DE4341400A1 - N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydroisoindolin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydroisoindolin-Derivate, ihre Herstellung und VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue N-substituierte überbrückte
4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate, deren Herstellung und
Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.
Es ist bekannt, daß basisch substituierte 5- oder 6-gliedrige
heterocyclische Stickstoff-Derivate Wirkungen als Neuroleptika
aufweisen (EP 196 132, EP 70 053).
Hierbei scheinen die beobachteten hohen Affinitäten zu Serotonin-
Rezeptoren neben den Dopamin-Affinitäten eine besondere Rolle zu
spielen.
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte überbrückte
4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate der Formel I
worin
B eine CH₂-, C₂H₄-, NH-, NCH₃- oder NCOCH₃-Brücke oder ein Sauerstoffatom ist und die 5,6-Bindung im 6-Ring auch eine Doppelbindung sein kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogen atome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitro gruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
A ein Wasserstoffatom oder einer der Reste
B eine CH₂-, C₂H₄-, NH-, NCH₃- oder NCOCH₃-Brücke oder ein Sauerstoffatom ist und die 5,6-Bindung im 6-Ring auch eine Doppelbindung sein kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogen atome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitro gruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
A ein Wasserstoffatom oder einer der Reste
-NR⁵-CO-R⁴, -NR⁵-SO₂-R⁴, -O-SO₂-R⁴, -CH=CHR⁴
oder -CH=CR⁴₂ ist,
R² ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen gegebenen falls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Phenylrest darstellt,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R² und R³ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
R⁴ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₄-Alkanoylamino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Alkyl- oder Methoxygruppe mono- bzw. disubstituierte Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet und
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
und deren Salze mit physiologisch vertraglichen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
R² ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen gegebenen falls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Phenylrest darstellt,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R² und R³ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
R⁴ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₄-Alkanoylamino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Alkyl- oder Methoxygruppe mono- bzw. disubstituierte Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet und
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
und deren Salze mit physiologisch vertraglichen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
In der Formel I haben die Substituenten R¹ bis R⁵ sowie n vorzugs
weise folgende Bedeutungen:
R¹: Phenyl, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Jod, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder Amino monosubstituiert,
n: 2 und 3,
R²: Wasserstoff, Hydroxy, p-Fluorphenyl,
R³: Wasserstoff oder zusammen mit R² Sauerstoff,
R⁴: p-Fluorphenyl, Phenyl, p-Chlorphenyl,
R⁵: Wasserstoff, Methyl.
R¹: Phenyl, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Jod, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder Amino monosubstituiert,
n: 2 und 3,
R²: Wasserstoff, Hydroxy, p-Fluorphenyl,
R³: Wasserstoff oder zusammen mit R² Sauerstoff,
R⁴: p-Fluorphenyl, Phenyl, p-Chlorphenyl,
R⁵: Wasserstoff, Methyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich her
stellen, indem man eine Verbindung der Formel II
Nu-(CH₂)n-A II
in der A und n die angegebenen Bedeutungen haben und Nu eine
nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, mit einem überbrückten
4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivat der Formel III
worin B, R¹, und die 5,6-Bindung die oben angegebene Bedeutung
haben, umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet
und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säure
additionssalz einer physiologisch vertraglichen Säure überführt.
Als nukleofuge Abgangsgruppe für Nu kommen vorzugsweise Halogen
atome, insbesondere Brom oder Chlor, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einer inerten Base,
wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, als saurebindendes Mittel
in einem inerten Lösungsmittel, wie einem cyclischen gesättigten
Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem
Benzolkohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis
150°C, insbesondere von 80 bis 140°C, und ist im allgemeinen
innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder
durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs
mitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um
kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Racemate lassen sich in einfacher Weise durch klassische Spaltung
mit optisch aktiven Carbonsäuren, z. B. Weinsäure-Derivaten, in
einem inerten Lösungsmittel, z. B. niederen Alkoholen, in die
Enantiomeren auftrennen.
Die freien überbrückten 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate
der Formel I können in üblicher Weise in das Säureadditionssalz
einer pharmakologisch vertraglichen Säure überführt werden, vor
zugsweise durch Versetzen einer Lösung mit einem Äquivalent der
entsprechenden Säure. Pharmazeutisch vertragliche Säuren sind
beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methan
sulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxal
säure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharma
kologische Eigenschaften auf. Sie können als Neuroleptika
(insbesondere atypische), Antidepressiva, Sedativa, Hypnotika,
ZNS-Protektiva oder Muskelrelaxantien Verwendung finden. Mehrere
der genannten Wirkungsqualitäten können kombiniert bei einer
erfindungsgemäßen Verbindung auftreten. Der pharmakologische
Wirkungsnachweis erfolgt sowohl in vivo wie auch in vitro, wobei
die Substanzcharakterisierung insbesondere durch die teilweise
sehr hohe und selektive Affinität zu Rezeptor-Subtypen, z. B.
