, bzw. 1(2H)- Phthalazinon/Derivate mit den entsprechenden Chlorameisensäure­ estern folgende Titelverbindungen erhalten. Die Kristallisation bzw. Reinigung erfolgt durch Verrühren in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Petrolether, Diisopropylether, Diethylether, durch Umkristallisation in Lösungsmitteln wie Cyclohexan, Toluol, Xylol, Diisopropylether, tert-Butyl-methylether, Ethanol, Iso­ propanol oder durch Säulenchromatographie:
Beispiel 6 Isochinolin-1(2H)-on-N-carbonsäure-N′-methylpiperidin-3-yl­ ester
Zu einer Lösung von 2.11 ml (17.5 mmol) Chlorameisensäuretri­ chlormethylester ("Diphosgen") in 150 ml Dichlormethan wird bei 0°C eine Lösung von 4.04 ml (35 mmol) 3-Hydroxy-N-methylpipe­ ridin und 4.85 ml (35 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan getropft und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur entstandenen farblosen Suspension werden unter Eiskühlung 4.35 g (30 mmol) festes Isochinolin-1(2H)-on ("Isocarbostyril") gegeben, eine Lösung von 4.15 ml (30 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die nunmehr klare Lösung wird einmal mit 50 ml halb­ gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mehrmals mit Pe­ trolether verrührt, die vereinigten Filtrate werden vollständig vom Lösungsmittel befreit und anschließend der Kristallisation überlassen. Die Titelverbindung wird in 90%iger Ausbeute er­ halten.
farblose Kristalle; Schmp.: 76°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.52-2.98 (m; 8H, C-Haliphat), 2.30 (s; 3H, N-CH₃), 5.12 (m; 1H, -O-CH), 6.41 (d, ³J = 8.4 Hz; 1H, R⁵ = H), 7.32-7.77 (m; 4H, C-Haromat), 8.40 (d, ³J = 8.4 Hz; 1H, R⁴ = H).
IR (Nujol; cm-1): 3115, 3058, 2778, 1774, 1736, 1684, 1632, 1602, 1461, 1404, 1310, 1282, 1258, 1249, 1224, 1199, 1169, 1132, 1096, 1083, 1060, 1022, 997, 961, 882, 861, 782, 768, 683.
Beispiel 7
Wie in Beispiel 6 beschrieben, wird die folgende Titelverbin­ dung durch Umsetzung von 1(2H)-Phthalazinon) mit dem entsprechen­ den Alkohol und mit Chlorameisensäuretrichlormethylester ("Di­ phosgen") erhalten. Die Kristallisation bzw. Reinigung erfolgt durch Verrühren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Petrol­ ether, Diisopropylether, Diethylether, durch Umkristallisation in Lösungsmitteln wie Cyclohexan, Toluol, Xylol, Diisopropyl­ ether, tert-Butyl-methyl-ether, Ethanol, Isopropanol oder durch Säulenchromatographie:
Beispiel 8 Isochinolin-1(2H)-on-N-carbonsäure-N′-methylpiperidin-3-yl­ ester Hydrochlorid
In eine Lösung von 5.72 g (20 mmol) Isochinolin-1(2H)-on-N- carbonsäure-N′-methylpiperidin-3-yl-ester in 200 ml Diiso­ propylether wird bei 0°C Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet, die erhaltene Suspension noch 2 h bei Raumtempe­ ratur gerührt, anschließend wird unter Stickstoff abgesaugt, der Niederschlag mit Diisopropylether und mit Petrolether ge­ waschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Die sehr hygroskopische Titelverbindung wird in quantitativer Aus­ beute erhalten.
farbloses Pulver; zerfließt an Luft
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) = 1.51-3.93 (m; 8H, C-Haliphat), 2.83 (s; 3H, N-CH₃), 5.05 (m; 1H, -O-CH), 6.63 (d, ³J = 8 Hz; 1H, R⁵ = H), 7.48-7.88 (m; 4H, C-Haromat), 8.25 (d, ³J = 8 Hz; 1H, R⁴ = H).
IR (KBr; cm-1): 3425, 3065, 2950, 2673, 2555, 2512, 1772, 1672, 1631, 1602, 1461, 1406, 1329, 1292, 1256, 1230, 1197, 1148, 1130, 1102, 1091, 1042, 1007, 980, 954, 884, 788, 769, 685.
Rezeptur zur Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten stellt man aus den nachstehenden Verbindungen auf die unten beschriebene Weise her. Eine Tablette enthält dann als Wirkstoff 100 mg 1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäure­ phenylester.
1. 1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäurephenylester|100 g
2. Milchzucker 263 g
3. mikrokristalline Cellulose 120 g
4. Maisstärke 60 g
5. Magnesiumstearat 7 g.
Man mischt 1) und 2), mischt 3) und 4) unter, versetzt zuletzt mit 5), mischt und verpreßt direkt.
Rezeptur zur Herstellung einer Creme
Die folgende Rezeptur ergibt eine 5% 1(2H)-Phthalazinon-N- carbonsäurephenylester-Creme (Stoffangaben in Gew.-%):
1(2H)-Phthalazinon-N-carbonsäurephenylester
5.00
Emulgator (Gemisch aus Natriumglycerylmonostearat, Natriumstearylsulfat und Natriumcetylsulfat) 10.00
Mittelkettige Triglyceride 6.25
Myristylalkohol 5.00
POE-12-Cetylstearylalkohol 3.00
Konservierungsmittel q.s.
Wasser ad 100.00

Claims (3)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
  • a) X und Y die Gruppe CH bedeuten, wobei
    R¹ für C₁- bis C₆-Alkyl, Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxy­ phenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl oder N- Methylpiperidin-3-yl steht,
    oder worin
  • b) X ein Stickstoffatom und Y den Rest CR² bedeutet, wobei
    R¹ Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxycar­ bonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl oder N-Methylpiperidin- 3-yl bedeutet,
    R² für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht,
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X und Y die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 haben, in An­ wesenheit einer Base mit den entsprechenden Halogenameisen­ säureestern der allgemeinen Formel (III), worin R¹ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, und Hal die Be­ deutung Fluor- oder Chloratome hat, umsetzt.
3. Arzneimittel für die Verwendung bei Mensch und Tier, be­ stehend aus oder enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie übliche Hilfs- und Zusatzstoffe.
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