Dopamin D₁-, D₂-, D₃-, D₄-Rezeptoren; Serotonin 1A-, 1D- und
2-Rezeptoren, Alpha 1- und 2-Rezeptoren; Histamin 1- sowie
Muscarin-Rezeptoren, möglich ist.
Für die in vivo Charakterisierung wurden folgende Methoden heran
gezogen:
- a) Beeinflussung der Orientierungsmotilität
Mäuse zeigen in einer neuen Umgebung ein vermehrtes Explora tionsverhalten, das sich in einer gesteigerten motorischen Aktivität äußert. Diese motorische Aktivität wird in Licht schrankenkäfigen für die Zeit von 0-30 min nach Einsetzen der Tiere (NMRI-Mäuse, weibl.) in die Käfige gemessen.
ED50: Dosis, die die motorische Aktivität im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50% reduziert. - b) Apomorphin-Antagonismus
Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1,21 mg/kg Apomorphin s.c. Apomorphin führt in dieser Dosis zu einer motorischen Aktivierung, die sich, wenn man die Tiere in Maschendraht käfigen hält, in einem permanenten Klettern äußert. Das Klettern wird mit einem Score bewertet (alle 2 min während 30 min):
0: Tier hat vier Pfoten am Boden
1: Tier hat zwei Pfoten am Draht
2: Tier hat vier Pfoten am Draht (klettert).
Durch Vorbehandlung mit Antipsychotika ist das Kletterver halten zu hemmen.
ED50: Dosis, die die Kletteraktivität der Tiere im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50% hemmt. - c) Methamphetamin-Antagonismus
Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1 mg/kg Methamphetamin p.o. und werden nach 30 min in Lichtschrankenkäfige zur Messung der motorischen Aktivität eingesetzt (2 Tiere/Käfig, 4 Käfige/ Dosis). Die Prüfsubstanzen werden 30 min vor Methamphetamin oral gegeben. Die Aktivitätssteigerung durch Methamphetamin wird für die Zeit 15 bis 60 min nach Einsetzen der Tiere in die Meßkäfige als Differenz von Methainphetaminkontrollen zu Placebokontrollen berechnet und gleich 100% gesetzt. Die ED100 ist die Dosis der Prüfsubstanz, die die Aktivitäts steigerung vollständig aufhebt. - d) L-5-HTP-Antagonismus
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten erhalten L-5-HTP in einer Dosis von 316 mg/kg i.p. Die Tiere entwickeln darauf ein Erregungssyndrom, von dem Symptome- - for paw treading und
- - tremor
- mit Hilfe eines Scores (0 = nicht vorhanden, 1 = mäßig, 2 = deutlich ausgeprägt) alle 10 min in der Zeit von 20 bis 60 min nach L-5-HTP-Gabe bewertet werden. Im Mittel wird nach L-5-HTP-Gabe ein Score von 17 erreicht. Die Prüfsubstanzen p.o. werden 60 min vor L-5-HTP gegeben. Als ED50 wird die Dosis errechnet, die im Mittel den Kontrollscore um 50% vermindert.
Die aufgeführten Methoden sind geeignet, Substanzen als Anti
psychotika zu charakterisieren; insbesondere die Hemmung von
durch Methamphetamin induzierter motorischer Stimulierung gilt
als prädiktiv für eine antipsychotische Wirkung. Mit der Hemmung
des L-5-HTP-Syndroms kann eine Serotonin-antagonistische Wirkung
aufgezeigt werden, eine Wirkungsqualität, wie sie für die soge
nannten atypischen Neuroleptika charakteristisch ist.
In diesen Tests zeigen die neuen Verbindungen eine gute Wirkung.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches
Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der
Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions
salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln,
sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung
von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral
oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg
liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei
parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die
so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma
lerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen
benötigten Substanzen der Formel II und III sind bekannt oder
lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstell
methoden aus analogen Ausgangsmaterialien synthetisieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
3,0 g (21,9 mM) 4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydroisoindolin in
70 ml Toluol wurden mit 4,4 g (21,9 mM) N-(2-Chlorethyl)4-fluor
benzamid sowie mit 3,1 g (21,9 mM) fein pulverisiertem Kalium
carbonat und 0,5 g Kaliumjodid versetzt und unter Rühren 6 h
unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen engte man am Rotationsverdampfer ein und ver
teilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die
wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert
und darauf die organische Phase nach dem Trocknen mit Natrium
sulfat eingeengt.
Das Rohprodukt (6,0 g) reinigte man durch Säulenchromatographie
(Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 94/6). Man iso
lierte 2,1 g (32%), Schmp. 165 bis 167°C.
Analog lassen sich herstellen:
2. N-(2-[4,7-Methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]- ethyl)-benzamid,
3. N-(2-[4,7-Methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-4-fluor-benzamid,
4. N-(2-[4,7-Methano-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro isoindolin-2-yl]-ethyl)-4-chlor-benzamid,
5. N-(2-[4,7-Methano-5-m-chlor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro isoindolin-2-yl]-ethyl)-benzamid,
6. N-(2-[4,7-Methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]- ethyl)-benzosulfonamid,
7. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetra hydro-isoindolin-2-yl]-butan-1-on,
8. 1-(Bis-4-fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-p-fluor-phenyl- 4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]-butan,
9. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-m-fluor-phenyl- 4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]-buten-1,
10. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydro isoindolin-2-yl]-butan-1-ol,
11. N-(2-[4,7-Oxa-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-benzamid,
12. O-(2-[4,7-Oxa-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-benzosulfonsäureester.
2. N-(2-[4,7-Methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]- ethyl)-benzamid,
3. N-(2-[4,7-Methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-4-fluor-benzamid,
4. N-(2-[4,7-Methano-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro isoindolin-2-yl]-ethyl)-4-chlor-benzamid,
5. N-(2-[4,7-Methano-5-m-chlor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro isoindolin-2-yl]-ethyl)-benzamid,
6. N-(2-[4,7-Methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]- ethyl)-benzosulfonamid,
7. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetra hydro-isoindolin-2-yl]-butan-1-on,
8. 1-(Bis-4-fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-p-fluor-phenyl- 4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]-butan,
9. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-m-fluor-phenyl- 4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]-buten-1,
10. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydro isoindolin-2-yl]-butan-1-ol,
11. N-(2-[4,7-Oxa-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-benzamid,
12. O-(2-[4,7-Oxa-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-benzosulfonsäureester.
Claims (2)
1. N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-
Derivate der Formel I
worin
B eine CH₂-, C₂H₄-, NH-, NCH₃- oder NCOCH₃-Brücke oder ein Sauerstoffatom ist und die 5,6-Bindung im 6-Ring auch eine Doppelbindung sein kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
A ein Wasserstoffatom oder einer der Reste -NR⁵-CO-R⁴, -NR⁵-SO₂-R⁴, -O-SO₂-R⁴, -CH=CHR⁴ oder -CH=CR⁴₂ ist,
R² ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Phenylrest darstellt,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R² und R³ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
R⁴ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₄-Alkanoylamino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Alkyl- oder Methoxygruppe mono- bzw. disubstituierte Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet und
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
B eine CH₂-, C₂H₄-, NH-, NCH₃- oder NCOCH₃-Brücke oder ein Sauerstoffatom ist und die 5,6-Bindung im 6-Ring auch eine Doppelbindung sein kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
A ein Wasserstoffatom oder einer der Reste -NR⁵-CO-R⁴, -NR⁵-SO₂-R⁴, -O-SO₂-R⁴, -CH=CHR⁴ oder -CH=CR⁴₂ ist,
R² ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Phenylrest darstellt,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R² und R³ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
R⁴ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₄-Alkanoylamino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Alkyl- oder Methoxygruppe mono- bzw. disubstituierte Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet und
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei
der Bekämpfung von Krankheiten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934341400 DE4341400A1 (de) | 1993-12-04 | 1993-12-04 | N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydroisoindolin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934341400 DE4341400A1 (de) | 1993-12-04 | 1993-12-04 | N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydroisoindolin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4341400A1 true DE4341400A1 (de) | 1995-06-08 |
Family
ID=6504203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934341400 Withdrawn DE4341400A1 (de) | 1993-12-04 | 1993-12-04 | N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydroisoindolin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4341400A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6586446B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6784200B2 (en) | 2000-10-13 | 2004-08-31 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
-
1993
- 1993-12-04 DE DE19934341400 patent/DE4341400A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6586446B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6960666B2 (en) | 1999-10-15 | 2005-11-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
| US7550500B2 (en) | 1999-10-15 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6784200B2 (en) | 2000-10-13 | 2004-08-31 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |